DE1768092A1

DE1768092A1 - Valepotriate

Info

Publication number: DE1768092A1
Application number: DE19681768092
Authority: DE
Inventors: Dr Thies Peter Willibrord
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1968-03-30
Filing date: 1968-03-30
Publication date: 1971-10-07
Also published as: DE1768092B2; DK125995B; DE1768092C3; GB1195666A

Description

Patentanmeldung
Valepotriate

Die Erfindung "betrifft neue Valepotriate-« Unter Valepotriaten wird eine neue Gruppe von Naturstoffen verstanden, die aus Wurzeln und Wurzelstöcken von verschiedenen Valeriana- und Kentranthusarten isoliert werden kann. Die Valepotriate sind Triester von frei nicht stabilen Polyhydroxycyclopentane)-pyranen mit Isovalerian-, Essigsäure-, Tsοcapron- und ß-Acetoxyvaleriansäure. In der deutschen Patentschrift 1 223 993 ist schon das Valepotriat der allgemeinen Formel. Ö22^H3O°8' welches ein farbloses Öl darstellt, .beschrieben, dessen "non proprietary name" nach dem Vorschlag der Weltgesundheitsorganisation in Genf Valtratum ist.

Gemäß der Erfindung wurden nun Stellungsisomere zum bereits bekannten Valtratum gefunden, die sich nicht spektroskopisch, ,jedoch durch spezielle chemisohe Reaktionen und Identifizierung der hierbei entstehenden neuen Produkte unterscheiden lassen. '

Das dem Valtratum entsprechende Isovaltratum und sein 5,6-Dihydroderivat entsprechen der allgemeinen Formel I, die analögen 8, 11 -Desoxidoverbindungen der Formel II.

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'ti£O-CO-CH_x- K2.

"** ei ""■

In den Formeln I und II bedeuten dabei IL· und Ep Isopropyl und Isobutyl«

Diese Valepotriate zeichnen sich durch eine bisher nicht bekanntgewordene äquilibrierende Wirkung auf Soma und Psyche des Menschen aus. Pur diese Wirkung der Valepotriate wurde in der Klinik der Begriff "Aequilans", geprägt, der zum Ausdruck bringen soll, daß die erfindungsgemäßen Substanzen vegetative Dysregulationen sowie deren Auswirkungen auf Soma und Psyche wieder in ein physiologisches Gleichgewicht zu bringen imstande sind.

Im Gegensatz zu den meisten Sedativa schränken die erfindungsge ,äßen Substanzen die Verkehrstüchtigkeit nicht ein; sie verstärken auch nicht die Wirkung von Alkohol und Schlafmitteln. Jahrelange Versuche in der Pädiatrie und Geriatrie haben bestätigt, daß die erfindungsgemäßen Valepotriate nervös bedingte Anpassungs- und Antriebsstörungen des alternden üenschön sowie nervös bedingte Störungen im Kindesalter, wie beispielsweise Eßunlust, Schulversagen und Milieuschwierigkeiten, bedingt durch Konzentrationsschwäche und Kontaktarmut, zu beseitigen imstande sind.

Die Einzeldosis beträgt 50 mg. Die übliche Tagesdosis 150 mg. In psychiatrischen Kliniken wurden tägliche Dosen bis zu 600 mg über mehrere Tage ohne !Nebenwirkungen bei gutem therapeutischen Erfolg verabreicht. Sehr gute Erfolge wurden beispielsweise auch in Entwöhnungsanstalten von Alkoholikern erzielt, wobei die bis dahin niemals beobachtete Entwöhnung und Heilung der Patienten signifikant bewiesen werden konnte.

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Pharmakologie

Toxizität

Die akute LD 5o der erfindungsgemäßen Substanzen wurde einzeln und mit Gemischen der Reinsubstanzen sowohl an Albino-Mäusen des Stammes HMEI im Gewicht von 18 bis 2o g als auch an Albino-Ratten im Gewicht von 14o bis 18o g ermittelt.

Die LD 5o an der Maus betrug beispielsweise

i.p. mg/ kg p. os mg/kg

für	^C22^H3o°8	Il ft TT ζ\	75	mehr	als	3.200
für	C₂₂H₅₂O₈ 1	ir GHO ^U22^U32^U7 ' - °23^Η34°7 " °22^Η3ο°8	.25ο	mehr	als	1.47ο
für	C₂₂H₅₂O₈ ^G23^H34°8	15ο	mehr	als	1.47ο
für	das Gemisch bestehend	aus:
60 Teilen C₂₂E₅₂O₈
2o
5 Io	67	mehr	als	1.47ο

Chronische Toxizität

Die tägliche Gabe von 60 mg des obengenannten Gemisches pro kg Körpergewicht bei Hunden (englische Beagles) über die Dauer von 26 Wochen ergab keine Organveränderungen, mit Ausnahme einer braunen Verfärbung der Zunge und des renalen Cortex. Die haematologische, biochemische und Urinuntersuchung ergaben keine pathologischen Veränderungen bei den Hunden.

