Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Ver fahren zur Darstellung eines Pentaens, wel ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1- Oxy- 3,7 -dimethy l - 6-oxy-9 - [2',6',6'-trimethy 1- cyclohexen- (1') -y1] -nonadien- (2,7) -in- (4) durch Einwirkung von 1 Mol Wasserstoff an der Dreifachbindung zum 1-Oxy-3,
7-dimethyl- 6 - oxy - 9 - trimethyl-cyclohexenyl-nonatrien- (2,4,7) hydriert, hierauf die endständige Ily- droxylgruppe verestert, eine Allylumlage- rung vornimmt, anschliessend aus der erhal tenen Verbindung den 8ständigen Substituen- ten zusammen mit einem benachbarten Was serstoffatom. abspaltet und darauf den erhal tenen Vitamin-A-Ester verseift.
Es wurde nun gefunden, dass man ein wirksames und stabiles Vitamin-A-Derivat er hält, wenn man das genannte Verfahren mit einem Acetylierungsmittel als Veresterungs- mittel und ohne die letzte Stufe durchführt; man erhält dabei Vitamin-A-Acetat. Die par tielle Hydrierung kann auch nach der Ver- esterung vorgenommen werden.
Gegenstand des vorliegenden Patentes ist daher ein Verfahren zur Darstellung eines Pentaens, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man, ausgehend von 1-Oxy-3,7-dimethyl- 6-oxy-9 - [2',6',6'-trimethyl-cyelohexen- (1') -y1] - nonadien-(2,7)-in-(4), einerseits durch Ein wirkung von 1 Mol Wasserstoff die Dreifach bindung partiell hydriert und anderseits die endständige Ily droxylgruppe acetyliert,
hier auf eine Allylumlagerung vornimmt Lind an schliessend aus der erhaltenen Verbindung den 8ständigen Substituenten zusammen mit einembenachbartenWasserstoffatom abspaltet. Vorzugsweise führt man die partielle Vereste- rung in Gegenwart einer organischen Base bei Raumtemperatur durch und die Ally 1- umlagerung und die Einführung einer neuen Doppelbindung unter Zugabe einer geringen Menge Jod oder einer Verbindung, die leicht Jod abspaltet.
Als Verdünnungsmittel eignet sich dabei zum Beispiel Petroläther vom Siedepunkt 80 bis 120 C. Die Allylumlage- rung und die Einführung einer neuen Dop pelbindung können auch mit einer starken organischen Carbonsäure oder mit Phthal- säureanltydrid unter Kochen am Rückfluss be wirkt werden, wobei sieh beispielsweise Toluol als Verdünnungsmittel eignet.
Nach den vorstehend erläuterten Ausfüh rungsformen der Erfindung erhält man Vit- amin-A-Acetat, welches die gleiche biologische Wirksamkeit besitzt wie das aus natürlichen Materialien gewonnene Vitamin A und des sen Ester.
Das Verfahrensprodukt ist gekenn zeichnet durch das im Ultraviolettspektrum bei 328 m,u auftretende Absorptionsmaximum und durch die für Vitamin A charakteristi schen Farbreaktionen mit Antimontrichlorid (Absorptionsmaxima bei 620 und 580 m@c), Arsentrichlorid, chlorwasserstoffhaltigem Alu miniumsilikat und Trichloressigsäure.
Das Verfahrensprodukt kann nach den gleichen Methoden gereinigt werden wie aus natürlichen Materialien gewonnene Hochkon- zentrate von Vitamin A und dessen Estern. Kristallisiertes Vitamin-A-Acetatvom Schmelz punkt 57 bis 580 C erhält man beispielsweise durch Reinigung des Rohproduktes mittels Petroläther im Durchlaufchromatogramm an einer Aluminiumoxydsäule und anschliessende Kristallisation des Eindampfrückstandes des Hauptlaufes aus einer Mischung von Aceton und Feinsprit.
Das Produkt ist, genau wie natürliches Vitamin A, vor dem zerstörenden Einfluss von Licht, Luft -Lind Hitze zu schüt zen. Es empfiehlt sich die Zugabe von Anti- oxydantien, welche auch während des gesam ten Ablaufes der Synthese anwesend sein kön nen; als Antioxydantien eignen sich besonders Tocopherole.
Das so gewonnene Vitamin-A-Acetat soll als Arzneimittel verwendet werden. Es hat ge genüber dem freien Vitamin A den Vorteil, dass es beständiger und leichter darstellbar ist. <I>Beispiel 1:</I> 4 Gewichtsteile 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy- 9 - [2',6',6'-trimethylcyclohexen,- (1') -y1] - nona- dien-(2,7)-in-(4) werden in 100 Raumteilen Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von 0,3 Gewichtsteilen 4%iger Palladiumkohle, an die vor Gebrauch 0,
1 Gewichtsteil Chinolin adsorbiert wurde, bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme steigt am Anfang imd fällt nach Aufnahme von 0,7 bis 0,8 Mol. Nach der Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hydrierung un terbrochen und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuiun eingedampft und der Rückstand in einer Molekulardestil- lationsapparatur fraktioniert.
