CN115671082B - 水合氯醛在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸和依赖的药物中的应用 - Google Patents
水合氯醛在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸和依赖的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及水合氯醛在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸和依赖的药物中的应用。具体公开了一种用于抑制受试者苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸、降低受试者对苯丙胺类中枢神经兴奋剂依赖的方法，其包括施用治疗有效量的水合氯醛。还公开了水合氯醛在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸、降低受试者对苯丙胺类中枢神经兴奋剂依赖的药物中的用途。水合氯醛目前广泛用于临床尤其是儿科的镇静，低剂量的水合氯醛在临床上副作用小，安全可靠。因为水合氯醛已为临床使用药物，安全可靠，所以一旦动物实验证实其有效性，可以直接用于成瘾病人的治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及水合氯醛在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸和依 赖的药物中的应用。
背景技术
药物成瘾是一种慢性复发性的脑疾病。麻黄碱类药物，例如盐酸麻黄碱和去 氧麻黄碱(又称甲基苯丙胺)，长期使用会产生依赖和成瘾。目前国内甲基苯丙 胺成瘾人数已经超过阿片类药物成瘾数，成为滥用的头号毒品。甲基苯丙胺 (Methamphetamine,METH)，俗称冰毒，是一种新型合成型精神兴奋性毒品。 甲基苯丙胺在使用后具有强烈兴奋性和高度成瘾性，并且会对中枢神经系统产生永久性影响。甲基苯丙胺是一种亲脂性分子，其可以促进中枢神经系统中单胺类 神经递质释放，同时作为单胺类神经递质结构类似物，一定程度抑制此类递质转 运体的正常功能，导致突触递质信息传递异常，从而对个体奖赏行为，学习记忆 与认知功能产生复杂影响。个体对甲基苯丙胺的长期使用会导致体重锐减，“甲 基口腔”，焦虑烦躁，心动过速，食欲不振，出现幻觉以及短期戒断后的攻击性 行为，过量服用可导致中枢神经系统急性或慢性中毒，产生血源性脑水肿等危重病情，甚至死亡。此外，每月吸食五次以上，两年以上的吸食时间会使吸食者产 生明显的精神病人的症状，这些症状一旦产生很难治愈。甲基苯丙胺吸食者不仅 丧失了工作能力，并且吸食者会对家人和他人产生攻击性行为，每年毒品吸食者 的犯罪案件概率呈现上升趋势。甲基苯丙胺的使用对国家经济也造成沉重负担， 美国RAND公司在2009年计算得出，在2005年美国甲基苯丙胺使用造成的经济 负担约合234亿美元。综上所述，冰毒成瘾和滥用已经成为社会和家庭的负担。
水合氯醛在临床上常用于麻醉和镇静，并且是动物实验中常用的麻醉剂之一。临床上， 水合氯醛和可乐宁共用可以治疗新生儿的戒断综合症。对于吗啡依赖的大鼠，单次水合氯醛 预处理即可短暂性抑制由纳洛酮介导的戒断症状的表达。本发明人已发表的研究结果表明，在吗啡条件性位置偏好(conditioned place preference,CPP)建立之前，给予大鼠连续6天中剂 量水合氯醛腹腔注射，大鼠吗啡CPP不能建立。以上结果表明水合氯醛能抑制戒断症状和破 坏吗啡奖赏记忆的获得。目前尚未有报道水合氯醛在治疗甲基苯丙胺的成瘾不同阶段的效果。
发明内容
针对甲基苯丙胺等精神兴奋药的依赖和复吸问题，本发明提供了水合氯醛在治疗中枢精 神兴奋药依赖和复吸方面的用途。为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案。
针对苯丙胺类中枢神经兴奋剂的复吸问题，本发明提供了水合氯醛在治疗苯丙胺类中枢 神经兴奋剂复吸方面的用途。为了实现上述目的，本发明提供了以下技术方案。
本发明一个方面提供了一种用于抑制受试者苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸、降低受试者 对苯丙胺类中枢神经兴奋剂依赖的方法，其包括施用治疗有效量的水合氯醛。