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-A-

Chronische Versuche an Ratten ( Sprague Dawley) führten über eine Dauer von 6 Monaten bei einer Belastung von 18o bis 36o mg/ kg Körpergewicht und Tag zu keinen Organveränderungen, mit Ausnahme einer begrenzten Hypertrophie von Leber und Niere sowie einigen Erosionen der Magenschleimhaut, ohne daß histologisch- pathologische Veränderungen gefunden wurden. Die bloonemieolien und haematologischen Routineuntersuchungen ergaben auch bei den Ratten keine pathologischen Veränderungen·

Wirkungsbild - Toxizitätssymptome

Im Bereich tödlicher Dosen zeigen die Mäuse einen spastischen Gang, gesträubtes Fell,.. Streckbewegungen und beschleunigte Atmung, Die Spontanaktivität ist deut lich verringert. Die Tiere sind stark sediert»

Im Writhing-Test (Anaigesie-Test) ergab sich beispielsweise, daß per orale Dosen von 562 mg C₂₂H₅₂Og/ kg und looo mg Op?^ °8^ ^S fflii· äer analgetischen Wirkung von 42 mg Amidopyrin pro kg p.o. vergleichbar sind.

Die sedative Komponente der Substanzen wurde an weißen Mäusen mit der Drehstabmethode und an Katzen mit speziellen Methoden, die z.B„ die Wirkung der Substanzen auf die Agressivität und das Beutefangverhalten zu messen gestatten, statistisch signifikant bewiesen. Die*aktivierenden' Komponenten wurden an der weißen Maus mit der•Laufrad-Methode 'bestimmt. Überraschend ist auch die antimikrobielle Wirkung der Substanzen, die zwar als mäßig zu bezeichnen ist, aber bei bestimmten Erkrankungen durchaus günstig erscheint.

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Tabelle ' Grenzdosen lockiger Keimtötung in mg/ ml

	• Keimarten	Substanz	°22^H32°a
		_:°2Αο°8	5,o
st	.p. aureus	o,5	5,o
S.	G. 511 ■■.-.	o,5	5,o
B^	•coli 126	5,o	5,o
Bv	proteus	5,o	5*o
B*	pyocyaneum	5,o	o,l
M.	phlei	o*l	ö, 1-
M*	smagmatis	OjI	o,l
M*:	lacticola	o,l.

Das der Formel I entsprechende Isovaltratum

ist stellungsisomer zu dem bereits bekannten Valtratum und M kann beispielsweise in Ausbeuten bis zu.5 /& aus unterirdischen Teilen der in Mexiko und Guatemala heimischen und als VaIeriana mexicana oder V/ toluecana D. C. gehandelten Droge nach den Verfahren der beiden deutschen Patente 1 191 515 und 1 223 993 rein dargestellt werden. Die Kennzeichnung von Isovaltratum gegenüber Valtratum ist mit spektroskopischen Methoden nicht möglich, da sowohl die IE- und HMR-Spektren als auch das UV-Spektrum beider Substanzen identisch sind. Die Unterscheidung beider Substanzen kann jedoch leicht durch einfaches Erhitzen der Substanzen über 10O⁰C und nachfolgende dünnschichtchromatographische Vergleichsanalyse der hierbei entstehenden Artefakte vollzogen werden, da bei dieser Reaktion aus Valtratum Baldrinal, C₁₂H₁₀O.,

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gebildet wird, welches inzwischen als 4-Aeetoxymethyl-ⁱ 7-formyl-cyclopenta-(c)-pyran erkannt werden konnte und aus Isovaltratum "Homobaldrinal" C₁₁-ILgO. gebildet wird, welches das 4-Isovaleroxymethyl-7-formyl-cyclopenta(c)pyran darstellt.

Das 5>6-Dihydroisovaltratum Cp2^32^8 ^kann ebenfalls aus Valeriana mexicana D. 0. in Ausbeuten "bis zu 2 ^ nach den beiden obengenannten Patenten isoliert werden.

