HU194819B - Process for producing pleuromutilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pleuromutilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU194819B
HU194819B HU85567A HU56785A HU194819B HU 194819 B HU194819 B HU 194819B HU 85567 A HU85567 A HU 85567A HU 56785 A HU56785 A HU 56785A HU 194819 B HU194819 B HU 194819B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
amino
group
iii
Prior art date
Application number
HU85567A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT39155A (en
Inventor
Heinz Berner
Hermann Vyplel
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19843405632 external-priority patent/DE3405632A1/de
Priority claimed from DE19843413708 external-priority patent/DE3413708A1/de
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of HUT39155A publication Critical patent/HUT39155A/hu
Publication of HU194819B publication Critical patent/HU194819B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 14-0-((1 amino -2-metil 2 propil)- tio-acetil] mutilinés-14-0-((1 amino-2-metil -2-propil)-tio ace til] -19,20 dihidromutilin-származékok előállítására Közelebbről a találmány N acil 14-0|(1 -amino-2-metil-2-propil) tio acetil]-mutilin és N acil 14 0 [(1 amino 2 metil 2 propil) tio acetil] 19,20-dihidromutilin származó kok előállítására vonatkozik.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) álta lános képletű új vegyületek, valamint azok sav addíciós sóinak az előállítására Az (I) képletben
Rí jelentése etil vagy vinilcsoport: és
R2 jelentése heteroatomként egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén és egy kónatomot tartalmazó öttagú telített heterociklusos csoport, vagy adott esetben az alkilrészben híd roxilcsoporttal helyettesített 1 -7 szénatomos amino-alkil csoport
Az (I) képletű vegyületeket a találmány sze rint úgy állíthatjuk elő, hogy a 14 0 |( 1 amino2 metil 2 propil) tio acetil] mutilint vagy a
14-0 [(1 amino 2 metil 2 propil) tio acetil]
19,20-dihidromutilint acilezzük, közelebbről, az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet ahol Rí jelentése ugyan az, mint az (I) képletben - egy (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reá gáltatunk, ahol R2’ jelentése R2 jelentésével azonos azzal a különbséggel, hogy a (III) ál talános képletű vegyület aminocsoportja védett formában van , majd a védett aminocsoportokról a védöcsoportot eltávolítjuk, és az így ka pott terméket szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük
A találmány szerinti eljárás egyik előnyös változata szerint úgy járunk el, hogy egy (II) általános képletű vegyületet és egy (III) általános képletű vegyületet a reakció körülményeivel szemben közömbös oldószerben például va (amilyen difrövid szénláncú alkil) karbonsavamidban, így dimetil íormamidban, oldunk vagy szuszpendálunk, és a reakciót szobahőmérsékleten, vagy magasabb hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten játszatjuk le Ezt követően a védőcsoportokat a szokásos módon — például csontszénre lecsapott pallá dium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel, vagy trifluor ecetsavas kezeléssel — eltávolítjuk. A végtermékeket a reakcióelegy ből ismert módszerrel különíthetjük el, és kívánt esetben tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon alakíthatók át savaddíciós sóikká és viszont.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, s ennek következtében diasztereomer alakban vagy ezek keverékeinek alakjában lehetnek jelen E keverékek ismert módon komponenseikre bonthatók. Optikailag aktív kiindulási anyagokból a megfelelő végtermékekhez juthatunk. A találmány valamennyi izomerre és ezek keverékeire egyaránt vonatkozik Amennyiben külön megjegyzést nem teszünk, megállapításaink az izomerek keverékeire vonatkoznak
