FI90414C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI90414C
FI90414C FI850654A FI850654A FI90414C FI 90414 C FI90414 C FI 90414C FI 850654 A FI850654 A FI 850654A FI 850654 A FI850654 A FI 850654A FI 90414 C FI90414 C FI 90414C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
amino
acid addition
amino group
Prior art date
Application number
FI850654A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI90414B (fi
FI850654A0 (fi
FI850654L (fi
Inventor
Heinz Berner
Hermann Vyplel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843405632 external-priority patent/DE3405632A1/de
Priority claimed from DE19843413708 external-priority patent/DE3413708A1/de
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI850654A0 publication Critical patent/FI850654A0/fi
Publication of FI850654L publication Critical patent/FI850654L/fi
Priority to FI921848A priority Critical patent/FI88714C/fi
Publication of FI90414B publication Critical patent/FI90414B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI90414C publication Critical patent/FI90414C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

1 90414 MENETELMÅ TERAPEUTTISESTI KÅYTTOKELPOISTEN PLEUROMUTI-LINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - F0RFARANDE FOR FRAMSTÅLLNING AV TERAPEUTISKT ANVÅNDBARA PLEUROMUTI-LINDERIVATOR 5
Keksinto koskee menetelmåa kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, CH3 0.C0.CH2.S.C.CH2.NH.C0.R2 10 CH3 o 'λΑ rTrCHi i i
“ A-A
CH3 \h jolloin RL on etyyli tai vinyyli ja R2 on alempi amino-20 alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu sen alkyyliosassa hydroksilla, tai heterosyklinen tyydytet-ty 5-rengas, joka voi sisaltaa yhden tai kaksi hetero-atomia, joista toinen on typpi ja toinen raahdollinen heteroatomi on rikki, seka sen happoadditio- tai kva-25 ternååristen suolojen valmistamiseksi.
Ennestaan suomalaisista patenttijulkaisusta FI-58635 ja hakemusjulkaisusta FI-831367 tunnetaan pleuromutilinijohdannaisia, joilla on mikrobeja tappa-via ja terapeuttisia ominaisuuksia. Tunnetut pleuromu-30 tilinijohdannaiset eroavat kaavan I mukaisista yhdis-teistå rikkiatomiin liittyvan ryhman suhteen.
Yhdisteita voidaan valmistaa asyloimalla 14-0-[(l-amino-2-metyylipropan-2-yyli)tioasetyyli]mutilinia tai -19,20-dihydromutilinia ja erityisesti saattamalla 35 kaavan II mukainen yhdiste 2 90414 CH3
O.CO.CH2.S.C.CH2.NH
ch3 5 9 \3 i V ri rVVCH3 | 1—LJ Hi Y_AH3 10 Y 'oh reagoimaan kaavan III mukaisen reaktiivisen esterin kanssa.
HOOCR2' III
15 jolloin R2' tarkoittaa samaa kuin R2 edellå, paitsi etta siina oleva aminoryhmå on suojattu, aminoryhmån suojaus poistetaan; ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaassa muodossa, happoadditiosuolan tai kvaternåårisen suolan 20 muodossa.
Keksinnon mukainen menetelmå voidaan toteuttaa liuottamalla tai suspendoimalla kaavan II mukainen yhdiste ja kaavan III mukainen yhdiste reaktio-olosuh-teissa inerttiin liuottimeen, esim. di(alempi)alkyyli-25 karboksyylihappoamidiin, kuten dimetyyliformamidiin, ja antamalla reaktion edetå huoneen låmpotilassa tai koho-tetussa låmpotilassa, edullisesti huoneen låmpotilassa. Suojaavien ryhmien poistaminen voidaan toteuttaa tavan-omaisten menetelmien mukaisesti, esim. pelkiståvållå 30 suojauksen poistolla Pd/aktiivihiilellå ja vedyllå tai kåsittelemållå trifluorietikkahapolla. Lopputuotteet voidaan eriståå reaktioseoksesta ja tarvittaessa puh-distaa tavanomaisin menetelmin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 35 niiden happoadditiosuoloiksi ja påinvastoin tunnettuun tapaan. Vastaavia kvaternåårisiå suoloja voidaan saada kaavan I mukaisista yhdisteistå tunnettuun tapaan.