Man gewinnt 3,5 Gewichtsteile fast reines 1-Oxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7) vom Siedepunkt 100-1100 C und 10-5 mmHg.
1 Gewichtsteil 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- trimethylcyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7) wird in 10 Gewichtsteilen Pyridin gelöst und mit 0,36 Gewichtsteilen Acetanhydrid versetzt. Nach 14stündigem Stehen bei 200 C wird mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 600 C ver dünnt, mit 1-n-Schwefelsäure, Bicarbonat- lösung und Wasser gewaschen, mit Natrium sulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rück stand, ein dickes Öl, siedet im Hochvakuum bei 1800 C Ölbadtemperatur und 0,01 mm Hg.
5 Gewichtsteile der partiell veresterten Verbindung werden in 100 Raumteilen Petrol- äther vom Siedepunkt 80 bis 1200 C unter Einleiten von Stickstoff und Rühren unter Rückfluss gekocht. Im Verlaufe von 10 Mi nuten werden 0,15 Gewichtsteile 50 % ige Jod- wasserstoffsäure zugefügt. Man rührt noch 20 Minuten unter Rückfluss, lässt erkalten und verdünnt mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 600 C.
Man wäscht mit Thiosulfatlösung, 90 % igem Methylalkohol und Wasser, trock net und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand ist ein gelbes Öl, das im Ultravio lett ein ausgeprägtes Maximum bei 328 mcc besitzt und bei der Carr-Price-Reaktion ein Hauptabsorptionsmaximum bei 620 mu und ein Nebenmaximum bei 580 m,u aufweist.
Die Allylumlagerung und Dehydratisie- rung der partiell acetylierten Verbindung ge lingt in gleicher Weise durch Kochen in Pe- troläther mit einer geringen Menge Jod, Phos- phordijodid oder Halogenjodid. Das gleiche Produkt erhält man beim Kochen von 1 Ge wichtsteil 1-Acetoxy-3, 7-dimethyl-6-oxy-9-tri- m.ethylcyclohexenyl-nonatrien- (2,4,7) in 10 Raumteilen Toluol mit 0,
25 Gewichtsteilen einer starken organischen Carbonsäure, wie Glycolsäure, Phthalsäure, Malonsäure oder Oxalsäure. , Diese Rohprodukte können durch Trennen zwischen Lösungsmitteln, durch chromatogra- phische Adsorption, durch schonende Destil lation und durch Kristallisation gereinigt werden.
Dabei erhält man Vitamin-A-Acetat f mit dem spezifischen Ultraviolett-Absorp- tionsspektrum. Die Verbindung ist biologisch voll wirksam.
<I>Beispiel 2:</I> 1 Gewichtsteil 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- g [2',6',6' - trimethylcyclohexen - (1') - y1] - nona- dien-(2,7)-in-(4) wird in 5 Raumteilen Pyri- din und 5 Raumteilen Benzol gelöst und mit der Lösung von 0,29 Gewichtsteilen Acetyl- chlorid in 5 Raumteilen Benzol versetzt.
Man 9 rührt in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stun den bei 200 C und arbeitet durch aufeinander folgendes Waschen mit 1-n-Schwefelsäure, Bi- carbonatlösung und Wasser auf. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,1 Gewichtsteile 1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9-trimethylcy clohexenyl-nonadien-2,7) - in- (4), das im Hochvakuum bei 1800 C Ölbad temperatur und 0,01nimHg siedet. n2'=1,518, d42 = 0,998.
Bei der quantitativen Verseifung werden für eine Acetylgruppe stimmende Werte erhalten. Die Zerewitinoff-Bestimmung zeigt ein aktives Wasserstoffatom an.
1 Cxewichtsteil des partiell acetylierten Kondensationsproduktes wird in 20 Raumtei len Methylalkohol gelöst und in Gegenwart an 0,1 Gewichtsteil Palladium-Calciumcarbo- nat-Katalysator bei 200 C hydriert. Nach Auf nahme von 1 Mol Wasserstoff wird die Hy drierung unterbrochen. Man filtriert vom Ka talysator ab, verdünnt mit Petroläther vom Siedepunkt 30 bis 600 C, wäscht mit viel Was ser, trocknet mit Natriumsulfat und ver dampft das Lösungsmittel.
Das erhaltene 1- Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy- 9 -trimethylcyclo- hexenyl-nonatrien-(2,4,7) ist ein dickes Öl, das identisch ist mit der in Beispiel 1 be schriebenen Verbindung.
1 Gewichtsteil der hydrierten Verbindung wird in 20 Raumteilen Toluol gelöst und in einer inerten Atmosphäre mit 0,25 Gewichts teilen fein pulverisiertem Phthalsäureanhydrid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten nimmt man das Produkt in Pe- troläther vom Siedepunkt 30 bis 600 C auf, wäscht mit Bicarbonatlösung, 95 % igem Me thylalkohol und Wasser, trocknet mit Na triumsulfat und verdampft das Lösungsmit tel.
Der Rückstand ist ein gelbes Öl, das im Ultraviolettspektrum ein ausgeprägtes Maxi mum bei 328 m,u besitzt und bei der Carr- Price-Reaktion ein lIauptabsorptionsmaximum bei 620 mu und ein Nebenmaximum bei 580 my aufweist.
Das so gewonnene Rohprodukt wird nach den Angaben zur Reinigung von Vitamin-A- Esterkonzentraten aus natürlichen Materia lien (z. B. Helvetica Chimica Acta, Bd. 27 [1944], S. 443) an einer Aluminiumoxydsätile chromatographiert. Bei der Eluierung des stark fluoreszierenden Säulenabschnittes wird ein noch unreines Vitamin-A-Acetat in Form eines gelben Öls erhalten.
Das Ultraviolett- Absorptionsspektrum zeigt ein ausgeprägtes Pentaenmaximum bei 328 mit, und die Carr- Price-Reaktion gibt intensive Blaufärbung mit Absorptionsmaxima bei 620 und 580 my. <I>Beispiel 3:
</I> 1 Gewichtsteil 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9- [2',6',6" - trimethylcyclohexen -<B>(11)</B> -y1] - nona- dien-(2,7)-in-(4) wird in 5 Raumteilen Pyri- din und 5 Raumteilen Petroläther gelöst und bei - 200 C im Verlaufe von 24 Stunden mit einer Lösung von 0,29 Gewichtsteilen Acetyl- chlorid in 5 Raumteilen Petroläther versetzt.
Die Reaktionsmischung wird auf Eis und Wasser gegossen, die Petrolätherlösung mit 1-n-Schwefelsäure, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen, mit Kaliumcarbonat ge trocknet und eingeengt. Man erhält 1,1 Ge wichtsteile 1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-tri- methylcyclohexenyl-nonadien-(2,7)-in-(4) als gelbes Öl von n2' =1,518.
1 Gewichtsteil der partiell acetylierten Verbindung wird in 5 Raumteilen Methyl alkohol gelöst und mittels 0,1 Gewichtsteil 4%iger Palladiumkohle, an die vor Gebrauch Chinolin adsorbiert wird, bei Raumtempera tur 1 Mol Wasserstoff angelagert. Man unter bricht die Hydrierung, filtriert den Katalysa tor ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Petroläther. Zur Abtrennung von Dioxy-V erbindungen wird die Petrolätherlösung zuerst mit verdünntem wässerigem Methylalkohol ausgezogen.
Dar auf wird das gesuchte 1-Acetoxy-3,7-dime- thyl- 6-oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien- (2,4,7) mit 95%igemMethylalkohol extrahiert und daraus in üblicher Weise isoliert. Vis koses<B>Öl</B> vom n2' =1,5140, d24 = 0,9965.
1 Gewichtsteil 1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6- oxy-9-trimethyleyclohexenyl-nonatrien- (2,4,7 ) in 3 Raumteilen Toluol wird bei 950 C Rad temperatur zu einer Lösung von 0,33 Raum teilen Phosphoroxychlorid in 2 Raumteilen Pyridin und 4 Raumteilen Toluol gefügt und 1/2 Stunde gerührt.
Man verdünnt mit Petrol- äther, giesst die dunkle Reaktionsmischung auf Eis, wäscht die Petrolätherlösung mit 1-n-Schwefelsäure, Natriumbicarbonatlösung, <I>92</I> Jo igem Methylalkohol und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und verdampft das Lö sungsmittel. Das so gewonnene Rohprodukt, ein rotbraunes Öl vom nD = etwa 1,560, kann durch chromatographische Absorption (z. B.
Durchlaiüchromatogramm durch eine Alumi- niumoxydsäule) und durch Kristallisation (z. B. aus einer Mischung von Aceton und Feinsprit) gereinigt werden.
In analoger Weise gelingt die Allylumlage- rung und Dehydratisieriing der partiell hy drierten Verbindung auch mit Phosphortri- bromid. Zu diesem Zwecke kann die äquiva lente Menge Phosphortribromid in Petroläther unter Rühren bei 0Q C zu einer Lösung von 1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclo- hexenyl-nonatrien-(2,4,7)
in Pyridin und Pe- troläther (Siedepunkt 80 bis<B>1000</B> C) zuge fügt, die Reaktionslösung 1/2 Stunde zum Sie den erhitzt und dann das Realtionsprodid-,t wie oben aufgearbeitet werden.