Az (I) általános képletű vegyületek érdekes biológiai, különösen kemoterápiás hatást fejtenek ki, s így gyógyszerekként való alkalmazásunk indokolt E vegyületek gátló hatást fejtenek ki a baktériumokra; ez in vitro körülmények között a sorozathígítás vizsgálati módszerével különböző baktériumtörzseken igazolható. Ilyen baktériumtörzsek például a Staph.aureus, Staph. epidermidis, Strept. pyogenes, Strept pneumoniae, E. coli, Klebsiella pneumo niae, Haemophilus spp., Leptospiron spp., Ery sipelothrix rhusiophathiae és obiigát anaerob mikroorganizmusok, például a Bacteroides fragilis A találmány szerinti vegyületek baktériumokkal szemben kifejtett gátló hatása már kő rülbelül 0,008-25 μρ/ωΙ koncentrációban megfigyelhető. A vegyületek kemoterápiás hatását egyrészt egereken mutattuk ki különböző baktériumtörzsek alkalmazásával, másrészt csirkéken igazoltuk mycoplasma törzsekkel szemben. Ebben az esetben a gátló hatást már körülbelül 12-50 mg/testsúly kg koncentrációban megfigyeltük. Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása baktériumok elleni antibiotikumokként
A találmány szerinti vegyületek parazitáéi lenes hatást is mutatnak, különösen coccidiumokkal szemben, valamint elősegítik egyes ál latok növekvését A coccidiumok elleni hatást in vivő körülmények között csirkéken vizsgáltuk Ezekben az állatkísérletekben a vegyületek hatása 20 150 mg/táplálék kg adagban volt kimutatható, az alkalmazás periódusától függően. A növekvést serkentő sajátságokat csirkéken és malacokon mutattuk ki e hatást 10 50 mg/táplálók kg adagolásával igazoltuk Ennek alapján indokolt a találmány szerinti vegyületek alkalmazása az állatgyógyászatban különösen madarak coccidiosis betegségeinek a kezelésére, valamint az említett állatfajok növekedésének elősegítésére
Ha a találmány szerinti vegyületeket anti bakteriális hatású antibiotikumokként alkalmazzuk, akkor a javasolt napi adag körülbelül 1 - 3 g Kívánt esetben ez az adag napi 2- 4 részre osztható. Az adagolást végezhetjük olyan adagolási egység alakjában, amely körülbelül 250 -1500 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz, vagy késleltetett felszabadulást biztosító gyógyszerformában.
A mikroorganizmusok okozta fertőzések megelőzésére, vagy gyógyítására és háziállatok növekedésének a serkentésére alkalmazott adagolás természetesen függ az adott állat testméretétől, korától és a kívánt hatástól, megelőző kezelés céljára például viszonylag kis ada gokat alkalmazunk hosszabb időn át A találmány szerinti vegyületek előnyös adagja az ivóvízben 0,0125 0,05 súly/térfogal, különösen 0,0125 0,025 süly/térfogat, takarmányokban tonnánként 20 g tói 400 g ig, különösen 20 gtól 200 g ig terjed A találmány szerinti vegyu leteket csirkéknek előnyösen az ivóvízben, ma-2194819 lacoknak előnyösen a takarmányban adagolhatjuk
Á találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk szabad bázis alakjában, vagy kemoterápiás, illetve fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában. E sók hatékonysága a szabad bázisok hatásával azonos nagyságrendű.
A célszerűen alkalmazható savaddíciós sókra példaként megemlítjük a hidrogén-fumarátot, fumarátot, naftalin-1,5 diszulfonátot és különösen a hidrokloridot.
A találmány szerinti vegyületek orálisan, lokálisan vagy parenterálisan adagolhatok, valamint az általánosan alkalmazott, kemoterápiás szempontból elfogadható hígító- és vivőanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal keverhetők, és tabletták, kapszulák vagy injekciós készítmények alakjában alkalmazha tók.
A találmány szerinti vegyületek kitűnő takarmányadalékok (premix formájában); ivóvíz kiegészítésére, valamint mesterséges megtermékenyítés céljára használt folyadékok hígítása és tojások fertőtlenítése során is alkalmazhatók.
A fentebb említett gyógyszerkészítmények szintén a találmány tárgyát képezik.
A találmány révén lehetőség nyílik továbbá mikroorganizmusok által előidézett fertőzések leküzdésére olyan módon, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyénnek egy (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai szempontból elfogadható savaddíciós vagy kvaterner sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk; lehetőség nyí lik továbbá e vegyületek alkalmazására coccidiumok leküzdésére és háziállatok növekvésének serkentésére
A (II) általános képletű kiindulási anyagok újak, és úgy állíthatók elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben, és Rs klór- vagy brómatomot vagy -O-SO2R6 általános képletű csoportot jelent, amelyben Re jelentése alkilvagy árucsoport — egy (V) képletű vegyülettel reagáltatunk.
