DE1060089B

DE1060089B - Verfahren zur Gewinnung eines neuen Glukosids aus der Brechwurzel

Info

Publication number: DE1060089B
Application number: DEU3287A
Authority: DE
Inventors: Dr Paul Bellet
Original assignee: UCLAF FA
Current assignee: UCLAF FA
Priority date: 1954-04-01
Filing date: 1955-04-01
Publication date: 1959-06-25

Description

Verfahren zur Gewinnung eines neuen Glukosids aus der Brechwurzel Die vorliegende Erfindung betrifft die Gewinnung eines neuen Glukosids aus den Wurzeln. der Brechwurzel (Cephäelis Ipecacuanha).
Die neue Verbindung ist ein N-Glukosid, das man nach der üblichen Terminologie als »Ipecosid« bezeichnet. Es ist von den aus der Brechwurzel bekannten Alkaloiden und insbesondere vom Emetin und Cephäelin vollkommen verschieden, von denen es sich außer seiner glukosidischen Natur und der weiter unten beschriebenen physikochemischen Eigenschaften durch seine Unbeständigkeit in saurem oder alkalischem Medium, besonders in der Wärme, unterscheidet. Durch diese Unbeständigkeit in sauren oder alkalischen Flüssigkeiten ist es auch bei der Behandlung der Wurzeln der Brechwurzel nach üblichen Methoden zur Abtrennung der Alkaloide der Pflanze bei der Isolierung nicht zu fassen.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Ipecosid kristallisiert aus Methanol in Nadeln, die in Äther, Petroläther, Benzol und Chloroform unlöslich, in Aceton, Wasser und Alkoholen wenig löslich und in verdünnten Alkalien löslich sind. Es schmilzt im Kapillarröhrchen bei 177 bis 180° C und ist in 1%iger methanolischer Lösung stark linksdrehend: [x] ö = -188° ±3. Auf Grund der prozentualen Zusammensetzung kann man ihm die Bruttoformel C.7 H35 O12 N entsprechend einem Modekulargewicht von 565,5 zuschreiben.
Das Ipecosid gibt in äthanolischer Lösung ein Ultraviolett-Absorptionsspektrum, dessen Maximum, das bei 2870 I liegt (E; m = 71), einem Phenol entspricht.
Das Ipecosid übt auf Fehlingsche Lösung keine besondere Reduktionswirkung aus. Dagegen reduziert es Permanganat in alkalischem Medium; die Färbung schlägt von Violett in Grün und dann in Braun um. Es reduziert auch Silbernitrat bei etwa 40° C. Durch saure Hydrolyse setzt es einerseits Glucose frei, die durch ihr Reduktionsvermögen von Fehlingscher Lösung und durch ihr Osazon charakterisiert wird, und andererseits Aglucon, das in verdünnten Säuren. wenig löslich ist.
Wie das Brenzcatechin liefert Ipecosid mit Eisen(III)-chlorid und Natriumcarbonat eine purpurne Färbung, die die Anwesenheit von zwei benachbarten Phenolgruppen im Molekül anzeigt.
Durch Behandlung mit Diazomethan liefert Ipecosid leicht ein kristallisiertes Dimethvlderivat, das in Alkalien unlöslich ist und das bei 136 bis 138° C schmilzt und das in lo/oiger methanolischer Lösung für die D-Linie ein Drehvermögen von -189° ±3 aufweist. Die Acetylierung dieses Dimethylderivats findet an den Hydroxylgruppen des Glukoserestes statt und führt zum Dimethyl-tetraacetyl-ipecosid, das bei 110'° C (Kap.) schmilzt. Wenn man das nicht methylierte Ipecosid acetyliert, so erhält man das Hexaacetyl-ipecosid, das bei 125 bis 128° C schmilzt.
Das Ipecosid besitzt nur eine sehr geringe Toxizität. Bei der Maus zeigt sich bei intraperitonealer Injektion in einer Dosis von 2 g/kg keinerlei Unverträglichkeit. Man kann demnach diese sehr geringe Toxizität des neuen Glukosids aus der Brechwurzel in der Pharmazie ausnutzen, insbesondere als antirheumatisches Mittel, entweder in freiem Zustand oder nach der Veresterung mit geeigneten Säuren, wie Salicylsäure, Acetylsalicy1säure, 2,3,5-Trioxybenzoesäure oder 2,3,5-Triacetoxybenzoesäure.
