DE69217221T2

DE69217221T2 - Hydrochinonderivate und diese enthaltende Antioxydantien sowie Tumorinhibitoren

Info

Publication number: DE69217221T2
Application number: DE1992617221
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Matsumoto; Yasunori Niiro; Toshio Satoh
Original assignee: Nippon Hypox Laboratories Inc
Current assignee: Nippon Hypox Laboratories Inc
Priority date: 1992-09-18
Filing date: 1992-09-18
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 2012-09-19
Also published as: EP0589069B1; EP0589069A1; DE69217221D1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Hydrochinonderivate, ein Antioxidationsmittel und einen Tumorinzidenzinhibitor, die jeweils die Hydrochinonderivate als aktiven Bestandteil enthalten.

Hintergrund der Erfindung

Nahrungsmittel, Futtermittel und Kosmetika enthalten Antioxidationsmittel (Oxidationspräventionsmittel), die erforderlich sind, um das Verblassen der Farbe oder die Entfärbung, Aromaänderungen und die Bildung von Peroxiden während der Konservierung zu verhindern.
Beispiele von Antioxidationsmittel für die obige Verwendung schließen die folgenden ein.
(1) Für Nahrungsmittel und Futtermittel Butylhydroxytoluol (im folgenden als BHT bezeichnet, dl-α- Tocopherol, Nordihydrogujaretsäure, Butylhydroxyanisol (im folgenden als BHA bezeichnet) und Propylgallat.
(2) Für Kosmetika BHT, dl-α-Tocopherol, BHT und Gallussäure.
BHT wird besonders bevorzugt als fettlösliches Antioxidationsmittel für Nahrungsmittel und als fettlösliches Antioxidationsmittel für Kosmetika verwendet, da es eine ausgezeichnete Antioxidationswirkung besitzt und nicht so teuer ist.
Inzwischen werden in jüngster Zeit mit dem Auftreten verschiedenartiger Eßgewohnheiten nicht nur eine Vielzahl biologischer Quellen auf den Markt gebracht, sondern es werden auch eine Vielzahl von verarbeiteten Nahrungsmitteln mit neuen Inhaltsstoffen entwickelt. Mit dem Aufschwung der ästhetischen Bedeutung auf dem Gebiet der Kosmetika in den letzten Jahren wurden auch eine Anzahl von Kosmetika mit neuen Inhaltsstoffen entwickelt.
Eine immunologische Untersuchung ergab, daß das Auftreten von Krebs beim Menschen eng mit dem Alltagsleben, insbesondere den Eßgewohnheiten und dem Rauchen verbunden ist. In den letzten Jahren wurde herausgefunden, daß sich beim Erwärmen von Nahrungsmitteln Mutagene entwickeln, und daß die meisten dieser Mutagene stickstoffhaltige aromatische heterocyclische Verbindungen mit einer Aminogruppe sind (heterocyclische Amine) (Sugiura T. et al., Perspectives on the Relative Risks, S. 31, Mercell Dekker Inc. New York, 1989).
Vor allem zeigte sich, daß 2-Amino-6-methyldipyrido[1,2-a: 3',2'-d]imidazol (Glu-P-1), das durch Erwärmen von L-Glutaminsäure gebildet wird, nicht nur eine hohe mutagene Wirkung auf Salmonellen besitzt, sondern auch eine karzinogene Wirkung auf Labortiere besitzt. Ein Experiment mit Ratten zeigte, daß Glu-P-1 eine hohe Krebsinzidenzrate, insbesondere in der Leber, im Dickdarm, im Dünndarm und in der äußeren Gehörgangsdrüse aufweist (Tkayamz S, et al., Gann, 75, 207, 1984).
Die US-A-2.679.459 offenbart Alkoxyphenole mit zwei zusätzlichen Alkylsubstituenten, die zur Stabilisierung von ungesättigtem Benzin oder zur Stabilisierung von eßbaren Fetten und Ölen verwendet werden können.
Chem. Abs. 1982, 96(15) 121805 g( Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 1940, 73(9), 995-1001, Chem. Abs., 1938, 32(20), Spalte 7972, Chem. Abs., 1938, 32(12), Spalte 4601 und US-A-2.235.884 offenbaren Alkoxyphenole mit drei zusätzlichen Substituenten, worin die Alkoxygruppe eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub9;- Alkoxygruppe ist. Chem. Abs. 1938, 32(20), Spalte 7972 und Chem. Abs. 1938, 32(12), Spalte 4601 offenbaren zusätzlich Alkoxyphenole mit vier zusätzlichen Methylsubstituenten, worin der Alkoxyrest eine C4-16-Alkoxygruppe ist. Über einige dieser Verbindungen wurde berichtet, daß sie Vitamin E-Wirkung besitzen.
Man nimmt daher an, daß das Risiko der Karzinombildung beim Menschen verhindert oder herabgesetzt werden kann, wenn die mutagene Wirkung und die karzinogene Wirkung des heterocyclischen Amins inhibiert werden kann. Insbesondere tritt der Übergang von chronischer Hepatitis und Zirrhose zu Leberkrebs mit großer Wahrscheinlichket auf, und stellt ein großes klinisches Problem dar. Man nimmt an, daß nicht ein Antikrebsmittel, das direkt die Krebszellen angreift, sondern eine Verbindung, die eine Tumorinzidenz-inhibierende Wirkung besitzt, effektiv bei Patienten arbeitet, die solche Erkrankungen aufweisen.

