DE3413708A1 - Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

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DE3413708A1
DE3413708A1 DE19843413708 DE3413708A DE3413708A1 DE 3413708 A1 DE3413708 A1 DE 3413708A1 DE 19843413708 DE19843413708 DE 19843413708 DE 3413708 A DE3413708 A DE 3413708A DE 3413708 A1 DE3413708 A1 DE 3413708A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Description

  • Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Ver-
  • wendunq Die Erfindung betrifft neue Pleuromutilinderivate der Formel worin R1 für Äthyl oder Vinyl und R2 für eine Aminoalkylgruppe oder für einen fünfgliedrigen gesättigten Heterocyclus stehen, und ihre Säureadditions- und Quartärsalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung.
  • Erfindungsgemäß gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1, indem man eine Verbindung der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem Aktivester einer Verbindung der Formel HOOC-R2I III worin R2 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, wobei jedoch die in R2 enthaltenen Aminogruppen durch eine Schutzgruppe geschützt sind, umsetzt und die Schutzgruppe anschließend abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze oder Quartärsalze überführt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II und eine Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, löst oder suspendiert und die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, ablaufen läßt. Die anschließende Abspaltung der Schutzgruppe kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden, beispielsweise durch reduktive Entschützung mit Pd/Aktivkohle und Wasserstoff oder durch Behandeln mit Trifluoressigsäure. Aus dem Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden das Endprodukt isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Aus den Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden die entsprechenden Quartärsalze erhalten werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditions- und Quartärsalze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemmwirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme, z. B.
  • von Staph. aureus, Staph. epidermidis, Strept. pyogenes, Strept. aronson, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Salmonella typhimurium, Enterobacter agglomerans, Strept. pneumoniae, Strept. faecalis, Aerococcus viridans, Haemophilus spp. und Neisseria gonorrh., ab einer Konzentration von ca. 0,015 bis 50 Fg/ml, und in vivo durch Versuche an Mäusen zeigen läßt. Insbesondere wurde auch eine Hemwirkung gegen Mykoplasmen, z. B. gegen Mycoplas ma hominis, Mycoplasma pneumoniae und Ureaplasma urealyticum, und Chlamydien, z. B. gegen Chlamydia trachomatis gefunden, die sich ab einer Konzentration von ca. 0,02 bis 5 Fg/ml zeigte. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können in freier Form oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze verwendet werden, wobei die Salze größenordnungsmäßig die gleiche Wirksamkeit besitzen wie die entsprechenden freien Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Hy drogenfumarate, Fumarate und Naphthalin-1,5-sulfonat.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können oral oder parenteral verabreicht werden. Als indifferente Hilfs- oder Zusatzstoffe zur Herstellung entsprechender galenischer Verabreichungsformen lassen sich Süßstoffe, Aromen, Farbstoffe, Konservierungsmittel, Füll- bzw. Trägerstoffe, beispielsweise Verdünnungsmittel, wie Kalziumkarbonat, Natriumkarbonat, Lactose, Polyvinylpyrrolidon, Mannit oder Talkum, Granulier-und Zerfallhilfsmittel, wie Stärke oder Alginsäure, Bindemittel, wie Stärke, Gelatine oder Akazie, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum, verwenden.
  • Oral verabreichbare Zubereitungen können übliche Suspendiermittel enthalten, beispielsweise Methylcellulose, Tragacanth oder Natriumalginat. Als Netzmittel eignen sich beispielsweise Lecithin, Polyoxyäthylenstearat oder Polyoxyäthylensorbitanmonooleat. Als Konservierungsmittel läßt sich bei spielsweise Äthyl-o-hydroxybenzoat verwenden. Zur Herstellung von Kapseln kann man als Verdünnungsmittel beispielsweise Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Kaolin einsetzen.
  • Die Verbindungen der Formel l können in ähnlicher Weise wie für diese Verwendung bekannte Standardverbindungen, z.B. wie Erythromycin, eingesetzt werden.
  • Eine geeignete Tagesdosis für eine bestimmte Verbindung der Formel 1 hängt von einer Anzahl von Faktoren ab, z.B. von ihrer relativen Aktivität.