3 90414
Kaavan I mukaisissa yhdisteisså on ainakin yksi epåsymmetrinen hiiliatomi, ja ne voivat tåten esiintya diastereomeerisina isomeereina ja niiden seok-sina, jotka voidaan erottaa tunnettuun tapaan. Optises-5 ti aktiivisten lMhtoaineiden kåytto johtaa vastaaviin lopputuotteisiin. Keksinto koskee seka isomeereja ettå nåiden seoksia, ja tekstissa tarkoitetaan jalkimmåisiå, ellei toisin ilmoiteta. Olennaisesti "D"-muodossa ole-vat yhdisteet ovat erityisen mielenkiintoisia, paitsi 10 silloin, kun R2 on aminohydroksialkyyli.
Kaavan I mukaisella yhdisteella on mielenkiin-toista biologista, erityisesti kemoterapeuttista ak-tiivisuutta, ja ne on tSten tarkoitettu kaytettavaksi laåkeaineina. Ne osoittavat bakteerien kasvua estavåa 15 aktiivisuutta, kuten on todettu kokeissa in vitro sar-jalla laimennuskokeita, joissa kMytetaan eri bakteeri-kantoja, esim. Staph, aureus, Stap. epidermis, Strept. pyogenes, Strept. pneumoniae, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Haemophilus spp., Leptospiren spp., Erysipe-20 lothrix rhusiophatiae ja vålttåmattomat anaerobit, esim. Bacteroides fragilis konsentraatiossa noin 0,008-25 ug/ml. Eståvaa aktiivisuutta todettiin erityisesti Mykoplasmoja ja Klamydiaa vastaan, jolloin kasvun esto ilmeni konsentraatiossa 0,008-0,5 ug/ml. Yhdisteiden 25 kemoterapeuttinen aktiivisuus todettiin kokeissa hii-rilla kaytettaesså eri bakteerikantoja ja kanoilla kay-tettaessa mykoplasma-kantoja.TSmS estava aktiivisuus todettiin konsentraatiossa noin 12-50 mg/kg ruumiinpai-non perusteella laskettuna. Keksinndn mukaisten yhdis-30 teiden todetaan taten olevan kayttdkelpoisia bakteerien vastaisina aktiivisina antibiootteina.
Lisaksi ylla mainitut yhdisteet osoittavat antiparasiittista aktiivisuutta, erityisesti coccidia'-an nåhden. Aktiivisuuden toteamiseksi coccidia'an nah-35 den suoritettiin kokeita in vivo kanoilla. Aktiivisuu-det voidaan vahvistaa naissa elaintesteissa annoksilla 20-150 mg/kg rehun painon perusteella laskettuna riip- 4 90414 puen annostelujaksosta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden todetaan siten olevan kåyttokelpoisia elåinlaåkinnålli-sinå aineina erityisesti coccidioosin terapeuttisessa kåsittelysså siipikarjalla.
5 Todettu sopiva påivittSinen annos kåytettavak- si bakteerien vastaisena aktiivisena antibioottina on noin 1-3 g. Haluttaessa tama voidaan annostella jaet-tuina annoksina 2-4 kertaa paivassa yksikkoannoksen sisaltaessa noin 250-1500 mg yhdistetta tai yhdistetta 10 hitaasti vapautuvassa muodossa.
Mikro-organismien aiheuttamien tulehduksien estamiseksi ennalta tai niiden hoitamiseksi annostus vaihtelee luonnollisesti riippuen elaimen koosta ja iåstå ja halutusta vaikutuksesta; esim. ennalta eh-15 kSisevSS hoitoa vårten annetaan suhteellisen pienia annoksia pitemman ajanjakson kuluessa. Ensisijaiset annokset juomavedessa ovat 0,0125-0,05 paino/tilav., erityisesti 0,0125-0,025, ja rehuissa 20-400 g/t, erityisesti 20-200 g/t. On erityisen edullista annostella 20 aktiivista yhdistetta kanoille juomavedessa ja porsail-le rehussa.
