CN104800154B - 小儿口服镇静剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种小儿口服镇静剂，该镇静剂包括如下成份：单糖浆,质量浓度10％‑20％的水合氯醛溶液，及含有枸橼酸钠质量浓度为5％‑10％的葡萄糖溶液，其体积比例为1‑2:2:1，溶解枸橼酸钠的葡萄糖溶液质量浓度为5％‑10％，单糖浆的主要成份为蔗糖的单糖浆，混合后的口服镇静剂是PH值为7‑8的弱碱性溶液。本申请的镇静剂配方：(1)改良了现有水合氯醛的口感，减少了婴幼儿患者服用时的抵触反应；(2)加快口服类水合氯醛镇静药物的起效时间，使其更容易被小肠吸收，提高生物利用度，从而降低对胃肠道的刺激，减少了恶心呕吐的发生。

Description

小儿口服镇静剂

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，更为准确是涉及一种镇静类药物制剂，特别是针对婴幼儿病患者使用的小儿口服镇静剂。

背景技术

镇静类药物主要用于精神类疾病的治疗当中，其主要功效在于缓解人们的抑郁和焦虑，用于治疗精神紧张导致的无法进入睡眠。通常使用的镇静类药物有苯巴比妥、眠尔通、利眠宁和安定等。但这些药物的使用都严格限制孕妇及儿童服用，即使身体正常的人长期服用安定类镇静药物也会产生副作用：困倦、精力不集中、反应迟钝、记忆减退、眩晕等。

对于发生精神紧张的儿童病患者，特别是在普通儿科进行检查儿童，为诊断病症通常需要进行抽血等化验。婴幼儿的意志力、自制力、自觉性很差，他们的行为和情绪易受当时外界事物或环境的引诱而转移，患病婴幼儿常将检查与疼痛联系在一起，未检查前就会在精神上产生痕迹联想，形成拒绝、逃避检查心理状态；对于从未见过医学检查仪器、设备的患儿，心理防卫机制更为显著，从而产生难以忍受的恐惧情绪。这种恐惧状态在精神上表现为亢奋、哭闹、暴躁、不听任何劝告，在此状态下，父母或医生只能采用强制性治疗后才能实现精神平抚，完成检查。特别是对患儿进行心脏超声，眼科检查，听力测试，MRI，CT等检查时，其基本要求是维持身体静止、眼球稳定的状态，但由于患者恐惧不适等原因导致绝大部分患儿难以配合，其后果将直接影响检查的准确性，因此需对行此类检查的患儿实施镇静药物。

水合氯醛是最早用于临床而至今仍在应用的镇静催眠药物，其特点为催眠作用强，胃肠道吸收迅速，半衰期极短。其药理作用有催眠、抗惊厥作用，是一种较安全的催眠、抗惊厥药，且催眠作用温和，不缩短快速眼动睡眠，引起近似生理性睡眠，无明显作用，其安全性已经在成人及儿童临床上获得认可。

但是，水合氯醛口感很差，有很强的苦味和辛辣味，婴幼儿口服时会出现剧烈的哭闹抵抗；此外水合氯醛本身对胃肠道刺激作用非常显著，婴幼儿口服后胃肠受到刺激很容易发生呕吐导致已被服下药液吐出，且由于 呕吐出药量无法估计，如果再次口服可能会导致药物摄入超量产生中毒，从而造成对病症的各项检查不能进行；而如果对病患儿采用灌肠法给药方式必须通过强制措施将患者固定后才能药液灌入，在此强制患儿行为的过程中很容易造成患儿的身体受到伤害，影响治疗。因此，在镇静剂药物研发过程中，必须针对用药对象为婴幼儿的特性选择适合该类患者群体的药物。

发明内容

针对现有临床医学使用中缺少针对婴幼儿病患者特点使用的镇静剂，本申请提出一种新的儿童口服镇静剂配方。该配方的镇静剂药物需要实现以下三个目的：(1)改良现有水合氯醛口感，以减少婴幼儿患者服用时的抵触反应；(2)加快口服类水合氯醛镇静药物的起效时间，使其更容易为小肠吸收，提高生物利用度，从而降低对胃肠道的刺激，减少了恶心呕吐的发生。

