DE1768092B2

DE1768092B2 - Verfahren zur gewinnung von isovaltratum

Info

Publication number: DE1768092B2
Application number: DE19681768092
Authority: DE
Inventors: Peter Willibrord Dr 3000 Hannover Thies
Original assignee: Kali Chemie AG
Current assignee: Kali Chemie AG
Priority date: 1968-03-30
Filing date: 1968-03-30
Publication date: 1977-11-17
Also published as: DE1768092A1; DK125995B; DE1768092C3; GB1195666A

Description

cn,

CH₁

O—CO—CH,

CH,

CH₁-O-CO-CH₁-CH

CH₃

(D

O —CO —CH,-CH

II)

O~CO CH₁-CH

CH,

dadurch gekennzeichnet, daß man die unterirdischen Teile der Droge Valeriana mexicana oder Valeriana toluccana D. C. in üblicher Weise extrahiert und den erhaltenen Extrakt der Chromatographie an in wasserfreiem Medium teilweise inaktiviertem Aluminiumoxid unterwirft.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von lsovaltratum.

Unter Valepotriateri wird eine neue Gruppe von Naturstoffen verstanden, die man aus Wurzeln und Wurzelstöcken von verschiedenen Valeriana- und Kentranthusarten erhält. Die Valepotriate sind Triester von frei nicht stabilen Polyhydroxycyclopenta-(c)-pyranen mit Isovalerian-, Essigsäure-, lsocapron- und /7-Acetoxyvaleriansäure. In der deutschen Patentschrift 12 23 993 ist schon das Valepotriat der allgemeinen Formel C^h₃OOg, welches ein farbloses öl darstellt, beschrieben worden und das nach einem Vorschlag der Weltgesundheitsorganisation in Genf als Valtratum bezeichnet wird.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß sich aus den unterirdischen Teilen von Valeriana mexicana oder Valeriana toluccana D. C. ein Stellungsisomeres zum bereits bekannten Valtratum, nämlich das lsovaltratum, gewinnen läßt, das sich von jenem nicht IR- und UV-spektroskopisch, jedoch durch spezielle chemische Reaktionen und Identifizierung der hierbei entstehenden neuen Produkte unterscheiden läßt.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Gewinnung von lsovaltratum (C22HS0O8) der Formel (I),

JO

CH₃ ist dadurch gekennzeichnet, daß man die unterirdischen Teile der Droge Valeriana mexicana oder Valeriana toluccana D. C. in üDÜcher Weise extrahiert und den erhaltenen Extrakt der Chromatographie an in wasserfreiem Medium teilweise inaktiviertem Aluminiumoxid unterwirft.

Das lsovaltratum zeichnet sich gegenüber Valtratum bei gleichgeringer Toxizität durch eine überlegene sedative Wirkung aus.

Toxizität und Sedation wurden an der Maus geprüft Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Als ED₅U ist diejenige Dosis angegeben, bei der im Hexobarbital-Seitenlagen-Test eine 100%i£e Schlafzeitverlängerungeintritt.

Toxizität

LUs(I mg/kg p. o.

Sedative Wirkung
HDs_n mg/kg p. 0.

Valtratum >320O
lsovaltratum >3200

642
5)5

Das lsovaltratum C₂₂HjOOk der Formel (1) ist stellungsisomer zu dem bereits bekannten Valtratum C₂₂H _J0O₈ der Formel (I I)

O — CO-

CH₁-O-CO-CH₁-CH

CH.,

0-CO-CH₁-CH

CH₃

CHj

0-CO-CH₂-CH

CH,
O—CO-CH₃

CH₃

O —CO-CH₂-CH

CH₃

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man das Isovakratum beispielsweise in Ausbeuten bis zu 5% aus den unterirdischen Teilen der in Mexiko und Guatemala heimischen und als Valeriana mexicana oder V. toluccana D. C. gehandelten Droge.

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt gemäß der in den DT-PS 11 91 515 und 12 23 993 beschriebenen Methoden. Die Kennzeichnung des erhaltenen reinen Isovaltratums gegenüber Valtratum ist mit IR- und UV-spektroskopischen Methoden nicht möglich, da sowohl die IR- als auch die

7 68

I")

UV-Spektren beider Substanzen identisch sind. Die Unterscheidung beider Substanzen kann jedoch leicht durch einfaches Erhitzen der Substanzen über !00C und nachfolgende dünnschichtchromatographische Vergleichsanalyse der hierbei entstehenden Artefakte vollzogen werden, da bei dieser Reaktion aus Valtrai
Baldrinal, CnHmO₄, gebildet wird, welches inzwisci
als 4-Acetoxymethyl-7-formyl-cyclopenta-(c)-pyran erkannt werden konnte, und aus lsovaltratum »Homobaldrinal« CisH|_bO₄ gebildet wird, welches das 4-lsovaleroxymethyl^-formyl-cyclopenta^cj-pyran darstellt. Neben dem lsovaltratum wird aus Valeriana mexicana D. C. in Ausbeuten bis zu 2% auch das 5,6-Dihydroisovaltratum C22H32OH erhalten.