Zusammenfassung der Erfindung

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung neue Hydrochinonderivate mit Antioxidationswirkung und die Verwendung von Hydrochinonderivaten als Antioxidationsmittel für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und Therapie von funktionellen störungen in Qrganen, für die Herstellung eines Medikaments zur Eliminierung von Gewebsstörungen-induzierenden Faktoren, wie aktive Sauerstoffspezies und aktive organische Radikalspezies, oder die Herstellung von Medikamenten zur Inhibierung von Tumorinzidenz bereitzustellen.
Die obige Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird zunächst erreicht durch ein Hydrochinonderivat der Formel (IIa)
worin R² bis R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind.
Die obige Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird weiter erreicht durch die Verwendung eines Hydrochinons als Antioxidationsmittel, worin das Hydrochinon dargestellt wird durch die Formel (IIb)
worin R² bis R&sup6; wie in Anspruch 3 definiert sind.
Die obige Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird weiter erreicht durch die Verwendung der obigen Verbindung der Formel (IIb) und (IIv) für die Herstellung von verschiedenen Medikamenten.
Die Verbindung der Formel (IIc) ist ein Hydrochinonderivat der Formel:
worin R² bis R&sup6; wie in Anspruch 7 definiert sind. Kurze Beschreibung der Abbildung
Fig. 1 ist ein Diagramm, daß die Testergebnisse der DPPH- Eliminierungs fähigkeit zeigt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Zunächst wird das Hydrochinonderivat A der vorliegenden Erfindung unten erläutert.
Das Hydrochinonderivat A ist eine Verbindung der Formel (IIa), wie oben beschrieben. Das in der oben beschriebenen Weise erhaltene Hydrochinonderivat besitzt eine Antioxidationswirkung, die es zu einem ausreichenden Antioxidationsmittel macht.
Die Hydrochinonderivate der Formel (IIa), (IIb) und (IIc) werden im folgenden hierin erläutert.
Die Hydrochinonderivate (IIa) bis (IIc) sind Verbindugnen mit den oben beschriebenen Formeln. In den Formeln (IIa) bis (IIc) sind R² bis R&sup5; jeweils unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe und R&sup6; ist eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffkette wie in den Ansprüchen 1, 3 und 7 definiert. Die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe als R² bis R&sup5; schließt Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl ein. Die Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffkette von mindestens zwei Kohlenstoffatomen als R&sup6; schließt Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n- Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n- Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n- Hexadecyl, n-Heptadecyl und n-Octadecyl ein.
Im Falle der Verbindung (IIa) schließt die Kette von R&sup6; n- Octyl ein. Im Falle der Verbindung (IIb) schließt die Kette von R&sup6; n-Butyl, n-Fentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl ein. Die Hydrochinonderivate der Formeln (IIc), (IIa) und (IIb) können z.B. durch das folgende Verfahren (a) aus bekannten Hydrochinonderivaten der Formel (IV) als Ausgangsmaterial erhalten werden,
worin R² und R&sup6; jeweils wie in Formeln (IIc), (IIa) und (IIb) definiert sind.