Das wichtigste Ausgangsmaterial jedoch für 5*6-Dihydroisovaltratum Ö22%2^8 ^m"^ ^der Strukturformel

sowie für den entsprechenden, homologen Isocaprensäureester,

H,,Ο« mit der Strukturformel
54 ö

und für alle Verbindungen der Formel II, welche die der i'ormel I entsprechenden Desoxidoverbindungen darstellen, in welcher R^ und Sp die obengenannte Bedeutung haben, dient eine bisher unbekannte chemische Rasse von Yaleriana wallichii D.C, weiche nur in bestimmten V/aldgeMeten des Himalaja heimisch iat, die westlich des Indus liegen, während die "normale" Handelsware von Valeriana wallichii im ganzen übrigen Kiinalajagebiet östlich des Indus bis nach China und südöstlich über Indien, Nepal und Tibet bis nach Bhutan verbreitet ist*

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3oispiel 1:

Gewinnung von Isovaltratum und 5,6-Dihydroisovaltratum aus Vaieriana mexicana D. G.

a) Isolierung des Valepotriat,eerflisciies

30 kg gemahlene mexikanische Droge wurden in einem 60 1 Perkolator mit 45 1 Sssigester, der 1 °β> Eisessig enthielt, gut angerührt. lciCh 24-stündigem Stehen wurde mit der Perkolation begonnen, und zwar derart, daß innerhalb von 2 Tagen unter portionsweise Zugabe von weiteren 45 1 Perkolat ionsflüssigkeit 60 1 Perkolat erhalten wurden. Anschließend wurde mit weiteren 20 1 Perkolationsflüssigkeit nachperkoliert. Insgesamt lagen so 80 1 Gesamtper- - A kolat vor. Dieses wurde nun mit Yiasser gewaschen, scharf abgetrennt, über Itfa^SO^ getrocknet und im Rotationsverdampfer bei 30° G eingeengt. Die Ausbeute an hochviskosem, dunkelbraun gefärbtem Rohester betrug 2,9 kg = 9»67 ^cß>·

Zur Abtrennung der Isovaleriansäureester von ätherischen ölen, unspezifischen Fettsäureestern und anderen unerwünschten Begleitsubstanzen wurden 1 kg Rohestergemisch in 10 9Obiger Essigsäure bei 10° C gelöst und die Lösung 3mal mit je 3 1 mit 90%iger Essigsäure abgesättigtem Benzin extrahiert. Diese Benzinphasen wurden verworfen. Anschließend wurde die Sssigsäurephase stufenweise bis zur 1,5fachen Volumenmenge mit Y/asser verdünnt und 6mal mit je 6 1 Benzin ™ extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2mal mit je 10 1 Wasser und 1mal mit 10 1 0,25$iger Batronlauge säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, - mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 30 C bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Die Ausbeute an gereinigtem, gelbgefärbtem Esteröl betrug 0,474 kg, d. h. 4,6 %, bezogen auf die eingesetzte Drogenmenge.

b) Trennung und Reindarstellung der Valepotriate . ·

5 kg Aluminiumoxid (Woelm) der Aktivitätsstufe I nach Brockmann wurden in einem Gemisch aus 500 ml Äthylmethylketon,

109841/1871 SADGRiq^

750 ml Glycerinmonoacetat, 100 ml Propionsäure, 50 ml Eisessig und 3 1 η-Hexan aufgeschlämmt. Nach Abklingen der positiven Wärmetönung wurde die Aufschlämmung in eine mit einem Kühlmantel versehene Säule gefüllt und mit 15 1 Hexan ketonfrei gewaschen. Anschließend wurden 250 g des nach a) gewonnenen, gelbgefärbten Esteröles mit 150 ml Hexan verdünnt auf die Säule gegeben. Die Elution erfolgte mit insgesamt 25 1 Hexan. 42 Fraktionen ά 0,5 1 wurden aufgefangen. Die Tropfgeschwindigkeit betrug 10 ml/Lünute, die Temperatur 15° C Von der 6. bis zur 26. Fraktion wurde der Ester mit der Bruttoformel 0_οοΗ,_Λ0_ο eluiert. Die Kontrolle erfolgte dünnschichtchromatographisch.

Die vereinigten Praktionen(etwa 10 1) wurden auf 2 1 eingeengt, mit 0,2 1 Ifoiger Natriumbicarbonatlösung und 2 1 Wasser säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat und Kohle getrocknet und anschließend eingeengt. Nach Einengen im Vakuum wurden 96,3 g reiner Ester C₂₂H,q0q (*^soval"^trai^;um) erhalten. Er stellt ein farbloses, hochviskoses öl dar von aromatischem Geruch und etwas seifigem, bitterem und brennendem Geschmack. Die Ausbeute betrug 38,52 $, bezogen auf das eingesetzte Esteröl.

