WO2001002389A1

WO2001002389A1 - Cristaux de composes benzimidazole

Info

Publication number: WO2001002389A1
Application number: PCT/JP2000/004279
Authority: WO
Inventors: Akira Fujishima; Isao Aoki; Keiji Kamiyama
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2001-01-11
Also published as: DE60020967T2; EP1191025B1; PT1191025E; US6608092B1; US20040082791A1; DE60020967D1; ATE298334T1; US20050171162A1; US6903122B2; EP1191025A1; US7189744B2; CA2375091A1; ES2240113T3; EP1191025A4; AU5705700A; US20070155796A1

Description

明細書ミダゾール化合物の結晶技術分野

本発明は、抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール化合物の結晶に関する。背景技術

抗潰瘍作用を有する 2 _ [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] スルフィエル] — 1H—ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭 6 1 - 50978号等に報告されている。発明の開示

2- [ [ [3—メチル—4— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾ一ルは、分子内にキラル硫黄を有し、 2種の光学異性体が存在する。本発明者は、鋭意探索した結果、 2- [ [ [3—メチル—4一（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） _2—ピリジニル] メチル] スルフィエル] — 1H—ベンズイミダゾールの（S) 異性体を光学分割し、結晶化することに成功し、この結晶が医薬として十分満足できるものであることを初めて見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。即ち、本発明は、

(1) (S) 一 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2， 2—トリフルォロェトキシ） —2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶、

(2) (S) 一 2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2， 2—トリフルォロェトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾールの結晶、

(3) 粉末 X線回折の格子面間隔（d) が 1 1. 68、 6. 78、 5. 85、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 90、 3. 69、 3. 41、 3. 1 1オングストローム（A) に特徴的ピークが現われる粉末 X線回折パターンを有する前記（2) 記載の結晶、

(4) 前記（1) 記載の結晶を含有してなる医薬組成物等に関する。「（S) - 2 - [ [ [3—メチル一4— (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ）

_ 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズイミダゾールまたはその塩」の「塩」としては、例えば金属塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられ、生理学的に許容される塩が好ましい。

金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；力ルシゥム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N—ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、例えばアルギニン、リジンなどとの塩が挙げられる。

(S) - 2 - [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ） —2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。

該「水和物」としては、 0. 5水和物ないし 5. 0水和物が挙げられる。このうち、 0. 5水和物、 1. 0水和物、 1. 5水和物、 2. 0水和物、 2. 5水和物が好ましい。特に好ましくは 1. 5水和物である。

(S) - 2 - [ [ [3—メチル _4一（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H—ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶は、 2— [ [ [3—メチル—4一 (2, 2, 2 _トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾ一ルまたはその塩を光学分割に付すか、 2— [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2- トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] チォ] — 1H—ベンズイミダゾールを不斉酸化することにより（S) 異性体を得た後、これを結晶化させて得られる。光学分割の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジァステレオマ一法等が用いられる。不斉酸化は、自体公知の方法が用いられる。

「分別再結晶法」としては、ラセミ体と光学活性な化合物〔例、（+ ) —マンデル酸、（一）一マンデル酸、（+ ) —酒石酸、（一）一酒石酸、（+ ) - 1 - フエネチルァミン、（一）一 1ーフエネチルァミン、シンコニン、（一）一シンコニジン、ブルシン等）とで塩を形成させ、これを分別再結晶法などによって分離し、所望により中和工程に付し、フリーの光学異性体を得る方法が挙げられる。

「キラルカラム法」としては、ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）に付す方法が挙げられる。例えば液体クロマトグラフィーの場合、 E NAN T I O— O VM (ト一ソ一社製）またはダイセル社製 C H I R A Lシリーズなどのキラルカラムにラセミ体を添加し、水、緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、へキサン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ァセトニトリル、トリフルォロ酢酸、ジェチルァミン、トリェチルァミンなど）、またはこれらの混合溶媒で展開して光学異性体を分離する方法が挙げられる。例えばガスクロマトグラフィーの場合、 C P— C h i r a s i 1 - D e X C B (ジ —エルサイセンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する方法が挙げられる。