本发明另一个方面提供了一种用于抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂引起条件性位置偏好或 习惯性觅药的方法，其包括施用治疗有效量的水合氯醛。
在本发明的技术方案中，所述的方法为非诊断和治疗目的的。
在本发明的技术方案中，所述的方法中给予水合氯醛的剂量为20-500mg/kg，例如30 mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg。
在本发明的技术方案中，所述的方法中给予水合氯醛的时间为给予苯丙胺类中枢神经兴 奋剂的同时，以及停药以后，或者在苯丙胺类中枢神经兴奋剂成瘾并停药后给予。
本发明另一个方面提供了水合氯醛在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸、降低受试 者对苯丙胺类中枢神经兴奋剂依赖的药物中的用途。
本发明另一个方面提供了水合氯醛在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂引起的条件性位 置偏好或习惯性觅药的药物中的用途。
本发明再一个方面提供一种抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸或依赖的药物组合物，其 中水合氯醛作为药物组合物中的唯一活性成分。
在本发明的技术方案中，苯丙胺类中枢神经兴奋剂选自：甲基苯丙胺、亚甲二氧甲基苯 丙胺、3,4-亚甲二氧基苯丙胺和其立体异构体、多晶型物、代谢物、前药、水合物、药学上可 接受的盐和混合物。
在本发明的技术方案中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在本发明的技术方案中，所述药物组合物的剂型选自下组：口服剂、注射剂、喷雾剂。
在本发明的技术方案中，所述药物组合物的剂型可通过选自下组的途径给药：口服给药、 注射(皮下、肌肉、静脉)、粘膜给药、经皮给药和腹腔给药。
在本发明的技术方案中，受试者为哺乳动物，例如为人、猕猴、大鼠或小鼠。
有益效果
本发明证明了水合氯醛可以有效地降低苯丙胺类中枢神经兴奋剂条件性位置偏好，降低 习惯性觅药和戒断后复吸，从而证明水合氯醛可以治疗苯丙胺类中枢神经兴奋剂引起的复吸、 并可以降低对苯丙胺类中枢神经兴奋剂的依赖。
水合氯醛目前广泛用于临床尤其是儿科的镇静，低剂量的水合氯醛在临床上副作用小， 安全可靠。因为水合氯醛已为临床使用药物，安全可靠，所以一旦动物实验证实其有效性， 可以直接用于成瘾病人的治疗。
附图说明
图1为实施例1大鼠甲基苯丙胺CPP和水合氯醛处理示意图。CPP分为三个阶段：适应 期(pre-conditioning)，条件化期(conditioning)和检测期(test)。在第一次测试(T1)后，动 物被随机分组后接受水合氯醛或者生理盐水的治疗，之后进行第二次(T2)和第三次(T3) 测试来验证治疗效果。T0：基线水平CPP测试。T1：建立甲基苯丙胺偏好后CPP测试。T2：水合氯醛给药周期结束后CPP测试。T3：水合氯醛给药周期结束后，经过14天再次进行CPP测试。
图2为实施例1的结果图，高剂量水合氯醛(100mg/kg)显著地降低了大鼠METH CPP的维持。生理盐水和50mg/kg的水合氯醛对T2时的CPP分数无明显的影响，即大鼠对甲基 苯丙胺配对的场景偏好水平没有变化；而100mg/kg的水合氯醛显著地降低了T2时的CPP 分数，大鼠对甲基苯丙胺配对的场景偏好水平显著降低。且低CPP分数可以维持到T3。ns,无显著性差异；*，p<0.05。T0：大鼠基线给药室停留时间，T1：建立甲基苯丙胺偏好后，大鼠 在给药室内停留时间。T2：水合氯醛给药周期结束后，大鼠在给药室内停留时间。T3：水合 氯醛给药结束14天后，大鼠在给药室内停留时间。
图3为实施例2的结果图，水合氯醛显著性降低了大鼠甲基苯丙胺的自给药次数。(A) 连续给予大鼠3天50mg/kg剂量的水合氯醛降低了觅药次数但是没有达到统计显著性；(B) 连续给予大鼠3天100mg/kg剂量的水合氯醛显著性地降低了大鼠的觅药次数。ns，无显著 性差异；*，p<0.05。
