CN110507605A - 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法 - Google Patents

一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110507605A
CN110507605A CN201910781864.4A CN201910781864A CN110507605A CN 110507605 A CN110507605 A CN 110507605A CN 201910781864 A CN201910781864 A CN 201910781864A CN 110507605 A CN110507605 A CN 110507605A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ornidazole
injection
acetic acid
sodium acetate
aqueous sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910781864.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110507605B (zh
Inventor
许永翔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd filed Critical Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority to CN201910781864.4A priority Critical patent/CN110507605B/zh
Publication of CN110507605A publication Critical patent/CN110507605A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110507605B publication Critical patent/CN110507605B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种稳定的奥硝唑及S‑奥硝唑的注射液，以1g奥硝唑或S‑奥硝唑计，是由1g的奥硝唑或S‑奥硝唑、2‑4g的1,2‑丙二醇、1‑3g的无水乙醇和乙酸、乙酸钠组成，其中，乙酸、乙酸钠为pH调节剂，其用量使奥硝唑和S‑奥硝唑注射液的pH值为5.4‑6.5之间。此外，本发明还公开了上述注射液的制备方法。与现有技术相比，注射液产品在过灭杀菌条件下有关物质及含量的稳定性好，与其他产品配伍性良好、而且刺激性小。

Description

一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法
本申请是申请日为2016年02月05日、申请号为201610084689.X、发明名称为“一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及一种稳定的奥硝唑注射液和S-奥硝唑注射液及其制备方法。
背景技术
奥硝唑，化学名为1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑；S-奥硝唑，化学名为S-（-）-1-（3-氯-2-羟丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑，是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类广谱抗厌氧菌及抗抗原虫药物，具有疗效好、耐受性好、体内分布广等特点，因此，奥硝唑及S-奥硝唑注射液是预防和治疗厌氧菌感染的首选药。
奥硝唑及S-奥硝唑的水溶性较差，目前通常采用酸性助溶剂，制备成的奥硝唑注射液为偏酸性溶液，pH值一般在2.5～3.5之间，在高pH溶液中溶解度及稳定性差（彭绍贤等，“奥硝唑注射液的配伍变化分析”，《中国现代医药杂志》，2012年1月第14卷第1期，p73-74）。然而，pH过低的注射液对人体存在刺激作用，在静脉滴注过程中易使患者产生疼痛感，长期使用易得脉管炎。
为了解决上述问题，现有技术分别从奥硝唑注射液的溶剂和/或pH值提供了下列的解决方案：
中国发明专利申请CN200410092247.7（公开日2006.05.10）公开了一种由奥硝唑、丙二醇和注射用水制备的奥硝唑注射液，并且考察了溶液pH值和注射用溶媒温度等对于奥硝唑溶解度的影响。在考察溶液pH值对奥硝唑氯化钠注射液稳定性影响时，pH值为3.0-4.5时灭菌前后都稳定，5.5-6.5时灭菌前后都不稳定。
中国发明专利申请CN200910272612.5（公开日2010.04.28）公开了一种由奥硝唑、EDTA和注射用水制成的奥硝唑注射液，该注射液的pH值为3.0-3.1之间且稳定。
中国发明专利申请CN201010238441.7（公开日2012.02.01）公开了一种采用冰醋酸调节pH值的奥硝唑注射液，在配制药液时控制温度为25°C-35°C ，pH值范围为2.5-4.0。
中国发明专利申请CN201210028463.X（公开日2013.08.14）公开了一种含苹果酸的奥硝唑注射液，并且考察了盐酸、柠檬酸、乳酸、甲磺酸、酒石酸、磷酸等对于奥硝唑注射液的影响。
中国发明专利申请CN201210021254.2（公开日2012.07.11）公开了一种配伍稳定的奥硝唑注射液，由奥硝唑、乙醇和丙二醇制备而成，与0.9%氯化钠、5.0%葡萄糖配伍后的pH值为4.5-5.7。
中国发明专利申请CN201210218206.2（公开日2014.01.15）公开了一种由奥硝唑、聚乙二醇400和注射用水制备而成的奥硝唑注射液，pH值为2.5-4.5。
中国发明专利申请CN201310000708.2（公开日2013.04.03）公开了一种由奥硝唑、乙醇和注射用水制成的奥硝唑注射液，并且考察了该注射液pH值为4-7（实施例1-7为6.5-6.6）的稳定性。
中国发明专利申请CN201310028025.8（公开日2013.04.17）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑、丙二醇和注射用水制成，其中丙二醇的用量为注射液体积的60-70%，溶液的pH值为3.0-4.0。
中国发明专利申请CN201310458669.0（公开日2015.04.15）公开了一种含丙二醇和亚油酸的奥硝唑注射液，其与氯化钠溶液或葡萄糖溶液配伍时pH值较高，为4.5-5.7。
中国发明专利申请CN201410261673.2（公开日2014.11.05）公开了一种奥硝唑注射液，是由奥硝唑与丙二醇和至少部分注射用水的混合物，或者丙二醇、乙醇和至少部分注射用水的混合物，混合均匀，用乙酸调整pH值为3-6；该奥硝唑注射液一方面提高了奥硝唑注射液在较低的温度条件下(-10℃至20℃)下的储藏稳定性，并且注射后刺激性较小。
但是，实验发现上述处方在含水溶剂且pH值小于5.5的条件下，在121℃，30分钟过灭杀菌条件下，注射液的有关物质大幅度上升，含量下降明显，不符合处方及工艺开发评价的要求。上述技术方案都是从稳定性、或配伍性的一个或两个方面出发，尚无全面地解决过灭杀菌条件下产品的稳定性、配伍性以及安全性的问题。
