TW201532635A - 口腔內崩解錠 - Google Patents

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Tetsuya Kawano
Yumiko Ishii
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明係提供一種口腔內崩解錠，其活性成分(乙醯柳酸及PPI)之安定性高，投予後活性成分之藥理效果安定且迅速顯現。 本發明係關於一種多單元型口腔內崩解錠，其含有含乙醯柳酸之腸溶性細粒、含質子泵抑制劑之腸溶性細粒及添加劑，且含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之腸溶性被覆層含有水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑。

Description

口腔內崩解錠
本發明係關於一種多單元型口腔內崩解錠，其含有質子泵抑制劑(以下，亦有稱為PPI之情形)與乙醯柳酸。
藉由以腦血管、循環器官領域之疾病中之血栓及/或栓塞形成之抑制(抗血小板療法)為目的而投予之低用量乙醯柳酸，會有引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍之情形。認為由於中止投予乙醯柳酸會有形成血栓及/或栓塞之可能性，故以抑制潰瘍之發病，同時繼續投予低用量乙醯柳酸為重要。
又，已知乙醯柳酸係非類固醇性消炎藥(NSAIDs)，主要用在疼痛、發燒、發炎之治療，但藉由非類固醇性消炎藥會有引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍之情形。尤其在類風濕性關節炎、骨關節炎(OA：osteoarthritis)等之治療中，生活品質(QOL)明顯降低，因此有難以中止非類固醇性消炎藥的投予之情形。因此認為，抑制潰瘍之發病，同時繼續投予非類固醇性消炎藥為重要。
另一方面，蘭索拉唑(lansoprazole)、奥美拉唑 (omeprazole)等苯并咪唑系化合物之PPI由於具有強力的胃酸分泌抑制作用、胃黏膜防禦作用等，故廣泛使用作為消化性潰瘍治療劑等。尤其蘭索拉唑製劑在近年來，連日本也承認「低用量乙醯柳酸投予時之胃潰瘍或十二指腸潰瘍之發病抑制」及「非類固醇性消炎藥投予時之胃潰瘍或十二指腸潰瘍之發病抑制」之效能，而證實了抑制乙醯柳酸的投藥所引起之胃潰瘍或十二指腸潰瘍之發病的臨床效果。
專利文獻1(WO97/25064)揭示一種經口投予用醫藥劑型，其同時含有至少1種酸感受性質子泵抑制劑之非類固醇性消炎藥及依照期望之醫藥上可容許之賦形劑。
專利文獻2(WO2007/064274)揭示一種經口醫藥劑型，其同時含有乙醯柳酸或其衍生物與酸感受性質子泵抑制劑、及依照情況藥學上可接受之賦形劑作為活性成分，其中，該劑型形態係含有含酸感受性質子泵抑制劑之各別之物理單元及含乙醯柳酸或其衍生物之1個或1個以上之其他各別之物理單元之群組之經口多劑混合藥劑形，並且至少該質子泵抑制劑係經腸溶塗佈層而保護。
專利文獻3(WO2005/076987)揭示一種藥學組成物，其含有：(a)對酸不安定之至少一種質子泵抑制劑之治療上有效量；(b)用以使胃液之pH上昇到防止至少數種質子泵抑制劑在胃液內之酸分解之pH之充分量之至少一種緩衝劑；及(c)至少一種非類固醇系消炎藥在治療上的有效量。
再者，蘭索拉唑等PPI、乙醯柳酸雖已作為單劑而市 售，但未知有同時含有PPI與乙醯柳酸之多單元型口腔內崩解錠。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO97/25064公報
[專利文獻2]WO2007/064274公報
[專利文獻3]WO2005/076987公報
提供含有PPI與乙醯柳酸之兩者作為活性成分之製劑(混合劑)在臨床上之有用性極高。然而，含複數個活性成分之製劑的實用化與含單一活性成分之製劑相比並不容易。例如，從製劑之活性成分的溶出速度會對投予後之經時的藥效變化(profile)有影響，因此在製劑的實用化中，須以使活性成分之溶出速度成為最適宜之方式調節製劑組成。然而，在混合劑之情況中，關於各活性成分，須要使溶出速度最適化，製劑學上之困難性高。又，亦有須要抑制混合劑所含之複數個活性成分互相作用所致之不良影響(經時之活性成分之分解、活性降低等保存或化學安定性之降低、經時之活性成分溶出圖案之變化等溶出安定性之降低等)。
再者，伴隨人口高齡化及/或生活環境之變化，而期望開發一種口腔內崩解錠，該崩解錠可保持錠劑特徵之處理 便利性同時可容易服用，並且在無水時可簡便地在任何時間、及任何地點皆能隨時服用。
本發明者等專心致志進行檢討之結果，發現一種多單元型口腔內崩解錠，其含有含乙醯柳酸之腸溶性細粒、含PPI之腸溶性細粒及添加劑，且含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之腸溶性被覆層含有水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑，並且該多單元型口腔內崩解錠之活性成分(乙醯柳酸及PPI)之安定性高，投予後活性成分之藥理效果安定且迅速顯現，而完成本發明。
亦即，本發明係提供下述者。
[1]一種多單元型口腔內崩解錠，其含有含乙醯柳酸之腸溶性細粒、含質子泵抑制劑之腸溶性細粒及添加劑，且含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之腸溶性被覆層含有水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑。
[2]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，水系腸溶性高分子基劑係甲基丙烯酸共聚物LD。
[3]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，緩釋性基劑係丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
[4]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之腸溶性被覆層之水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑之含有比率作為固形份重量比係80：20至95：5。
[5]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，含乙醯柳酸之 腸溶性細粒之平均粒徑係600μm以下。
[6]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，乙醯柳酸之含量係每1錠70mg至120mg。
[7]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之乙醯柳酸之含量係約20至約80重量%。
[8]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，添加劑含有糖醇。
[9]如上述[8]所述之口腔內崩解錠，其中，糖醇係甘露糖醇。
[10]如上述[8]所述之口腔內崩解錠，其中，糖醇之含量係含乙醯柳酸之腸溶性細粒及含質子泵抑制劑之腸溶性細粒以外之部分所含有之成分整體的重量之約40至約90重量%。
[11]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，質子泵抑制劑係蘭索拉唑、奥美拉唑、雷貝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)或者其光學活性體或其鹽。
[12]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，乙醯柳酸與質子泵抑制劑之耐酸率皆為10%以下。
[13]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，不含有制酸劑及發泡劑之添加劑。
[14]如上述[1]所述之口腔內崩解錠，其中，口腔內崩解時間係約60秒以內。
本發明之口腔內崩解錠由於含有(1)具有強 力的酸分泌抑制作用之PPI、(2)乙醯柳酸，其可用於作為腦血管、循環器官領域之疾病之預防及/或治療劑，例如：狹心症(慢性穩定型狹心症、不穩定型狹心症)、心肌梗塞中之血栓及/或栓塞形成之抑制劑；缺血性腦血管疾病(暫時性腦缺血(TIA)、腦中風)之預防及/或治療劑；冠狀動脈繞道術(CABG)或經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)施行後之血栓及/或栓塞形成之抑制劑；或川崎病(包含川崎病所致之心血管後遺症)之預防及/或治療劑，故可以繼續投予乙醯柳酸，同時治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍或者抑制發病為目的，而投予本發明之口腔內崩解錠。
又，乙醯柳酸可作為非類固醇性消炎藥之一種而主要用在疼痛、發燒、發炎之治療，故以繼續投予非類固醇性消炎藥，同時治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍或者抑制發病為目的，而投予本發明之口腔內崩解錠。
本發明之口腔內崩解錠係活性成分(乙醯柳酸及PPI)之安定性高，投予後活性成分之藥理效果安定且迅速顯現。
本發明之口腔內崩解錠係保持處理便利性同時可容易服用，並且在無水時可簡便地在任何時間、及任何地點皆能隨時服用。