E reakciót például úgy végezhetjük, hogy az (V) képletű vegyületet nátriumnak vízmentes, rövid szónláncú alkanollal, például metanollal, vagy etanollal készült oldatában feloldjuk, ehhez az oldathoz hozzáadjuk egy (IV) általános képletű vegyületnek a reakciókörülményekkel szemben közömbös oldószerrel — például alifás ketonnal, így metil-etil-ketonnal vagy acetonnal — készült oldatát, majd a reakciót szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 25 C-tól 55 C-ig terjedő hőmérséklettartományban játszatjuk le.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek, valamint az (V) képletű vegyület ismertek, vagy ismert módszerekhez hasonló eljárásokkal előállíthatok. Az (V) képletű vegyület előállítható például F. J. Caroll és munkatársai eljárása sze rint [J. Org Chem. 28, 1240 (1963)].
E bejelentésben a szubsztituensekként szereplő alkilcsoportok előnyösen rövid szénláncü, különösen 1 4 szénatomom alkilcsoportok. Ha R2 heterociklusos csoportot jelent, akkor e csoport egy vagy két heteroatomot tartalmazhat úgy, hogy az egyik heteroatom nitrogén és az adott esetben jelenlévő második heteroatom kénatom.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokban az aminocsoport védelmére az általában használható amino-védőcsoportokat alkalmazhatjuk ilyen például a -CO-O-CH2-C6H5 csoport („Z” csoport), a -CO-O-C(CH3)3 csoport („BOC ’ csoport) és a -CO-O-CH2CCI3 csoport
A szubsztituensek előnyös jelentései a következők;
R1 = a) etilcsoport:
b) vinilcsoport, különösen előnyös a vinilcsoport R2= a)amino-alkil-csoport;
b) amino-bldroxi-alkil-csoport:
c) mint a) vagy b), 1 -6, különösen 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal;
d) öttagú, telített heterociklusos csoport; és
e) öttagú, telített heterociklusos csoport, amely egy nitrogénatomot és adott esetben egy kénatomot tartalmaz.
Különösen előnyösek a fenti csoportok kombinációi.
Különösen előnyös (1) képletű vegyület a
14-0-[1 -(2-amino-3-metil-buti ril-amino)-2metil-2-propil-tio-acetil] mutilin szabad bázis, vagy annak hidrokloridja alakjában, különösen a (D)-formában.
A találmány szerinti eljárást részletesen is mertetjük az alábbi kiviteli példákban, amelyek azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. A hőmérséklet-értékeket Celsius fok bán adjuk meg.
/. példa
0-[1 -((D)-2 -Amino-metil-butiril-amino) -2-metil-2-propil-tio-acetil] -19,20-dihidromu tilin hidroklorid előállítása
1,85 g Z-va!ín-(4-nitro-fenil)-észter és
2,35 g 14-0-[(1-amino-2-metil-2-propil)tio—acetil]-19,20-dihidromutilin 30 ml dimetilformamiddal készült oldatát 7 órán át 25 C hőmérsékleten tartjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal többször extraháljuk A szerves fázist 0,1 n sósavoldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, s így a védőcső portot ’artalmazó végterméket kapjuk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a védőcsoport eltávolítását célzó lépésben. (Hozam: 65 %.)