图4为实施例3的结果图，水合氯醛显著地降低了大鼠甲基苯丙胺的复吸。与生理盐水 组明显地增加active孔触碰次数(active poke)相比，100mg/kg水合氯醛处理的大鼠暴露于 伴药的环境线索后，active孔的触碰次数与最后一天的消退相比并无显著变化。说明水合氯 醛处理组大鼠(n＝7)对甲基苯丙胺给药线索不敏感，生理盐水组(n＝7)对甲基苯丙胺给药 线索非常敏感。Extinction代表消退阶段最后一天数据，在消退阶段每天训练后给予大鼠水合 氯醛(CH)或者生理盐水(Saline)腹腔注射；Relapse代表复吸阶段数据。***：p<0.001, ns:没有显著差异。
具体实施方式
术语“苯丙胺类中枢神经兴奋剂”是指含有苯丙胺结构或苯丙胺类似结构母核的，且由 苯丙胺转换而来的中枢神经的一类药用化合物或药用组合物，包含但不限于甲基苯丙胺、安 非他命、亚甲二氧甲基苯丙胺、3,4-亚甲二氧基苯丙胺和其立体异构体、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物、前药、药学上可接受的盐和混合物。
术语“治疗有效量”是指当向需要这种治疗的哺乳动物施用时足以使治疗起作用的如下 定义的量。
术语“活性成分”是指药用组合物中的化合物，当向生物体(例如哺乳动物)施用时具有 药理作用，且意图不仅涵盖化合物，而且涵盖化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的 盐或酯、水合物、多晶型物和前药。
术语“前药”是指包含在体内可以转化和/或从分子的剩余部分分离出来，以提供活性药 品、其药学上可接受的盐或其生物活性代谢物的化学基团的化合物。
术语“多晶型物”是指结晶化合物的不同晶体结构。不同的多晶型物可能例如由于不同 晶体堆积结构(堆积多晶型)的存在或由于相同分子的不同构象异构体(构象多晶型)的存在引 起。
术语“组合剂型”是指含有两种或更多种活性成分(例如，水合氯醛和苯丙胺类中枢神经 兴奋剂)的组合的单位剂型(例如单药、片剂、胶囊、安瓿、栓剂或其它单位剂型)。
术语“溶剂化物”是指通过将化合物和溶剂组合而形成的络合物。
术语“水合物”是指通过将化合物和水组合而形成的络合物。
术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐。
如本文所使用，术语“药学上可接受的载体”包含任何和所有溶剂、分散介质、包衣、 抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂以及吸收延迟剂等。这类介质和试剂用于药学活性物质的用途 是所属领域众所周知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗组合物中。还可以将补充性活性成分并入组合物中。
在本发明的技术方案中，所述的“抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸”是指降低受试者 在苯丙胺类中枢神经兴奋剂成瘾并停药后再次吸食成瘾的驱动力。所述的抑制指能够降低上 述驱动力任意一种程度。
在本发明的技术方案中，所述的“降低或抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂依赖”是指降低 受试者在苯丙胺类中枢神经兴奋剂成瘾后产生的习惯性的觅药的行为。所述的抑制或降低指 能够降低习惯性的觅药的次数或延长其觅药的间隔。
为了使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方 式做详细的说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
实验动物及药品
本实验所使用动物为6-14周大雄性SD大鼠。动物到动物房时6周大，根据体重被配对 分为2只每笼，动物饲养在温度(22±1℃)和湿度(45±5％)稳定的环境中，光照条件为12 小时光照/黑暗(光照时间为7:00-19:00或者8:00-20:00)，动物可以自由饮水和取食。每周 对动物handle 2-3次，以减少人为处理对动物产生压力所带来的误差。所有实验都经过了中 国科学院深圳先进技术研究院伦理委员会批准。晶体水合氯醛(纯度>＝98％),购买于 Sigma-Aldrich(中国)，根据实验剂量溶解于灭菌的0.9％的生理盐水为10％和20％的溶液。
实验设备