本發明之口腔內崩解錠係錠劑強度、活性成分(乙醯柳酸及PPI)之溶出性、保存安定性及耐酸性優異。
以下，詳細說明本發明。
本發明之口腔內崩解錠係以多單元型為特徵之1。
一般而言，「多單元型」錠劑係指含有複數個單元(例如細粒)，各個單元具有如釋放控制、腸溶性塗佈之製劑功能者。複數個單元係分別獨立且亦可單獨發揮製劑功能。亦即，2個以上之各個單元，例如細粒係分別單獨地添加於有效成分，例如具有腸溶性塗佈等製劑功能者。在此之製劑功能係不限於單獨。例如，可將具有其他製劑功能，例如具有釋放控制與腸溶性功能之複數個製劑功能之多單元群彼此組合。多單元型中，所投予之錠劑迅速崩解而釋放細粒，所釋放之細粒顯示上述製劑功能。
本發明之多單元型口腔內崩解錠之特徵係含有「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」、「含PPI之腸溶性細粒」及「添加劑」，「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」中之腸溶性被覆層含有水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑。
(1)「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」
本發明中，「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」意指「含乙醯柳酸之組成物」(以腸溶性被覆層被覆之前的組成物)經腸溶性被覆層被覆之細粒。
「被覆」係以不限於將被覆對象(例如核)之表面整體被覆之情形，亦包含部分被覆之情形、或吸附或吸收之情形之意義來使用。本說明書中，「平均粒徑」在無特別限定時，表示體積基準中徑(中徑：相當累積分布50%之粒徑)。就其測定方法而言，可舉例如雷射繞射式粒度分布測定 法，具體例可列舉使用雷射繞射式粒度分布測定裝置HEROS RODOS(SYMPATEC公司(德國)製)之方法。
「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」之平均粒徑通常係600μm以下，較佳係200至500μm，更佳係200至450μm。
本發明之口腔內崩解錠，藉由平均粒徑在上述範圍，口腔內崩解錠在口腔內崩解時之粗糙感少，口感佳。
本發明之口腔內崩解錠中之乙醯柳酸之含量，於口腔內崩解錠每1錠中通常係約70mg至約400mg。作為非類固醇性消炎藥，主要以疼痛、發燒、發炎之治療為目的時，本發明之口腔內崩解錠中之乙醯柳酸之含量，於口腔內崩解錠每1錠中通常係約240mg至約400mg。另一方面，以腦血管、循環器官領域之疾病之血栓及/或栓塞形成之抑制(抗血小板療法)等為目的時，本發明之口腔內崩解錠中之乙醯柳酸之含量，於口腔內崩解錠每1錠中通常係約70mg至約120mg，較佳係約100mg。
「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」中之乙醯柳酸之含量通常係約20至約80重量%，較佳係約30至約80重量%，更佳係約40至約80重量%。
乙醯柳酸可使用乙醯柳酸之粉末、乙醯柳酸之造粒品、或乙醯柳酸與賦形劑之預混品(例如乙醯柳酸：玉米澱粉=90：10，乾式造粒品)。就市售品而言，例如就粉末而言可列舉RHODINE 3220(商品名；RHODIA公司製)。又，例如就造粒品而言可列舉RHODINE 3118(商品 名；RHODIA公司製)。
該「含乙醯柳酸之組成物」可含有：水溶性高分子(例如，羥基丙基甲基纖維素(以下，有簡稱為HPMC之情形)(TC-5E(商品名；信越化學工業公司製)))、黏合劑(bonding agent)(羥基丙基纖維素(以下，有簡稱為HPC之情形))、以及一般製劑之製造所用之崩解劑(例如，低取代度羥基丙基纖維素(以下，有簡稱為L-HPC之情形)(LH-32(商品名；信越化學工業公司製))、賦形劑(例如，甘露糖醇、乳糖、結晶纖維素)等添加劑。就該添加劑而言，可舉例如作為後述之「腸溶性細粒以外之部分所含有之成分」所例示者。添加量係一般製劑之製造所使用之量。
該「水溶性高分子」之含量在「含乙醯柳酸之組成物」中，通常係約0至約15重量%。該「崩解劑」之含量在「含乙醯柳酸之組成物」中，通常係約0至約15重量%。該「賦形劑」之含量在「含乙醯柳酸之組成物」中，通常係約0至約30重量%。
被覆該「含乙醯柳酸之組成物」之「腸溶性被覆層」，可使用例如纖維素乙酸酯酞酸酯(CAP(商品名；Aquateric FMC公司製))、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯(HP-55(商品名；信越化學工業公司製))、羥基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(例如，甲基丙烯酸共聚物LD(EUDRAGIT L30D-55(商品名；EVONIK公司製))、Kollicoat MAE30DP(商品名；BASF公司製)、POLYQUID PA30(商品名；三洋化成公司製)等)、羧基甲基乙基纖維 素、蟲膠等水系腸溶性高分子基劑；甲基丙烯酸酯共聚物(例如，丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT NE30D(商品名；EVONIK公司製))、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS(EUDRAGIT RL30D(商品名；EVONIK公司製))、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS(EUDRAGIT RS30D(商品名；EVONIK公司製))等)等緩釋性基劑；乙醇可溶性水溶性高分子(例如，HPC等纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮等)、乙醇不溶性水溶性高分子(例如，HPMC、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物，聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、瓜爾膠等)等水溶性高分子；檸檬酸三乙酯、聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、乙醯化單甘油酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油等塑化劑；檸檬酸酐等掩味劑；單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80等潤滑劑；黃色三氧化二鐵、紅色氧化鐵、氧化鈦等著色劑等。該等可使用一種或混合二種以上使用。
就前述「水系腸溶性高分子基劑」而言，較佳係甲基丙烯酸共聚物LD等甲基丙烯酸共聚物。該「水系腸溶性高分子基劑」之含量，在「腸溶性被覆層」中，作為固形份通常係約20至約80重量%，較佳係約40至約80重量%，更佳係約50至約80重量%。
前述「緩釋性基劑」一般係使用於對被覆顆粒賦予緩釋性，但本發明中係以緩和打錠時之衝擊、維持耐酸性為目的而使用。因此，本發明中，前述「緩釋性基劑」可改稱為「用以賦予塑化性之基劑」，就該「緩釋性基劑」(「用 以賦予塑化性之基劑」)而言，較佳係丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等甲基丙烯酸酯共聚物。該「緩釋性基劑」之含量，在「腸溶性被覆層」中，作為固形份通常係約5至約40重量%，較佳係約5至約30重量%，更佳係約5至約25重量%。
前述「塑化劑」之含量，在「腸溶性被覆層」中，通常係約1至約30重量%。相對於水系腸溶性高分子基劑100重量份，該「塑化劑」之含量較佳係約2至約20重量份。
前述「掩味劑」之含量，在「腸溶性被覆層」中，通常係0至約5重量%。
前述「潤滑劑」之含量，在「腸溶性被覆層」中，通常係1至約10重量%。
前述「著色劑」之含量，在「腸溶性被覆層」中，通常係0至約5重量%。
就該「腸溶性被覆層」而言，較佳係含有水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑，例如甲基丙烯酸共聚物LD等甲基丙烯酸共聚物、及丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等甲基丙烯酸酯共聚物之較佳含有比率(甲基丙烯酸共聚物(尤其甲基丙烯酸共聚物LD)：甲基丙烯酸酯共聚物(尤其丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物))，作為固形份重量比係80：20至95：5。
緩釋性基劑之比例變多，則溶出有變慢之傾向，變少則有無法確保耐酸性之傾向。本發明中，可藉由使水系腸 溶性高分子基劑(甲基丙烯酸共聚物)與緩釋性基劑(甲基丙烯酸酯共聚物)之比率在上述範圍，而提供活性成分之溶出性與耐酸性皆優異之製劑。
該「含乙醯柳酸之組成物」可藉由公知造粒法而製造。
就「造粒法」而言，可列舉轉動造粒法(例如，離心轉動造粒法)、流動造粒法(例如，轉動流動層造粒、流動造粒等)、攪拌造粒法等。其中，較佳係流動造粒法。特佳係轉動流動層造粒法。
就該轉動造粒法之具體例而言，可舉例如使用FREUND公司製之「CF裝置」等之方法。就該轉動流動層造粒法之具體例而言，可舉例如使用FREUND公司製之「SPIR-A-FLOW」、POWLEX公司製之「MULTIPLEX」、FUJI PAUDAL公司製之「NEW MARUME」等之方法。後述之混合液之噴霧方法可依造粒裝置之種類而適當地選擇，可為例如頂噴霧方式、底噴霧方式、切線噴霧(tangential spray)方式等之任一者。其中，較佳係切線噴霧方式。