YhdisteitS voidaan kayttaa vapaan emåksen muodossa tai kemoterapeuttisesti/fysiologisesti hyvSk-syttavan happoadditiosuolan ja kvaternåaristen suolojen 25 muodossa. Tallaisilla suolamuodoilla on samaa kerta-luokkaa oleva aktiivisuus kuin vapailla emåsmuodoilla.
EsimerkkejM sopivista happoadditiosuoloista ovat vetyfumaraatti, fumaraatti, naftaleeni-l,5-sulfo-naatti ja erityisesti hydrokloridi.
30 YhdisteitS voidaan annostella suun kautta, paikallisesti tai ruuansulatuskanavan ulkopuolitse ja sekoitettuna tavanomaisiin kemoterapeuttisesti hyvåk-syttaviin laimennusaineisiin ja kantajiin, ja, valin-naisesti muihin tayteaineisiin, ja annostelu voidaan 35 suorittaa tabletteina, kapseleina tai injektoitavina preparaatteina.
Yhdisteet muodostavat myos erinomaisia lisaai- 5 90414 neita sekoitettaviksi rehuun (premiksinå) tai juomave-teen samaten kuin laimennusnesteisiin keinosiitosta ja munasolun istutusta vårten.
Bakteerien ja valttamattomien anaerobien kas-, 5 vun estamiseksi annostellaan tSllaista kasittelya kai- paavaan kohteeseen tehokas måarS kaavan I mukaista yhdistettå tai sen kemoterapeuttisesti hyvMksyttåvåa happoadditiosuolaa tai kvaternåårista suolaa. Yhdistei-tS kaytetaan kemoterapeuttisina aineina, erityisesti 10 bakteerien vastaisina aktiivisina antibiootteina ja valttamattomien anaerobien aiheuttamien tulehduksien vastaisina aineina.
Mikro-organismien aiheuttamien tulehduksien vastustamiseksi tallaista hoitoa kaipaavalle elaimelle 15 annostellaan tehokas maara kaavan I mukaista yhdistettå tai sen fysiologisesti hyvaksyttavaa happoadditiosuolaa tai kvaternåårista suolaa. Yhdisteita kåytetåån cocci-dia'a vastaan.
Kaavan II mukaiset lahtoaineet ovat uusia ja 20 niita voidaan valmistaa saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste o.co.ch2tr5 25 1 rVVCH3 iv LJ\ a; 30 )--\ 3 \h jolloin tarkoittaa samaa kuin yllå ja R5 tarkoittaa 35 klooria, bromia, tai ryhmaa O.SO...R*, jossa Re tarkoittaa alkyylia tai aryylia, reagoimaan kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa 6 90414 CH3 HS.C.CH2.NH2 v CH3 5 Tama reaktio voidaan suorittaa esim. liuot- tamalla kaavan V mukainen yhdiste natriumliuokseen vedettomåsså alemmassa alkoholissa, esim. etanolissa tai metanolissa. Tåhån liuokseen lisåtåån sitten kaavan IV mukaisen yhdisteen liuos reaktio-olosuhteissa iner-10 tisså liuottimessa, esim. alifaattisessa ketonissa, kuten etyylimetyyliketonissa tai asetonissa. Reaktio toteutetaan edullisesti huoneen låmpotilassa - reak-tioseoksen kiehumispisteesså, erityisesti 25-50 °C.
Kaavan III, IV ja V låhtoaineet ovat joko 15 tunnettuja tai niitå voidaan valmistaa analogisesti tunnettujan menetelmien kanssa, esim. kaavan V mukaisia yhdisteitå, kuten on kuvattu: F.J Carroll, J.D. White ja Μ. E. Wall, J. Org. Chem. 28/1240 (1963).