3,1 g Z-védőcsoportot tartalmazó fenti vegyületet 150 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 60 mg 10 %-os csontszénre lecsapott palládium katalizátor, és hidrogénatmoszférában egy órán áí keverjük. így gyakorlatilag kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Ezt az eljárást úgy is végezhetjük, hogy BOC-valin (4-nitro fenil)-észtert használunk, és a védőcsoport eltávolítását az alábbi módon 3
-3194819 végezzük 3 mmol BOC védőcsoportot tártál mazó vegyületet 10 C hőmérsékleten 25 ml trifluor ecetsavban oldunk és ezen a hőmér séklétén, tartjuk 10 percig Ekkor a reakcióele gyet 25 C ra hagyjuk melegedni további 2 5 órán át reagáltatjuk, majd 100 ml 10 % os nát rium hidrogén karbonát oldatba ontjuk Az ele gyet etil acetáttal ismételten extraháljuk, a szerves fázist mossuk, és az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk Eluálás céljára kloroform és metanol7:1 aranyúelegyét alkalmazzuk
Az alábbi táblázatban felsorolt (I) altalános kepletü vegyületeket az 1. példában leírt eljá ráshoz hasonlóan állíthatjuk elő (I) képletű vegyületek
A példa sorszáma kitér meles Rí Rz
2 81 vinil amino metil
3 75 vinil 1 amino 1 etil (D)
4 73 vinil 1 amino 3 metil 1 butil
5 65 etil 1 amino 1 etil (D)
6 71.5 vinil 1 amino 1 etil (L)
7 67,5 vinil 4 tiazolídinil (L)
8 83 vinil 2 pirrolidinil (L)
9 74,5 etil 2 amino 1 etil
10 79 vinil 1 amino 2 metil 1 propil (L)
1 1 71 vinil 2 pirrolidinil (D)
12 68 vinil 1 amino 2 metil 1 propil (D)
13 78 vinil 1 amino 2 hidroxi 1 etil (L)
H NMR színképek jCDCIP
Példa Színkép
5 62 (d 1H H14, Jm4Hi3-7,5 Hz); 7.72 (t, 1H NHCO);3.42 (d, 1H, N CH-CO,
J 6 25 Hz), 3.32 (d, 1H, H, 1, Jhiihio-6.25 Hz), AB-rendszer: (Va - 3 17,
VB =3 27,Jab= 15HZ.S CH,· CO)
7 68 (t 1H NH); 5 73 (d, 1 Η, H14 ,Jhi4H13 = 8 75 Hz);3 75(s, 2H, CO CH2 NH2); 338(d, 1H,H,i.Jhiihio= 6,25Hz);3,28 (m,2H, = C CH2 NH),1.25,1 26(s,s,6H, gém CHj)
7 78(t, 1H, NH); 5 74(d, 1H, H14, Jhi 4H13 = 8,75 Hz), 4.03 (q, 1H CH CH3, J -7.5 Hz). 3.37 (d IH, H, 1, Jhuhio =6,25 Hz), 1 25(s,2xCH3, gém. CH3); 3.3 (m,2H, = C CH2 NH)
I 7 76 (t, 1 H.NH); 5 76 (d, IH. H14, Jhi4H13 = 8 75 Hz):
CH2
43(dd IH CO CH NH? J - 3,75 Hz, 50 J' -8.75Hz), 325(d,2HCH CH2 NH2);
AB-rendszer (Va - 3 17 Vb = 3,25,
Jab -15 Hz S CH2CO)
5 64 (d 1H,Hi4, Jhi4J13 8,1 Hz), 3 56 (q, 1H,'CH3 CH, J - 75 Hz), 344 (d, 55
1H,Hii. Jhuhio - 6,25 Hz), AB rend szer(VA -3 17, Vb =3 25, Jab - 15 Hz,
S CH2 CO),ABX rendszer (VA - 3 33 VB=3.25,Vx 7 75 Jab =13,4 Hz, Jax r_ = Jbx=7,5Hz,C CH2 NH). bU
7 74 (t, 1 H,NH), 5 75 (d, 1 H,Hi4, Jhi4H13 -8,75 Hz). · ch3
56(q, 1H,CO-CH-NH, J = 7,5 Hz), 3 36 65 (d, 1H, Hí 1, Jhhhio =6,25 Hz), AB-rend szer(VA =3.17, VB = 3.24,
Jab = 15 Hz, S-CH2-CO) -1.4 (d, 3H,
CH3
I
CO-CH-NH2,J =7,5 Hz)
7 72 (t, 1H,NH);5.77(d, 1H, H14, Jhi4HU = 8,75 Hz); AB rendszer: (Va =4 29 VB - 4.13, Jab =10 Hz, S CH2 NH;3 36 (m, 1 H,Hi 1)
8.07(m, 1H,NH);5.76(d, 1H,H,4,Jhi4J13 = 8,75 Hz);
CH2
I
3.84 (dd, 1H, CO-CH-NH, J =5 Hz. J = 8 75 Hz);3.38(d, 1H, H,,. Jhuhio=6,25 Hz), AB rendszer (VA= 3.17 Vb = =3.25,JAB =15 Hz,S CH2-CO); 3.25(m 2H, = C-CH2-NH).
5.62 (d, 1H, Hi4,=Jhi4H13 = 75 Hz).
3.24 (d, 1H. Hí 1, Jhiihw -=6,25 Hz), ABX rendszer (VA =3 34, Va = 3 26 Vx - 7,38. Jab - 13,5 Hz Jax = Jbx-= =7,5 Hz, NH -CH2 -C =); 3 83 (t, 2H. NH2 CH2. J = 5 Hz); 2 38 (I, 2H. CH2CO J = 5 Hz)
7.68(m, 1 H, NH); 5 74(d, 1H, H,4 , JH14H13 = 8,75 Hz), 3 2 (s, 2H, S -CH2 -CO) 3 38 (m, 1H,Hn), 3 25 (d, 1H, CH CH3, J = =3.75 Hz)
8 05(t 1H.NH, NH-CH2-C = );5.73íd, 1H,H,4.Jhi4hi3 =8,75 Hz),4 48(dd IH,
CH2
I
NH-CH-CO J = 8,75, J’ = 6,25), 1 25
-4194819
Ί
1.22 (s, s, vegyes CH3); AB-rendszer (Va = 3.18, VB = 3.24, Jab = 15 Hz,
S-CH2 CO.
7.8 (m, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); 3.38 (d, 1H, Hu, Jhi 1H10=6.25 Hz); 3.24 (d, 1 H,CH-NH2);
3.2 (s, 2H, S-CH2-CO); 3.31 (m, 2H, CH2-NHCO).
7.9 (m, 1H, NH); 5.75 (d, 1H, H14, JH14H13 = 8,75 Hz); AB-rendszer (Va = = 3,18, Vb = 3,28, Jab = 15 Hz,SCH2-CO); 3.36 (m, 1H, Hu); 3.91 (dd, 1H, -CHH'-OH, J1 = 10 Hz, J2 = 5 Hz);
3.71 (dd, 1H, CHH’-OH, J1 = 10 Hz, J2 = =6,25 Hz); 3.5 (dd, 1H, NH2-CH-CH2l J1 =6,25 Hz, J2 = 5Hz.
A kiindulási anyagként alkalmazott 14-0-[(1 -amino-2-metil-2-propil)-tio-acetil] -19,20 -di-hidromutilin a következőképpen állítható elő:
4,6 g nátriumot 500 ml absz. etanolban oldunk, hozzáadunk 14,1 g 3-amino-2-metil-2-propil-merkaptánt [ F. I. Carroll és munkatársai: J. Org. Chem. 28, 1240 (1963)), s utána az elegyet 25 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 53,2 g 19,20-dihidropleuromutilin 22-0-(4-toluolszulfonsav)-ószter 300 ml metil—etil ketonnal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 15 órán át 25 “C hőmérsékleten tartjuk, utána jeges vízre öntjük, és etil-acetáttal többször extraháljuk Az egyesített szerves fázist telített vizes konyhasóoldattal mossuk, és az így kapott nyersterméket szilikagélen kromatogra táljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 7:1 arányú elegyét alkalmazzuk.
H-NMR (CDCI3) : 5,8 (d, 1H, H14, Jhi4H13 = =9 Hz); 3,38 (d, 1H, Hu, Jhuhio = 6,3 Hz); 3,17 (s, 2H, S-CH2-CO); 2,65 (s, 2H, N-CH2-C £); 1,7 (b, 2H, NH2); 1,28 (s, 6H, 2 x CH3).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Rí jelentése etil- vagy vinilcsoport; és
    R2 jelentése heteroatomként egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy kénatomot tartalmazó öttagú telített heterociklusos csoport, vagy adott esetben az alkilrészben hid roxilcsoporttal helyettesített, 1-7 szénatomos amino-alkil-csoport valamint azok savaddíciós sóinak az előál lítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általa8 nos képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reagáltatunk, ahol R2’ jelentése R2 jelentésével
    5 azonos, azzal a különbséggel, hogy a (III) általános képletű vegyület aminocsoportja védett formában van, majd a védett aminocsoportról a védöcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott terméket szabad bázis vagy annak valamilyen
    10 savaddíciós alakjában kinyerjük. (Elsőbbsége: 1985 02. 15.)
  2. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) álta lános képletű vegyületek — ahol
    Rí jelentése etil- vagy vinilcsoport; és
    15 R2 jelentése 1-7 szénatomos amino alkil-csoport vagy heteroatomként egy nitrogén atomot vagy egy nitrogén- és egy kénato mot tartalmazó öttagú telített heterociklusos csoport —,
    20 előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a tárgyi körben meghatározott — egy (III) általános képletű vegyület reakcióképes észterével reagáltatunk, ahol R2’ jelentése R2 jelen25 tésével azonos, azzal a különbséggel, hogy a (III) általános képletű vegyület aminocsoportja védett formában van, majd a védett aminocsoportról a védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott terméket szabad bázis vagy annak va
    30 lamilyen savaddíciós sója alakjában kinyerjük. (Elsőbbsége: 1984. 02. 17.)
  3. 3 Az 1. igénypont szerinti eljárás 14-0-[1(D)2-amino-3-metil-butiril-amino)-2-metil-propán-2-il-tio-acetil]-mutilin előállítására
    35 szabad bázis vagy hidroklorid alakjában, azzal jellemezve, hogy Z-valin-(4-nitro-fenil)-észtert és 14-0-((1-amino-2-metil-2-propil)-tio-acetíl]-mutilint reagáltatunk, és ezt követően a COOCH2C6H5(Z) védőcsoportot lehasítjuk
    40 (Elsőbbsége: 1984. 04. 12.)
  4. 4 Eljárás antibakteriálís és parazita elleni hatású, valamint háziállatok növekedését serkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igény45 pont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — a képletben Rí és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hí50 gító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége 1985. 02. 15.)
HU85567A 1984-02-17 1985-02-15 Process for producing pleuromutilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU194819B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843405632 DE3405632A1 (de) 1984-02-17 1984-02-17 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19843413708 DE3413708A1 (de) 1984-04-12 1984-04-12 Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT39155A HUT39155A (en) 1986-08-28
HU194819B true HU194819B (en) 1988-03-28

Family

ID=25818547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU85567A HU194819B (en) 1984-02-17 1985-02-15 Process for producing pleuromutilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4675330A (hu)
EP (1) EP0153277B1 (hu)
JP (1) JPH068278B2 (hu)
KR (1) KR920001990B1 (hu)
AU (1) AU585209B2 (hu)
CA (1) CA1249281A (hu)
CY (1) CY1565A (hu)
DE (1) DE3560511D1 (hu)
DK (1) DK164664C (hu)
ES (1) ES8606262A1 (hu)
FI (1) FI90414C (hu)
GR (1) GR850415B (hu)
HK (1) HK103690A (hu)
HU (1) HU194819B (hu)
IE (1) IE58232B1 (hu)
IL (1) IL74355A (hu)
MY (1) MY102919A (hu)
NZ (1) NZ211131A (hu)
PH (1) PH21588A (hu)
PL (1) PL145848B1 (hu)
SG (1) SG69290G (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU208115B (en) * 1989-10-03 1993-08-30 Biochemie Gmbh New process for producting pleuromutilin derivatives
AT392272B (de) * 1989-10-03 1991-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze
AT400674B (de) * 1991-07-24 1996-02-26 Biochemie Gmbh Pharmazeutische pleuromutilin-zubereitung
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR100516418B1 (ko) * 1996-07-04 2005-12-20 바이오케미 게젤샤프트 엠베하 플루로뮤틸린유도체의수의학적용도
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
NO331772B1 (no) * 1996-07-04 2012-03-26 Biochemie Gmbh Veterinaermedisinsk anvendelse av et pleuromutilinderivat
UY25225A1 (es) * 1997-10-29 2000-12-29 Smithkline Beecham Plc Derivados de pleuromutilina utiles como agentes antimicrobianos
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
TWI260220B (en) * 1999-11-22 2006-08-21 Novartis Ag A pharmaceutical composition for the transdermal treatment of bacterial infections in animals
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
PE20020676A1 (es) * 2000-09-13 2002-08-27 Biochemie Gmbh Compuestos de mutilina como antibacterianos
CO5390081A1 (es) 2001-11-28 2004-04-30 Novartis Ag Compuestos organicos
US20040116510A1 (en) * 2002-03-05 2004-06-17 Nichtberger Steven A. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
GB0209262D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB0308114D0 (en) * 2003-04-08 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1686115A1 (de) * 2005-01-26 2006-08-02 Novartis AG Organische Säureadditionssalze von Valnemulin
GB0504314D0 (en) * 2005-03-02 2005-04-06 Glaxo Group Ltd Novel polymorph
CN101880252B (zh) * 2010-06-29 2013-01-23 金河生物科技股份有限公司 盐酸沃尼妙林的制备方法
CN102229580B (zh) * 2011-05-12 2014-02-26 南通大学 新型截短侧耳素衍生物、其制备方法及其医药用途
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN102424660B (zh) * 2011-08-25 2013-11-27 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的低温起泡干燥法及其干燥品
CN102675173B (zh) * 2012-04-28 2013-12-11 武汉回盛生物科技有限公司 一种盐酸沃尼妙林的化学合成方法
CN103193692A (zh) * 2013-04-23 2013-07-10 河北科技大学 一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备
CN104311464A (zh) * 2014-09-15 2015-01-28 河北威远动物药业有限公司 一种兽用沃尼妙林的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060542A (en) * 1969-07-25 1977-11-29 Biochemie Gesellschaft M.B.H. 14-Desoxy-14 thiocyanato-acetoxy-mutilin
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH619450A5 (hu) * 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
JPS54160358A (en) * 1978-06-06 1979-12-19 Sandoz Ag Improvement for organic compound
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
FI90414C (fi) 1994-02-10
AU585209B2 (en) 1989-06-15
AU3877385A (en) 1985-09-12
KR850006938A (ko) 1985-10-25
MY102919A (en) 1993-03-31
IE850375L (en) 1985-08-17
JPS60199870A (ja) 1985-10-09
ES8606262A1 (es) 1986-04-16
DK164664B (da) 1992-07-27
DK72885D0 (da) 1985-02-15
EP0153277B1 (de) 1987-08-26
HUT39155A (en) 1986-08-28
KR920001990B1 (ko) 1992-03-09
PL145848B1 (en) 1988-11-30
CY1565A (en) 1991-05-17
IL74355A0 (en) 1985-05-31
IL74355A (en) 1988-04-29
FI850654L (fi) 1985-08-18
EP0153277A2 (de) 1985-08-28
SG69290G (en) 1990-11-23
DK164664C (da) 1992-12-21
GR850415B (hu) 1985-06-18
FI850654A0 (fi) 1985-02-15
US4675330A (en) 1987-06-23
ES540464A0 (es) 1986-04-16
DK72885A (da) 1985-08-18
JPH068278B2 (ja) 1994-02-02
EP0153277A3 (en) 1985-09-25
HK103690A (en) 1990-12-21
CA1249281A (en) 1989-01-24
PL251972A1 (en) 1985-12-03
NZ211131A (en) 1988-08-30
PH21588A (en) 1987-12-11
FI90414B (fi) 1993-10-29
DE3560511D1 (en) 1987-10-01
IE58232B1 (en) 1993-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194819B (en) Process for producing pleuromutilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU229483B1 (en) Mutilin derivatives and their use as antibacterials
EP3838901B1 (en) Compound for treatment of rabies and method for treatment of rabies
EP1117652B1 (de) Tan-1057 derivate
FR2549061A1 (fr) Derives du spirosuccinimide utilisables comme medicaments
JP6890865B1 (ja) 狂犬病治療のための環状アミド化合物およびその方法
ES2538998T3 (es) Compuestos con actividad antibacteriana contra Clostridium
WO2015031871A1 (en) Substituted urea depsipeptide analogs as activators of the clpp endopeptidase
FR2928150A1 (fr) Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
DE69813886T2 (de) Naphthalin derivate
FR2526019A1 (fr) Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2590574A1 (fr) Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise
JPS6056989A (ja) β−ラクタム抗バクテリア剤
JP4001317B2 (ja) 新規ウレタン、それらのチオ類似体及びジチオ類似体、これらの塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの使用及びそれらの調製方法
RU2029771C1 (ru) Оптически активные производные пиридобензоксазина или их соли
DE3405632A1 (de) Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO2003000665A1 (de) Antibakterielle uracilderivate.
US20180298053A1 (en) Antibiotic oligopeptides
US3868384A (en) Perfluoroalkyl derivatives
US3036065A (en) Dioxo-azetidines
JP2022091476A (ja) 新規含窒素三環性骨格化合物およびその使用
WO2003000664A1 (de) Uracilderivative und ihre verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen
IL31458A (en) Hydantoin derivatives
BE896512A (fr) Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
DE3413708A1 (de) Neue pleuromutilinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: NOVARTIS AG (NOVARTIS SA, NOVARTIS INC.), CH