該「含乙醯柳酸之組成物」，藉由例如於含有結晶纖維素及乳糖之核被覆乙醯柳酸而製造。
可舉例如日本特開平5-092918號公報所記載之製造法(塗佈方法)等所記載，於含有結晶纖維素及乳糖之核，被覆乙醯柳酸與視需要之黏合劑、潤滑劑、賦形劑、水溶性高分子等(以下，有簡稱為被覆層之情形)方法。可舉例如，於核被覆乙醯柳酸，且被覆黏合劑、潤滑劑、賦形劑、水 溶性高分子等之方法。
就該「含乙醯柳酸之組成物」而言，例如可單獨使用乙醯柳酸本身。例如，亦可直接使用乙醯柳酸之乾式造粒品之粗粒經由篩而篩分者。例如，就造粒品而言，可列舉RHODINE 3118(商品名；RHODIA公司製)。
又，可單獨使用乙醯柳酸之粉末，或者使用將其與結晶纖維素或玉米澱粉等賦形劑之混合物轉動造粒所得之球形顆粒等。
就該轉動造粒法之具體例而言，可舉例如使用FREUND公司製之「CF裝置」等之方法。就該轉動流動層造粒法之具體例而言，可舉例如使用FREUND公司製之「SPIR-A-FLOW」、POWLEX公司製之「MULTIPLEX」、FUJI PAUDAL公司製之「NEW MARUME」等之方法。
該「核」之平均粒徑只要係約250μm以下即可，約50至約250μm，較佳係約100至約250μm，更佳係約100至約200μm。就具有此平均粒徑之核而言，包括全部通過50號(300μm)之篩，並且殘留於60號(250μm)之篩之粒子佔整體之約5w/w%以下，且通過282號(53μm)之篩之粒子佔整體之約10w/w%以下之粒子。「核」之比容係約5ml/g以下，較佳係約3ml/g以下。
就該「核」而言，可舉例如：(1)結晶纖維素及乳糖之球形造粒品、(2)結晶纖維素之約150至約250μm之球形造粒品(旭化成(股)製，AVICEL SP)、(3)乳糖(9份)與α化澱粉(1份)而成之約50至約250μm之攪拌造粒品、(4)將 日本特開昭61-213201號公報所記載之微結晶纖維素球形顆粒經過分級之約250μm以下之微粒、(5)藉由噴霧冷卻(spray chilling)、熔融造粒而形成球狀之蠟類等加工品、(6)油成分之明膠珠品等加工品、(7)矽酸鈣、(8)澱粉、(9)幾丁質、纖維素及幾丁聚醣等之多孔性粒子、(10)晶粒砂糖、結晶乳糖、結晶纖維素或氯化鈉等之散裝(bulk)品及該等之製劑加工品等。再者，該等核亦可藉由本身公知之粉碎方法或造粒方法來製造、篩分而調製所期望之粒徑之粒子。
就該「結晶纖維素及乳糖之球形造粒品」而言，可舉例如：(i)結晶纖維素(3份)與乳糖(7份)所成之約100至約200μm之球形造粒品(例如，NONPARELL 105(70-140)(粒徑100至200μm)，FREUND公司製)、(ii)結晶纖維素(3份)與乳糖(7份)所成之約150至約250μm之球形造粒品(例如，NONPARELL NP-7：3，FREUND公司製)、(iii)結晶纖維素(4.5份)與乳糖(5.5份)所成之約100至約200μm之球形造粒品(例如，NONPARELL 105T(70-140)(粒徑100至200μm)，FREUND公司製)、(iv)結晶纖維素(5份)與乳糖(5份)所成之約150至約250μm之球形造粒品(例如，NONPARELL NP-5：5，FREUND公司製)等。
為了製造保持適度的強度同時溶解性亦優異之製劑，就該「核」而言，較佳係結晶纖維素與乳糖所成之球形造粒品，更佳係結晶纖維素與乳糖所成之球形造粒品且含有50重量%以上之乳糖者。較佳係含有40至50重量%之結晶纖維素及50至60重量%之乳糖者。
就本發明所用之核而言，較佳係結晶纖維素及乳糖之球形造粒品，更佳係結晶纖維素(4.5份)與乳糖(5.5份)所成之約100至約200μm之球形造粒品。
該「核」可含有乙醯柳酸，但即使在核不含乙醯柳酸時，仍可藉由含該乙醯柳酸之被覆層來控制乙醯柳酸之釋放性。
該「核」可為細粒狀，為了減少被覆之不均，較佳係盡可能為均勻的球狀。
「被覆層」對該「核」之比例可在能夠控制乙醯柳酸之溶出性及組成物之粒度之範圍內選擇，例如相對於核100重量份，通常係約50至約500重量份左右。
「被覆層」可以複數層形成，複數個被覆層之至少1層含有乙醯柳酸即可。可適當地選擇構成複數個被覆層之不具有活性成分之被覆層或底塗用被覆層、腸溶性被覆層等多種被覆層之組合。
被覆核時，例如使用乙醯柳酸及水溶性高分子作為混合液。該混合液可為溶液或分散液，可使用水或乙醇等有機溶媒、或者該等之混合液而調製。
混合液中之水溶性高分子之濃度，由於以保持乙醯柳酸對於核之結合力同時不會降低作業性之程度而維持混合液之黏度，故雖依乙醯柳酸及添加劑之比例而異，但通常係約0.1至約50重量%，較佳係約0.5至約10重量%左右。
被覆層係由複數層形成時，可選定水溶性高分子之調配比例、黏度等級，或使用乙醯柳酸、其他添 加劑之比例改變之混合液依序被覆，以使各層之乙醯柳酸濃度連續性或階段性地變動。此時，只要被覆層整體含有約0.1至約50重量%除外之水溶性高分子，則亦可使用超過約0.1至約50重量%之調配比例之混合液被覆。再者，可由公知之方法形成惰性被膜，以將含乙醯柳酸之各層之間隔絕之方式成為含複數個之被覆層。
將上述被覆物乾燥後，可藉由篩獲得粒度均一之組成物。組成物之形狀通常係對應核，故亦可獲得略呈球形之組成物。就篩而言，可使用例如50號(300μm)之圓狀篩，可藉由挑選出通過該50號之圓狀篩者而獲得組成物。
藉由使「含乙醯柳酸之組成物」之尺寸均一，可施以均勻的塗佈，而有助於耐酸性(較佳係10%以下)。
「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」係依據與上述相同之造粒法，以乙醯柳酸之保護或腸溶性之賦予為目的，以腸溶性被覆層被覆含乙醯柳酸之組成物而製造。視需要可進一步以水溶性糖醇(較佳係甘露糖醇)被覆。以水溶性糖醇被覆時，含有細粒之口腔內崩解錠之強度提升。
就腸溶性被覆層而言，將含乙醯柳酸之組成物之表面整體，較佳係以約20至約70μm，更佳係以約30至約50μm之厚度被覆之層。因此，該組成物之粒徑越小則腸溶性被覆層於細粒整體中所佔之重量%越大。「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」之腸溶性被覆層通常係細粒整體之約10至約70重量%，較佳係約20至約60重量%。
腸溶性被覆層可由複數層(例如2至3層)形成。
(2)「含PPI之腸溶性細粒」 (2)-1：關於PPI
本發明中，PPI較佳係下述式(I)所示之化合物[以下，亦有簡稱為化合物(I)之情形]或者其光學活性體或其鹽。
式(I)所示之化合物或者其光學活性體或其鹽：
[式中，環A表示可具有取代基之苯環，R1表示氫原子、可具有取代基之芳烷基、醯基或醯氧基，R2、R3及R4各自相同或相異，表示氫原子、可具有取代基之烷基、可具有取代基之烷氧基或可具有取代基之胺基，以及Y表示氮原子或CH]。
上述化合物(I)中，就環A所示之「可具有取代基之苯環」之「取代基」而言，可舉例如鹵原子、氰基、硝基、可具有取代基之烷基、羥基、可具有取代基之烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、醯基、醯氧基、5至10員雜環基等，該等取代基可於苯環取代1至3個左右。取代基之數目為2個以上時，各取代基可相同或相異。該等取代基中，較佳係鹵原子、可具有取代基之烷基、可具有取 代基之烷氧基等。
就鹵原子而言，可列舉氟、氯、溴原子等。其中，較佳係氟原子。
就「可具有取代基之烷基」之「烷基」而言，可舉例如C1-7烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基等)。就「可具有取代基之烷基」之「取代基」而言，可舉例如鹵原子、羥基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、C1-6烷氧基-羰基(例如、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、胺甲醯基等，該等取代基之數目可為1至3個左右。取代基之數為2個以上時，各取代基可相同或相異。
就「可具有取代基之烷氧基」之「烷氧基」而言，可舉例如C1-6烷氧基(例如、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基等)等。就「可具有取代基之烷氧基」之「取代基」而言，可舉例如與上述「可具有取代基之烷基」之「取代基」相同者，取代基之取代數亦相同。
就「芳基」而言，可舉例如C6-14芳基(例如苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基、2-蒽基等)等。
就「芳氧基」而言，可舉例如C6-14芳氧基(例如、苯基氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等)等。
就「醯基」而言，可舉例如甲醯基、烷基羰基、烷氧基羰基、胺甲醯基、烷基胺甲醯基、烷基亞磺醯基、烷基 磺醯基等。
就「烷基羰基」而言，可舉例如C1-6烷基-羰基(例如乙醯基、丙醯基等)等。
就「烷氧基羰基」而言，可舉例如C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)等。