为解决现有技术中缺陷，实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：小儿口服镇静剂，该镇静剂包括如下成份：单糖浆,质量浓度10％-20％的水合氯醛溶液，及含有枸橼酸钠质量浓度为5％-10％的葡萄糖溶液，其体积比例为1-2:2:1。上述配方中使用的葡萄糖溶液质量浓度为5％-10％，使用的单糖浆是主要成份为蔗糖的单糖浆。按上述配方所制备的口服镇静剂是PH值为7-8的弱碱性溶液。本申请的镇静剂配方中通过添加单糖浆，其主要成份蔗糖，具有较强的甜味可以掩盖水合氯醛的苦味，同时也增加了具有酸味枸橼酸钠，进一步掩盖水合氯醛的苦味。混合液通过震荡摇匀后形成稳定混合液，溶液粘稠度适中不易存留于患儿的口腔中，在味道和口感上有很大改善。

此外，单糖(包括葡萄糖、果糖、半乳糖等)是哺乳动物体内代谢的基本元素，其在细胞膜内外的跨膜转运需要通过相应的转运体来完成。哺乳动物体内的单糖转运体分为两大家族，分别为Na+依赖性单糖转运体(SGLTl)和易化性单糖转运体(GLUT5)。在人体小肠对碳水化合物的吸收过程中，Na+依赖性单糖转运体SGLTl和易化性单糖转运体GLUT5则起重要的作用。通常，人体食入的碳水化合物绝大部分在小肠上皮被分解为单糖，随后被这两种转运体吸收入体内。Na+依赖性单糖转运体特异性转运葡萄糖和半乳糖，转运过程是Na+依赖性的，耗能的，随后将吸收入小肠上皮细胞的 葡萄糖，半乳糖和果糖转运出小肠基底膜，进入血液循环。SGLTl蛋白作用机制是电压依赖性的，并且与周围环境Na+浓度密切相关。在Na+饱和浓度下SGLTl在胞浆侧对ctMDG亲合力比胞外侧低35倍，说明其只能将底物从细胞外转运入细胞内，逆向转运是不可能的,而且SGLTl与糖的亲合力随着周围Na+浓度的下降而下降。SGLTl转运体与葡萄糖亲合力随着pH值的增加而增加，而GLUT5转运体功能却不受pH值影响。基于上述机制，镇静剂通过加入葡萄糖和枸橼酸钠的方式增快了吸收葡萄糖作为单糖被小肠上皮主动转运，混合液中的镇静成分水合氯醛被此种转运拖拽吸收。

更为重要的一点在于，镇静剂溶液中添加枸橼酸钠会将溶液的PH值提高到7-8的弱碱性状态，而弱碱性状态溶液进入人体小肠营造小肠局部高钠的环境，从而有利于水合氯醛吸收。

此外，枸橼酸钠为一种强碱弱酸盐，水解后形成正电荷分布，从而提高细胞膜外电压，而SGLTl对底物的转运是具有电压依赖性的，当细胞内电压从-60mV转变为+50mV时其向胞外侧转运底物的能力增加2.5倍。因此在生理状态下，细胞外的正电压及高Na+环境都有利于SGLTl将底物由细胞外转入细胞内。

附图说明

图1为两组患儿服药后脑电双频指数BIS值的变化；

图2为比较了两组患儿服药镇静过程中不良反应。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对申请的技术方案进行详细解释说明。选择质量浓度为10％水合氯醛溶液10ml，单糖浆5ml，质量浓度5％葡萄糖5ml，枸橼酸钠250mg，先将枸橼酸钠250mg溶于5％葡萄糖溶液后，将10ml水合氯醛溶液、单糖浆5ml和溶解了枸橼酸钠的葡萄糖混匀，将混合液放置于药物震荡摇匀机中进行常温摇匀4h，形成PH值为7.2的溶液，完成该口服镇静剂的配置。

实施方法2：选择质量浓度为15％水合氯醛溶液20ml，单糖浆15ml，质量浓度10％葡萄糖10ml，枸橼酸钠800mg，先将枸橼酸钠800mg溶于10％葡萄糖溶液后，将20ml水合氯醛溶液、单糖浆15ml和溶解了枸橼酸钠的葡萄糖混匀，将混合液放置于药物震荡摇匀机中进行常温摇匀4h，形成 PH值为7.5的溶液，完成该口服镇静剂的配置。