(a) Wenn z.B. beabsichtigt wird, ein Hydrochinonderivat zu erhalten, bei den eine Hydroxylgruppe, die einer geringeren sterischen Hinderung unterliegt als die andere Hydroxylgruppe, wird wie in dem Hydrochinonderivat der folgenden Formel gezeigt verethert,
das Hydrochinonderivat der Formel (IV) wird mit einem Alkohol der Formel
umgesetzt, worin R wie in den Formeln (IIc), (IIa) oder (IIb) definiert ist, in Gegenwart einer Heteropolysäure wie Phosphornolybdänsäure, Phosphorwolframsäure, Siliciummolybdänsäure oder Siliciumwolframsäure.
Das durch das obige Verfahren erhaltene Hydrochinonderivat besitzt eine Antioxidationswirkung, die ausreichend ist, um es als Antioxidationsmittel zu benutzen.
Die Verwendung als Antioxidationsmittel der vorliegenden Erfindung wird im folgenden erläutert.
Das Antioxidationsmittel enthält das wie zuvor beschriebene Hydrochinonderivat der Formel (IIb) als aktiven Bestandteil.
Aus der Formel (IIb) wird deutlich, daß das Antioxidationsmittel der vorliegenden Erfindung das Hydrochinonderivat (IIa) und bekannte Hydrochinonderivate einschließt, für die durch die Untersuchung der vorliegenden Erfinder zum ersten Mal gefunden wurde, daß sie eine ausgezeichnete Antioxidationswirkung besitzen.
Die Antioxidationsmittel der vorliegenden Erfindung können konventionelle Träger enthalten, wie Stärke, kristalline Cellulose, Akazin (Gummi-Arabikum), Lactose, Sucrose, Glukose, Glycerin, Propylenglykol, Ethanol, etc.
Die Antioxidationsnittel der vorliegenden Erfindung sind nützlich als Antioxidationsmittel zur Verwendung in Nahrungsmitteln, Futtermitteln und Kosmetika infolge ihrer ausgezeichneten Antioxidationswirkung und geringen Toxizität. Weiter können die Hydrochinonderivat (IIb) entsprechend der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Medikamentes zur Prävention und Therapie funktioneller Störungen von Organen verwendet werden,, da sie gewebsstörungsinduzierende Faktoren wie aktive Sauerstoffspezies und aktive organische Radikalspezies eliminieren können. Die Verbindung (IIc) kann weiterhin für die Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung von Tumorinzidenz verwendet werden.
Der Tumorinzidenzinhibitor der vorliegenden Erfindung besitzt die Wirkung, die mutagene Wirkung und karzinogene Wirkung von heterocyclischen Ammen zu inhibieren. Weiter zeigt dieser Tumorinzidenzinhibitor keine Wirkung, normale Zellen zu zerstören, und seine Toxizitättestdaten zeigen seine hohe Sicherheit.
Der Tumorinzidenzinhibitor enthält das Hydrochinonderivat der Formel (IIc) als aktiven Bestandteil wie zuvor beschrieben.
Wie in der Formel (IIc) deutlich wird, schließt der Tumorinzidenzinhibitor der vorliegenden Erfindung die Hydrochinonderivate (IIa) und (IIb) und weitere bekannte Hydrochinondenvate ein, für die durch die Untersuchung der vorliegenden Erfinder zum ersten Mal qefunden wurde, daß sie eine ausgezeichnete Tumorinzidenz-inhibierende Wirkung aufweisen.
Der Tumorinzidenzinhibitor der vorliegenden Erfindung kann konventionelle Träger enthalten wie Stärke, kristalline Cellulose, Akazin (Gummi-Arabikum), Lactose, Sucrose, Glukose, Glycerin, Propylenglykol, Ethanol, etc.

Beispiele

Die vorliegende Erfindung wird im Hinblick auf die Beispiele nun erläutert.