就「烷基胺甲醯基」而言，可舉例如N-C1-6烷基-胺甲醯基(例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等)、N,N-二-C1-6烷基-胺甲醯基(例如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基等)等。
就「烷基亞磺醯基」而言，可舉例如C1-7烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基等)。
就「烷基磺醯基」而言，可舉例如C1-7烷基磺醯基(例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基等)。
就「醯氧基」而言，可舉例如烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、胺甲醯基氧基、烷基胺甲醯基氧基、烷基亞磺醯基氧基、烷基磺醯基氧基等。
就「烷基羰基氧基」而言，可舉例如C1-6烷基-羰基氧基(例如乙醯基氧基、丙醯基氧基等)等。
就「烷氧基羰基氧基」而言，可舉例如C1-6烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等)等。
就「烷基胺甲醯基氧基」而言，可舉例如C1-6烷基-胺甲醯基氧基(例如甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基等)等。
就「烷基亞磺醯基氧基」而言，可舉例如C1-7烷基亞磺醯基氧基(例如甲基亞磺醯基氧基、乙基亞磺醯基氧基、丙基亞磺醯基氧基、異丙基亞磺醯基氧基等)。
就「烷基磺醯基氧基」而言，可舉例如C1-7烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、丙基磺醯基氧基、異丙基磺醯基氧基等)。
就「5至10員雜環基」而言，可舉例如含有1個以上(例如1至3個)除了碳原子以外之選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之5至10員(較佳係5或6員)雜環基，具體例可舉例如2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-呋喃基，1-、2-或3-吡咯基，2-、3-、4-、5-或8-喹啉基，1-、3-、4-或5-異喹啉基，1-、2-或3-吲哚基等。其中，較佳係1-、2-或3-吡咯基等5或6員雜環基。
較佳之環A係具有1或2個選自鹵原子、可經鹵化之C1-4烷基、可經鹵化之C1-4烷氧基及5或6員雜環基之取代基之苯環。
就R1所示之「可具有取代基之芳烷基」之「芳烷基」而言，可舉例如C7-16芳烷基(例如苯甲基、苯乙基等C6-10芳基C1-6烷基等)等。就「可具有取代基之芳烷基」之「取代基」而言，可舉例如與上述「可具有取代基之烷基」之「取代基」相同之取代基，取代基之數目係1至4 個左右。取代基之數目為2個以上時，各取代基可相同或相異。
就R1所示之「醯基」而言，可舉例如記載作為上述環A之取代基之「醯基」。
就R1所示之「醯氧基」而言，可舉例如記載作為上述環A之取代基之「醯氧基」。
較佳之R1係氫原子。
就R2、R3或R4所示之「可具有取代基之烷基」而言，可舉例如記載作為上述環A之取代基之「可具有取代基之烷基」。
就R2、R3或R4所示之「可具有取代基之烷氧基」而言，可舉例如記載作為上述環A之取代基之「可具有取代基之烷氧基」。
就R2、R3或R4所示之「可具有取代基之胺基」而言，可舉例如胺基、單-C1-6烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基等)、單-C6-14芳基胺基(例如苯基胺基、1-萘基胺基、2-萘基胺基等)、二-C1-6烷基胺基(例如二甲基胺基、二乙基胺基等)、二-C6-14芳基胺基(例如二苯基胺基等)等。
較佳之R2係C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基、二-C1-6烷基胺基。更佳之R2係C1-3烷基或C1-3烷氧基。
較佳之R3係氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或可經鹵化之C1-6烷氧基。更佳之R3係可經鹵化或經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基。
較佳之R4係氫原子或C1-6烷基。更佳之R4係氫原子或C1-3烷基(尤其氫原子)。
較佳之Y係氮原子。
較佳之式(I)之化合物係環A為可具有選自鹵原子、可經鹵化之C1-4烷基、可經鹵化之C1-4烷氧基及5或6員雜環基之取代基之苯環；R1為氫原子，R2為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或二-C1-6烷基胺基；R3為氫原子、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基或可經鹵化之C1-6烷氧基；R4為氫原子或C1-6烷基；Y為氮原子之化合物。
化合物(I)中，尤其式(Ia)所示之化合物：
[式中，R1表示氫原子，R2表示C1-3烷基或C1-3烷氧基，R3表示可經鹵化或經C1-3烷氧基取代之C1-3烷氧基，R4表示氫原子或C1-3烷基，R5表示氫原子、可經鹵化之C1-3烷氧基或吡咯基(例如1-、2-或3-吡咯基)]。
式(Ia)中，特佳係R1為氫原子；R2為C1-3烷基；R3為可經鹵化之C1-3烷氧基；R4為氫原子；R5為氫原子或可經鹵化之C1-3烷氧基之化合物。
化合物(I)之具體例可列舉下述化合物。
2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺 醯基]-1H-苯并咪唑、2-[[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑‧鈉鹽、5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑等。
該等化合物中，較佳係2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑(蘭索拉唑)。
化合物(I)可為消旋體，亦可為R-體、S-體等光學活性體。例如，化合物(I)可為(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺醯基]-1H-苯并咪唑等之光學活性體，又，較佳係該光學活性體。
就化合物(I)或其光學活性體之鹽而言，較佳係藥學上可許容之鹽，例如化合物(I)或其光學活性體之與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與鹼性胺基酸之鹽等。
就與無機鹼之鹽之適宜例而言，可舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽等。
就與有機鹼之鹽之適宜例而言，可舉例如與烷基胺(三甲基胺、三乙基胺等)、雜環式胺(吡啶、甲吡啶等)、烷醇胺(乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二環己基胺、N,N’-二苯甲基乙二胺等之鹽。
就與鹼性胺基酸之鹽之適宜例而言，可舉例如與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等之鹽。
該等鹽中，較佳係鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽。尤佳係鈉鹽。
化合物(I)可藉由本身公知之方法而製造，例如日本特開昭61-50978號公報、美國專利4,628,098號說明書、日本特開平10-195068號公報、國際公開第98/21201號小冊等所記載之方法或依據該等方法者來製造。
化合物(I)之光學活性體可由光學分割法(分段結晶法、掌性管柱法、非鏡像異構物法、使用微生物或酵素之方法等)、不對稱氧化等方法而獲得。例如在蘭索拉唑R體之情況，亦可依據國際公開第00/78745號小冊、國際公開第01/83473號小冊、國際公開第01/87874號小冊及國際公開第02/44167號小冊記載之方法而製造。
就本發明所用之PPI而言，較佳係選自如蘭索拉唑、奥美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑之具有抗潰瘍作用之苯并咪唑系化合物及該等之光學活性體以及該等之藥學上可許容之鹽。
(2)-2：關於「含PPI之腸溶性細粒」
本發明中，「含PPI之腸溶性細粒」意指「含PPI之組成物」經腸溶性被覆層被覆之細粒。
「被覆」係以不限於將被覆對象(例如核)之表面整體被覆之情形，且亦包含部分被覆之情形或經吸附或吸收之情形之意義來使用。
「含PPI之腸溶性細粒」之平均粒徑通常係400μm以下，較佳係300至400μm。
並非該「細粒」之平均粒徑，而是在規定最大粒子尺寸之情況下，粒徑通常係實質上為425μm以下，較佳係 實質上為400μm以下。粒徑範圍較佳係實質上為300至425μm，更佳係實質上為300至400μm。
「粒徑實質上為425μm以下」及「粒徑實質上為400μm以下」等之「實質上」之意義係意指在無法避免地混入粒子時，可以少量(約5重量%以下)含有分別超出前述範圍之粒徑之粒子。
前述「含PPI之組成物」(以腸溶性被覆層被覆前之組成物)中之PPI含量，例如較佳係約5重量%以上，更佳係約10至約50重量%，再更佳係約15至約50重量%，特佳係約20至約50重量%。
口腔內崩解錠中之PPI之含量，例如較佳係約1重量%以上，更佳係約1.5重量%以上且約10.0重量%以下，再更佳係約2.0重量%以上且約8.0重量%以下。
該「含PPI之組成物」中，欲使PPI在製劑中安定化，較佳係含有鹼性無機鹽。
就該「鹼性無機鹽」而言，可舉例如鈉、鉀、鎂及/或鈣之鹼性無機鹽。較佳係鎂及/或鈣之鹼性無機鹽。更佳係鎂之鹼性無機鹽。
就該鈉之鹼性無機鹽而言，可舉例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
就該鉀之鹼性無機鹽而言，可舉例如碳酸鉀、碳酸氫鉀等。
就該鎂之鹼性無機鹽而言，可舉例如重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、偏矽酸鋁酸鎂、矽酸鎂、鋁酸 鎂、合成水滑石(hydrotalcite)[Mg6Al2(OH)16‧CO3‧4H2O]及鋁鎂氫氧化物[2.5MgO‧Al2O3‧xH2O]，較佳係重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
就該鈣之鹼性無機鹽而言，可舉例如沉澱碳酸鈣、氫氧化鈣等。
就該「鹼性無機鹽」而言，更佳可列舉重質碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
該等鎂及鈣等之鹼性無機鹽只要係其1%水溶液或懸濁液之pH顯示鹼性(pH7以上)者即可。
該鹼性無機鹽(較佳係鎂、鈣之鹼性無機鹽)可含有1種或組合2種以上，其含量可依鹼性無機鹽之種類而適當地選擇。就含量而言，例如相對於PPI之100重量份，含有約0.3至約200重量份，較佳係含有約1至約100重量份，更佳係含有約10至約50重量份，最佳係含有約20至約40重量份。
該「含PPI之組成物」可含有水溶性高分子以及一般製劑之製造所用之黏合劑(例如HPC)、崩解劑(例如L-HPC)、潤滑劑(例如滑石)、賦形劑(例如甘露糖醇)、著色劑(例如氧化鈦)等添加劑。就該添加劑而言，可舉例如後述之作為「外層」之成分所例示者。添加量係一般製劑之製造所用之量。在「含PPI之組成物」中，該「黏合劑」之含量通常係約1至約20重量%。在「含PPI之組成物」中，該「潤滑劑」之含量通常係約1至約10重量%。在「含PPI之組成物」中，該「賦形劑」之含量通常係0 至約10重量%。在「含PPI之組成物」中，該「著色劑」之含量通常係0至約5重量%。
就前述「水溶性高分子」而言，可列舉乙醇可溶性水溶性高分子(例如HPC等纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮等)、乙醇不溶性水溶性高分子(例如HPMC、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、瓜爾膠等)等。
使用水溶性高分子時，藉由併用乙醇可溶性之水溶性高分子與乙醇不溶性之水溶性高分子，或組合使用黏度相異之水溶性高分子，可控制PPI之溶出性。
本發明中，就較佳之水溶性高分子而言，可列舉HPC、HPMC、甲基纖維素等纖維素衍生物、聚乙烯醇，更佳可列舉HPC、HPMC等纖維素衍生物。
該HPC，例如含有約53.4至約77.5重量%之羥基丙氧基，較佳係含有約60至約70重量%左右。HPC在20℃之2重量%水溶液之黏度通常係約1至約150000cps(厘泊(centipoise))左右。就此種HPC而言，使用日本藥典羥基丙基纖維素等(以下，HPC之黏度皆為在20℃之2重量%水溶液之值)。
該HPMC係甲氧基與羥基丙氧基鍵結之混合醚。HPMC之甲氧基之含量係例如約19至約30重量%，羥基丙氧基之含量係例如約4至約12重量%左右。HPMC在20℃之2重量%水溶液之黏度通常係約1至約40000厘史(centistokes)左右。就此種HPMC而言，使用日本藥典羥基 丙基甲基纖維素2208、日本藥典羥基丙基甲基纖維素2906及日本藥典羥基丙基甲基纖維素2910等。HPMC可使用一種或混合二種以上使用。
為了可控制含PPI之組成物中之該PPI之溶出性，並保持高含量之PPI，在「含PPI之組成物」(以腸溶性被覆層被覆前之組成物)中，HPC及/或HPMC等水溶性高分子之含量通常係約0.1至約50重量%，較佳係約1至約30重量%。
就被覆該「含PPI之組成物」之「腸溶性被覆層」而言，可使用例如纖維素乙酸酯酞酸酯(CAP(商品名；Aquateric FMC公司製))、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯(HP-55(商品名；信越化學工業公司製))、羥基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物(例如甲基丙烯酸共聚物LD(EUDRAGIT L30D-55(商品名；EVONIK公司製))、Kollicoat MAE30DP(商品名；BASF公司製)、POLYQUID PA30(商品名；三洋化成公司製)等)、羧基甲基乙基纖維素、蟲膠等水系腸溶性高分子基劑；甲基丙烯酸酯共聚物(例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT NE30D(商品名；EVONIK公司製))、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS(EUDRAGIT RL30D(商品名；EVONIK公司製))、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS(EUDRAGIT RS30D(商品名；EVONIK公司製))等)等緩釋性基劑；乙醇可溶性水溶性高分子(例如HPC等纖維素衍生物、聚乙烯吡咯啶酮等)、乙醇不溶性水溶性高分子(例如HPMC、甲基纖維素、 羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物，聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、海藻酸鈉、瓜爾膠等)等水溶性高分子；檸檬酸三乙酯、聚乙二醇(例如聚乙二醇6000)、乙醯化單甘油酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油等塑化劑；檸檬酸酐等掩味劑；單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯80等潤滑劑；黃色三氧化二鐵、紅色氧化鐵、氧化鈦等著色劑等。該等可使用一種或混合二種以上使用。
就前述「水系腸溶性高分子基劑」而言，較佳係甲基丙烯酸共聚物LD等甲基丙烯酸共聚物。在「腸溶性被覆層」中，該「水系腸溶性高分子基劑」之含量通常係約40至約90重量%。
就前述「緩釋性基劑」而言，較佳係丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等甲基丙烯酸酯共聚物。在「腸溶性被覆層」中，該「緩釋性基劑」之含量通常係約1至約20重量%。相對於水系腸溶性高分子基劑100重量份，該「緩釋性基劑」之含量通常係約5至約30重量份，較佳係約5至約15重量份。
在「腸溶性被覆層」中，前述「塑化劑」之含量通常係約2至約30重量%。相對於水系腸溶性高分子基劑100重量份，該「塑化劑」之含量較佳係約5至約30重量份。
在「腸溶性被覆層」中，前述「掩味劑」之含量通常係0至約5重量%。
在「腸溶性被覆層」中，前述「潤滑劑」之含量通常係約1至約10重量%。
在「腸溶性被覆層」中，前述「著色劑」之含量通常係0至約5重量%。
就該「腸溶性被覆層」而言，較佳係含有水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑，例如甲基丙烯酸共聚物LD等甲基丙烯酸共聚物、及丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物等甲基丙烯酸酯共聚物之較佳含有比率(甲基丙烯酸共聚物(尤其是甲基丙烯酸共聚物LD)：甲基丙烯酸酯共聚物(尤其是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物))係85：15至95：5，特佳係9：1。
該「含PPI之組成物」可藉由公知造粒法而製造。
就「造粒法」而言，可列舉轉動造粒法(例如離心轉動造粒法)、流動造粒法(例如轉動流動層造粒、流動造粒等)、攪拌造粒法等。其中，較佳係流動造粒法。特佳係轉動流動層造粒法。
就該轉動造粒法之具體例而言，可舉例如使用FREUND公司製之「CF裝置」等之方法。就該轉動流動層造粒法之具體例而言，可舉例如使用FREUND公司製之「SPIR-A-FLOW」、POWLEX公司製之「MULTIPLEX」、FUJI PAUDAL公司製之「NEW MARUME」等之方法。如後述之混合液之噴霧方法可依造粒裝置之種類而適當地選擇，可為例如頂噴霧方式、底噴霧方式、切線噴霧方式等之任一種。其中，較佳係切線噴霧方式。
該「含PPI之組成物」，藉由例如於含有結 晶纖維素及乳糖之核被覆PPI而製造。
可舉例如日本特開平5-092918號公報所記載之製造法(塗佈方法)等所記載，於含有結晶纖維素及乳糖之核，被覆PPI與視需要之鹼性無機鹽、黏合劑、潤滑劑、賦形劑、水溶性高分子等(以下，有簡稱為被覆層之情形)之方法。可舉例如，於核被覆PPI及鹼性無機鹽，且被覆黏合劑、潤滑劑、賦形劑、水溶性高分子等之方法。
該「核」之平均粒徑只要係約250μm以下即可，其係約50至約250μm，較佳係約100至約250μm，更佳係約100至約200μm。就具有此平均粒徑之核而言，係包括全部通過50號(300μm)之篩，並且殘留於60號(250μm)之篩之粒子佔整體之約5w/w%以下，且通過282號(53μm)之篩之粒子佔整體之約10w/w%以下之粒子。「核」之比容係約5ml/g以下，較佳係約3ml/g以下。
就該「核」而言，可舉例如：(1)結晶纖維素及乳糖之球形造粒品、(2)結晶纖維素之約150至約250μm之球形造粒品(旭化成(股)製，AVICEL SP)、(3)乳糖(9份)與α化澱粉(1份)而成之約50至約250μm之攪拌造粒品、(4)將日本特開昭61-213201號公報所記載之微結晶纖維素球形顆粒分級之約250μm以下之微粒、(5)藉由噴霧冷卻、熔融造粒而形成球狀之蠟類等加工品、(6)油成分之明膠珠品等加工品、(7)矽酸鈣、(8)澱粉、(9)幾丁質、纖維素及幾丁聚醣等之多孔性粒子、(10)晶粒砂糖、結晶乳糖、結晶纖維素或氯化鈉等之散裝品及該等之製劑加工品等。再 者，該等核亦可藉由本身公知之粉碎方法或造粒方法來製造、篩分而調製所期望之粒徑之粒子。
就該「結晶纖維素及乳糖之球形造粒品」而言，可舉例如：(i)結晶纖維素(3份)與乳糖(7份)所成之約100至約200μm之球形造粒品(例如NONPARELL 105(70-140)(粒徑100至200μm)，FREUND公司製)、(ii)結晶纖維素(3份)與乳糖(7份)所成之約150至約250μm之球形造粒品(例如NONPARELL NP-7：3，FREUND公司製)、(iii)結晶纖維素(4.5份)與乳糖(5.5份)所成之約100至約200μm之球形造粒品(例如NONPARELL 105T(70-140)(粒徑100至200μm)，FREUND公司製)、(iv)結晶纖維素(5份)與乳糖(5份)所成之約150至約250μm之球形造粒品(例如NONPARELL NP-5：5，FREUND公司製)等。
為了製造保持適度的強度同時溶解性亦優異之製劑，就該「核」而言，較佳係結晶纖維素與乳糖所成之球形造粒品，更佳係結晶纖維素與乳糖所成之球形造粒品且含有50重量%以上之乳糖者。較佳係含有40至50重量%之結晶纖維素及含有50至60重量%之乳糖者。
就本發明所用之核而言，較佳係結晶纖維素及乳糖之球形造粒品，更佳係結晶纖維素(3份)與乳糖(7份)所成之約100至約200μm之球形造粒品、結晶纖維素(4.5份)與乳糖(5.5份)所成之約100至約200μm之球形造粒品。
該「核」可含有PPI但即使在核不含PPI時，仍可藉由含該PPI之被覆層來控制PPI之釋放性。
該「核」可為細粒狀，為了減少被覆之不均，較佳係盡可能為均勻的球狀。
「被覆層」對該「核」之比例可在能夠控制PPI之溶出性及組成物之粒度之範圍內選擇，例如相對於核100重量份，通常係約50至約400重量份左右。
「被覆層」可以複數層形成，複數個被覆層之至少1層含有PPI即可。可適當地選擇構成複數個被覆層之不具有活性成分之被覆層或底塗用被覆層、腸溶性被覆層等多種被覆層之組合。
被覆核時，例如使用PPI及水溶性高分子作為混合液。該混合液可為溶液或分散液，可使用水或乙醇等有機溶媒、或該等之混合液而調製。
混合液中之水溶性高分子之濃度，由於以保持PPI對核之結合力同時不會降低作業性之程度而維持混合液之黏度，故雖依PPI及添加劑之比例而異，但通常係約0.1至約50重量%，較佳係約0.5至約10重量%左右。
被覆層係由複數層形成時，可選定水溶性高分子之調配比例、黏度等級，使用PPI、其他添加劑之比例改變之混合液並依序被覆，以使各層之PPI濃度連續性或階段性地變動。此時，只要被覆層整體含有約0.1至約50重量%之水溶性高分子，則亦可使用超過約0.1至約50重量%之調配比例除外之混合液被覆。再者，可由公知之方法形成惰性被膜，以將含PPI之各層之間隔絕之方式成為含複數個之被覆層。
將上述被覆物乾燥後，可藉由篩獲得粒度均一之組成物。組成物之形狀通常係對應核，故亦可獲得略球形之組成物。就篩而言，可使用例如50號(300μm)之圓狀篩，可藉由挑選出通過該50號之圓狀篩者而獲得組成物。
「含PPI之腸溶性細粒」係依據與上述相同之造粒法，以PPI之保護或腸溶性之賦予為目的，以腸溶性被覆層被覆含PPI之組成物而製造。視需要可進一步以水溶性糖醇(較佳係甘露糖醇)被覆。以水溶性糖醇被覆時，含有細粒之口腔內崩解錠之強度提升。
就腸溶性被覆層而言，將含PPI之組成物之表面整體，較佳係以約20至約70μm，更佳係以約30至約50μm之厚度被覆之層。因此，該組成物之粒徑越小則腸溶性被覆層於細粒整體中所佔之重量%越大。「含PPI之腸溶性細粒」之腸溶性被覆層通常係細粒整體之約30至約70重量%，較佳係約50至約70重量%。
腸溶性被覆層可由複數層(例如2至3層)形成。可舉例如，於含PPI之組成物被覆含有聚乙二醇等之腸溶性被覆層，進一步被覆含有檸檬酸三乙酯之腸溶性被覆層之方法等。可舉例如，於含PPI之組成物，被覆含有聚乙二醇之腸溶性被覆層，被覆含有檸檬酸三乙酯之腸溶性被覆層，進一步被覆含有聚乙二醇之腸溶性被覆層之方法等。
(3)「添加劑」
如上所述，本發明之口腔內崩解錠含有「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」、「含PPI之腸溶性細粒」及「添加劑」。該 添加劑係「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」及「含PPI之腸溶性細粒」(亦將該等合併稱為腸溶性細粒)以外之部分所含有之成分。
「添加劑」可使用例如選自糖醇(尤其水溶性糖醇)、結晶纖維素、L-HPC等之1種以上，亦可進一步使用黏合劑、酸味料、人口甜味料、香料、潤滑劑、著色劑、安定化劑、賦形劑、崩解劑等。
本發明之口腔內崩解錠可為藉由來自唾液等水分與發泡劑之反應之發泡力而有助崩解者，然以可在無水下服藥且迅速崩解、避免口中之不舒適的發泡為目的等，而期待作為腸溶性細粒以外之部分不含有制酸劑及發泡劑。惟，具有制酸作用卻作為崩解劑之後述之偏矽酸鋁酸鎂(例如NEUSILIN UFL2(富士化學工業公司製))係從「制酸劑」排除。
前述「水溶性糖醇」意指將糖醇1g添加於水，且於20℃每隔5分鐘強烈振動混合30秒，在約30分鐘以內溶解時，所須水量未達30ml之糖醇。
就該「糖醇(尤其是水溶性糖醇)」而言，可舉例如山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、還原澱粉糖化物、木糖醇、還原巴拉金糖(palatinose)、赤藻糖醇等，亦可以適當比例混合該等之2種以上(較佳係2至3種)並使用。
該「糖醇(尤其是水溶性糖醇)」較佳可列舉甘露糖醇、木糖醇、赤藻糖醇，更佳係甘露糖醇、赤藻糖醇，特佳係甘露糖醇。就赤藻糖醇而言，通常可使用以葡萄糖為原料 藉由酵母等之發酵而生產，且粒度為50網目以下者。該赤藻糖醇亦可取自市售品[日研化學(股)等]。
為了獲得充分的製劑強度及充分的自腔內崩解性，該「糖醇(尤其是水溶性糖醇)」之含量通常係本發明之口腔內崩解錠中之腸溶性細粒以外的部分所含有之成分整體的重量約40至約90重量%，較佳係約50至約90重量%，更佳係約50至約80重量%。
就前述「結晶纖維素」而言，只要係將α-纖維素部分進行解聚合且精製者即可。又，稱為微結晶纖維素者亦包含在內。就該結晶纖維素而言，具體上可舉例如CEOLUS KG801(旭化成(股)製)；AVICEL PH101、AVICEL PH102、AVICEL PH301、AVICEL PH302、AVICEL RC-591(結晶纖維素/羧甲基纖維素鈉)(皆為FMC BioPolymer製)等。較佳可列舉稱為高成形AVICEL之CEOLUS KG801。該等結晶纖維素可單獨使用，亦可2種以上(較佳係2至3種)併用。該等結晶纖維素可取自市售品。
該結晶纖維素之含量通常係本發明之口腔內崩解錠中之腸溶性細粒以外之部分所含有之成分整體的重量之約0至約30重量%，較佳係約0至約20重量%，更佳係約0至約15重量%。
前述「L-HPC」意指羥基丙基纖維素中之羥基丙氧基含量為約5.0至約9.9重量%之L-HPC，其中，尤其意指約5.0至約7.0重量%之L-HPC及約7.0至約9.9重量%之L-HPC等。
就羥基丙氧基含量為約7.0至約9.9%之該L-HPC而言，可舉例如LH-22、LH-32(皆為信越化學工業公司製)及該等之混合物等，該等可取自市售品。又，可藉由本身公知之方法，例如以下所述之日本特公昭57-53100號公報所記載之方法或依據該方法之方法來製造。
就羥基丙氧基含量為約5.0至約7.0%之該L-HPC而言，可舉例如LH-23、LH-33(皆為信越化學工業公司製)及該等之混合物等，該等可藉由本身公知之方法，例如日本特公昭57-53100號公報所記載之方法或依據該方法之方法來製造。
「羥基丙氧基含量為約5.0至約7.0重量%之L-HPC」之粒徑，例如作為平均粒徑係約5至約60μm，較佳係約10至約40μm。
此範圍中，若使用粒徑較大之L-HPC(例如平均粒徑為約26至約40μm之L-HPC)，則可製造崩解性優異之製劑。另一方面，若使用粒徑較小之L-HPC(例如平均粒徑為約10至約25μm之L-HPC)，則可製造製劑強度優異之製劑。
因此，L-HPC之粒徑可依目的之製劑之特性而適當地選擇。
為了獲得充分的口腔內崩解性及充分的製劑強度，羥基丙氧基含量為約5.0至約7.0重量%之L-HPC及/或羥基丙氧基含量為約7.0至約9.9重量%之該L-HPC之含量通常係，本發明之口腔內崩解錠中之腸溶性細粒以外之部分所含有之成分整體的重量之約0至約30重量%，較佳係約 0至約20重量%，更佳係約0至約15重量%。
就前述「黏合劑」而言，可舉例如HPC、HPMC、結晶纖維素、α化澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、阿拉伯膠粉末、明膠、聚三葡萄糖(pullulan)、L-HPC等。使用結晶纖維素作為該黏合劑時，可保持優異之口腔內崩解性並且可得製劑強度更強之固形製劑。
就前述「酸味劑」而言，可舉例如檸檬酸(檸檬酸酐)、酒石酸、蘋果酸等。
就前述「人口甜味料」而言，可舉例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊、索馬甜(thaumatin)等。
就前述「香料」而言，可為合成物及天然物之任一者，可舉例如檸檬、萊姆、柳橙、薄荷醇、草莓等。
就前述「潤滑劑」而言，可舉例如硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸、硬化油等。
就前述「著色劑」而言，可舉例如食用黃色5號、食用紅色2號、食用藍色2號等食用色素；食用色澱(lake)色素、紅色氧化鐵等。
就前述「安定化劑」而言，可舉例如前述鹼性無機鹽等。
就前述「賦形劑」而言，可舉例如乳糖、白糖、D-甘露糖醇、澱粉、玉米澱粉、結晶纖維素、輕質無水矽酸、氧化鈦等。
就前述「崩解劑」而言，可使用製劑領域慣用之崩解劑，可舉例如：(1)交聯聚維酮(crospovidone)(例 如KOLLIDON CL-F(BASF公司製))、(2)交聯羧甲基纖維素鈉(FMC-旭化成)、羧甲基纖維素鈣(五德藥品)等稱為超崩解劑之崩解劑、(3)羧甲基澱粉鈉(例如松谷化學(股)製)、(4)L-HPC(例如信越化學工業公司製)、(5)玉米澱粉、(6)偏矽酸鋁酸鎂(例如NEUSILIN UFL2(富士化學工業公司製))、(7)羧甲基纖維素等。特佳之崩解劑係例如交聯聚維酮及/或偏矽酸鋁酸鎂及/或羧甲基纖維素。
就該「交聯聚維酮」而言，包含稱為聚乙烯聚吡咯啶酮(PVPP)、1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物者，可為具有稱為1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物之化學名而交聯之聚合物之任一者，具體例如KOLLIDON CL(BASF公司製)、POLYPLASDONE XL(ISP公司製)、POLYPLASDONE XL-10(ISP公司製)、POLYPLASDONE INF-10(ISP公司製)等。通常分子量係超過1,000,000。
該等崩解劑可單獨使用，亦可二種以上併用。可舉例如單獨使用交聯聚維酮，或交聯聚維酮與其他崩解劑之併用。
該崩解劑之含量通常係本發明之口腔內崩解錠中之腸溶性細粒以外之部分所含有之成分整體的重量之約5至約35重量%，較佳係約5至約30重量%，更佳係約5至約25重量%。
(4)口腔內崩解錠
本發明之「口腔內崩解錠」係由製劑領域中之慣用方法而製造。
本發明之口腔內崩解錠可藉由將「含PPI之腸溶性細粒」、「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」及「添加劑」以本身公知之方法混合、打錠、視需要乾燥而製造。
本發明之口腔內崩解錠中之「含乙醯柳酸之腸溶性細粒」之含量通常係約10至約50重量%，較佳係約10至約40重量%。
本發明之口腔內崩解錠中之「含PPI之腸溶性細粒」之含量通常係約10至約50重量%，較佳係約10至約40重量%，更佳係約10至約30重量%。
「混合」係藉由一般使用之混合方法，例如混合、捏合、造粒等來進行。該「混合」係使用例如垂直造粒機(VERTICAL GRANULATORS VG10)(POWLEX公司製)、萬能捏合機(畑鐵工所製)、流動層造粒機LAB-1、FD-3S(POWLEX公司製)、V型混合機、滾筒混合機等裝置來進行。
「打錠」係使用一次性打錠機(菊水製作所製)、旋轉式打錠機(菊水製作所製)、旋轉式多層打錠機(畑鐵工所製)等，以1至80kN/cm2、5至50kN/cm2之壓力，較佳係以15至40kN/cm2之壓力打錠而進行。又，在旋轉式打錠機之情況下，一般的旋轉數例如係以3至40min-1打錠，較佳係以3至30min-1，更佳係以5至25min-1。
「乾燥」係可藉由例如真空乾燥、流動層乾燥等的製劑之一般乾燥所用之任一種方法。較佳係藉由真空乾燥來乾燥。
本發明之口腔內崩解錠之打錠方法可在室溫下進行，亦可在超過室溫之溫度打錠。「室溫」係指一般錠劑製造中進行打錠之室內溫度，該溫度通常係約20℃至約23℃。亦即，「超過室溫之溫度」係指超過該溫度之溫度，較佳係下限為約25℃即可。該溫度係依使用之原料粉體、粒體等而異，但一般較佳係約25℃至約50℃。該溫度可依所期望之錠劑之品質而變更。
本發明之口腔內崩解錠可為裸錠，亦可為膜被覆劑，而宜為裸錠。本說明書中，「裸錠」意指打錠步驟所得之口腔內崩解錠之表面未施以膜塗佈等塗佈處理之錠劑。
本發明之口腔內崩解錠之錠劑重量通常係約500mg至約1200mg。
本發明之口腔內崩解錠係顯示於口腔內迅速崩解性或溶解性、及適度的製劑強度。
本發明之口腔內崩解錠之口腔內崩解時間(健康的成年男性及女性以口腔內唾液使口腔內崩解錠完全崩解為止之時間)通常係約60秒以內，較佳係約50秒以內，更佳係約45秒以內。
再者，本發明之口腔內崩解錠之崩解時間(日本藥典所記載之使用崩解試驗裝置，使用水作為試驗液，於液溫37±2℃，實施崩解試驗時，口腔內崩解錠完全崩解為止之時間)係約120秒以內，較佳係約100秒以內，更佳係80秒以內。
又，本發明之口腔內崩解錠係具有在製劑步驟、流通過程中無損傷之程度之適度的硬度，且錠劑強度(藉由錠劑硬度計之測定值)通常係約30至約120N，更佳係約40至約120N。
本發明之口腔內崩解錠，磨損度通常係1%以下，較佳係0.5%以下。
本發明之口腔內崩解錠中，乙醯柳酸與PPI之耐酸率(主藥從腸溶性細粒之漏出率)皆可成為10%以下，較佳係8%以下，更佳係5%以下。
本案說明書中，耐酸率意指藉由日本藥典溶出試驗法第2法，以0.1N HCl 500mL(75rpm)，進行1小時溶出試驗，採取溶出液，使用0.45μm之膜濾器過濾後，測定吸光度，計算對0.1N HCl之藥物溶出率所得者。
本發明之口腔內崩解錠係無水或與水一起服用。就服用方法而言，可列舉(1)含在口中不直接吞嚥而以少量水、或無水而以口腔內唾液溶解或崩解服用之方法，或者(2)與水一起直接吞嚥而服用之方法。又，亦可將錠劑以水溶解或崩解後服用。
本發明之口腔內崩解錠由於含有PPI，因此具有優異之抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、黏膜保護作用、抗幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)作用等。
另一方面，本發明之口腔內崩解錠由於含有乙醯柳酸，因此可使用作為腦血管、循環器官領域之疾病，例如：狹心症(慢性穩定型狹心症、不穩定型狹心症)、心肌梗塞 之血栓及/或栓塞形成之抑制；缺血性腦血管疾病(暫時性腦缺血(TIA)、腦中風)之預防及/或治療；冠狀動脈繞道術(CABG)或經皮腔內冠狀動脈成形術(PTCA)施行後之血栓及/或栓塞形成之抑制；川崎病(包含川崎病所致之心血管後遺症)之預防及/或治療劑。因此，可以繼續乙醯柳酸投予同時治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍或者抑制發病為目的，投予本發明之口腔內崩解錠。以該疾病之預防及/或治療為目的時，就PPI而言，每1天投予約10mg至約40mg，就乙醯柳酸而言，每1天投予約70mg至約120mg(之低用量)。
又，乙醯柳酸可作為非類固醇性消炎藥之一種，主要使用在疼痛、發燒、發炎之治療。藉由非類固醇性消炎藥有時會引起胃潰瘍或十二指腸潰瘍，尤其在類風濕性關節炎及變形性關節病等之治療中QOL明顯降低，因此有難以中止投予非類固醇性消炎藥之情形。此狀況下，以繼續投予非類固醇性消炎藥同時治療胃潰瘍或十二指腸潰瘍或者抑制發病為目的，而可投予本發明之口腔內崩解錠。
以此種治療為目的時，就PPI而言，以每1天投予約10mg至約40mg，就乙醯柳酸而言，以每1天投予約240mg至約400mg。
因此，如此之本發明之口腔內崩解錠係低毒性且安全地使用作為PPI與乙醯柳酸之併用醫藥。
本發明之口腔內崩解錠在哺乳動物(例如人類、猴、羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)中，以腦血管、循環器官領域之疾病之血栓及/或栓塞形成之抑制、起因自非類 固醇系消炎劑之潰瘍之治療及預防等之目的而可經口投予。
又，除了上述目的以外，為了幽門螺旋桿菌之殺菌或輔助殺菌補助而可併用本發明之口腔內崩解錠與青黴素系抗生物質(例如阿莫西林(amoxicillin)等)及紅黴素系抗生物質(例如克拉黴素(clarithromycin)等)。
本發明之口腔內崩解錠之1天的投予量係因症狀程度；投予對象之年齡、性別、體重；投予時期、間隔、活性成分之種類等而異，無特別限定。又，本發明之口腔內崩解錠可1天1次或分成2至3次投予。
(實施例)
以下，依據參考例、實施例及評定(試驗例)更詳細地說明本發明，但本發明不限於該等。
將後述之實施例1及2所示之口腔內崩解錠之組成表示於表1。
[實施例1] (i)蘭索拉唑腸溶性細粒之製造 含蘭索拉唑之細粒
將NONPARELL 105(商品名)41.6kg放入轉動流動層型塗佈造粒機(POWLEX公司製，MP-400)，噴霧塗佈預先調製之下述組成之含蘭索拉唑之塗佈液。進一步噴霧塗佈預先調製之下述組成之中間層塗佈液。塗佈結束後，進行乾燥，獲得含蘭索拉唑之細粒132kg。
[含蘭索拉唑之塗佈液]
蘭索拉唑 39.60kg
碳酸鎂 13.20kg
低取代度羥基丙基纖維素 6.60kg