Beispiel
a) Isolierung des Vaiepotriatgemisches

30 kg gemahlene mexikanische Droge wurden in einem 601 Perkolator mit 45 1 Essigester, der 1% ₂u Eisessig enthielt, gut angerührt. Nach 24stündigem Stehen wurde mit der Perkolation begonnen, und zwar derart, daß innerhalb von 2 Tagen unter portionsweiser Zugabe von weiteren 45 1 Perkolationsflüssigkeit 60 1 Perkolat erhalten wurden. Anschließend wurde mit 2-, weiteren 201 Perkolationsflüssigkeit nachperkoliert. Insgesamt erhielt man damit 801 Gesamtperkolat. Dieses wurde nun mit Wasser gewaschen, scharf abgetrennt, über NaIiSO₄ getrocknet und im Rotationsverdampfer bei 30°C eingeengt. Man erhält 2,9 kg (= 9,67%) eines hochviskosen, dunkelbraun gefärbten öligen Rohestergemisches.

Zur Abtrennung der Isovaleriansäureester von ätherischen ölen, unspezifischen Fettsäureestern und anderen unerwünschten Begleitsubstanzen wurden 1 kg des erhaltenen Rohestergemisches in 101 90%iger Essigsäure bei 10° C gelöst und die Lösung 3mal mit je 31 mit 90%iger Essigsäure abgesättigtem Benzin extrahiert. Diese Benzinphasen wurden verworfen. Anschließend wurde die Essigsäurephase sztufenweise bis zur l,5fachen Volumenmenge mit Wasser verdünnt und 6mal mit je 6 1 Benzin extrahiert. Die vereinigten Benzinextrakte wurden dann 2mal mit je 101 Wasser und lmal mit 101 0,25%iger Natronlauge säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle geklärt und im Vakuum bei 30° C bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Die Ausbeute an gereinigtem, gelbgefärbtem Esteröl betrug 0,474 kg, d. h. 4,6%, bezogen auf die eingesetzte Drogenmenge.

b) Trennung und Reindarsteüung der Valepotriate

5 kg Aluminiumoxid (Woelm) der Aktivitätssufe i nach Brock mann wurden in einem Gemisch aus 500 ml Äthylmethylketon, 750 ml Glycerinmonoacetai, 100 ml Propionsäure, 50 ml Eisessig und 3 1 n-Hexan aufgeschlämmt. Nach Abklingen der positiven Wärmetönung wurde die Aufschlämmung in eine mit einem Kühlmantel versehene Säule gefüllt und mit 15 1 Hexan ketonfrei gewaschen. Anschließend wurden 250 g des nach a) gewonnenen, gelbgefärbten Esteröles mit 150 ml Hexan verdünnt auf die Säule gegeben. Die Elution erfolgte mit irsgeüann 25 1 Hexan. 42 Fraktionen ä 0,5 I wurden aufgefangen. Die Tropfgeschwindigkeit betrug 10 ml/Minute, die Temperatur 15° C. Von der 6. bis zur 26. Fraktion wurde der Ester mit der Bruttoformel C22H30O« eluiert. Die Kontrolle erfolgte dünnschichichromatographisch.

Die vereinigten Fraktionen (etwa 10 I) wurden auf 2 I eingeengt, mit 0,21 l%iger Natriumbicarbonatlösung und 2 1 Wasser säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat und Kohle getrocknet und anschließend eingeengt. Nach Ein?ngf.n im Vakuum wurden 96,3 g reiner Ester C22HJ0O8 (lsovaltratum) erhalten. Er stellt ein farbloses, hochviskoses öl von aromatischem Geruch und etwas seifigem, bitterem und brennendem Geschmack dar. Die Ausbeute betrug 38,52%, bezogen auf das eingesetzte Esteröl.

ni= 1,4923;[α]ί?= + 151° (in Methanol)

Beim thermischen Abbau dieses Esters entstand »Homobaldrinal« Ci₅H₁₆O₄ und nicht »Baldrinal« C₁₂H₁₀O₄ !

Ferner wurden aus der 27, bis 34. Fraktion in der oben beschriebenen Weise noch 56,1 g eines kristallisierenden Gemisches der Ester C22H30O8 (lsovaltratum) und C22H32O8 (5,6-Dihydroisovaltratum) erhalten. Durch Umkristallisation aus Hexan/Äther 9 :1 wurden hieraus 27 g des Esters C22H32O8 (5,6-Dihydroisovaltratum) (10,8%, bezogen auf das eingesetzte Esteröl) vom F.63-64°C (Kofier); [α]²/=-79° (ir. Methanol) erhalten.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Gewinnung von lsovaltratum ₂₂Hj₁₁Os) der Formel I

C)-CO-CH,

CO-CH₂Cl

CH,