Substituentteinå esiintyvåt alkyyliryhmåt ovat 20 ensisijaisesti alempia alkyyliryhmiå, erityisesti sel-laisia, joissa on 1-4 hiiliatomia. Kun R2 tarkoittaa heterosyklistå rengasta, tåmå voi sisåltåå yhden tai kaksi heteroatomia, jolloin yksi heteroatomi on typpi ja mahdollisesti renkaassa oleva toinen heteroatomi on 25 rikki.
Kaavan III mukaisten låhtdaineiden aminoryhmiå suojaavina ryhminå voidaan kåyttåa yleisesti aminoryhmiå suojaavia ryhmiå, esim. -CO.O.CH2.C6H5(Z), -CO.O.C(CH3)3 (BOC) tai -CO.O.CH2CCl3· 30 Erityisen sopiva yksittåinen yhdiste on 14-0- [1(2-amino-3-metyylibuturyyliamino)-2-metyylipropan- 2-yyli-tioasetyyli]-mutilini vapaana emåksenå tai hyd-rokloridina, erityisesti (D)-muodossa.
Seuraavissa esimerkeisså, jotka havainnollis-35 tavat keksintoå mutta eivåt rajoita sen suojapiiriå millåån tavoin, låmpdtilat on annettu Celsius-asteina.
7 90414
Esimerkki 1: 14-0-f1-((D)-2-amino-3-metyyli-butyryyliamino)-2-metvvlipropan-2-vyli-tioasetvyli1 -19,20-dihydromutilini. Hydrokloridi 1,85 g N-bentsyylioksikarbonyyli-valiinin 4 5 nitrofenyyliesteria ja 2,35 g 14-0 [(l-amino-2-metyyli-propan-2-yyli)tioasetyyli]-19,20-dihydromutilinin li-uosta 30 ml dimetyyliformamidissa pidetaan 7 h ajan lampotilassa 25°. Reaktioseos kaadetaan veteen ja ravis-tellaan toistuvasti etyyliasetaatin kanssa. Orgaanisen 10 faasin pesun jalkeen vastavirtaan 0,1 N kloorivetyha-polla ja sitten NaCl-kyllåstetylla liuoksella saadaan suojattu lopputuote, jota voidaan kåyttaå suojauksen poistamiseksi ilman lisåpuhdistusta.
3,1 g tåtå Z-suojattua yhdistetta 150 ml eta-15 nolissa sekoitetaan 60 mg Pd/aktiivihiilen kanssa (palladium aktiivihiilen paalla, 10%) ja hammennetaan vety-ilmakehassa 1 h ajan. Otsikon mukainen tuote saadaan kaytånnollisesti katsoen kvantitatiivisena saaliina.
Menetelma voidaan toteuttaa myos BOC-valiinin 4nitro-20 fenyyliesterin kanssa, jolloin suojauksen poisto suori-tetaan seuraavasti: 3mmol BOC-suojattua yhdistetta suodatetaan lampotilassa -10 °C 25 ml trifluorietikka-happoon ja pidetaan tassS lampdtilassa 10 min. Reaktioseos saatetaan sitten lampotilaan 25 °C, annetaan 25 reagoida viela 2 h ajan ja kaadetaan sitten 100 ml 10 % NaHC03-liuokseen. Toistetun ekstrahoinnin jålkeen etyy-liasetaatilla ja orgaanisen faasin pesun jalkeen vastavirtaan saadaan raakatuote, joka puhdistetaan kroma-tografisesti silikageelillå (eluentti CHC13/CH30H=7/1). 30 Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti esimerkin I kanssa.