羥基丙基纖維素 13.20kg
(精製水) (185L)
[中間層塗佈液]
羥基丙基甲基纖維素 9.24kg
低取代度羥基丙基纖維素 6.60kg
滅菌滑石 3.96kg
氧化鈦 3.96kg
甘露糖醇 9.24kg
(精製水) (99.0L)
蘭索拉唑腸溶性細粒
將含蘭索拉唑之細粒44.0kg放入轉動流動層型塗佈造粒機(POWLEX公司製，MP-400)，噴霧塗佈預先調製之 下述組成之腸溶性塗佈液1、腸溶性塗佈液2、被覆液。塗佈結束後，進行乾燥，獲得蘭索拉唑腸溶性細粒約110kg。
[單硬脂酸甘油酯液]
單硬脂酸甘油酯 3.150kg
聚山梨醇酯80 0.945kg
黃色三氧化二鐵 0.0315kg
紅色氧化鐵 0.0315kg
(精製水) (63L)
[腸溶性塗佈液1]
EUDRAGIT L30D-55 (商品名；EVONIK) 9.615kg 固形物量 (32.05kg) (液量)
EUDRAGIT NE30D (商品名；EVONIK) 1.071kg 固形物量 (3.570kg) (液量)
聚乙二醇6000 1.071kg
檸檬酸酐 0.0126kg
(精製水) (31.8L)
單硬脂酸甘油酯液 13.4kg (液量)
[腸溶性塗佈液2]
EUDRAGIT L30D-55 (商品名；EVONIK) 35.28kg 固形物量 (117.6kg) (液量)
EUDRAGIT NE30D (商品名；EVONIK) 3.918kg 固形物量 (13.06kg) (液量)
檸檬酸三乙酯 7.854kg
檸檬酸酐 0.021kg
(精製水) (9.33L)
單硬脂酸甘油酯液 (53.7kg) (液量)
[被覆液]
甘露糖醇 4.200kg
(精製水) (25.2L)
(ii)乙醯柳酸腸溶性細粒之製造 (1)乙醯柳酸之組成物之調製
將造粒乙醯柳酸(RHODINE 3118，(商品名；RHODIA公司製))過篩，獲得16至32網目部分之乙醯柳酸。
(2)腸溶性塗佈液之調製
將4.8g之聚山梨醇酯80溶解於567.6g之水中，加溫至70℃，將單硬脂酸甘油酯12.2g使用分散機分散而獲得單硬脂酸甘油酯分散液。於其中添加甲基丙烯酸共聚物LD(EUDRAGIT(EUDRAGIT)L30D-55(商品名；EVONIK公司製))607.4g(固形物量182.2g)、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EUDRAGIT NE30D(商品名；EVONIK公司製))67.4g(固形物量20.2g)、檸檬酸酐0.02g、檸檬酸三乙酯40.4g並混合，獲得腸溶性塗佈液。
(3)乙醯柳酸腸溶性細粒之調製
對於(1)所得之乙醯柳酸400g，使用微粒子塗佈裝置(改良型沃斯特(Wurster))，將(2)所得之腸溶性塗佈液塗佈到相對於乙醯柳酸100重量份，腸溶性塗佈成分之固形份量成為33重量份為止，獲得乙醯柳酸腸溶性細粒(微粒子塗佈之乙醯柳酸)。
(iii)口腔內崩解錠之調製
將(i)所得之蘭索拉唑腸溶性細粒27g、(ii)所得之乙醯柳酸腸溶性細粒26.6g、造粒甘露糖醇(PEARLITOL 200SD(商品名；ROQUETTE公司))50.8g、羧甲基纖維素12g、檸檬酸酐細粉1.2g、阿斯巴甜1.2g、硬脂酸鎂1.2g混合而獲得混合粉末。將該混合粉末以AUTOGRAPH且使用直徑13mm之平面杵並以打錠壓10KN打錠，獲得含有蘭索拉唑腸溶性細粒與乙醯柳酸腸溶性細粒之多單元型口腔內崩解錠。
[實施例2] (i)蘭索拉唑腸溶性細粒之製造
以與實施例1相同操作而獲得。
(ii)乙醯柳酸之組成物之調製
將粉末乙醯柳酸使用噴射磨機粉碎，獲得平均粒徑為約8μm之乙醯柳酸微粉末。
(iii)含乙醯柳酸之細粒之調製
將NONPARELL 105T(商品名)520g放入轉動流動層型塗佈造粒機(POWLEX公司製，MP-01)，噴霧塗佈預先調製之下述組成之含乙醯柳酸之塗佈液。塗佈結束後，進行乾燥，獲得含乙醯柳酸之細粒。
[含乙醯柳酸之塗佈液]
乙醯柳酸 800g
甘露糖醇 56g
低取代度羥基丙基纖維素 112g
羥基丙基甲基纖維素 112g
(精製水) (4.32L)
(iv)乙醯柳酸腸溶性細粒之調製
將含乙醯柳酸之細粒200g放入轉動流動層型塗佈造粒機(FREUND公司製，SPIR-A-FLOW)，噴霧塗佈預先調製之下述組成之腸溶性塗佈液。進行塗佈直到相對於含乙醯柳酸之細粒100重量份，腸溶性塗佈成分之固形份量成為80重量份為止，進行乾燥，獲得乙醯柳酸腸溶性細粒。
[單硬脂酸甘油酯液]
單硬脂酸甘油酯 8.5g
聚山梨醇酯80 3.4g
(精製水) (350mL)
[腸溶性塗佈液]
EUDRAGIT L30D-55 (商品名；EVONIK) 136.5g 固形物量 (454.9g) (液量)
EUDRAGIT NE30D (商品名；EVONIK) 34.1g 固形物量 (113.7g) (液量)
檸檬酸酐 0.38g
(精製水) (51.9mL)
檸檬酸三乙酯 17.1g
單硬脂酸甘油酯液 361.9g (總量)
(v)外層成分造粒粉末之製造
將甘露糖醇(2743g)、低取代度羥基丙基纖維素(432g)、結晶纖維素(432g)、交聯聚維酮(216g)饋入流動層 造粒機(MP-10特2型，POWLEX股份有限公司)，噴霧溶解有甘露糖醇(216g)及檸檬酸(43.2g)於精製水(1440g)中之水溶液且造粒，乾燥而獲得造粒粉末(4082g)。
[外層成分造粒粉末314.07mg中之組成]
甘露糖醇 227.66mg
低取代度羥基丙基纖維素 33.23mg
交聯聚維酮 16.62mg
結晶纖維素 33.23mg
檸檬酸酐 3.32mg
合計 314.07mg
(vi)口腔內崩解錠之調製
將(i)所得之蘭索拉唑腸溶性細粒67.5g、(iv)所得之乙醯柳酸腸溶性細粒180g、(v)所得之外層成分造粒粉末247.5g、滅菌滑石5g混合而獲得混合粉末。將該混合粉末以小型打錠機並使用直徑13mm之平面杵並以打錠壓20KN打錠，獲得含有蘭索拉唑腸溶性細粒與乙醯柳酸腸溶性細粒之多單元型口腔內崩解錠。
評定
針對實施例1及2所得之口腔內崩解錠，使用日本藥典第2液作為試驗液，以槳法(paddle method)、75旋轉之條件進行溶出試驗，評定乙醯柳酸之溶出率。將結果表示於表2。
從該結果得知，實施例1、2皆在60分鐘溶出70%以上之乙醯柳酸，顯示投予後之乙醯柳酸之藥理效果安定且 迅速顯現。
(產業上之可利用性)
依據本發明，可提供一種活性成分之安定性高，投予後之活性成分之藥理效果安定且迅速顯現之口腔內崩解錠。
本申請案係以於日本申請之日本特願2013-107072為基礎，其內容皆包含於本說明書中。

Claims (14)

  1. 一種多單元型口腔內崩解錠，其含有：含乙醯柳酸之腸溶性細粒、含質子泵抑制劑之腸溶性細粒及添加劑，且含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之腸溶性被覆層含有水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，水系腸溶性高分子基劑係甲基丙烯酸共聚物LD。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，緩釋性基劑係丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之腸溶性被覆層之水系腸溶性高分子基劑及緩釋性基劑之含有比率以固形份重量比計係80：20至95：5。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，含乙醯柳酸之腸溶性細粒之平均粒徑係600μm以下。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，乙醯柳酸之含量係每1錠70mg至120mg。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，含乙醯柳酸之腸溶性細粒中之乙醯柳酸之含量係約20至約80重量%。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，添加劑含有糖醇。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之口腔內崩解錠，其中，糖醇係甘露糖醇。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之口腔內崩解錠，其中，糖醇之含量係含乙醯柳酸之腸溶性細粒及含質子泵抑制劑之腸溶性細粒以外之部分所含有之成分整體的重量之約40至約90重量%。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，質子泵抑制劑係蘭索拉唑、奥美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑或者其光學活性體或其鹽。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，乙醯柳酸與質子泵抑制劑之耐酸率皆為10%以下。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其係不含有制酸劑及發泡劑作為添加劑。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之口腔內崩解錠，其中，口腔內崩解時間係約60秒以內。
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