发明内容
本发明人研发了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液及其制备方法，该注射液产品稳定性好、与其他产品配伍性良好、而且刺激性小，成功地解决了现有技术中存在的问题。
本发明的目的是提供一种稳定的奥硝唑注射液。
本发明的目的是提供一种稳定的S-奥硝唑注射液。
本发明的另一个目的是提供一种上述注射液的制备方法。
具体地说，本发明提供了一种稳定的奥硝唑及S-奥硝唑注射液，是由奥硝唑（或）S-奥硝唑、1,2-丙二醇、乙醇、和（或）乙酸-乙酸钠水溶液组成。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑（或）S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）S-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及的乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑（或）S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）S-奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑（或）S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）S-奥硝唑、2.5-3.5g的 1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑溶液的pH值为5.4-6.5，更优选地，为5.4-6.0，特别优选地，为5.5-5.8。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑（或）S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）S-奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及pH3.6-6.0的乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑（或）S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）S-奥硝唑、2.2-3.8g的 1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及pH3.6-5.0乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.0。在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种稳定的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，以1g奥硝唑（或）S-奥硝唑计，是由1g的奥硝唑（或）S-奥硝唑、2.5-3.5g的 1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及pH3.8-4.5乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑注射液的pH值为5.5-5.8。
另一方面，本发明提供了上述奥硝唑和S-奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（2）加入奥硝唑（或）S-奥硝唑，25～45℃条件下搅拌使溶解；
（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值；
（4）加入药用炭，35～45℃下保温搅拌15~30分钟，过滤脱炭；
（5）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
（6）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
（7）121℃热压灭菌15～30分钟，放冷，灯检，包装即得。
可以针对上述标记的内容或其他进行替换，扩大为更宽的范围，来补充和完善制备方法。
与现有技术相比，本发明的奥硝唑和S-奥硝唑注射液，在灭菌前后有关物质和含量都可以保持稳定（无论是杂质的数目还是数量都较少，而且灭菌前后基本上没有变化），不仅与0.9%氯化钠注射液配伍稳定，而且与葡萄糖注射液配伍良好。本发明奥硝唑和S-奥硝唑注射液与美洛西林、阿洛西林、呋布西林、氨曲南等在不耐受酸性溶液（pH＜5）的β内酰胺类药物的配伍稳定性良好，成功地克服了现有技术中存在的配伍禁忌。
具体实施方式
下面通过具体的实施例来进一步描述本发明的实施方案，本领域的技术人员应当理解，下面的实例不构成对本发明保护范围的限定；在本发明的教导下，根据现有技术进行等同的替换仍属于本发明的保护范围。
实施例1
奥硝唑（或）S-奥硝唑 1g
1,2-丙二醇 3.1g
乙醇 1.6g
乙酸-乙酸钠水溶液 pH3.6缓冲溶液（取乙酸钠5.1g，加乙酸
20ml，再加水稀释至250ml）
乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑溶液的pH值
为5.6
制成 1000支
制备方法：
（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（2）加入奥硝唑（或）S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；
（3）加入乙酸-乙酸钠缓冲溶液，调节pH值为5.6；
（3）加入药用炭（约0.1重量%），40℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；
（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
（5）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
（6）121℃热压灭菌30分钟，放冷，灯检，包装即得。
实施例2
奥硝唑（或）S-奥硝唑 1g
1,2-丙二醇 3.0g
乙醇 1.5g
乙酸-乙酸钠水溶液 pH4.5缓冲溶液（取乙酸钠18g ,加乙酸
9.8ml，再加水稀释至1000ml）
乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑溶液的pH值
为5.8
制成 1000支
制备方法：
（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（2）加入奥硝唑（或）S-奥硝唑，35～40℃加热搅拌使溶解；
（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.8；
（3）加入药用炭（约0.1重量%），40℃保温搅拌15分钟，过滤脱炭；
（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
（5）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
（6）121℃热压灭菌15分钟，放冷，灯检，包装即得。
