DE2338237A1

DE2338237A1 - Verfahren zur herstellung von 2-acetamidoaethyl-(3-trifluormethylphenoxy)(4-chlorphenyl)-acetat

Info

Publication number: DE2338237A1
Application number: DE19732338237
Authority: DE
Inventors: Robert Ellis Grammer; Edward Lober Paul; Jun Arthur Stephen Wildman
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1972-07-28
Filing date: 1973-07-27
Publication date: 1974-02-14
Also published as: FR2194689B1; FR2194689A1; AR198236A1; DK134281B; ES417253A1; JPS4955641A; GB1403309A; CH580061A5; AT329546B; DK134281C; DD107673A5; ZA735150B; NL7309571A; AU471605B2; HU169888B; ATA654973A; AU5818473A

Description

MERCK & CO., INC.
Rahway, New Jersey, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-(J5-trif luormet hy !phenoxy) -(4-chlorphenyl) -acetat

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat.

Über die tatsächliche Rolle von Cholesterin und Triglyceriden bei atherosklerotischen Abscheidungen stimmen die Meinungen nicht überein. Zahlreiche Untersuchungen stützen jedoch die Annahme, daß Cholesterin und Triglyceride "die Hauptrolle in der Pathogenese von Atherosklerose spielen, weil sie sich zusammen mit anderen Lipiden und Fibrin in der Arterienintima und -subintima ansammeln und eine Arterienkorrosion erzeugen.

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Aufgabe der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-(j5-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat, durch das die Konzentration an Cholesterin, 'Triglyceriden und anderen Lipiden im Blutserum wirksam verringert werden kann. Diese Verbindung führt eine beträchtliche Verringerung des Cholesterin- und Triglyceridspiegels im Serum herbei und hat nur eine geringe oder gar keine Reizwirkung auf den Gastrointest inaltrakt.

Es wurde gefunden, daß die niedrigmolekularen Alkylester von (3-Trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-essigsauren (II) in hoher Ausbeute in 2-Acetamidoäthyl-(j5-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat übergeführt werden können, wenn man sie in Gegenwart einer katalytischen Menge an einer Organozinnverbindung mit 2-Acetamidoäthanol erhitzt und das dabei gebildete niedrigmolekulare Alkanol kontinuierlich abtrennt. Das folgende Reaktionsschema veranschaulicht dieses Verfahren:

0 O-CHC-OR

II

HO(CH₂J₂NHCCH₃Z(Sn)

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0 0

HCtO(CH₂J₂NHCCH,

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worin R niedrigmolekulares Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, vorzugsweise Methyl, ist.

Zu den in diesem Verfahren verwendbaren Organozinnkatalysatoren gehören die Tri-niedr.älkyl-zinn-niedr.alkanoate, die Di-niedr.-alkyl-zinn-di-niedr.alkanoate, die Di-niedr.alkyl-zinn-sulfate und die Di-niedr.alkyl-zinn-oxide, in denen der niedrigmolekulare Alkylrest ein C< g-Alkylrest ist, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Heptyl, Oetyl oder ein verzweigtkettlges Isomer davon sein kann und vorzugsweise der n-Butylrest ist und die niedrigmolekularen Alkanoylreste die entsprechenden Reste der niedrigmolekularen Alkansäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen sind. Die bevorzugten Organozinnkatalysatoren sind die Di-niedr.alkyl-zinn-diacetate, wie Di-n-butylzinn-diacetat,und die Di-niedr.alkyl-zinn-sulfate, wie Di-nbutyl-zinn-sulfat. Auch die Di-niedr.alkyl-zinn-oxide, beispielsweise Dimethylzinnoxid, Di-n-butylzinnoxid, Dioctylzinnoxid und dergl., können verwendet Werden. Die in dieser Umsetzung verwendete Menge an Katalysator hängt'von dem verwendeten Katalysator ab. Die anwesende Menge an Katalysator kann zwischen etwa 1,0 und etwa 8 MoI-^ des verwendeten Esters liegen.

Das Verfahren gemäß der Erfindung besteht darin, daß man ein niedr.Alkyl-(3-trif luormethylphenoxy) -(4-chlorphenyl) -acetat (II) mit 2-Acetamidoäthanol in Gegenwart eines Organozinnkatalysators erhitzt, während man kontinuierlich das gebildete niedrigmolekulare Alkanol abtrennt. Das verwendete Lösungsmittel kann ein Überschuß an 2-Acetamidoäthanol sein. Im allgemeinen werden mit- denjenigen Lösungsmitteln, die den Reaktanten gegenüber inert sind und einen höheren Siedepunkt als das während der Umsetzung gebildete niedrigmolekulare Alkanol haben, ausgezeichnete Ausbeuten erzielt, da sie die kontinuierliche Abtrennung des niedrigmolekularen Alkanols zulassen. Die bevorzugten Lösungsmittel sind aromatische Lösungsmittel, beispielsweise Xylol,