(Referenzbeispiel 1)

[Herstellung von 1-Octylhydrochinon

0,7 g Phosphormolybdänsäure (P&sub2;O&sub5; 24MoO&sub3; xH&sub2;O) wurde zu einer Lösung von 2,2 g (20 mmol) Hydrochinon in 40 ml n Octylalkohol gegeben. Die resultierende Mischung wurde gerührt und dann auf 120ºC für 6 Stunden erhitzt. Nach dem Erwärmen wurden jeweils 300 ml von Wasser und Et0AC zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde geschüttelt.
Dann wurde die organische Schicht isoliert, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde der Silikagel-Chromatographie zur Elution mit einer gemischten Lösung von Hexan und Et0AC unterworfen, um das Rohprodukt von 1-Octylhydrochinon zu ergeben.
Das oben erhaltene Rohprodukt wurde aus n-Hexan umkristallisiert, um 2,7 g der gewünschten Titelverbindung (Ausbeute 60 %) zu ergeben.
Tabelle 1 zeigt die erhaltene Menge, die Ausbeute, den Schmelzpunkt und den δ-Wert im H-NMR im Hinblick auf das oben erhaltene 1-Octylhydrochinon.

Herstellungsbeispiel 1

[Herstellung von 1-Butyl-2,3,5-trimethylhydrochinon
eines der Hydrochinonderivate (IIc) oder (IIb)]
Das Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß Hydrochinon durch 2,3,5-Trimethylhydrochinon ersetzt wurde und daß der n-octylalkohol durch n-Butylalkohol ersetzt wurde, um 3,19 der gewünschten Titelverbindung (Ausbeute 73 %) zu ergeben.
Tabelle 1 zeigt die gewonnene Menge, die Ausbeute, den Schmelzpunkt und den δ-Wert im H-NMR im Hinblick auf das oben erhaltene 1-Butyl-2,3,5-trimethylhydrochinon.

Herstellungsbeispiele 2 - 5

Das Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß n-octylalkohol durch einen Alkohol der Formel R&sup6;-OH ersetzt wurde, worin R&sup6; wie in Tabelle 1 gezeigt war, um ein Hydrochinonderivat der allgemeinen Formel (II) zu ergeben, worin R², R³ und R&sup4; jeweils Methyl waren, R&sup5; Wasserstoff war und R&sup6; eine Alkylgruppe war, die in Tabelle 1 gezeigt ist.
Tabelle 1 zeigt die gewonnene Menge, die Ausbeute, den Schmelzpunkt und den δ-Wert im H-NMR im Hinblick auf jede der so erhaltenen Hydrochinonderivate B.

Referenzbeispiel 2

[Herstellung von 1-Ethyl-2,3,5-trimethylhydrochinon
Herstellungsbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß n- Octylalkohol durch Ethylalkohol ersetzt wurde, um die gewünschte Titelverbindung (Ausbeute 73 %) zu ergeben.
Tabelle 1 zeigt den Schmelzpunkt und den Wert im H-NMR des so erhaltenen 1-Ethyl-2,3,5-trimethylhydrochinons. TABELLE 1

Antioxidationswirkungstest Beispiel 1

[Inhibierungswirkung gegen Hyperoxidation von Lipiden von Rattenlebemikrosomen]

