CH262181A - Verfahren zur Darstellung eines Pentaens. - Google Patents

Description

  Verfahren zur Darstellung eines     Pentaens.       Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Ver  fahren zur Darstellung eines     Pentaens,    wel  ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man     1-          Oxy-    3,7     -dimethy    l -     6-oxy-9    -     [2',6',6'-trimethy        1-          cyclohexen-    (1')     -y1]        -nonadien-    (2,7) -in- (4)  durch Einwirkung von 1     Mol    Wasserstoff an  der     Dreifachbindung    zum     1-Oxy-3,

  7-dimethyl-          6    -     oxy    - 9 -     trimethyl-cyclohexenyl-nonatrien-          (2,4,7)    hydriert, hierauf die endständige     Ily-          droxylgruppe    verestert, eine     Allylumlage-          rung    vornimmt, anschliessend aus der erhal  tenen Verbindung den     8ständigen        Substituen-          ten    zusammen mit einem benachbarten Was  serstoffatom. abspaltet und darauf den erhal  tenen     Vitamin-A-Ester    verseift.  



  Es wurde nun gefunden, dass man ein  wirksames und stabiles     Vitamin-A-Derivat    er  hält, wenn man das genannte Verfahren mit  einem     Acetylierungsmittel    als     Veresterungs-          mittel    und ohne die letzte Stufe durchführt;  man erhält dabei     Vitamin-A-Acetat.    Die par  tielle Hydrierung kann auch nach der     Ver-          esterung    vorgenommen werden.  



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  daher ein Verfahren zur Darstellung eines       Pentaens,    welches dadurch     gekennzeichnet    ist,  dass man, ausgehend von     1-Oxy-3,7-dimethyl-          6-oxy-9    -     [2',6',6'-trimethyl-cyelohexen-    (1')     -y1]        -          nonadien-(2,7)-in-(4),    einerseits durch Ein  wirkung von 1     Mol    Wasserstoff die Dreifach  bindung partiell hydriert und anderseits die  endständige     Ily        droxylgruppe        acetyliert,

      hier  auf eine     Allylumlagerung    vornimmt     Lind    an  schliessend aus der erhaltenen Verbindung    den     8ständigen        Substituenten    zusammen mit       einembenachbartenWasserstoffatom    abspaltet.  Vorzugsweise führt man die partielle     Vereste-          rung    in Gegenwart einer organischen Base  bei Raumtemperatur durch und die     Ally        1-          umlagerung    und die Einführung einer neuen  Doppelbindung unter Zugabe einer geringen  Menge Jod oder einer Verbindung, die leicht  Jod abspaltet.

   Als Verdünnungsmittel eignet  sich dabei zum Beispiel     Petroläther    vom  Siedepunkt 80 bis 120  C. Die     Allylumlage-          rung    und die Einführung einer neuen Dop  pelbindung können auch mit einer     starken     organischen     Carbonsäure    oder mit     Phthal-          säureanltydrid    unter Kochen am     Rückfluss    be  wirkt werden, wobei sieh beispielsweise     Toluol     als Verdünnungsmittel eignet.  



  Nach den vorstehend erläuterten Ausfüh  rungsformen der Erfindung erhält man     Vit-          amin-A-Acetat,    welches die gleiche biologische       Wirksamkeit    besitzt wie das aus natürlichen  Materialien gewonnene Vitamin A und des  sen Ester.

   Das Verfahrensprodukt ist gekenn  zeichnet durch das im     Ultraviolettspektrum     bei 328     m,u    auftretende Absorptionsmaximum       und    durch die für Vitamin A charakteristi  schen Farbreaktionen mit     Antimontrichlorid          (Absorptionsmaxima    bei 620 und 580     m@c),          Arsentrichlorid,    chlorwasserstoffhaltigem Alu  miniumsilikat und     Trichloressigsäure.     



  Das Verfahrensprodukt kann nach den  gleichen Methoden gereinigt werden wie aus  natürlichen Materialien gewonnene Hochkon-           zentrate    von     Vitamin    A und dessen Estern.  Kristallisiertes     Vitamin-A-Acetatvom    Schmelz  punkt 57 bis 580 C erhält man beispielsweise  durch     Reinigung    des Rohproduktes mittels       Petroläther        im        Durchlaufchromatogramm    an  einer     Aluminiumoxydsäule    und anschliessende  Kristallisation des     Eindampfrückstandes    des  Hauptlaufes aus einer Mischung von Aceton  und Feinsprit.

   Das Produkt ist, genau wie       natürliches    Vitamin A, vor dem zerstörenden       Einfluss    von Licht,     Luft        -Lind    Hitze zu schüt  zen. Es empfiehlt sich die Zugabe von     Anti-          oxydantien,    welche auch während des gesam  ten Ablaufes der     Synthese    anwesend sein kön  nen; als     Antioxydantien    eignen sich besonders       Tocopherole.     