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Toluol, Benzol, Chlorbenzol und dergl., wobei das bevorzugte Lösungsmittel Xylol ist. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, so wird die Reaktion am Rückfluß durchgeführt, so daß das gebildete niedrigmolekulare Alkanol kontinuierlich durch fraktionierte Destillation abgetrennt werden kann. Die Reaktionstemperatur ist wesentlich für die erzielten Ausbeuten und liegt vorzugsweise zwischen etwa 90 und etwa 110⁰C, wobei 100⁰C die bevorzugte Temperatur darstellt. Der Druck muß daher so eingestellt werden,daß das verwendete Lösungsmittel bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 90⁰C bis etwa HO⁰C am Rückfluß kocht. Wenn beispielsweise Xylol verwendet wird, so ist ein Druck von etwa l4o mm bis etwa 2βθ mm erforderlich, damit das Lösungsmittel bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 90⁰C bis etwa HO⁰C am Rückfluß kocht. Die Umsetzung ist im allgemeinen in einer Zeit von etwa 2 bis etwa 5 Stunden beendet.

Nach Beendigung der Umesterung kann das 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat nach üblichen Methoden gewonnen werden. Bei Verwendung eines aromatischen Lösungsmittels, wie Xylol, hat es sich als am zweckmäßigsten erwiesen, die Lösung zu waschen und zu trocknen, einzuengen, anzuimpfen, so lange sie warm ist, und schließlich auf etwa O⁰C zu kühlen. Dabei wird ein praktisch reines Produkt, das sich ohne weitere Reinigung für die Verwendung eignet, gewonnen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren gemäß der Erfindung.

Beispiel 1

2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat

103,3 g (0,30 Mol) Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat, 46,0 g (0,45 Mol) 2-Acetamidoäthanol, 6,4 g (0,018 Mol) Di-n-butylzinn-diacetat und 300 ml Xylol werden unter Rühren unter einem Druck von etwa 200 mm Hg auf lOO°t er-

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hitzt. Von der siedenden Lösung aufsteigende Dämpfe werden fraktioniert und das an Methanol reiche Xylol wird vom Kopf der Kolonne abgezogen. Nach 3 Stunden wird der Ansatz auf 50⁰C gekühlt. Xylol wird zugesetzt, um den Ansatz auf das ursprüngliche Volumen zu bringen, und 300 ml Benzol werden zugesetzt. Der Ansatz wird nacheinander bei 35 bis 4o°C mit 500 ml einer 5^-igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 500 ml Wasser gewaschen. Die nasse organische Schicht wird durch azeotropische Destillation getrocknet und filtriert. Das Piltrat wird auf ein Volumen von 375 ml eingeengt. Das Produkt wird durch Animpfen bei 55⁰Cj langsames Kühlen auf 25⁰C und dann innerhalb 2 Stunden auf -5⁰C kristallisiert. Das Produkt wird abgetrennt und getrocknet.. Man erhält 110,8 g (Ausbeute 89$) 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat, P 92 - 94⁰C.

Beispiel 2

2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-ac etat

45,0 g (0,438 Mol) 2-Acetamidoäthanol und-6,0 g (0,0182 Mol) Di-n-butylzinnsulfat werden zu 100 ml Xylol zugesetzt und unter einer Stickstoff atmosphäre auf 100⁰C erhitzt, um den Katalysator zu lösen. Die Lösung wird auf 50⁰C gekühlt, und 103,25 g (0,3 Mol) Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat und 100 ml Xylol werden zugesetzt. Ein Vakuum von 559 mm Hg (twenty-two inches (22") of mercury vacuum) wird angelegt, und das Reaktionsgemisch wird unter kräftigem Bewegen auf 100⁰C erhitzt. Das Vakuum wird so eingestellt, daß das Gemisch bei 100⁰C am Rückfluß kocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Fraktionieren 3 Stunden am Rückfluß gekocht, auf 60⁰C gekühlt und mit 500 ml Xylol verdünnt. Die so erhaltene Lösung wird zweimal mit je 1 1 Wasser und einmal mit 0,5 1 5#-iger Natriumchloridlösung gewaschen. Dann wird das Volumen der Lösung im Vakuum um 100 ml verringert, um Wasser abzutrennen. Die Lösung wird mit Aktivkohle versetzt und filtriert. (Bemerkung: 200 ml Xylol wurden als Waschflüssigkeit verwendet.) Die Lösung wird im Vakuum bis

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zu einem Volumen von 375 ml eingeengt, bei 55⁰C angeimpft und auf 25⁰C gekühlt. Innerhalb 1 Stunde werden 375 ml Hexan zugesetzt. Das 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 112 g (Ausbeute 90#) Produkt vom F 92 - 94⁰C.