(1) Herstellung einer Rattenlebermikrosomen-Suspension Mehrere männliche SD-Ratten (Gewicht zwischen 250 bis 280 g) wurden hergestellt. Jede Ratte wurde mit Pentobarbital anästhesiert und dann wurde die Bauchhöhle geöffnet. Eine Kanüle wurde in die Pfortader jeder Ratte eingeführt, dann wurden die Abdominal-Großvenen eingeschnitten und 500 ml kalte 0,9 %ige NaCl wurde in die Pfortadern injiziert.
Die Leber der einzelnen Ratten wurden extrahiert und die Leber wurde jeweils in Stücke in 1,15 % KCl geschnitten und unter Eiskühlung homogenisiert. Dann wurden 1,15 % KCl weiter hinzugegeben, um eine 30 %ige homogenisierte Leberlösung zu erhalten.
Die obige homogenisierte Lösung wurde der Zentrifugaltrennung bei 8000 g (g: Erdbeschleunigung) für 10 Minuten unterworfen, und die resultierende überstehende Lösung wurde gewonnen. Die überstehende Lösung wurde der Zentrifugaltrennung bei 105000 g (g: Erdbeschleunigung) für eine Stunde unterworfen und 1,15 % KCl wurde zu dem resultierenden Rückstand gegeben, so daß der Rückstand eine Proteinkonzentration von 10 mg/ml besaß, wenn seine Proteinmenge durch das Lowry-Verfahren gemessen wurde, wodurch eine Lebermikrosomsuspension erhalten wurde.
Die so hergestellte Suspension wurde vor dem im folgenden (2) beschriebenen Test bei -20ºC gelagert, und wurde innerhalb von einer Woche nach der Herstellung verwendet.
(2) Test der inhibierenden Wirkung gegen Hyperoxidation von Lipiden
Als Testverbindungen wurden die Hydrochinonderivate, die in den Referenzbeispielen 1 und 2, den Herstellungsbeispielen 1 bis 5, ein bekanntes Hydrochinonderivat, das eine Verbindung der Formel
(im folgenden als HQ1 bezeichnet) war und BHT jeweils auf ihre inhibierenden Wirkungen gegenüber Oxidation von Lipiden in der folgenden Weise getestet.
Zunächst wurde 0,1 ml der Lebermikrosomensuspension, die in (1) oben erhalten worden war, 0,1 ml NADPH (Endkonzentration 2 mM), 0,1 ml ADP (Endkonzentration 10 mM) und 0,1 ml einer Lösung einer der Testverbindungen, deren Konzentration wie in Tabelle 2 mit 10 % DMF eingestellt worden war, zu einem tris- HCl-Puffer (167 mM KCl, 74 mM TRIS, pH 7,4) gegeben, und die resultierende Mischung wurde auf 37ºC für 5 Minuten erwärmt. Dann wurden 0,1 ml FeCl&sub3; (Endkonzentration 0,1 mM) hinzugegeben, und die Mischung wurde bei 37ºC für 20 Minuten erwärmt.
Die resultierende Reaktionsmischung wurde mit Eis abgekühlt. Dann wurden 0,2 ml 8,1 % SDS, 1,5 ml Essigsäurepuffer (hergestellt durch Einstellen von 20 %iger Essigsäure, die 0,27 mM HCLlenthielt, auf pH 3,5 mit 10N NaOH) und 1,5 ml 0,8 %ige Thiobarbitursäure zu der gekühlten Reaktionsmischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde dann über einem siedenden Wasserbad für 20 Minuten erwärmt. Nach dem Erwärmen wurde die Reaktionsmischung mit Eis gekühlt, und 4 ml einer n-BUOH/Fyridin-gemischten Lösung [n-BUOH: Pyridin = 15:1 (Volumenverhältnis] wurde zu der gekühlten Reaktionsmischung gegeben. Die Mischung wurde heftig gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde der Zentrifugaltrennung bei 2000 Upm für 10 Minuten unterworfen, und die resultierende überstehende Lösung wurde auf ihre Extinktion bei 532 nm gemessen, um die Thiobarbitursäurereaktionsmenge zu bestimmen. Und, auf Basis der Eichkurve von Mandelaldehyd (MDA) -Menge, hergestellt unter Verwendung von 1,1,3,3-Tetramethoxypropan, wurde die peroxidierte Lipidmenge als Menge des gebildeten HDA bestimmt.
Als Kontrolle wurde die Lösung der Testverbindung in 10 % DMF ersetzt durch 0,1 ml einer 10 %igen DMF-Lösung, und die obigen Verfahren wurden wiederholt, um die peroxidierte Lipidmenge zu bestimmen. Im Blindwert wurden jeweils 0,1 ml NDAPH, 0,1 ml ADP und 0,1 ml FeCl&sub3; durch 0,1 ml Wasser ersetzt, die Lösung der Testverbindung in 10 %igem DMF wurde ersetzt durch 0,1 ml einer 10 %igen DMF-Lösung, und die obigen Verfahren wurden wiederholt, um die peroxidierte Lipidmenge zu bestimmen.
Das Inhibierungsverhältnis der Lipidperoxidationsreaktion wurde berechnet auf der Basis der folgenden Gleichung.
Inhibierungsverhältnis (%) = [1-(OD&sub1;-OD&sub3;)/(OD&sub2;-OD3)] x 100
OD&sub1;: Extinktion, wenn die Testverbindung hinzugegeben wurde.
OD&sub2;: Extinktion des Kontrollwertes.
OD&sub3;: Extinktion des Blindwertes.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse. TABELLE 2
*1: HQ steht für Hydrochinon
*2: 10&supmin;&sup5;M und 10&supmin;&sup6;M stehen jeweils für die Konzentration der Testverbindung
*3: nicht getestet.
Tabelle 2 zeigt deutlich, daß die Verbindungen, die in den Referenzbeispielen erhalten wurden, eine ausgezeichnete Antioxidationswirkung besitzen.
Die Hydrochinonderivate der vorliegenden Erfindung, die in den Herstellungsbeispielen 1 bis 5 erhalten wurden, zeigen eine Antioxidationswirkung, die der des BHT äquivalent ist, einem konventionellen typischen fettlöslichen Antioxidationsmittel, wenn es in einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M verwendet wird, und diese Hydrochinonderivate zeigen auch eine ausgezeichnete Aktivität gegenüber BHT, wenn sie einer so niedrigen Konzentration wie 10&supmin;&sup6; M verwendet werden.