「ジァステレオマ一法」としては、ラセミ体および光学活性な試薬を反応させ (好ましくは、ベンズイミダゾール基の 1位に光学活性な試薬を反応させ）てジァステレオマーの混合物を得、次いで通常の分離手段（例、分別再結晶、クロマトグラフィ一法等）により一方のジァステレオマーを得た後、化学反応（例、酸加水分解反応、塩基性加水分解反応、加水素分解反応等）に付して光学活性な試薬部位を切り離し、目的とする光学異性体を得る方法が挙げられる。該「光学活性な試薬」としては、例えば、 MT P A 〔ひ一メトキシー α— （トリフルォロメチル）フエニル酢酸〕、（一）ーメントキシ酢酸などの光学活性な有機酸；（1 R—エンド） —2— （クロロメトキシ）一 1， 3， 3—トリメチルビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプタンなどの光学活性なアルコキシメチルハライドなどが挙げられる。

2— [ [ [ 3—メチルー 4— ( 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1 H _ベンズイミダゾールまたはその塩は、特開昭 6 1— 5 0 9 7 8号公報、 U S P 4 , 6 2 8 , 0 9 8等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。

結晶化の方法としては、自体公知の方法が挙げられ、例えば、溶液からの結晶化、蒸気からの結晶化、溶融体からの結晶化が挙げられる。

該「溶液からの結晶化」の方法としては、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法などが挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロ口ホルム等）、飽和炭化水素類（例、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン等）、エーテル類（例、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等）、二トリル類（例、ァセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、 N, N—ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸ェチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水などが用いられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、 1 ： 1ないし 1 : 1 0 0 ) で混合して用いられる。該「蒸気からの結晶化」の方法としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法などが挙げられる。

該「溶融体からの結晶化」の方法としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレべリング法、フロ一卜ゾーン法）、特殊成長法（V L S法、液相エピタキシー法）などが挙げられる。

得られた結晶の解析方法としては、 X線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法なども挙げられる。

かくして得られた（S ) - 2 - [ [ [ 3—メチル一 4— ( 2 , 2 , 2—卜リフルォロエトキシ） _ 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—ベンズィミダゾールまたはその塩の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記することもある）は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、杭へリコパクターピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、 S 体を結晶化することにより、安定性が向上するだけでなく、取り扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。また、本発明の結晶を投与した場合、作用の持続時間が短くなり、その結果、長期投与が可能となる。本発明の結晶は、哺乳動物（例、ヒト、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー ·エリソン（Zol l inger- El l i son) 症候群等）、胃炎、逆流性食道炎、 N UD (Non Ul cer Dyspeps i a) 、胃癌、胃 MA L Tリンパ腫等の治療および予防、へリコパクター · ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防、麻酔前投与等に有用である。

本発明の結晶は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、口腔内崩壊錠、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤などとして、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。

本発明の結晶の本発明の医薬組成物の含有量は、組成物全体の約 0 . 0 1ないし 1 0 0重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば抗潰瘍剤として、成人（6 0 k g ) に対し経口的に投与する場合、有効成分として約 0 . 5〜 1 5 0 0 mgZ日、好ましくは約 5〜 1 5 0 mg/ 日である。本発明の結晶は、 1日 1回または 2〜3回に分けて投与してもよい。本発明の医薬組成物の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料などの添加物を用いることもできる。

該「賦形剤」としては、例えば乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、酸化チタンなどが挙げられる。該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。

該「結合剤」としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ口ピルメチルセルロース、結晶セルロース、 αデンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。

該「崩壊剤」としては、（1) クロスポビドン、（2) クロスカルメロースナトリウム（FMC—旭化成）、カルメロースカルシウム（五徳薬品）などスーパ一崩壊剤と称される崩壊剤、（3) カルボキシメチルスターチナトリウム（例、松谷化学（株）製）、（4) 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、信越化学（株）製）、（5) コーンスターチ等が挙げられる。該「クロスポピドン」としては、ポリビニルポリピロリドン（PVPP) 、 1ービニルー 2—ピロリジノンホモポリマーと称されているものも含め、 1ーェテニル— 2—ピロリジノンホモポリマーという化学名を有し架橋されている重合物のいずれであってもよく、具体例としては、コリドン CL (BASF社製）、ポリプラスドン XL (I SP 社製）、ポリプラスドン XL— 10 ( I SP社製）、ポリプラスドン I NF— 1 0 ( I S P社製）などである。

該「水溶性高分子」としては、例えばエタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、 HP Cと記載することがある）などのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドンなど〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、 HPMCと記載することがある）、メチルセルロース、カルポキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グァーガムなど〕などが挙げられる。