实施例3
奥硝唑（或）S-奥硝唑 1g
1,2-丙二醇 2.6g
乙醇 2.1g
乙酸-乙酸钠水溶液 pH3.6缓冲溶液（取乙酸钠5.1g，加乙酸
20ml，再加水稀释至250ml）
乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑溶液的pH值
为5.7
制成 1000支
制备方法：
（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（2）加入奥硝唑（或）S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；
（3）乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值；
（3）加入药用炭（约0.1重量%），45℃保温搅拌15分钟，过滤脱炭；
（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
（5）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
（6）121℃热压灭菌30分钟，放冷，灯检，包装即得。
实施例4
奥硝唑（或）S-奥硝唑 1g
1,2-丙二醇 3.5g
乙醇 1.2g
乙酸-乙酸钠水溶液 pH4.0缓冲溶液（取0.2mol/L的乙酸溶液
41.0ml，加入0.2mol/L的乙酸钠溶液9.0ml，
混匀）
乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑溶液的pH值
为5.8
制成 1000支
制备方法：
（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（2）加入奥硝唑（或）S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；
（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.8；
（3）加入药用炭（约0.1重量%），40℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；
（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
（5）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
（6）121℃热压灭菌30分钟，放冷，灯检，包装即得。
实施例5
奥硝唑（或）S-奥硝唑 1g
1,2-丙二醇 2.7g
乙醇 2.0g
乙酸-乙酸钠水溶液 pH3.6缓冲溶液浓度
乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑（或）S-奥硝唑溶液的pH值
为5.5
制成 1000支
制备方法：
（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（2）加入奥硝唑（或）S-奥硝唑，40～45℃加热搅拌使溶解；
（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值为5.5；
（3）加入药用炭（约0.1重量%），35℃保温搅拌30分钟，过滤脱炭；
（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
（5）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
（6）121℃热压灭菌15分钟，放冷，灯检，包装即得。。
对照例1
采用CN201410262380.6实施例7，制备得到奥硝唑和S-奥硝唑注射液。
对照例2
采用CN201410261673.2实施例6，制备得到奥硝唑和S-奥硝唑注射液。
试验例1 稳定性
测定本发明实施例及对照例1-2和上市产品的有关物质
有关物质检测方法：取本品适量，加流动相制成每1ml中约含奥硝唑100mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验，取对照溶液20ml注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取上述两种溶液各20ml，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。
由上表可知，本发明制备的奥硝唑（或）S-奥硝唑注射液稳定性良好，灭菌后有关物质个数与含量明显低于对比例，且与原研制剂相当；此外，本发明采用缓冲盐调节pH，灭菌后产品的pH值基本没有明显改变，该pH值范围在临床使用上患者的顺应性好，大大降低了临床注射时对血管的刺激性。
试验例2 配伍性
检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与氯化钠注射液、葡萄糖注射液的配伍性。
有关物质检测方法：取本品适量，加流动相制成每1ml中约含奥硝唑（或）S-奥硝唑100mg的溶液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件与系统适用性试验，取对照溶液20ml注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%；再精密量取上述两种溶液各20ml，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍。
含量测定方法：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录Ⅴ D）测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-水（20:80）为流动相，检测波长为318nm。取2-甲基-5-硝基咪唑对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液，另取供试品溶液加热回流1小时，放冷，取上述两种溶液1：1混合作为混合溶液，取20ml注入液相色谱仪，记录色谱图。2-甲基-5-硝基咪唑、热降解产物1、热降解产物2与奥硝唑峰各峰之间的分离度应符合要求。
测定法：精密量取本品适量，加流动相定量稀释成每1ml中约含奥硝唑（或）S-奥硝唑50mg的溶液，精密量取20ml注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥硝唑（或）S-奥硝唑对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释成每1ml中约含50mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算。
0.9%氯化钠溶液配伍试验结果（8h）
5%葡萄糖注射液配伍试验结果（8h）
由配伍稳定性试验结果可知，本发明的奥硝唑（或）S-奥硝唑注射液与0.9%氯化钠、5%葡萄糖注射液的配伍后，放置8小时，溶液为无色澄清溶液，有关物质与含量均无明显变化；本发明与0.9%氯化钠、5%葡萄糖注射液的配伍稳定性良好，且明显优于对比例。
试验例3 配伍性
检测本发明实施例及对照例1-2和上市产品与美洛西林、阿洛西林、呋布西林和氨曲南的配伍性。
实施例以及对照例和上市品与β内酰胺类药物的配伍变化比较