8 90414
Esimerkki | Rj : 2 -CH=CH2 -CH2.NH2 5 3 - * - -CH.CH-j (D)
Ah2 4 - * - -CH.CH-.CH.CH_ I 2 I 3 nh2 ch3 10 5 -C-H- —CH.CH, (D) 2 5 i 3 nh2 6 -CH=CH2 -CH.CH- (L)
Λ I J
nh2
15 7 ' - - __S
I I (D
—"N^·
H
20 8 -" - i * <«
H
9 “C2H5 -CH2CH2.NH2 25 lO -CH=CH- -CH - CH-CH, iu2 ch3 cm 11 - " - ___ I I (a) —
30 H
12 --- - CH - CH - CH,
I I J
NH2 CH3 (D)
35 13 “ " - - CH - CH20H
nh2 (L) 9 90414 NMR-spektrå. (CDCl^)
Esimerkki Spektri 5 1 5.62 (d, 1H, H14, JH14H13 = 7,5 Hz); 7.72 (t, IH, NHCO); 3.42 (d, IH, N-CH-CO, J= 6,25 Hz); 3.32 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6,25 Hz)i AB“system! <va = 3·17' VB = 3*27’ JAB = 15 Hz, S-CH2-CO).
10 2 7.68 (t, IH, NH); 5.73 (d, 1H, Ηχ4, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.75 (s, 2H, CO-CH2-NH2); 3.38 (d, 1H, Hn, JH11H10= 6.25 Hz); 3.28 (m, 2H, =C-CH2-NH); 1.25, 1.26 (s, 3, 6H, gem. CH3).
1 5 3 7.78 (t, IH, NH); 5.74 (d, 1H, Ηχ4, JH14H13 = 8,75 Hz); 4.03 (q, IH, -CH-CH.J, J = 7,5 Hz); 3.37 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6.25 Hz); 1.25 ($, 2xCHj, gem. CH3); 3.3 (m, 2H, =C-CH2-NH).
20 4 7.76 (t, 1H, NH); 5.76 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.43 (dd, IH, CO-CH-NH2, J = 3,75 Hz, J' = 8,75 Hz); 3.25 (d, 2H, CH-CH2-NH2); AB-System: (VA = 3.17, VQ = 3.25, 25 JAB = 15 Hz, -S-CH2CO).
5 5.64 (d, 1H, H14, JH14J13 = 8,1 Hz); 3.56 (q, 1H, CH3-CH, J = 7,5 Hz); 3.44 (d, 1H, H^, JH11H1Q = 6,25 Hz); AB-Sya-tem: (VA = 3.17, V0 = 3.25, JAQ = 15 Hz, S-CHz-CO); ABX- 30 System: (VA = 3.33, VB = 3.25, νχ = 7.75, JAQ = 13,4 Hz, JAX = JBX = 7,5 Hz’ C-CH2-NH)* 6 7.74 (t, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); CH-, I 3 35 3.56 (q, IH, CO-CH-NH, J = 7,5 Hz); 3.36 (d, 1H, Hn, 10 9041 4 JH11H10 = 6,25 Hz)j AB-System: (VA = 3.17, VQ = 3.24, 7¼
Jab= 15 Hz, S-CH2-CO); 1.4 (d, 3H, CO-CH-NH2, J = 7,5 Hz).
5 7 7.72 (t, IH, NH); 5.77 (d, IH, H^, JH14H13 = 8,75 Hz); AB-
System: (VA = 4.29, VQ = 4.13, JAB = 10 Hz, S-CH2-NH); 3.36 (m, IH, H^^).
10 8 8.07 (m, IH, NH); 5.76 (d, IH, Hw, JH14J13 = 8,75 Hz); 9¾ 3.84 (dd, IH, CO-CH-NH, J „ 5 Hl, J . 8,75 Hz); 3.38 (d, IH, H^2» jh11H10 s Hz^> AB"sy8tem: tvA * 3.17, Vg = 3.25, JAQ = 15 Hz, S-CH2-CO); 3.25 (m, 2H, ^C-CH2-NH).
9 5.62 (d, IH, H14, JH14H13 = 7,5 Hz); 3.24 (d, IH, Hn, JH11H10 = 6,25 Hz)i ABX-Sy8tem: (VA * 3·34* VB = 3*26» νχ= 7.30, JAB = 13,5 Hz, JAX = JQX = 7,5 Hz,
NH-CH--C Ξ); 3.03 (t, 2H, NH--CH-, J = 5 Hz); 2.30 (t, 20 L , L L
2H, CH2CO, J * 5 Hz).