Zur Isolierung des Ipecosids kann man ein Verfahren anwenden, das demjenigen gleich ist, das in der französischen Patentschrift 1049 755 für ein anderes Pflanzenglukosid aus Pflanzen der Gattung Codchicum beschrieben ist, wobei man die verschiedenen Löslichkeiten ausnutzt, die zwischen dem neuen Glukosid und den Alkaloiden der Brechwurzel in einem Gemisch aus Chloroform und Äthanol bestehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht demnach darin, daß man als Ausgangsmaterial Radix Ipecacuanha verwendet und das Ipecosid daraus in der Weise isoliert, daß man das Drogenpulver in an sich bekannter Weise mit Wasser oder einem niedermole kularen wäßrigen Alkohol extrahiert, die Fettstoffe und die Alkaloide aus diesem - vorzugsweise vorher konzentrierten - Extrakt in an sich bekannter Weise entfernt und daß man das rohe Ipecosid aus der von Fettstoffen und Alkaloiden befreiten und gegebenenfalls mit einem inerten Material versetzten Phase mit einer Mischung aus einem niedermolekularen Alkohol und einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff oder mit Methanol extrahiert; der Extrakt kann dann gegebenenfalls getrocknet und das Ipecosid dann nach Abtrennung des Lösungsmittels noch gegebenenfalls gereinigt werden. Es sei erwähnt, daß man im Verlauf der verschiedenen oben angegebenen Extraktionen den Gesamtextrakten Aussalzmittel, wie Ammonium- oder Magnesiumsulfat, zur Erleichterung des Extrahierens zufügen kann.
Die Reinigung des Rohproduktes zur Gewinnung des reinen Ipecosids kann beispielsweise durch Aufnehmen in Wasser, Entfärbung mit Aktivkohle, Eindampfen der Lösung und Umkristallisieren, z. B. aus Methanol, erfolgen.
Nach einer bevorzugten Durchführungsform der Erfindung wird das Brechwurzelpulver mit einem mit Wasser verdünnten, niederen Alkohol extrahiert, der größte Teil des Alkohols verjagt, die Fettstoffe durch Extraktion mit einem Lösungsmittel, wie Äther, Benzol, Petroläther usw., entfernt, mit Ammoniak oder einer schwachen organischen Base alkalisch gemacht, die Alkaloide mit Äther, Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan extrahiert oder in bekannter Weise ausgefällt und dann nach erneutem Einengen das Ipecosid mit Methanol oder mit einer Mischung aus einem niederen Alkohol und einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff extrahiert. Es können beispielsweise Chloroform und Äthanol oder 3##lethanol und Dichloräthan verwendet werden.
Man kann auch zuerst die pulverisierte Wurzel der Brechwurzel mit einem selektiven Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch für Ipecosid ausziehen, eindampfen und aus dem Rückstand das Ipecosid gewinnen. In gleicher Weise kann die Extraktion der Brechwurzel, die hier bei gewöhnlicher Temperatur durchgeführt wird, in der Hitze bewirkt werden.
Beispiel 1 Man läßt 2 kg Brechwurzelpulver einen Tag und eine Nacht in 61 800%igem Alkohol weichen, konzentriert bis auf 3 bis 5 1 und extrahiert die Fettstoffe mit Petroläther. Nach dem Dekantieren der organischen Schicht macht man die wäßrige Lösung mit Ammoniak alkalisch, schüttelt zur Entfernung der Alkaloide mit Äther und Chloroform aus, konzentriert auf ein Viertel des Volumens und säuert mit verdünnter Salzsäure oder Schwefelsäure auf p$ 5 bis 5,2 an. Man gibt etwas Natriumchlorid zu und extrahiert mehrmals mit einer Mischung aus Chloroform und Äthanol (3 Volumina Chloroform auf 1 Volumen Äthanol). Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittelgemisches erhält man etwa 40 g eines Harzes, das man in einer minimalen Menge heißen Wassers löst. Man behandelt mit Aktivkohle, filtriert und dampft zur Trockne ein. Durch Aufnehmen in Methanol kristallisiert das Ipecosid aus. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 14 g Ipecosid vom F. = 177 bis 180° C (Kap.) ja] D = -188° ± 3 (c = 1% in Methanol).
Analyse: C27 1-135 012 N = 565,5.
Berechnet .... C 57,3, H 6,2, O 33,9, N 2,50%: gefunden .... C 57,2, H 6,3. O 33,7, N 2.5 0/0.
Es wurden die folgenden Derivate des Ipecosids hergestellt a) Dimethyl-Ipecosid Wenn man eine toluolische Diazomethanlösung mit einer Lösung von Ipecosid in einer Mischung aus Chloroform und Äthanol umsetzt und die Lösungsmittel entfernt, so erhält man das rohe Dimethylderivat, das aus Methanol in Nadeln vom F. = 136 bis 138°C (Kap.) kristallisiert, [a]D=-189'±3 (c = 1% in Methanol), die in Äther unlöslich, in Wasser wenig löslich und in Methanol und Aceton löslich sind.
Analyse: C29 His 012 N = 593,6.