条件性位置偏爱设备由四个自行设计的大小相同的三箱体行为箱和位于箱顶1.5米处摄 像头(骆日出品，型号LRCP0680_1080P)组成。黑色聚乙烯行为箱(长×宽×高，70cm×25 cm×30cm)被中间的两个隔板分为大小相同的侧箱(长×宽×高，30cm×25cm×30cm)和 一个中间箱(长×宽×高，30cm×25cm×30cm)。两个侧箱具有不同的视觉(侧壁不同的壁纸)和触觉线索(一侧底板为细网格聚乙烯底板，另一侧为粗糙的黑色砂纸)；黑色中间箱的底板为黑色光滑底板。中间箱和侧箱之间有可移动小门。动物的行为由录像设备记录并 传到电脑，之后用Anymaze软件(格罗贝尔生物科技公司，上海，中国)分析动物在各个箱体的停留时间。
动物自给药设备为8个自给药箱(安来软件科技公司，宁波，中国)，箱体一侧的活动 面板上有两个鼻触孔，其中一个为active孔，动物触发此孔会有70μL的0.2mg/mL的METH注射至大鼠静脉并且有20s的给药线索(声音和灯光)，另外一个为inactive孔，触碰此孔无给药也无给药线索。为了防止动物过量给药，每次给药后有一个20s的空白期(time out)，在此期间大鼠鼻触active孔无任何给药。当进行自给糖水训练时，面板中央的给水口打开。动物触碰active孔会有70μL 5％蔗糖水从出水口流出，而inactive孔则无此反应。动物的鼻触行为将被实时传递到电脑上的软件系统(安来软件科技公司，宁波，中国)。
实施例1水合氯醛对大鼠METH CPP维持的影响
CPP分为三个阶段(图1)：适应期(pre-conditioning)，条件化期(conditioning)和检 测期(test)。
适应期(第1-3天)：移除两侧门，大鼠在腹腔注射生理盐水后允许其自由探索三箱体 15min，其中大鼠第3天在非偏爱箱一侧(即设置METH箱的一侧)停留的数据作为基准值(T0)，其中大鼠偏爱的一侧箱设置为生理盐水箱，而非偏爱的一侧设置为METH箱。
条件化期(第4-11天)：第4天腹腔注射甲基苯丙胺0.25mg/kg或者0.5mg/kg，将大鼠限制在METH箱内45min。24小时后，腹腔注射生理盐水，再将其限制在生理盐水箱内45min。如此进行4次配对。
测试期(第12,18,31天)：测试当天，移除两侧门，腹腔注射生理盐水后允许大鼠自由探索整个CPP箱体15min。在第12,18和31天分别进行测试检测非偏爱箱一侧(即设置METH箱的一侧)停留的数据，并记为T1，T2和T3。
水合氯醛/生理盐水处理：将动物随机分为生理盐水组，水合氯醛50mg/kg和水合氯醛 100mg/kg三个组。在第13-18天，每天向三组动物分别注射生理盐水和水合氯醛。
所有数据都是使用Graphpad Prism 7.0(Graphpad,San Diego,美国)进行分析，显著性 水平为p<0.05。
为了验证水合氯醛是否可以降低METH的奖赏性记忆，首先建立了METH的CPP模型，在大鼠CPP建立之后(T1)给予不同剂量的水合氯醛和生理盐水处理，之后再测试CPP的 维持情况(T2和T3)。如图2所示，生理盐水和50mg/kg的水合氯醛处理对T2的CPP分 数没有影响，但50mg/kg水合氯醛组T3时的CPP分数略有下降，这可能因为水合氯醛的慢 性效果。而100mg/kg剂量的水合氯醛显著性地降低了T2时的CPP分数，且低CPP分数一直维持到T3。以上结果表明，水合氯醛的处理会降低大鼠METH CPP的维持，且随着剂 量的增加起效时间缩短。
实施例2水合氯醛对大鼠METH习惯性觅药的影响
在大鼠12周大时进行自给药糖水训练。训练的具体步骤为，当大鼠触碰active孔的时候 有70μL的5％蔗糖水作为奖励，同时伴有20s的声音和笼灯作为给糖水线索；而触碰inactive 孔则没有任何反应。每天训练2h，连续训练6天。之后，大鼠用3％戊巴比妥钠麻醉后进行 自给药埋管手术，将医用导管一端的硅胶管(内径0.32mm，外径0.64mm,陶氏，美国)插 入右侧动脉，进入长度约为3cm。手术后动物恢复3-5天，期间每只动物每天给予0.2mL庆大霉素注射(10万单位/mL)防止感染。之后进行METH自给药训练，训练程序为FR1(fixedratio 1),time out时间为20s，鼠鼻触一次active孔即可得到一次静脉注射METH(0.2mg/mL) 70μL，给药时伴随着声音和灯光线索，鼻触inactive孔则无给药也无声音和灯光线索。每天 训练2h，连续训练6天后动物的自给METH次数达到稳定值(每天给药次数的变化不超过 10％)，将动物随机分为三组并且在第6-10天自给药训练后分别给予动物腹腔注射生理盐水， 水合氯醛50mg/kg或水合氯醛100mg/kg，记录并且分析三组动物的自给药次数是否有显著性差异。