10 7.60 (m, IH, NH); 5.74 (d, IH, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.2 (s, 2H, S-CH2-CO); 3.30 (m, IH, Hn); 3.25 (d, IH, CH-CH3, 25 J = 3,75 Hz).
11 8.05 (t, IH, NH, NH-CH2-CS); 5.73 (d, IH, Ηχ4, 9¾ JH14H13 = 8,75 Hz,i 4,48 (dd* 1H* NH-CH-CO, J = 8,75, J* = 30 6,25); 1.25, 1.22 (s, s, mixed CHg); AB System: (VA = 3.18, VB = 3.24, JAB =* 15 Hz, S-CH2-CO).
12 7.0 (m, IH, NH); 5.75 (d, IH, HJ4, JH14H13 * 8,75 Hz); 3.38 (d, IH, Hu, JhuhIO = 6’25 Hz)j 3,24 (d· 1H’ CH-NH2)j 3,2 35 (s, 2H, S-CH2-CO); 3.31 (m, 2H, CH2-NHCO).
η 90414
Esimerkki Spektri 13 7,9 (m' IH' NH)»‘ 5*75 (d» 1H» h14> JH14H13 = 8'75 Hz)i AB-Syatem: (VA = 3,18, Vg = 3,28, JA0 = 15 Hz, 5 S-CHj-CO); 3.36 (m, 1H, Η^)| 3.91 (dd, 1H, -CHH'-OH, J1 a 10 Hz, J2 = 5 Hz); 3.71 (dd, 1H, -CHH'-OH, ^ = 10 Hz, J2 = 6,25 Hz); 3.5 (dd, IH, NHj-CH-O-L, J, = 6,25 Hz, J_ = 5 Hz). 1 10 14-0-[(l-amino-2-metyylipropan-2-yyli)tioase- tyyli]-19,20-dihydromutilini, jota tarvitaan lahtoai-neena, voidaan valmistaa seuraavasti.
4,6 g natriumia liuotetaan 500 ml etanoliin (abs.), sekoitetaan 14,1 g 3-amlno-2-metyyli-2-propyyli 15 merkaptaaniin (F.I. Carroll, J.D. White, M.E. Wall, J. Org. Chem. 28, 1240 (1963)) ja hammennetaMn 1 h ajan ISmpotilassa 25 °C. Reaktioseos sekoitetaan sitten 53,2 g 19,20-dihydro-pleuromutilini-22-0-tosylaattiin 300 ml etyylimetyyliketonissa ja pidetaån låmpotilassa 25 °C 15 20 h ajan. Tuote kaadetaan jSaveteen ja ekstrahoidaan toistuvasti etyyliasetaatilla. Orgaanisen faasin pesun jålkeen vastavirtaan NaCl-kyllMstetyllå vedella saadaan raakatuote, mikå puhdistetaan kromatografisesti silika-geelilla (eluentti: CHC13/CH30H = 7/1).
25 NMR (COCI3): 5.B (d, 1H, ΗχΑ, JH1AH13 = 9 Hz); 3.38 (d, 1H, Hn, JH11H10 = 6,3 Hz); 3*17 2H» S-CH2-CO); 2.65 (s, 2H, N-CH2-C=-); 1.7 (b, 2H, NH2); 1.28 (s, 6H, 2 x CH-j).