= 1,4923J [α] ²² = + 151° (in Methanol)

Beim thermischen Abbau dieses Esters entstand "Homobaldrinal» Cj₅H₁₆O₄ und nicht "Baldrinal¹¹ C₁₂H₁₀O₄!

Aus der 27. bis 34. Fraktion wurden in analoger Weise 56,1g eines kristallisierenden Gemisches der Ester C₂₂H,₀0g und C₂₂H^₂Oq erhalten. Durch Umkristallisation wurden hieraus 27 g des Esters ^22^32^8 (5>6-Dihydroisovaltratum) erhalten. Die Ausbeute betrug 10,8 $, bezogen auf das eingesetzte Esteröl.

Fp. = 63 - 64° C (Kofier); [α]²² = -79° (in Methanol). IR-Spektrum vgl. Fig. 4, NMR-Spektrum vgl. Fig. 5·

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Beispiel 2;

Aus Rhizomen von Valeriana wallichii D. G., die im Himalaja-Waidgebiet westlich des Indus geerntet· wurden und einen Gehalt von durchschnittlich 2,8 $ 5»6-Dihydroisovaltratum . ; (CppEUpOg) ^^a^^eni konnte die Isolierung von 5,6-Dihydro- ] isovaltratum (Ορο^ζρ^δ^ °^^ne Säulenchromatographie durch- : geführt werden: 60,0 kg gemahlene Rhizome wurden in einem ^: 200 1 fassenden Perkolator mit 90 1 Essigester, der 1 ^c/o. * Essigsäure enthielt, angeteigt und 24 Stunden bei 2O⁰G \ stehengelassen. Dann wurden innerhalb 3 Tagen unter por- ■ tionsweiser Zugabe von weiteren 90 1 Essigester und 1 °/o \ Essigsäure 135-1 Gesamtperkolat abgelassen. Das Perkolat [ wurde 2mal mit je 50 1 und einmal mit 35 1 0,25$iger Natron- - ί lauge säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, ⁽ über Kohle geklärt und im Vakuum bei 30 G bis zur Gewichts— \ konstanz eingeengt. 4,602 kg = 7,7 $ rohes, hellbraun ge- j färbtes Esteröl wurden erhalten. ;

Je 2,3 kg rohes Esteröl wurden in 13,8 1 90$iger Essigsäure ₍ gelöst und je einmal mit 4 1 und zweimal mit 3 1 mit 9Obiger j-

Essigsäure abgesättigtem Benzin ausgeschüttelt. I

Diese Benzinphase wurde verworfen. Die Essigsäurephasen wurden !

dann mit der 1,5fachen Volumenmenge Eiswasser versetzt und je ; 4mal mit 10 1 Benzin ausgerührt. Die esterhaltigen Benzin- : phasen wurden nun mit je 4mal 10 1 O,25$iger Natronlauge, die _; 0,5 Ψ Natriumchlorid enthielt, säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und im Rotations- ' verdampfer bei 30° C bis zur Gewichtskonstanz eingeengt.

Ss resultierten 1,463 kg gereinigtes Esteröl, d. h. 2,44 tfo,
bezogen auf die getrocknete Droge. Dieses öl kristallisierte
nach mehrtägigem Stehen bei +5 · Nach Umkristallisieren aus
Äther/Hexan (1:9) konnten 0,952 kg weiße Nadeln vom Pp. =
58-62 erhalten werden,d. h. 1,58 $,bezogen auf die getrocknete
Droge und 65,0 ^,bezogen auf das gereinigte Esteröl.Zur Analyse
wurde noch einmal aus Äther/Hexan umkristallisiert. Pp. =
63-64°. Die umkristallisierte Substanz war mit 5,6-Dihydro-

*1 Ci ΛΙΓΟ T *t™^*Q "t" 1T TYl 1 ^l TT s\ \ . ■· ι - · ^

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Durch, die Dünnschichtehromatographie konnte festgestellt v/erden, daß die Mutterlaugen von 5,6-Dihydroisovaltratum noch. 5,6 Dihydroisovaltratum, Yaltratum (CppH-so^s^ ^{und an}~ dere Ester enthielten.

Beispiel 3'·

Isolierung von 8,11-Desoxidoisovaltratum und 5,6-Dihydroisovaltratum der fformel I mit IL = Isobutyl

5 kg Aluminiumoxid "Woelm" wurden in einem Gemisch, bestehend aus 500 ml Äthylmetfaylketon, 750 ml Glycerinmonoacetat, 100 ml Propionsäure, 50 ml Essigsäure und 2000 ml n-Heptan aufgeschlämmt. Nach. Abkühlung der sich, beim Herstellen erwärmenden Aufschlämmung wurde diese in eine mit einem Kühlmantel versehene Säule gefüllt und mit 15 1 n-Heptan gewaschen.