Claims (10)

1.一种稳定的奥硝唑注射液，是由奥硝唑、1,2-丙二醇、乙醇、和乙酸-乙酸钠水溶液组成；这里，所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
2.如权利要求1所述的奥硝唑注射液，其中，以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5；所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
3.如权利要求2所述的奥硝唑注射液，其中，以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、2-4g的1,2-丙二醇、1-3g的乙醇以及pH3.6-6.0的乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5；所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
4.如权利要求1所述的奥硝唑注射液，其中，以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、2.2-3.8g的1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5；所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
5.如权利要求4所述的奥硝唑注射液，其中，以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、2.2-3.8g的 1,2-丙二醇、1.2-2.9g的乙醇以及pH3.6-5.0乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.0；所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
6.如权利要求1所述的奥硝唑注射液，其中，以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、2.5-3.5g的 1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.4-6.5；所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
7.如权利要求6所述的奥硝唑注射液，其中，以1g奥硝唑计，是由1g的奥硝唑、2.5-3.5g的 1,2-丙二醇、1.5-2.5g的乙醇以及pH3.8-4.5乙酸-乙酸钠水溶液组成，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑注射液的pH值为5.5-5.8；所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
8.如权利要求1所述的奥硝唑注射液，其中，乙酸-乙酸钠水溶液的用量是使该奥硝唑溶液的pH值为5.4-6.2，更优选地，为5.4-6.0，特别优选地，为5.5-5.8；所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
9.权利要求1-8所述奥硝唑注射液的制备方法，包括如下步骤：
（1）将1,2-丙二醇和乙醇放置于容器中充分混匀；
（2）加入奥硝唑，25～45℃条件下搅拌使溶解；
（3）加入乙酸-乙酸钠水溶液，调节pH值；
（3）加入药用炭，35～45℃保温搅拌15～30分钟，过滤脱炭；
（4）将步骤（3）的滤液通过0.45μm微孔滤膜精滤，得中间体溶液；
（5）中间体溶液测定，合格后灌装至安瓿中，充入氮气，封口，检漏；
（6）121℃热压灭菌15～30分钟，放冷，灯检，包装即得；
这里，所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
10.权利要求9所述制备方法得到的奥硝唑注射液，这里，所述的奥硝唑任选地为S-奥硝唑。
CN201910781864.4A 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法 Active CN110507605B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910781864.4A CN110507605B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610084689.XA CN107041868B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法
CN201910781864.4A CN110507605B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610084689.XA Division CN107041868B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110507605A true CN110507605A (zh) 2019-11-29
CN110507605B CN110507605B (zh) 2022-06-24