  Das so gewonnene     Vitamin-A-Acetat    soll  als Arzneimittel     verwendet    werden. Es hat ge  genüber dem freien Vitamin A den Vorteil,  dass es beständiger und leichter darstellbar ist.    <I>Beispiel 1:</I>  4 Gewichtsteile     1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-          9    -     [2',6',6'-trimethylcyclohexen,-    (1')     -y1]    -     nona-          dien-(2,7)-in-(4)    werden in 100     Raumteilen     Methylalkohol gelöst und unter Zusatz von  0,3 Gewichtsteilen     4%iger        Palladiumkohle,    an  die vor Gebrauch 0,

  1 Gewichtsteil     Chinolin          adsorbiert        wurde,    bei Zimmertemperatur     in     einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Die  Geschwindigkeit der Wasserstoffaufnahme  steigt am Anfang     imd    fällt nach Aufnahme  von 0,7 bis 0,8     Mol.    Nach der Aufnahme von  1     Mol    Wasserstoff     wird    die Hydrierung un  terbrochen und der Katalysator     abfiltriert.     Das Filtrat wird im     Vakuiun    eingedampft  und der Rückstand in einer     Molekulardestil-          lationsapparatur    fraktioniert.

   Man gewinnt 3,5  Gewichtsteile fast reines     1-Oxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7)     vom     Siedepunkt        100-1100    C     und    10-5     mmHg.     



  1 Gewichtsteil     1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-          trimethylcyclohexenyl-nonatrien-(2,4,7)    wird  in 10 Gewichtsteilen     Pyridin    gelöst und mit  0,36     Gewichtsteilen        Acetanhydrid    versetzt.  Nach 14stündigem Stehen bei 200 C wird mit       Petroläther    vom Siedepunkt 30 bis 600 C ver  dünnt,     mit        1-n-Schwefelsäure,    Bicarbonat-         lösung    und Wasser     gewaschen,    mit Natrium  sulfat getrocknet und eingedampft.

   Der Rück  stand, ein dickes Öl, siedet im Hochvakuum  bei 1800 C     Ölbadtemperatur    und 0,01 mm     Hg.     



  5 Gewichtsteile der partiell veresterten  Verbindung werden in 100 Raumteilen     Petrol-          äther    vom Siedepunkt 80 bis 1200 C unter  Einleiten von Stickstoff und Rühren unter       Rückfluss    gekocht. Im Verlaufe von 10 Mi  nuten werden 0,15     Gewichtsteile    50     %        ige        Jod-          wasserstoffsäure    zugefügt. Man rührt noch 20  Minuten unter     Rückfluss,    lässt erkalten und  verdünnt mit     Petroläther    vom Siedepunkt 30  bis 600 C.

   Man wäscht mit     Thiosulfatlösung,     90     %        igem    Methylalkohol und Wasser, trock  net und verdampft das Lösungsmittel. Der  Rückstand ist ein gelbes Öl, das im Ultravio  lett ein ausgeprägtes Maximum bei 328     mcc     besitzt und bei der     Carr-Price-Reaktion    ein       Hauptabsorptionsmaximum    bei 620     mu    und  ein Nebenmaximum bei 580     m,u    aufweist.  



  Die     Allylumlagerung    und     Dehydratisie-          rung    der partiell     acetylierten    Verbindung ge  lingt in gleicher Weise durch Kochen in     Pe-          troläther    mit einer geringen Menge Jod,     Phos-          phordijodid    oder     Halogenjodid.    Das gleiche  Produkt erhält man beim Kochen von 1 Ge  wichtsteil     1-Acetoxy-3,        7-dimethyl-6-oxy-9-tri-          m.ethylcyclohexenyl-nonatrien-    (2,4,7) in 10  Raumteilen     Toluol        mit    0,

  25 Gewichtsteilen  einer starken organischen     Carbonsäure,    wie       Glycolsäure,        Phthalsäure,        Malonsäure    oder       Oxalsäure.    ,  Diese Rohprodukte können durch Trennen  zwischen Lösungsmitteln, durch     chromatogra-          phische        Adsorption,    durch schonende Destil  lation und durch Kristallisation gereinigt  werden.

   Dabei erhält man     Vitamin-A-Acetat        f     mit dem spezifischen     Ultraviolett-Absorp-          tionsspektrum.    Die     Verbindung    ist biologisch  voll wirksam.  



  <I>Beispiel 2:</I>  1     Gewichtsteil        1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-        g     [2',6',6' -     trimethylcyclohexen    - (1') -     y1]    -     nona-          dien-(2,7)-in-(4)    wird in 5 Raumteilen     Pyri-          din    und 5 Raumteilen Benzol gelöst und mit  der Lösung von 0,29 Gewichtsteilen     Acetyl-          chlorid    in 5 Raumteilen Benzol versetzt.