  • Diese ist z. B. für 14-041-(2-Amino-3-methlbutyramido)-2-methylpropyl 2-ylthioacetyl]-19 ,20-dihydromutilin.Hydrochlorid in einer septikämischen Modellinfektion der Maus bestimmt worden und beträgt etwa 40 mg/kg Körpergewicht (ED50 für perorale Verabreichung) im Vergleich zu 68 mg/kg Körpergewicht für Erythromycin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in ähnlicher oder niedrigerer Dosierung angewendet werden als die allgemein für Erythromycin (z. B 4x500 mg) eingesetzte Dosis.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu und können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 für Chlor, Brom oder eine -O.S02.R6-Gruppe, wobei R6 Alkyl oder Aryl bedeutet, steht, mit einer Verbindung der Formel umsetzt. Diese Umsetzung kann beispielsweise ausgeführt werden, indem man in einer Lösung von Natrium in einem wasserfreien niederen Alkohol, z.B. in äthanol oder Methanol, eine Verbindung der Formel V löst. Zu dieser Lösung wird nun die Lösung einer Verbindung der Formel IV in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aliphatischen Keton, wie Aithylmethylketon oder Aceton, zugesetzt. Die Reaktion verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei 25 bis 550 C, und dauert beispielsweise zwischen 7 und 15 Stunden.
  • Die Ausgangsprodukte der Formeln Ill, IV und V sind bekannt oder analog zu bekannten Methoden bzw. wie in den Beispielen beschrieben herstellbar.
  • Die Verbindungen der Formel V sind beispielsweise wie in F.J.Carroll, J.D.
  • White und M.E. Wall, J. Org. Chem. 28/1240(1963) beschrieben erhältlich.
  • Die als Substituenten au fsche inenden Alkylgruppen bedeuten vorzugsweise niedere Alkylgruppen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Steht R2 für einen Heterocyclus, so kann dieser ein oder zwei Heteroatome enthalten, wobei ein Heteroatom Stickstoff und das gegebenenfalls vorhandene zweite Heteroatom Schwefel ist.
  • Als Schutzgruppen für die Aminofunktion in den Ausgangsverbindungen der Formel III können die allgemein als Aminoschutzgruppen bekannten eingesetzt werden, beispielsweise -CO.O.CH2.C6H5, -CO.O.C(CH3)3 oder -CO.O.CH2.CC13.
  • In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
  • Beispiel 1: 14-O1-(2-Amino-3-methylbutyrylamino)-2-methylpropyl-2-ylthioacetyl]-19,20-dihydromutilin-hydrochlorid: Eine Lösung von 1,85 g Z-Valin-4-nitrophenylester und 2,35 g 14-O-{(1-Amino-2-methylpropan-2-yl)thioacetyl]-19,20-dihydromutilin in 30 ml Dimethylformamid wird 7 Stunden bei 250 gehalten. Das Reaktionsgemisch wird anschließend auf Wasser gegossen und wiederholt mit Essigsäureäthylester ausgeschüttelt. Nach Rückwaschen der organischen Phase mit 0,1 N Salzsäure und anschließend mit NaCl-gesättigtem Wasser erhält man die geschützte Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung zur Entschützung eingesetzt wird.
  • Eine Lösung von 3,1 g dieser Z-geschützten Verbindung in 150 ml Äthanol wird mit 60 mg Pd/Aktivkohle (Palladium auf Aktivkohle, 10%mg) versetzt und unter Wasserstoffatmosphäre 1 Stunde gerührt. Man erhält in praktisch quantitativer Ausbeute die Titelverbindung.
  • Das Verfahren kann auch mit BOC-Valin-4-nitrophenylester durchgeführt werden, wobei die Entschützung folgendermaßen ausgeführt wird: 3 mMol der BOC-geschützten Verbindung werden bei -100 in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei dieser Temperatur 10 Minuten gehalten.
  • Anschließend bringt man das Reaktionsgemisch auf 250, läßt weitere 2 Stunden reagieren und gießt in der Folge auf 100 ml 10%ige NaHCO3-Lösung. Nach wiederholtem Extrahieren mit Essigsäureäthylester und Rückwaschen der organischen Phase erhält man das Rohprodukt, das über Kieselgel (Laufmittel: CHCl3/CH3OH = 7/1) chromatographiert wird.
  • Analog wie in Beispiel 1 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden:
    Bp: R R
    L ~L
    2 -CH=CH2 -CH2.NH2
    3 - n - -CH.CH,
    NH2
    4 - n - -CH. CH. CH. CH,
    NH2 CH3
    5 -C2H5 -C1H.CH3 (D)
    NH2
    6 -CH=CH2 -CH.CH3 (L)
    H2
    7 1
    7 1 ~ i | tL)
    H
    8 8 n ~ 1 1 (L)
    H
    9 H -CH2CH2. NH2
    sr L
    10 ~ n - -CH - CH-CH3
    NH2 CH3 (L)
    11 - - (D)
    H
    12 ~ - , - CH - CH - CH3
    NH2 CH3 (D)
    13 C2H5 - n -
    14 -CH=CH2 - CH -
    l * (L)
    NMR-Spektren (CDCl3) Beispiel: Spektrum: 1 5.62 (d, 1H, H14, H14H13 = 7,5 Hz); 7.72 (t, 1H, NHCO); 3.42 (d, 1H, N-CH-CO, J = 6,25 Hz); 3.32 (d, 1H, Hell, JH11H10= 6,25 Hz); AB-System: (VA = 3.17, VB = 3.27, JAB = 15 Hz, S-OH2-CO).
  • 2 7.68 (t, 1H, NH); 5.73 (d, 1H, H14, JH14H13 , 8,75 Hz); 3.75 (s, 2H, CO-CH2-NH2); 3.38 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,25 Hz); 3.28 (m, 2H,#C-CH2-NH);1.25, 1.26 (s, s, 6H, gem.CH3).
  • 3 7.78 (t, 1H, NH); 5.74 (d, 1H, H14, JH14H13 , 8,75 Hz); 4.03 (q, 1H, -CH-CH3, J = 7,5 Hz); 3,37 1H,H11,JH11H10= 6,25 Hz); 1.25 (s, 2xCH3, gem. CH3); 3.3 (m, 2H,# C-CH2-NH).
  • 4 7.76 (t, 1H, NH); 5.76 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.43 (dd, 1H, J = 3,75 Hz, J' = 8,75 Hz); 3.25 (d, 2H, CH-CH2-NH2); AB-System: (VA = 3.17, VB = 3.25, JAB = 15 Hz, -S-CH2CO).
  • 5 5.64 (d, 1H, H14, JH14J13 = 8,1 Hz); 3.56 (q, 1H, CH3-CH, J = 7,5 Hz); 3.44 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,25 Hz); AB-System: (VA = 3.17, VB = 3.25, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO); ABX-System: (VA = 3.33, VB = 3.25, Vx = 7.75, JAB = 13,4 Hz, JAX = JBX = 7,5 Hz, C-CH2-NH).
  • 6 7.74 (t, 1H, NH); 5.75 (o, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.56 (q, 1H, J = 7,5 Hz); 3.36 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,25 Hz); AB-System: (VA = 3.17, VB = 3.24, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO); 1.4 (d, 3H, J= 7,5 Hz).
  • 7 7.72 (t, 1H, NH); 5.77 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); AB-System: (VA = 4.29, VB = 4.13, JAB = 10 Hz, 6-CH2-NH); 3.36 (m, 1H, H11).
  • 8 8.07 (m, 1H, NH); 5.76 (d, 1H, H14, JH14J13 = 8,75 Hz); 3.84 (dd, 1H, J = 5 Hz, J' = 8,75 Hz); 3.38 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,25 Hz); AB-System: (VA = 3.17, VB = 3.25, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO); 3.25 (m, 2H, #C-CH2-NH).
  • 9 5.62 (d, 1H, H14, 3H14H13 = 7,5 Hz); 3.24 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,25 Hz); ABX-System: (VA = 3.34, VB = 3.26, VX = 7.38, JAB = 13,5 Hz, JAX = JBX = 7,5 Hz, NH-CH2-C#); 3.83 (t, 2H, NH2-CH2, J = 5 Hz); 2.38 (t, 2H, OH2OO, J =5Hz).