Claims (2)

12 9041 4
1. Menetelmå elåimille terapeuttisesti kay-tettavån kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi,
5 CH3 0.C0.CH2.S.C.CH2.NH.C0.R2 ch3 n CH-, 0 <3 fir 3 I V-a; CH. 'OH 15 jolloin Rx on etyyli tai vinyyli ja R2 on alempi amino-alkyyli, joka on substituoimaton tai substitioutu sen alkyyliosassa hydroksilla, tai heterosyklinen tyydytet-ty 5-rengas, joka voi sisSltMå yhden tai kaksi hetero-20 atomia, joista toinen on typpi ja toinen mahdollinen heteroatomi on rikki, sekå sen happoadditio- tai kva-ternSMristen suolojen valmistamiseksi, t u η n e t -t u siitM, etta kaavan II mukainen yhdiste, ch3
25 O.CO.CH2.S.C.CH2.NH2 ch3 rVr") i
30 A' \_/ ™3 CH3 \h 35 jossa Ri tarkoittaa samaa kuin edellå, saatetaan reagoi- maan kaavan III mukaisen reaktiivisen esterin kanssa, HOOCR2' III 13 9041 4 jolloin R2’ tarkoittaa samaa kuin R2 yllå, paitsi etta siina oleva aminoryhma on suojattu, aminoryhman suojaus poistetaan ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaassa muodossa, happoadditiosuolan tai kvaternaarisen suolan 5 muodossa.
2. Menetelma kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolloin Rt on vinyyli ja R2 on (D)-l-amino-2-metyylipropyyli, tunn ettu siita, etta kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rx on vinyyli saate-10 taan reagoimaan kaavan III mukaisen reaktiivisen este-rin kanssa, jossa R2' on (D)-l-amino-2-metyylipropyyli, jonka aminoryhma on suojattu, aminoryhman suojaus poistetaan ja saatu yhdiste otetaan talteen vapaassa muodossa, happoadditiosuolan tai kvaternaarisen suolan 15 muodossa. 14 9041 4
FI850654A 1984-02-17 1985-02-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi FI90414C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI921848A FI88714C (fi) 1984-02-17 1992-04-24 Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3405632 1984-02-17
DE19843405632 DE3405632A1 (de) 1984-02-17 1984-02-17 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3413708 1984-04-12
DE19843413708 DE3413708A1 (de) 1984-04-12 1984-04-12 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850654A0 FI850654A0 (fi) 1985-02-15
FI850654L FI850654L (fi) 1985-08-18
FI90414B FI90414B (fi) 1993-10-29
FI90414C true FI90414C (fi) 1994-02-10

Family

ID=25818547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850654A FI90414C (fi) 1984-02-17 1985-02-15 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4675330A (fi)
EP (1) EP0153277B1 (fi)
JP (1) JPH068278B2 (fi)
KR (1) KR920001990B1 (fi)
AU (1) AU585209B2 (fi)
CA (1) CA1249281A (fi)
CY (1) CY1565A (fi)
DE (1) DE3560511D1 (fi)
DK (1) DK164664C (fi)
ES (1) ES8606262A1 (fi)
FI (1) FI90414C (fi)
GR (1) GR850415B (fi)
HK (1) HK103690A (fi)
HU (1) HU194819B (fi)
IE (1) IE58232B1 (fi)
IL (1) IL74355A (fi)
MY (1) MY102919A (fi)
NZ (1) NZ211131A (fi)
PH (1) PH21588A (fi)
PL (1) PL145848B1 (fi)
SG (1) SG69290G (fi)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT392272B (de) * 1989-10-03 1991-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT400674B (de) * 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
NO331772B1 (no) * 1996-07-04 2012-03-26 Biochemie Gmbh Veterinaermedisinsk anvendelse av et pleuromutilinderivat
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
KR100516418B1 (ko) * 1996-07-04 2005-12-20 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 플루로뮤틸린유도체의수의학적용도
UY25225A1 (es) 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9918037D0 (en) * 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
TWI260220B (en) * 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
CO5390081A1 (es) 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