該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび/またはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシゥムおよび zまたはカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシゥムの塩基性無機塩である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウムなどが挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。該マグネシウムの塩基性無機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔M g ₆ A 1 ₂ (OH) _{1 6} · C 0₃ · 4 H ₂03 および水酸化アルミナ，マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシゥム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウムなどが挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩としては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸化カルシウムなどが挙げられる。

該「溶剤」としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油などが挙げられる。

該「溶解補助剤」としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレンダリコール、 D—マンニ] ^一ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリェタノ一ルァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリゥムなどが挙げられる。

該「懸濁化剤」としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化べンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。

該「等張化剤」としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、 D _マンニトールなどが挙げられる。

該「緩衝剤」としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。該「無痛化剤」としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。該「防腐剤」としては、例えばパラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。

該「抗酸化剤」としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、ひ—トコフエ口ールなどが挙げられる。

該「着色剤」としては、例えば食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号などの食用色素；食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。

該「甘味剤」としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリゥム、アスパルテーム、ステビア、ソ一マチンなどが挙げられる。

該「酸味剤」としては、例えばクェン酸（無水クェン酸）、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。

該「発泡剤」としては、例えば重曹などが挙げられる。

該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよく、例えばレモン、ライム、オレンジ、メントール、ストロベリーなどが挙げられる。

本発明の結晶は、自体公知の方法に従い、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。

本発明の結晶を口腔内崩壊錠とする場合、例えば、結晶セルロースおよび乳糖を含有する核を、本発明の結晶および塩基性無機塩で被覆し、さらに水溶性高分子を含む被覆層で被覆して組成物を得、得られた組成物をポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、クェン酸トリェチルを含有する腸溶性被覆層で被覆し、ポリエチレングリコールを含有する腸溶性被覆層で被覆し、さらにマンニトールで被覆して細粒を得、得られた細粒と添加剤とを混合し、成形する方法等が挙げられる。上記「腸溶性被覆層」としては、例えば、セルロースァセテートフタレート（C A P )、ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート、ヒドロキシメチルセルロースァセテ一卜サクシネー卜、メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット（Eudragit) L 30D—55 (商品名；レーム社製）、コリコート MAE 30 DP (商品名； BASF社製）、ポリキッド PA30 (商品名；三洋化成社製）など〕、カルボキシメチルェチルセルロース、セラックなどの水系腸溶性高分子基剤；メタアクリル酸共重合体〔例えば、オイドラギット NE 30D (商品名）、オイドラギット RL 30D (商品名）、オイドラギット RS 30 D (商品名）など〕などの徐放性基剤；水溶性高分子；クェン酸トリエヂル、ポリエチレングリコール、ァセチル化モノグリセリド、トリァセチン、ヒマシ油などの可塑剤等の一種または二種以上混合したものなどが挙げられる。上記「添加剤」としては、例えば水溶性糖アルコール（例、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース、エリスリトールなど）、結晶セルロース（例、セォラス KG 801、アビセル PH 101、アビセル PH 102、ァビセル？11 301、アビセル PH 302、アビセル R C- 591 (結晶セルロース ·カルメロースナトリウム）など）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例、 LH— 22、 LH— 32、 LH- 23, LH- 33 (信越化学（株））およびこれらの混合物など）などが用いられ、さらに結合剤、酸味料、発泡剤、甘味剤、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、賦形剤、崩壊剤なども用いられる。

本発明の結晶は、さらに他の 1ないし 3種の活性成分と併用してもよい。

該「他の活性成分」としては、例えば、抗ヘリコバクタ一 · ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物、ビスマス塩、キノロン系化合物等が挙げられる。このうち、杭へリコパクター · ピロリ活性物質、イミダゾール系化合物等が好ましい。該「抗へリコパク夕一 · ピロリ活性物質」としては、例えばペニシリン系抗生物質（例、ァモキシシリン、ベンジルペニシリン、ピぺラシリン、メシリナム等）、セフエム系抗生物質（例、セフィキシム、セファクロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、テトラサイクリン系抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ストレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質（例、ゲン夕マイシン、アミカシン等）、イミベネムなどが挙げられる。中でもペニシリン系抗生物質、マクロライド系抗生物質等が好ましい。該「イミダゾ一ル系化合物」としては、例えばメトロニダゾール、ミコナゾール等が挙げられる。該「ビスマス塩」としては、例えばビスマス酢酸塩、ビスマスクェン酸塩等が挙げられる。該「キノロン系化合物」としては、例えばオフロキサシン、シプロキサシン等が挙げられる。

該「他の活性成分」と本発明の結晶とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時にまたは時間差を置いて投与してよい。以下に、参考例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。

以下の参考例、実施例において、室温は、約 15〜30°Cを意味する。

融点は、 M i c r o Me l t i ng Po i n t App a r a t u s (柳本製作所製）を用いて測定し、補正していない数値を示した。

— NMRは、 Va r i an Gemi n i— 200を用いて測定し、 CDC 1₃を溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフ卜 δ Ρΐη) を示しに。

I Rは、 SH IMADZU F T I R— 8200で測定した。

UVは、 H I TACH I U- 3200 Sp e c t r opho t ome t e r 測定した。

旋光度〔Q!〕_Dは、 D I P - 370 D i g i t a l po l a r ime t e r (日本分光（ J AS CO) 製）を用い、 2 O :で測定した。

光学純度の測定は、キラルカラムを用いて HP LC (カラム： CH I RALC EL OD 4.6πΐΓη X 250mm、温度：約 20°C、移動相：へキサン /2 _ プロパノール =80/20またはへキサン/ 2—プロパノール =85/15, 流速： 1. OmL/分、検出波長： 285 nm) により行った。

スルホキシドの絶対構造を決定するための結晶の X線回折データは、 C u— K„ 線を用い、四軸回折計（R I GAKU AFC5R) により測定した。直接法で初期位相を決定し、 SHELXL— 93で構造を精密化した。粉末 X線回折は、 X- r ay P owd e r D i f f r a c t ome t e r R i g a k u R I N T2500 (u 1 t r aX 18) No. P X— 3を用いて測定した。

その他の本明細書中で記号は以下の意味を示す。

S ：シングレツ卜

d ：ダブレツ卜

t ：トリプレツト

q ：クァリレテツ卜

m：マルチプレツト

bs：ブロードシングレツト

J ：結合定数参考例 1

(S) 一 2— [ [ [3—メチル—4一（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1H—ベンズイミダゾ一ル（S (―) 一ランソプラゾール）の分取

2— [ [ [3—メチル—4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジニル] メチル] スルフィエル] 一 1 H—ベンズイミダゾール（ランソプラゾ —ル）（ラセミ体）（3. 98 g) を、下記移動相（330mL) およびァセト二トリル（37mL) に溶解し、 HP LC (カラム： CH I RALCEL OD 2 τηπι Χ 250 mm, 温度： 3 O ：、移動相：へキサン 2—プロパノール Z エタノール =255/35/10, 流速： 16mLノ分、検出波長： 285 nm、 1ショット： 20— 25mg) にて分画した。保持時間が大きい光学異性体の画分を集めて濃縮し、各ロットを集めてエタノールに溶解し、 0. 45 ;^mのフィルターで濾過し、濾液にへキサンを加えて再び乾固し、 S (—） —ランソプラゾ —ル（1. 58 g, 光学純度 92. 6%e e) をアモルファスとして得た。

得られたアモルファスを、再度、上記と同様に分画し、 S (—） —ランソプラゾ一ル（0. 94 g, 光学純度 99. 0%e e) をアモルファスとして得た。 Ca) _D=- 1 75. 4° (c = l. 003 %, CHC 1₃) 参考例 2

(S) -2- [ [ [3—メチル—4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1H—ベンズイミダゾ一ル（S (—） —ランソプラゾール）の分取

ランソプラゾール（ラセミ体）（34. 2 g) を、トリェチルァミン（0. 2%) を含む 2—プロパノール（171 OmL) およびへキサン（1 14 OmL) に溶解し、 HPLC (カラム： CH I RALCEL OD 5 Οτηπιφ X 50 Omm, 温度：室温、移動相：へキサン 2—プロパノール =85ノ 15、流速： 60m L/分、検出波長： 285 nm、 1ショット：約 30 Omg) にて分画した。保持時間が大きい光学異性体の画分を集めて濃縮し、各ロットを集めてエタノール (25 OmL) に溶解し、トリェチルァミン（3mL) を添加後、 0. 45 ΓΠ のフィルタ一で濾過した。濾液を濃縮し、へキサンを加えて再び乾固し、 S (—） —ランソプラゾール（9. 15 g, 光学純度 93. 3%e e) をアモルファスとして得た。参考例 3

(S) - 2 - [ [ [3—メチル—4一（2， 2， 2—トリフルォロエトキシ） —2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]一 1H—べンズイミダゾ一ル（S (—）一ランソプラゾール）の分取

ランソプラゾール（ラセミ体）（4. 1 g) を、下記移動相（10 OmL) およびエタノール（10 OmL)に溶解し、 HPLC (カラム： CH I RALCEL 0 D 5 Οηιπιφ X 50 Omm、温度： 3 O ：、移動相：へキサン / 2—プロパノ一ル =85/15、流速： 6 OmLZ分、検出波長： 285 nm、 1ショット： 2 60- 30 Omg) にて分画した。保持時間が大きい光学異性体の画分を集めて濃縮し、各ロットを集めてエタノールに溶解し、 0. 45 /mのフィルターで濾過し、濾液にへキサンを加えて再び乾固し、 S (—） —ランソプラゾール（1. 6 g) をアモルファスとして得た。

得られたアモルファスを、再度、上記と同様に分画し、 S (—） —ランソプラゾール（1. 43 g, 光学純度 97.4%e e) をアモルファスとして得た _c

実施例 1

(S) -2- [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ） - 2 _ピリジニル]メチル]スルフィニル] ― 1H—ベンズイミダゾール（S (—）一ランソプラゾール）の結晶

参考例 3で得られたアモルファスの S (—）一ランソプラゾール（40 Omg) をエタノール（20mL) に溶解し、活性炭処理により脱色し、黄色ァモルファス（32 Omg) を得た。得られたアモルファス（4 Omg) をイソプロパノール（0. 3mL) に溶解して n—へキサン（lmL) を加えた。冷蔵庫中に一週間放置して、得られた単結晶の X線構造解析を行い、スルホキシドの絶対配置は S配置であることが、フラックパラメ一夕を用いた判定法により判明した。

〔表 1〕

結晶データと構造精密化パラメータ

肝式 CIGHI4N₃0₂F₃S

369.36

結晶の色，形状無色，板状

大きさ 0.40X0.20X0.20 (mm)

単斜晶

格子定数 a = 8.545(1) (A)

b = 23.3495(2) (A)

c = 8.723(1) (A)

β = 103.88(1) (°)

V= 1689.8(4) (As)

空間群 P2i

Ζ ： 4

密度（計算値) 1.452 (g/cm3)

有効反射数/パラメ一夕数： 11.22

R(I_≥2o(I》： 0.037

フラックパラメ一夕：0.02(2) 実施例 2

(S) -2- [ [ [3—メチル—4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ） _ 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]― 1 H—ベンズイミダゾール（S (—）一ランソプラゾール）の結晶

参考例 2で得られたアモルファスの（S) - 2 - [ [ [3—メチルー 4一 (2, 2， 2—トリフルォロエトキシ） _ 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] ― 1H—ベンズイミダゾール（9. 04 g) をアセトン（25mL) に溶解し、軽く加温しながら水（1 5mL) を加えた。室温で一晩放置後、水（1 OmL) を加え、超音波処理した。固体を濾取し、水（35mL、 25mL) で洗浄後、ジイソプロピルエーテル（1 OmL) で洗浄した。減圧乾燥し、固体（8. 5 1 g) を得た。得られた固体（8. 41 g) をアセトン（3 OmL) に溶解し、濾過後、濾液にジイソプロピルエーテル（5 OmL) を加えた。小さな結晶を入れ、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル（10mL) で 3回洗浄した。減圧乾燥し、結晶（6. 39 g) を得た。得られた結晶（6. 39 g) をアセトン（35mL) および水（3 OmL) に加温溶解し、室温で 1 時間放置した。析出した固体を濾取し、アセトン一水（1 : 4) (1 5mL) で洗浄し、減圧乾燥することにより、固体（3. 54 g) を得た。得られた固体（3. 54 g) をアセトン（4mL) に加熱溶解し、ジイソプロピルエーテル（14m D を加えた。室温で 30分間放置した後、超音波処理した。析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル（6mL) で 2回洗浄した。減圧乾燥し、 S (―) —ランソブラゾールの結晶（ 3. 33 g , 光学純度 99. 4%e e) を得た。融点： 146. 0 - 147. 0 （分解）

元素分析

理論値： C： 52.03, H： 3.82, N： 11.38， S： 8.68, F： 15.43, 0:8.66

分析値： C： 51.96， H： 4.06, N： 11.20， S： 8.88, F： 15.40

Ή-NMR： 2.24 (3H, s), 4.39 (2H, q, J=7.8Hz), 4.72(1H, d, J=13.9Hz),

4.87(1H, d, J-13.9Hz), 6.68(1H, d, J=5.8Hz), 7.27-7.37 (2H,m), 7.48 (1H, m),

7.79 (1H, m), 8.36 (1H, d， J=5.8Hz).