所有数据都是使用Graphpad Prism 7.0(Graphpad,San Diego,美国)进行分析，显著性 水平为p<0.05。
在偶然性的使用成瘾性物质后，由于药物的奖赏效应和戒断后的负性强化效应，一部分 个体会形成习惯性的用药。为了使得个体迅速形成习惯性的觅药行为，大鼠首先接受了6天 的自给糖水行为学训练习得鼻触active孔可以获得奖赏，之后进行自给METH训练。在 METH的自给次数保持稳定值后，每天训练后给予大鼠不同剂量的水合氯醛水合氯醛注射， 如图3所示，生理盐水组合50mg/kg组的给药次数与基础值相比，没有显著性的变化，而 100mg/kg组的给药次数显著性低于基础值。以上结果表明高剂量的水合氯醛可以显著性地 降低大鼠习惯性觅药次数。
实施例3水合氯醛对大鼠伴药线索诱导的METH复吸的影响
该部分包括习得性觅药、消退和复吸三部分。13周大的大鼠进行自给药埋管手术，术后 恢复3-5天。之后，大鼠进行12天的Meth自给药训练(FR1，time out 20s)，每天训练2h。对于最后三天每天达到自给10次以上的大鼠进行消退训练。消退训练时，动物鼻触任何孔都无给药和伴药线索，每天训练1h。当达到连续三天active孔不高于10次的标准后进行复吸实验。每天消退训练后给予大鼠腹腔注射不同剂量的水合氯醛或者生理盐水，连续给 药5天。对于伴药线索引起的复吸实验，大鼠进入自给药箱后会马上得到一次条件线索(灯光和声音)，随后的鼻触只激活条件线索但没有触发给药泵，测试持续1h。
所有数据都是使用Graphpad Prism 7.0(Graphpad,San Diego,美国)进行分析，显著性 水平为p<0.05。
重复性的复吸是治愈成瘾的一大障碍。在戒断后，给药时的环境线索是导致复吸的一大 诱因。为了检测水合氯醛对环境线索引起的复吸的影响，建立了大鼠METH的复吸模型。在 消退训练后，大鼠接受生理盐水或者100mg/kg的水合氯醛腹腔注射，如图4所示，结果表明 与生理盐水组相比，连续5天100mg/kg水合氯醛处理可以显著性地降低大鼠的复吸，表现为 复吸时的鼻触次数和消退最后一天的次数无明显差异。
药物成瘾分为不同的阶段：初始阶段的偶然性用药，习惯性的觅药(依赖)和戒断后的 复吸。其中复吸又分为条件性线索和药物本身引起的复吸。这些不同的阶段均可以由动物模 型来模拟。本发明利用大鼠甲基苯丙胺的习惯位置偏好和自给药模型模拟了甲基苯丙胺依赖 和复吸阶段，证明在这些阶段给予大鼠不同浓度的水合氯醛治疗能够降低对苯丙胺类中枢神经兴奋剂依赖，降低戒断后复吸。
Claims (2)
1.水合氯醛作为唯一活性成分在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂引起的条件性位置偏好或习惯性觅药的药物中的用途；
苯丙胺类中枢神经兴奋剂为甲基苯丙胺。
2.水合氯醛作为唯一活性成分在制备抑制苯丙胺类中枢神经兴奋剂复吸、降低受试者对苯丙胺类中枢神经兴奋剂依赖的药物中的用途；
苯丙胺类中枢神经兴奋剂为甲基苯丙胺。
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Pre-conditioned place preference treatment of chloral hydrate interrupts the rewarding effect of morphine;YongMei Sun等;《Pharmacology, Biochemistry and Behavior》;第135卷;60-63 * |
| 中枢神经药物对两种品系小鼠行为学作用的比较;叶夷露等;《浙江大学学报》;第40卷(第4期);384-390 * |
| 成瘾易感性分析及水合氯醛治疗甲基苯丙胺成瘾疗效研究;蒋辰宇;《中国优秀硕士学位论文全文数据库》(第1期);摘要 * |
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