Antioxidationswirkungstest Beispiel 2

[DPPH-Eliminierungsfähigkeit]

Das Hydrochinonderivat, das in Herstellungsbeispiel 3 erhalten wurde und BHT als Testverbindung wurden auf ihre Fähigkeit in der folgenden Weise untersucht, DPPH zu eliminieren (α,α-Diphenyl-β-picrylhydrazyl) (aktive organische Radikalspezies-Eliminierungsfähigkeit)
Die Testverbindungen wurden jeweils in DMF gelöst, um DMF- Lösungen mit einer Testverbindungskonzentration von 10&supmin;² M herzustellen.
Dann wurden 0,02 ml jeweils der obigen DMF-Lösung zu 2 ml einer Et0H-Lösung, die 10&supmin;&sup4; M DPPH enthielt, gegeben, und die resultierenden Lösungen wurden auf ihre Extinktion (OD&sub5;) bei 517 nm in vorgegebenen Zeitintervallen gemessen. Die DPPH- Eliminierungsfähigkeit jeder Testverbindung wurde auf der Basis dieser Messungsergebnisse bestimmt. Beim Kontrollwert wurde die DMF-Lösung der Testverbindung durch DMF selbst ersetzt.
Die Eliminierungsfähigkeit der jeweiligen Testverbindung wurde bestimmt als Reduktionsverhältnis ODs zur Extinktion der Kontrolle.
Fig. 1 zeigt die Resultate.
Wie aus Fig. 1 deutlich wird, besitzt das Hydrochinonderivat B, das in Herstellungsbeispiel 3 erhalten wurde, eine ausgezeichnete DPPH-Eliminierungsfähigkeit gegenüber BHT.

Antimutagener Wirkungstest auf die Mutagenese von heterocyclischen Aminen auf Salmonellen

(Verfahren)

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden auf ihre antimutagene Wirkung gegenüber heterocyclischen Ammen von Glu- P-1 HCl, Trp-P-1-Acetat und IQ durch ein Preinkubationsverfahren - angewandter Amestest, entsprechend dem Verfahren von Diane et al untersucht (Diane F. Birt, et al., Carcinogenesis, Bd. 7, Nr. 6, 959-963, 1986).
D.h., eine S9-Mischung (0,5 ml), 0,1 ml eines Salmonellen TA 98-Medium, eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, gelöst in DMSO und 0,1 ml eines der obigen Mutagene wurden in eine Teströhre gegeben und bei 37ºC für 20 Minuten unter Schütteln kultiviert. Dann wurden 2 ml Softagar hinzugegeben und mit dem Inhalt der Teströhre vermischt. Die resultierende Mischung wurde auf Minimalglukoseagarmedium gesprüht und bei 37ºC für 48 Stunden kultiviert, und die Anzahl der Gegenmutationskolonnien wurde bestimmt. Zwei oder drei Platten wurden je Dosierung hergestellt, und die Testergebnisse wurden verglichen mit den Testresultaten der negativen Kontrollgruppe, zu der DMSO alleine hinzugegeben worden war und dem Testresultat der positiven Kontrollgruppe, zu der das entsprechende Mutagen allein hinzugegeben worden war. Tabelle 3 zeigt die Resultate, woraus ersichtlich ist, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wirkung besitzen, die Mutagenese heterocyclischer Amine zu inhibieren. TABELLE 3
*Glu-P-1 HCl: 2-Amino-6-methyldipyrido[1,2-a: 3',2'-d]imidazolhydrochlorid
**Trp-P-1 Acetat: 3-Amino-1, 4-dimethyl-5H-pyrido[4,3-b]indolacetat

Akuter Toxizitätstest

(Verfahren)