Beispiel 3

2-Acetamidoäthyl-($-trifluormethy!phenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat

68,9 g (0,20 Mol) Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-acetat, 30,0 g (0,292 Mol) 2-Acetamidoäthanol und Ί,Ο g (0,012 Mol) Di-n-butylzinnsulfat werden unter Rühren 2 1/2 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Das in Freiheit gesetzte Methanol wird kontinuierlich durch Destillation im Vakuum (Enddruck <1 mm Hg) abgetrennt. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt, mit 600 ml Toluol verdünnt und einmal mit 500 ml Wasser, einmal mit 500 ml 5^-iger Natriumbicarbonatlösung und noch einmal mit 500 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wird der Ansatz auf 250 ml eingeengt, bei 45⁰C angeimpft und auf 25⁰C gekühlt und weiter durch langsame Zugabe, von 250 ml Petroläther zur Kristallisation gebracht. Der Ansatz wird auf 0 bis 5⁰C gekühlt und 2 Stunden gealtert. Die Feststoffe werden abfiltriert und mit 100 ml Toluol/Petroläther (1:1) bei 0 bis 5⁰C gewaschen. Man erhält 72,8 g (Ausbeute 87,5#) 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy) -(4-chlorphenyl) -acetat, F 92 - 94⁰C.

Beispiel 4

2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat

46,0 g (0,445 Mol) 2-Acetamidoäthanol und 6,42 g (0,02 Mol) Di-n-butylzinn-dlacetat werden durch Zugabe von I50 ml Xylol und Abtrennen des Xylols bei 70⁰C unter vermindertem Druck (337 ml oder 29" Hg) getrocknet. Dem Gemisch werden 103,25 g

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(0,30 Mol) Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat und 300 ml Xylol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf 100⁰C erhitzt und durch Einstellen des Druckes bei 100⁰C am Rückfluß gekocht. Der Xylolrückfluß wird durch einen Wärmeaustauscher geführt, und Xyloldampf wird in das Reaktionsgemisch eingesprüht. Das gebildete Methanol wird kontinuierlich abgetrennt. Nach 3 Stunden wird weiteres Xylol zugesetzt, um den Volumverlust,auszugleichen (ursprüngliches Volumen 440 ml). Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Benzol verdünnt und nacheinander mit 500 ml einer 5#-igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Die Lösung wird azeotropisch getrocknet, filtriert und dann unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 375 ml eingeengt. Die Lösung wird bei 55⁰C angeimpft, 1 Stunde bei 40 bis 45⁰C gealtert und langsam auf -5⁰C gekühlt. Die Lösung wird 2 Stunden bei -5⁰C gealtert. Das Produkt wird abgetrennt und getrocknet. Man erhält 110,8g (Ausbeute 88,8$) praktisch reines 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat.

Herstellung von Di-n-butylzinnsulfat

Einer Lösung von 70,2 g Di-n-butylzinn-diacetat in 600 ml Methanol werden unter Rühren 12,0 ml konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 50⁰C gealtert und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das Di-n-butylzinnsulfat wird abgetrennt, mit 500 ml Methanol gewaschen und bei 50 bis 60⁰C getrocknet. Man erhält 62,7 g (Ausbeute 95#) Produkt.

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Claims

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Patentansprüche

£j Verfahren zur Herstellung von 2-Acetamidoäthyl~(3-trifluormethylphenoxy^^-chlorpheny^-acetat, dadurch gekennze lohnet , daß man ein niedrig Alkyl-(j5-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat in Gegenwart eines Organozinnkatalysators in einer Menge von 1 bis 8 yiol-% des Esters bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 90⁰C bis etwa 110⁰C mit 2-Acetamidoäthanol umsetzt und das gebildete niedrigmolekulare Alkanol kontinuierlich abtrennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Organozinnkatalysator ein Tr i-niedr. alkyl-zinn-niedr.alkanoat·, ein Di-niedr.alkyl-zinndi-niedr.alkanoat, ein Di-niedr.alkyl-zinn-sulfat oder ein Di-niedr.alkyl-zinn-oxid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß man als,Organozinnkatalysator Di-nbutylzinn-diacetat oder Di-n-butylzinn-sulfat verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Temperatur bei etwa 100"C hält.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat, dad.urch gekennzeichnet, daß man Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat in Gegenwart von Di-n-butylzinn-diacetat mit 2-Acetamidoäthanol auf 100⁰C erhitzt und das Methanol kontinuierlich abtrennt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Acetamido-

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äthyl-O-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetate dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat in Gegenwart von Di-n-butylzinn-sulfat mit 2-Acetamidoäthanol auf 100⁰C erhitzt und das Methanol kontinuierlich abtrennt.
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-ohlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat in Gegenwart von Di-n-butylzinn-diaeetat oder Di-n-butylzinnsulfat unter Verwendung eines aromatischen Lösungsmittels mit 2-Acetamidoäthanol erhitzt und das Methanol kontinuierlich abtrennt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als aromatisches Lösungsmittel Xylol, Toluol, Benzol oder Chlorbenzol verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel Xylol verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 2-Acetamidoäthyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-(3-trifluormethylphenoxy)-(4-chlorphenyl)-acetat in Gegenwart von Di-n-butylzinn-diacetat mit 2-Acetamidoäthanol in Xylol bei einer Temperatur in dem Bereich von etwa 9OT bis etwa 110⁰C und einem Druck von etwa 140 bis etwa 26Ö mm Hg am Rückfluß kocht und das Methanol kontinuierlich abtrennt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Temperatur von 100⁰C und einen Druck von 200 mm Hg anwendet.

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