  • 10 7.68 (m, 1H, NH); 5.74 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.2 (s, 2H, S-CH2-CO); 3.38 (m, 1H, H11); 3.25 (d, 1H, CH-CH3, J = 3,75 Hz).
  • 11 8.05 (t, 1H, NH, NH-CH2-C#); zu); 5.73 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 4.48 (dd, 1H, J = 8,75, J' = 6,25); 1.25, 1.22 (s, s, gem. CH3); AB-System: (VA = 3.18, VB = 3.24, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO).
  • 12 7.8 (m, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.38 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,25 Hz); 3.24 (d, 1H, CH-NH2); 3.2 (s, 2H, S-CH2-CO); 3.31 (m, 2H, CH2-NHCO).
  • 13 7.82 (m, 1H, NH); 5.63 (d, 1H, H14, JH14Hl3 = 8,5 Hz); AB-System: (VA = 3,18, VB = 3,26, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO); 3.42 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,25 Hz); 3.25 Cd, 1H, NH2-CH-C (CH3)2, J = 5 Hz).
  • 14 7.9 (m, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); AB-System: CVA = 3,18, VB = 3,28, JAB = 15 Hz, S-CH2-CO); 3.36 (m, 1H, H1l); 3.91 (dd, 1H, -CHH'-OH, J1 = 10 Hz, J2 = 5 Hz); 3.71 (dd, 1H, -CHH'-OH, J1 = 10 Hz, J2 = 6,25 Hz); 3.5 (dd, 1H, NH2-CH-CH2, J1 = 6,25 Hz, J2 2 5 Hz).
  • Das als Ausgangsprodukte benötigte 14-O-[(1-Amino-2-methylpropan-2-yl)thioacetyl]-19,20-dihydromutilin kann folgendermaßen erhalten werden: 4,6 g Natrium werden in 500 ml Äthanol (absolut) gelöst, mit 14,1 g 3-Amino-2-methyl-2-propylmercaptan [F.I.Carroll, J.D. White und M.E.Wall, J. Org. Chem. 28, 1240 (1963)] versetzt und 1 Stunde bei 250 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend mit einer Lösung aus 53,2 g Pleuromutilin-22-0-tosylat in 300 ml Äthylmethylketon versetzt und 15 Stunden bei 250 gehalten. Man gießt in der Folge auf Eiswasser und extrahiert wiederholt mit Essigsäureäthylester. Nach Rückwaschen der organischen Phase mit NaCl-gesättigtem Wasser erhält man ein Rohprodukt, das über Kieselgei (Laufmittel: CHC13/CH30H = 7/1) chromatographiert wird.
  • NMR (CDCl3): 5.8 (d, 1H, H14, JH14H13 = 9 Hz); 3.38 (d, 1H, H11, JH11H10 = 6,3 Hz); 3.17 (s, 2H, S-CH2-CO); 2.65 (s, 2H, N-CH2-C ); 1.7 (b, 2H, NH2); 1.28 (s, 6H, 2 x CH3).

Claims (2)

  1. P atentpnsprü che: Neue Pleuromutilinderivate der Formel worin R1 für Äthyl oder Vinyl und R2 für eine Aminoalkylgruppe oder für einen fünfgliedrigen gesättigten Heterocyclus stehen, und ihre Säureadditions- und Quartärsalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Pleuromutilinderivate der Formel worin R1 für äthyl oder Vinyl und R2 für eine Aminoalkylgruppe oder für einen fünfgliedrigen gesättigten Heterocyclus stehen, und ihrer Säureadditions- und Quartärsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einem Aktivester einer Verbindung der Formel HOOC-R2I III worin R2 die gleiche Bedeutung wie R2 besitzt, wobei jedoch die in R2 enthaltenen Aminogruppen durch eine Schutzgruppe geschützt sind, umsetzt und die Schutzgruppe anschließend abspaltet und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze oder Quartärsalze überführt.
DE19843413708 1984-02-17 1984-04-12 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung Withdrawn DE3413708A1 (de)

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