Weibliche ICR-Mäuse, die 8 Wochen alt waren, wurden verwendet, um den akuten Toxizitätstest durch einfache orale Verabreichung durchzuführen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung (HQ-Derivate der Herstellungsbeispiele 1 bis 5 und Referenzbeispiele 1 und 2) wurden jeweils in Olivenöl gelöst, und die resultierenden Lösungen wurden jeweils oral an drei Dosierungsgruppen, die jeweils aus 6 Mäusen bestanden verabreicht, so daß die Maximaldosis 500 mg/kg betrug, gefolgt von allmählich abnehmenden Dosierungen bei einem gewöhnlichen Verhältnis von 2. Die Mäuse wurden für 14 Tage nach der Verabreichung beobachtet.

(Resultat)

Keine Mäuse starben während der gesamten Zeitdauer der Beobachtung.
Wie oben beschrieben, besitzen die Hydrochinonderivate von Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung eine Antioxidationsaktivität, die ausreichend ist für die Verwendung als Antioxidationsmittel. Die Antioxidationsmittel der vorliegenden Erfindung enthalten als aktiven Bestandteil irgendeine dieser neuen Hydrochinonderivate und/oder irgendeine der bekannten Hydrochinonderivate, die im Anspruch 3 definiert sind.
Daher können durch Arbeiten gemäß der Erfindung neue Antioxidationsmittel bereitgestellt und eine größere Auswahl von Oxidationsmitteln bereitgestellt werden, um den rasch ansteigenden Diversifizierungen bei Nahrungsmitteln und Kosmetika in den letzten Jahren zu begegnen.
Die Hydrochinonderivate nach Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung besitzen Tumorinzidenz-inhibierende Wirkung. Die Tumorinzidenzinhibitoren der vorliegenden Erfindung enthalten als aktiven Bestandteil irgendeines der neuen Hydrochinonderivate und/oder irgendeines der bekannten Hydrochinonderivate, wie im Anspruch 7 definiert.
Daher können durch Arbeiten gemäß der Erfindung neue Tumorinzidenzinhibitoren bereitgestellt werden.

Claims

1. Hydrochinonderivat der Formel (IIa)

worin R² bis R&sup6; jeweils unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellen, R&sup5; Wasserstoff ist und R&sup6; eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffkette von 8 Kohlenstoffatomen ist.

2. Hydrochinonderivat nach Anspruch 1, worin R² bis R&sup4; jeweils Methyl sind.

3. Verwendung eines Hydrochinonderivates als Antioxidationsmittel, wobei das Hydrochinonderivat durch die Formel (IIb) dargestellt wird:

worin R² bis R&sup4; jeweils unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellen, R&sup5; Wasserstoff und R&sup6; eine Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffkette von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

4. Verwendung eines Hydrochinonderivates für die Herstellung eines Medikamentes für die Prävention und Therapie von funktionellen Störungen in Organen, wobei das Hydrochinonderivat durch die Formel (IIb) dargestellt wird:

worin R bis R jeweils unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellen, R&sup5; Wasserstoff und R&sup6; eine Alkylgruppe ist, die eine Kohlenstoffkette von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen aufweist.

5. Verwendung eines Hydrochinonderivates für die Herstellung eines Medikamentes zur Eliminierung von Gewebestörungeninduzierenden Faktoren wie aktiven Sauerstoffspezies und aktiven organischen Radikalspezies, wobei die Hydrochinonderivate durch die Formel (IIb) dargestellt werden:

worin R² bis R&sup4; jeweils unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellen, R&sup5; Wasserstoff und R&sup6; eine Alkylgruppe ist, die eine Kohlenstoffkette von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen aufweist.

6. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 3 bis 5, worin R² bis R&sup4; jeweils eine Methylgruppe darstellt.

7. Verwendung eines Hydrochinonderivates für die Herstellung eines Medikamentes zur Inhibierung von Tumorinzidenz, wobei die genannten Hydrochinonderivate durch die Formel (IIc) dargestellt werden:

worin R bis R jeweils unabhängig eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellen, R&sup5; Wasserstoff und R&sup6; eine Alkylgruppe ist, die eine Kohlenstoffkette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen aufweist.

8. Verwendung eines Hydrochinonderivates nach Anspruch 7, worin R² bis R&sup4; jeweils Methyl ist.