44 g teilweise kristallisierte Mutterlauge von 5,6-Dihydro~ isovaltratum (C^^o^S^ ^aus Seispiel 2 wurden in 250 ml n-Heptan und 50 ml Essigsäureäthylester gelöst auf die Säule gegeben. Dann wurde mit n-Heptan eluiert. Die Tropfgeschwindigkeit betrug etwa 5 sl/Minute, die Fraktionsgröße 100 bis ml. Die Kontrolle der !Fraktionen erfolgte dünnschichtchromatographisch. Die zusammengefaßten Fraktionen wurden mit 0,5$iger Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen.

Isolierung eines Gemisches aus CpoH··^⁰? ^ΎΧΓί^ ^C23^H34°7^: Fraktionen 1-9 wurden 0,44 g Rückstand erhalten, aus dem durch Kristallisation aus Äther/Petroläther (1:2) 0,136 g eines Gemisches von Q^^-^^n ^un<i ^23^H34°7 ^als *^eiße S^aäel^{n vom} Pp. = 53 - 60° C resultierten.

Isolierung von C₂pH32^7ⁱ ®^UTc:ii zweiiualiges Umkristallisieren ' des Gemisches aus Cp2®-zo®7 ^uni^ ^2^"4.^7 ^aus '^^^'^-^/^-p^ konnten etwa 20 mg C^pH^o^/ (8»11~Desoxidoisovaltratum, Formel II) vorn ]?p. =68-70 C gewonnen werden.

Molekulargewicht: 408,5

Ber.: C: 64,68; H: 7,90; 0: 27,42 Gef.: C: 64,33; H: 8,13; 0: 27,54

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LV-SpektrumtX max ¹^ 204 m/i (in Methanol) IR-Sρektrum vgl. Fig 1; l&R-Spektrum vgl. Pig. 2

Isolierung von ορ,Η,^Og: Die Fraktionen Mr. 40 - 60 ergaben 7,527 g kristallinen Rückstand, der vornehmlich aus Og^H^Og bestand. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Petroläther/ n-rleptan/Äther (25:25:5) wurden 1,46 g ^G?3^34^8 (5,6-Dihydroisovaltratum der Formel I mit R. = Isobutyl) erhalten, das einen konstanten Schmelzpunkt von 50 bis 51° C hatte und dünnschichtchromatographisch einheitlich war.

!■lolekul ar gewicht: 438,52

Ber.: C: 63,0Oj H: 7,82j 0: 29,18

Gef.: C: 63,14; H: 7,84; 0: 29,2

[a]²^ =-72° (in Methanol)

UV-Spektrum λ max % 206 τψ. ( = 6400) in Methanol KMR-Spektrum vgl. Fig. 3.

Die Fraktionen Ir. 61 - 64 lieferten insgesamt 12,61 g aus CpaHv/Og und ^C22*%2^8 i

schmelzpunkt aus CO2^H32^8 ¹^¹⁰" ^23^34^8 ^βτ&^&1° 54 — 56° C.

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Aus den Fraktionen 85 - 91 konnten noch 18,4 g reines

ßi£

^{vom F}P· = Gl ~ 65° G gewonnen w erden. Der Misch-

Claims

Patentansprüche
1. Valepotriate der allgemeinen Formel

in welcher R. und R Isopropyl oder Isobutyl bedeuten, sowie die entsprechenden 5..6-Dihydroderivate.
2. Valepotriate der allgemeinen Formel

in welcher R* und

Isopropyl oder Isobutyl bedeuten.
3. Verwendung von Valeriana mexicana oder Valeriana toluccana D.O. zur Gewinnung der Verbindungen mit den Summenformeln ^C22^H30°8 ^{und C}22^H32°8 S^emäß Anspruch 1.
4. Verwendung einer im Himalaja-Waldgebiet westlich des Indus beheimateten Rasse von Valeriana wallichii D. C. zur Gewinnung der Verbindungen mit den Summenformeln C₂₂H^p⁰R ^mi^ ^{dem IR}~ Spektrum Fig. 4 sowie dem NMR-Spektrum Fig, 5 und C₂^H,.0_Q mit dem NMR-Spektrum Fig. 3 gemäß Anspruch 1 sowie der Summenformel C₂₂H^₂Oy gemäß Anspruch 2 mit dem IR-Spektrum Fig. 1 und dem NMR-Spektrum Fig. 2.

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