IR (レ cm—¹) ： 3083, 3036, 2967, 1584, 1478, 1441, 1306, 1267, 1163 UVmax (CHCL) ： 283.9 nm

〔a〕 ro _D = - 179. 1 ° (c = 0. 995 %, CHC 1₃)

〔表 2〕

粉末 X線回折のデータ

1 Θ (° ) 半価幅 d値（Α) 相対強度（％)

7. 560 0. 141 11. 6841 92

13. 040 0. 141 6. 7836 65

15. 140 0. 165 5. 8471 49

15. 440 0. 141 5. 7342 100

20. 020 0. 165 4. 4315 32

0. 141 4. 0920 99

22. 540 0. 141 3. 9414 30

22. 780 0. 165 3. 9004 24

24. 080 0. 141 3. 6927 46

26. 120 0. 188 3. 4088 39

28. 680 0. 282 3. 1100 28 実施例 3

(S) - 2 - [ [ [3—メチルー 4— (2， 2， 2—トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル]メチル]スルフィニル]― 1H—ベンズイミダゾール（S (—）一ランソプラゾール） 1. 5水和物の結晶

参考例 2で得られたアモルファスの（S) - 2 - [ [ [3—メチル—4一（2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] 一 1H—ベンズイミダゾ一ル（1 0 Omg) をアセトン（2mL) に溶解し、水（2 mL) を加えた。不溶物を濾去後、アセトンをゆっくりと蒸発させた。小さな結晶を入れ、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、水（lmL) で 2回洗浄し、ジイソプロピルエーテル（lmL) で洗浄後、減圧下乾燥することにより (S) —2— [ [ [3—メチルー 4— (2, 2, 2—トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1 H—べンズイミダゾ一ル（S (-) —ランソプラゾール） 1 . 5水和物の結晶（6 2 m g ) を得た。

融点： 8 0 . 0 - 8 4 . O t:

元素分析

理論値： C： 48. 48， H： 4. 32, N： 10. 60, S： 8. 09, F： 14. 38, 0: 14. 13 分析値： C： 48. 48, H： 4. 28, N： 10. 67

〔表 3〕

粉末 X線回折のデータ

Ζ Θ (° ) 半価幅 d値（A) 相対強度（％)

6. 680 0. 141 13. 2212 16

9. 200 0. 141 9. 6046 30

9. 960 0. 165 8. 8734 59

10. 980 0. 165 8. 0513 49

13. 380 0. 165 6. 6120 36

1 . 960 0. 141 5. 9170 42

15. 680 0. 165 5. 6469 100

17. 660 0. 212 5. 0180 73

19. 720 0. 212 4. 4982 42

24. 900 0. 141 3. 5729 26

29. 780 0. 235 2. 9976 17

産業上の利用可能性

本発明の結晶は、優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗へリコパクターピロリ作用等を有し、また毒性は低いため、医薬品として有用である。しかも、 S体を結晶化することにより、安定性が向上するだけでなく、取り扱いが容易になり、再現性良く固体の医薬組成物に製造することができる。また、本発明の結晶を投与した場合、作用の持続時間が短くなり、その結果、長期投与が可能となる。

Claims

請求の範囲

1. (S) 一 2— [ [ [3—メチルー 4— (2， 2, 2—トリフルォロエトキシ）一 2—ピリジニル] メチル] スルフィエル] 一 1H—ベンズイミダゾールまたはその塩の結晶。

2. (S) —2— [ [ [3—メチルー 4一（2， 2, 2—卜リフルォロェ卜キシ） —2—ピリジニル] メチル] スルフィニル] — 1H—ベンズイミダゾールの結晶。

3. 粉末 X線回折の格子面間隔（d) が 1 1. 68、 6. 78、 5. 85、 5. 73、 4. 43、 4. 09、 3. 94、 3. 90、 3. 69、 3. 41、 3. 1 1オングストロームに特徴的ピークが現われる粉末 X線回折パターンを有する請求項 2記載の結晶。

4. 請求項 1記載の結晶を含有してなる医薬組成物。