US20040116510A1 (en) * 2002-03-05 2004-06-17 Nichtberger Steven A. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
CN101880252B (zh) * 2010-06-29 2013-01-23 金河生物科技股份有限公司 盐酸沃尼妙林的制备方法
CN102229580B (zh) * 2011-05-12 2014-02-26 南通大学 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN102424660B (zh) * 2011-08-25 2013-11-27 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法及其干燥品
CN102675173B (zh) * 2012-04-28 2013-12-11 武汉回盛生物科技有限公司 一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法
CN103193692A (zh) * 2013-04-23 2013-07-10 河北科技大学 一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备
CN104311464A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 河北威远动物药业有限公司 一种兽用沃尼妙林的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH619450A5 (fi) * 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
AU3877385A (en) 1985-09-12
DK164664C (da) 1992-12-21
IL74355A (en) 1988-04-29
HK103690A (en) 1990-12-21
CY1565A (en) 1991-05-17
DK72885D0 (da) 1985-02-15
DE3560511D1 (en) 1987-10-01
IE850375L (en) 1985-08-17
IE58232B1 (en) 1993-08-11
JPS60199870A (ja) 1985-10-09
GR850415B (fi) 1985-06-18
SG69290G (en) 1990-11-23
PH21588A (en) 1987-12-11
ES8606262A1 (es) 1986-04-16
EP0153277A2 (de) 1985-08-28
DK72885A (da) 1985-08-18
NZ211131A (en) 1988-08-30
KR850006938A (ko) 1985-10-25
FI90414B (fi) 1993-10-29
FI850654A0 (fi) 1985-02-15
DK164664B (da) 1992-07-27
AU585209B2 (en) 1989-06-15
HU194819B (en) 1988-03-28
EP0153277A3 (en) 1985-09-25
IL74355A0 (en) 1985-05-31
HUT39155A (en) 1986-08-28
CA1249281A (en) 1989-01-24
KR920001990B1 (ko) 1992-03-09
ES540464A0 (es) 1986-04-16
PL251972A1 (en) 1985-12-03
JPH068278B2 (ja) 1994-02-02
EP0153277B1 (de) 1987-08-26
US4675330A (en) 1987-06-23
PL145848B1 (en) 1988-11-30
FI850654L (fi) 1985-08-18
MY102919A (en) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI90414C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pleuromutilinijohdannaisten valmistamiseksi
SU812182A3 (ru) Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй
CH616917A5 (fi)
FR2565587A1 (fr) Derive nouveau de diamide d&#39;amino-acide a caractere acide n-acylique, un sel de celui-ci, un procede de production de celui-ci et un agent anti-ulcereux le contenant
US20030083523A1 (en) Amide derivatives
US8058468B2 (en) Carbamate antibiotics
FR2525221A1 (fr) Derives du furanne et sels d&#39;addition de ces derives, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique
FI88714C (fi) Pleuromutilinderivat befraemjande tillvaext
NL8301448A (nl) Pleuromutilinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en hun toepassing als farmaceutica.
US20230017312A1 (en) Centrally active p38alpha inhibiting compounds
EP0200134B1 (en) 5,6-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazole-2-carboxamide derivatives or salts thereof
KR0132671B1 (ko) 9-r-아자사이클릭 에리트로마이신 항생제
GB2195634A (en) Thiophene derivatives
US3720711A (en) Derivatives of 6-oxo-1-cyclohexene-1-carboxamide
WO2016019588A1 (en) Oxacazone compounds to treat clostridium difficile
JP3093280B2 (ja) フェニルアセトアミド誘導体
RU2803742C1 (ru) Амиды натамицина и их применение для лечения грибковых инфекций
DE3405632A1 (de) Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US3577461A (en) Alpha-propargylamino-propio-phenones and the salts thereof
PL94264B1 (fi)
JPH09208541A (ja) 新規フェニルアラニン誘導体、その光学活性体、その塩類又は錯化合物及びその用途並びにその使用方法
US3868384A (en) Perfluoroalkyl derivatives
CN117603146A (zh) 一种截短侧耳素衍生物、制备方法及其应用
KR820001614B1 (ko) N-펜에틸 아세트아미드 화합물의 제조방법
RU2354652C2 (ru) N-2-(2&#39;-метилфенокси)-этилморфолина гидрохлорид, обладающий гипотензивной активностью

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: NOVARTIS AG

FG Patent granted

Owner name: NOVARTIS AG

MA Patent expired