Berechnet .... C 58,7, H 6,6, O C H3 15,2%; gefunden .... C 58,7, H 6,7, O C H3 15,4 0/0. b) Dimethyl-tetraacetyl-ipecosid Man acetyliert das obige Dimethylderivat mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin und extrahiert das Acetylderivat nach Zugabe von Wasser mit Äther. Nach dem Waschen und Trocknen der Lösung kühlt man auf -70° C ab. Das Dimethyl-tetraacetyl-ipecosid wird filtriert, gewaschen und dann getrocknet; F. = 110° C (Kap.).
Analyse: C3,r H47 01s N = 761,7. Berechnet C 58,3, H 6,2, N 1,8, O C H3 12,2, C H3 C O 22,60%: gefunden C 58,4, H 6,2, N 1,8, O C H311,4, C H3 C O 22,7 %. c) Hexaacetyl-ipecosid Man acetyliert 500 mg Ipecosid in benzolischem Medium mit überschüssigem Acetylchlorid in Gegenwart von Pyridin. Nach 2stündigem Stehen in der Kälte verdünnt man mit Wasser, dekantiert, wäscht und trocknet. Der nach dem Abdestillieren des Benzols verbleibende Rückstand wird in 30 ccm Äther aufgenommen und auf -70° C abgekühlt. Nach dem Absaugen, Waschen und Trocknen erhält man 500 mg Hexaacetylderivat vom F. = 125 bis 128° C.
Analyse: C39 H47 018 N = 817,8.
Berechnet .... C 57,3, H 5,8, O 35,2, N 1,7, OCH33,8, CH3C031,6%; gefunden .... C 57,2, H 5,9, O 34,9, N 1,6, 0 C H3 3,0, C H3 C 0 31,6 0/0. Beispiel 2 25 1 eines wäßrigen durch Maceration erhaltenen Extrakts aus 3 kg Wurzeln wird bis auf ein Volumen von 15 1 eingeengt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die wäßrige Lösung wird dann zur Ausfällung der verbleibenden Alkaloide mit Natriumphosphowolframat behandelt, filtriert, mit 250 g Kieselgur versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann mit absolutem Methanol extrahiert. Man gibt 1 Volumen Wasser zu, extrahiert mit 2 Volumina Trichloräthylen, dekantiert die wäßrige Schicht, dampft das Lösungsmittelgemisch zur Trockne ein und trennt das Ipecosid ab.
Beispiel 3 Man extrahiert Brechwurzelpulver mit einer Chloroform-Alkohol-Mischung (3:1) in der Siedehitze. Nach dem Eindampfen des Extrakts löst man den Rückstand in heißem Wasser und entfärbt mit Aktivkohle. Die eingedampfte wäßrige Lösung liefert das rohe Ipecosid, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Gewinnung eines neuen N-Glucosids (Ipecosid), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial Radix Ipecacuanha verwendet und es daraus derart isoliert, daß man das Drogenpulver in an sich bekannter Weise mit Wasser oder einem niedermolekularen wäßrigen Alkohol extrahiert, die Fettstoffe und die Alkaloide aus diesem vorzugsweise vorher konzentrierten Extrakt in an sich bekannter Weise entfernt und daß man das rohe Ipecosid aus der von Fettstoffen und Alkaloiden befreiten und gegebenenfalls mit einem inerten Material versetzten Phase mit einer Mischung aus einem niedermolekularen Alkohol und einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff oder mit Methanol extrahiert, den Extrakt gegebenenfalls trocknet und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls weiter reinigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel zur Entfernung der Fettstoffe und Alkaloide Äther, Chloroform, Trichloräthylen oder Tetrachloräthan verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Drechwurzelpulver mit einem Lösungsmittel extrahiert, das dieAlkaloide, die Fettstoffe und das Glukosid löst, daß man die erhaltene Lösung zur Entfernung der Fettstoffe und Alkaloide mit einem aliphatischen, halogenierten Kohlenwasserstoff behandelt, daß man zu der erhaltenen Lösung nach der Extraktion ein inertes Pulver gibt und daB man zur Trockne eindampft und das Ipecosid mit Methanol extrahiert.
4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Brechwurzelpulver mit einem Gemisch aus einem niedermolekularen Alkohol und einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff extrahiert, den so gewonnenen Extrakt eindampft, den Rückstand in Wasser auflöst, mit Aktivkohle entfärbt, die wäBrige Lösung zur Trockne eindampft und den Rückstand aus Methanol umkristallisiert. In Betracht gezogene Druckschriften: Französische Patentschrift Nr. 1049 755; Archiv der Pharmazie, Januar 1954, S. 49 bis 55_