   Man 9      rührt in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stun  den bei 200 C und arbeitet durch aufeinander  folgendes Waschen mit     1-n-Schwefelsäure,        Bi-          carbonatlösung    und Wasser auf. Nach dem  Verdampfen des Lösungsmittels erhält man  1,1 Gewichtsteile     1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimethylcy        clohexenyl-nonadien-2,7)    -     in-          (4),    das im Hochvakuum bei     1800    C Ölbad  temperatur und     0,01nimHg    siedet.     n2'=1,518,          d42    = 0,998.

   Bei der quantitativen     Verseifung     werden für eine     Acetylgruppe    stimmende  Werte erhalten. Die     Zerewitinoff-Bestimmung     zeigt ein aktives Wasserstoffatom an.  



  1     Cxewichtsteil    des partiell     acetylierten          Kondensationsproduktes    wird in 20 Raumtei  len Methylalkohol gelöst und in Gegenwart  an 0,1 Gewichtsteil     Palladium-Calciumcarbo-          nat-Katalysator    bei 200 C hydriert. Nach Auf  nahme von 1     Mol    Wasserstoff wird die Hy  drierung     unterbrochen.    Man filtriert vom Ka  talysator ab, verdünnt mit     Petroläther    vom  Siedepunkt 30 bis 600 C, wäscht mit viel Was  ser, trocknet mit Natriumsulfat und ver  dampft das Lösungsmittel.

   Das erhaltene     1-          Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-    9     -trimethylcyclo-          hexenyl-nonatrien-(2,4,7)    ist ein dickes Öl,  das identisch ist mit der in Beispiel 1 be  schriebenen Verbindung.  



  1 Gewichtsteil der hydrierten Verbindung  wird in 20 Raumteilen     Toluol    gelöst und in  einer     inerten    Atmosphäre mit 0,25 Gewichts  teilen fein pulverisiertem     Phthalsäureanhydrid     eine Stunde unter     Rückfluss    gekocht. Nach  dem Erkalten nimmt man das Produkt in     Pe-          troläther    vom     Siedepunkt    30 bis 600 C auf,  wäscht mit     Bicarbonatlösung,    95 %     igem    Me  thylalkohol und Wasser, trocknet mit Na  triumsulfat und verdampft das Lösungsmit  tel.

   Der Rückstand ist ein gelbes Öl, das im       Ultraviolettspektrum    ein ausgeprägtes Maxi  mum bei 328     m,u    besitzt und bei der     Carr-          Price-Reaktion    ein     lIauptabsorptionsmaximum     bei 620     mu    und ein Nebenmaximum bei  580     my    aufweist.  



  Das so gewonnene Rohprodukt wird nach  den Angaben zur Reinigung von     Vitamin-A-          Esterkonzentraten    aus natürlichen Materia  lien (z. B.     Helvetica        Chimica    Acta,     Bd.    27    [1944], S. 443) an einer     Aluminiumoxydsätile          chromatographiert.    Bei der     Eluierung    des  stark fluoreszierenden Säulenabschnittes wird  ein noch unreines     Vitamin-A-Acetat    in Form  eines gelben Öls erhalten.

   Das     Ultraviolett-          Absorptionsspektrum    zeigt ein ausgeprägtes       Pentaenmaximum    bei 328     mit,    und die     Carr-          Price-Reaktion    gibt intensive Blaufärbung  mit Absorptionsmaxima bei 620 und 580     my.       <I>Beispiel 3:

  </I>  1 Gewichtsteil     1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-          [2',6',6"    -     trimethylcyclohexen    -<B>(11)</B>     -y1]    -     nona-          dien-(2,7)-in-(4)    wird in 5 Raumteilen     Pyri-          din    und 5 Raumteilen     Petroläther    gelöst und  bei - 200 C im Verlaufe von 24 Stunden mit  einer Lösung von 0,29 Gewichtsteilen     Acetyl-          chlorid    in 5 Raumteilen     Petroläther    versetzt.

    Die Reaktionsmischung wird auf Eis und  Wasser gegossen, die     Petrolätherlösung    mit       1-n-Schwefelsäure,        Bicarbonatlösung    und  Wasser gewaschen, mit     Kaliumcarbonat    ge  trocknet und eingeengt. Man erhält 1,1 Ge  wichtsteile     1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-tri-          methylcyclohexenyl-nonadien-(2,7)-in-(4)    als  gelbes Öl von n2' =1,518.  



  1 Gewichtsteil der partiell     acetylierten     Verbindung wird in 5 Raumteilen Methyl  alkohol gelöst und mittels 0,1 Gewichtsteil  4%iger     Palladiumkohle,    an die vor Gebrauch       Chinolin        adsorbiert    wird, bei Raumtempera  tur 1     Mol    Wasserstoff angelagert. Man unter  bricht die Hydrierung, filtriert den Katalysa  tor ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert  das Reaktionsprodukt mit     Petroläther.    Zur  Abtrennung von     Dioxy-V        erbindungen    wird  die     Petrolätherlösung    zuerst mit verdünntem  wässerigem     Methylalkohol    ausgezogen.

   Dar  auf wird das gesuchte     1-Acetoxy-3,7-dime-          thyl-        6-oxy-9-trimethylcyclohexenyl-nonatrien-          (2,4,7)    mit     95%igemMethylalkohol    extrahiert  und daraus in üblicher Weise isoliert. Vis  koses<B>Öl</B> vom n2' =1,5140, d24 = 0,9965.  



  1 Gewichtsteil     1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-          oxy-9-trimethyleyclohexenyl-nonatrien-    (2,4,7 )  in 3 Raumteilen     Toluol    wird bei 950 C Rad  temperatur zu einer Lösung von 0,33 Raum  teilen     Phosphoroxychlorid    in 2 Raumteilen           Pyridin    und 4 Raumteilen     Toluol    gefügt und       1/2    Stunde gerührt.

   Man     verdünnt    mit     Petrol-          äther,    giesst die dunkle Reaktionsmischung  auf Eis, wäscht die     Petrolätherlösung    mit       1-n-Schwefelsäure,        Natriumbicarbonatlösung,     <I>92</I>      Jo        igem    Methylalkohol und Wasser, trocknet  mit Natriumsulfat     und    verdampft das Lö  sungsmittel. Das so gewonnene Rohprodukt,  ein rotbraunes Öl vom     nD    = etwa 1,560, kann       durch        chromatographische    Absorption (z. B.

         Durchlaiüchromatogramm    durch eine     Alumi-          niumoxydsäule)        und    durch Kristallisation  (z. B. aus einer Mischung von Aceton und  Feinsprit) gereinigt werden.  



  In analoger Weise     gelingt    die     Allylumlage-          rung        und        Dehydratisieriing    der partiell hy  drierten     Verbindung    auch mit     Phosphortri-          bromid.    Zu diesem Zwecke kann die äquiva  lente Menge     Phosphortribromid    in     Petroläther          unter    Rühren bei     0Q    C zu einer     Lösung    von       1-Acetoxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-trimethylcyclo-          hexenyl-nonatrien-(2,4,7)

          in        Pyridin    und     Pe-          troläther    (Siedepunkt 80 bis<B>1000</B> C) zuge  fügt, die Reaktionslösung     1/2    Stunde zum Sie  den erhitzt und     dann    das     Realtionsprodid-,t     wie oben     aufgearbeitet    werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Darstellung eines Pentaens, dadurch gekennzeichnet, dass man, ausgehend von 1-Oxy-3,7-dimethyl-6-oxy-9-[2',6',6'-trime- thyl-cyclohexen.@ (11)-y1] -nonadien- (2,7)-in- (4), einerseits durch Einwirkung von 1 Mol Wasserstoff die Dreifachbindung partiell hy driert und anderseits die endständige I:

   y- droxylgruppe acetyliert, hierauf eine Allyl- iunlagerung vornimmt und anschliessend die erhaltene Verbindung durch Abspaltung des Sständigen Substituenten zusammen mit einem benachbarten Wasserstoffatom in das Vit- amin-A-Acetat überführt. UNTERANSPRÜCHE: 1. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die partielle Veresterung in Gegenwart einer organischen Base bei Raiuntemperatur durchführt. 2.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Allyl- umlagerung und die Dehydratisierung unter Zugabe einer geringen Menge einer Verbin dung, die leicht Jod abspaltet, vornimmt. 3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verdünnungsmittel bei der Al- lylumlagerung und Einführung einer neuen Doppelbindung Petroleumäther vom Siede punkt 80 bis 1200 C verwendet und unter Rückfluss kocht. 4.

   Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Allyl- umlagerung und die Einführung einer neuen Doppelbindung mit einer starken Carbon- säure bewirkt. 5.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 4, dadurch gekennzeichnet, da.ss man als Verdünnungsmittel bei der Al- ly lumlagerung und Einführung einer neuen Doppelbindung Toluol verwendet und unter Rüchfluss kocht. 6. Verfahren nach Patentanspruch, da durch gekennzeichnet, dass man die Allyl.- umlagerimg und die Einführung einer neuen Doppelbindung unter der Einwirkung eines Phosphorhalogenids vornimmt. 7.

   Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Allylumlagerung und Einfüh rung einer neuen Doppelbindung mit Phos- phoroxychlorid vornimmt.