实施方法3：选择质量浓度为20％水合氯醛溶液20ml，单糖浆20ml，质量浓度5％葡萄糖10ml，枸橼酸钠800mg，先将枸橼酸钠800mg溶于5％葡萄糖溶液后，将20ml水合氯醛溶液、单糖浆20ml和溶解了枸橼酸钠的葡萄糖混匀，将混合液放置于药物震荡摇匀机中进行常温摇匀4h，形成PH值为7.8的溶液，完成该口服镇静剂的配置。

上述配置的儿童口服镇静剂在所有参与患儿经过医院伦理委员会审查批准，家属签署知情同意书情况下进行了测试。选取接受检查需实施镇静的患儿120例，ASAⅠ-Ⅱ级，年龄1月-3岁，患儿中排除了对水合氯醛过敏史及严重肝肾功能不全者。随机分为水合氯醛1组和水合氯醛2组。水合氯醛1组采用了传统10％水合氯醛镇静剂按照1ml/kg进行给药；水合氯醛2组为采用实施例3的新配方水合氯醛镇静剂按照1ml/kg给药。用注射器抽取药液，取下针头从患儿一侧口角注入，服药后可服用清水。所有操作均由同一名熟练掌握小儿给药技术的护士完成。服药30min后仍无入睡视为口服水合氯醛镇静失败。分别在给药前和给药后各时点观察记录两组患儿心率(HR)、血氧饱和度(SpO2)及脑电双频指数(BIS)；记录实施镇静时整个过程鼻腔给药过程中患儿哭闹反应、呛咳反应、呼吸抑制及恶心呕吐的发生情况，其中过程中患儿出现紫绀或SpO2<90％视为呼吸抑制。由一名不知情的麻醉专科护士完成上述指标的观察和记录。通过改良患儿家长满意度量表以问卷调查的形式评估患儿家长对实施镇静护理过程的整体满意度：镇静前对相关流程的介绍；滴鼻过程患儿不适体动的出现情况；镇静实施后注意事项的指导。每项3分，按问卷得分评出等级，7-9分为满意，4-6分为一般，0-3分为不满意，满意度＝满意人数/总人数。如图1中比较了两组患儿服药后BIS值的变化，临床上达到满足检查的镇静深度其BIS区间为60-80，水合氯醛2组BIS峰值出现早于水合氯醛1组，证实水合氯醛2组比水合氯醛1组更早达到有效镇静深度，提示本专利可将水合氯醛的镇静起效时间提前5-10分钟，达峰时间提前15分钟。图1中显示水合氯醛1组镇静有效区间面大于水合氯醛2组，即水合氯醛2组作用时间短于水合氯醛1组，提示本品可有效缩短镇静持续时间，减少药物效果残留所导致的风险，比传统水合氯醛更适用于门诊检查的镇静。

图2中首先比较了两组患儿镇静过程中不良反应，由于传统水合氯醛 口感差加重了患儿对服药的抵抗，因此在水合氯醛1组中哭闹反应和呛咳反应的发生率很高，而水合氯醛2组中哭闹反应和呛咳反应的发生率显著降低。此外本专利通过加入葡萄糖和枸橼酸钠，促进了胃肠道对镇静成分水合氯醛的吸收，降低了恶心呕吐的发生，提示本专利通过添加成分改善口感可有效减低哭闹反应、呛咳反应及恶心呕吐的发生，从而提高了患儿家属对门诊镇静的满意度，减少了医患矛盾的发生

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.小儿口服镇静剂，其特征在于，该镇静剂包括如下成份：单糖浆， 质量浓度10％-20％的水合氯醛溶液，及含有枸橼酸钠质量浓度为5％-10％的葡萄糖溶液，其体积比例为1-2:2:1， 该口服镇静剂是PH值为7-8的弱碱性溶液。

2.根据权利要求1所述的小儿口服镇静剂，其特征在于，溶解枸橼酸钠的葡萄糖溶液质量浓度为5％-10％。

3.根据权利要求1所述的小儿口服镇静剂，其特征在于，单糖浆的主要成份为蔗糖的单糖浆。