Family

ID=59543003

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910781864.4A Active CN110507605B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法
CN201610084689.XA Active CN107041868B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610084689.XA Active CN107041868B (zh) 2016-02-05 2016-02-05 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN110507605B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110538144A (zh) * 2019-06-13 2019-12-06 南京瓦尔生物医药有限公司 一种奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液
CN112569229A (zh) * 2019-09-29 2021-03-30 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 包含奥硝唑类化合物的制剂及其制备方法和用途
CN111166718A (zh) * 2019-11-22 2020-05-19 南京知和医药科技有限公司 一种奥硝唑注射液及制备工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101697969A (zh) * 2009-11-03 2010-04-28 雷绍青 奥硝唑药物组合物及其制备方法
CN103040740A (zh) * 2013-01-25 2013-04-17 山西普德药业股份有限公司 一种奥硝唑注射液及制备工艺
CN104127410A (zh) * 2014-06-12 2014-11-05 北京京科泰来科技有限公司 奥硝唑注射液

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102552127B (zh) * 2012-01-31 2013-12-11 石家庄开发区博欣医药科技开发有限公司 一种奥硝唑注射液

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101697969A (zh) * 2009-11-03 2010-04-28 雷绍青 奥硝唑药物组合物及其制备方法
CN103040740A (zh) * 2013-01-25 2013-04-17 山西普德药业股份有限公司 一种奥硝唑注射液及制备工艺
CN104127410A (zh) * 2014-06-12 2014-11-05 北京京科泰来科技有限公司 奥硝唑注射液

Also Published As

Publication number Publication date
CN110507605B (zh) 2022-06-24
CN107041868A (zh) 2017-08-15
CN107041868B (zh) 2019-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107041868B (zh) 一种稳定的奥硝唑注射液和s-奥硝唑注射液及其制备方法
CN107530394A (zh) 制备醋酸格拉替雷产品的方法
EA029478B1 (ru) Стабильные растворы объединенных активных фармацевтических ингредиентов для перорального применения
CN101766641A (zh) 一种复方甘草酸苷注射制剂
CN101874770A (zh) 一种克林霉素磷酸酯注射液及其制备方法
CN109662950A (zh) 一种含有盐酸达泊西汀的药物组合物
CN108498469A (zh) 盐酸右美托咪定冻干粉及其制备方法
CN102204889B (zh) 一种醋酸地加瑞克冻干粉针剂及其制备方法
CN106038489B (zh) 异丙托溴铵气雾剂
CN103462885A (zh) 一种稳定的罗库溴铵注射液制剂及其制备方法
CN101968467A (zh) 一种依达拉奉及含有依达拉奉的制剂的质量控制方法
CN103006554B (zh) 一种奥硝唑注射液及其制备方法
CN110227063A (zh) 一种利奈唑胺注射液的制备方法
CN112043720B (zh) 一种可完全溶解于多种溶剂的大观霉素林可霉素可溶性粉及制备方法
EP3984524A1 (en) Ornidazole injection and s-ornidazole injection
CN112156067B (zh) 一种含有米力农的药物组合物及其制备方法
EP4362912A1 (en) Aqueous, room-temperature stable rocuronium composition
CN103202806A (zh) 一种盐酸纳美芬注射液的制备方法及其制得的盐酸纳美芬注射液
CN106943342B (zh) 一种含有阿加曲班的药物组合物
CN104688674B (zh) 一种贝美格注射液的制备方法
US20230201197A1 (en) Hydralazine compositions and methods
CN105001202B (zh) 一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物
CN107823130A (zh) 一种汉防己碱注射制剂药物组合物的制备方法
CN102657646A (zh) 一种药物组合物及其制剂
US20080063704A1 (en) Stable gabapentin compositions

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant