CN117120056A - 治疗白癜风的方法 - Google Patents
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Abstract
使用抑制包括Janus激酶(JAK)的某些激酶的化合物及类似物治疗白癜风的方法，包括活动型及稳定型非节段型白癜风，所述方法包括以下步骤：向有此需要的个体施用1‑[(2S,5R)‑2‑甲基‑5‑(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基氨基)‑1‑哌啶基]‑2‑丙烯‑1‑酮或其药学上可接受的盐。
Description
技术领域
本发明提供使用化合物1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐治疗白癜风的方法。
背景技术
蛋白质激酶是催化蛋白质中特定残基之磷酸化的酶家族，大致上分类为酪氨酸及丝氨酸/苏氨酸激酶。由突变、过度表达、或不适当的调节、异常调节(dys-regulation)或降调节(de-regulation)所产生之不适当的激酶活性、以及生长因子或细胞因子之生产过度或生产不足已牵涉到许多疾病，包括但不限于癌症、心血管疾病、过敏、哮喘及其他呼吸道疾病、自体免疫疾病、炎性疾病、骨病、代谢障碍、以及神经性和神经退化性病症(如阿尔茨海默病)。不适当的激酶活性触发与前述及相关疾病中牵涉到的细胞生长、细胞分化、细胞功能、存活、凋亡、及细胞迁移性有关的多种生物细胞反应。
因此，蛋白质激酶已显现为作为治疗性干预目标的重要酶类别。具体而言，细胞蛋白质酪氨酸激酶之JAK家族(JAK1、JAK2、JAK3和JAK3)在细胞因子信号传导上扮演重要角色(Kisseleva et al.,Gene,2002,285,1；Yamaoka et al.Genome Biology 2004,5,253)。细胞因子在与其受体结合后活化JAK，JAK接着使细胞因子受体磷酸化，从而建立最终导致基因表达之信号传导分子(尤其是信号传导子及转录活化子(signal transducer andactivator of transcription，STAT)家族之成员)的停泊位点(docking site)。已知许多细胞因子活化JAK家族。这些细胞因子包括干扰素(IFN)家族(IFN-α、IFN-β、IFN-ω、限制素(Limitin)、IFN-γ、IL-10、IL-19、IL-20、IL-22)、gp130家族(IL-6、IL-11、OSM、LIF、CNTF、NNT-1/BSF-3、G-CSF、CT-1、瘦素、IL-12、IL-23)、γC家族(IL-2、IL-7、TSLP、IL-9、IL-15、IL-21、IL-4、IL-13)、IL-3家族(IL-3、IL-5、GM-CSF)、单链家族(EPO、GH、PRL、TPO)、受体酪氨酸激酶(EGF、PDGF、CSF-1、HGF)、以及G蛋白偶联受体(AT1)。
白癜风是一种获得性色素减退病症(acquired hypopigmented disorder)，伴有或不伴有自体免疫合并症，包括甲状腺疾病、斑秃、银屑病、炎性肠疾病、I型糖尿病及恶性贫血。白癜风之全世界患病率范围在0.5％与2.0％之间。Kruger,C.and K.U.Schallreuter(2012),Int J Dermatol51(10):1206 1212。
尽管尚未完全理解白癜风之复杂病理生理学，但是白癜风发病机制的三个因素可为造成黑色素细胞损伤的氧化应激(oxidative stress)、影响黑色素细胞生长和分化的遗传学、以及涉及自体反应性细胞毒性T细胞的自体免疫性。应激黑色素细胞(stressedmelanocyte)可经由自然杀伤细胞及附近树状细胞来起始经活化的先天性免疫，随后活化后天性免疫。Picardo,M.,et al.,(2015),Nature Reviews Disease Primers 1:15011。尽管亦提出抗体介导的发病机制，但紧贴黑色素细胞的CD8+T细胞的存在表明白癜风的发病机制是T细胞所介导的。最近的回顾提出CD8+T细胞产生IFNγ的假设，所述IFNγ活化角质细胞释放CXCL9/10/11，进而经由活化CXCR3而活化CD8+T细胞的功能。涉及白癜风的细胞因子包括IFNγ、IL-2、IL-17、IL-15及IL-4。值得注意的是，IL-2和IL-15被认为在白癜风皮肤中活化CD49a+/CD8+驻留记忆T细胞，并在那些T细胞中诱导穿孔蛋白及颗粒酶B，他们诱导黑色素细胞凋亡。Cheuk,S.,H.,et al.,(2017),Immunity 46(2):287 300。
目前没有被批准的专门治疗活动型非节段型白癜风(active non-segmentalvitiligo)的疗法。目前的治疗选项(有限且可能无效)包括局部皮质类固醇、局部维生素D3、局部钙调神经磷酸酶抑制剂、全身性皮质类固醇(以治疗快速进行性活动型病灶)、光疗法、手术疗法(以治疗少量且稳定型病灶)及伪装(Ezzedine,K.,V.et al.(2015),TheLancet 386(9988):74 84；A.及M.Picardo(2009),New Eng J Med,360(2):160169)。
化合物1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(亦通称为利特昔替尼(ritlecitinib))是口服生物可利用的小分子，其通过不可逆地阻断ATP结合位点抑制在肝细胞癌(TEC)激酶家族(布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]、骨髓表达激酶[BMX]、可诱导型T细胞激酶[ITK]、TEC、静息淋巴细胞激酶[RLK/TXK])中表达的JAK3及酪氨酸激酶，且对于其他三种JAK同功异构体(JAK1、JAK2和TYK2)、以及对于更广泛的蛋白激酶组(kinome)具有高选择性。迄今为止，1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮已在患有类风湿性关节炎、斑秃、溃疡性结肠炎、及克罗恩病的患者中进行研究。
本文公开的发现是化合物1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮可用于治疗白癜风，包括活动型及稳定型非节段型白癜风。因此，本文中揭示的是降低个体之白癜风症状的严重性与更低的不良反应发生率的方法。
发明内容
在第一方面A1中，本发明提供治疗个体之白癜风的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
本发明之方面A1的实施方案(E)包括下列，其中为便于后续参考，实施方案E1等同于方面A1。
E1.一种用于治疗个体之白癜风的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
E2.根据实施方案E1的方法，其中治疗有效量是选自以下组：10、30、50、100或200mg QD。
E3.根据实施方案E1至E2中任一者的方法，其中治疗有效量是向个体施用达至四周的诱导期、或达至52周的治疗期。
E4.根据实施方案E1至E3中任一者的方法，其中1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐是在诱导期后向个体施用达至20周的维持期。
E5.根据实施方案E1至E4中任一者的方法，其中白癜风是非节段型白癜风。
E6.根据实施方案E1至E4中任一者的方法，其中个体具有4至50％的身体表面积受累。
E7.根据实施方案E1至E6中任一者的方法，其中个体达到局部读取面部白癜风面积评分指数(local read facial Vitiligo Area Scoring Index)自基线的百分比变化为至少约-15％。
E8.根据实施方案E1至E7中任一者的方法，其中个体在第24周达到F-VASI自基线之75％降低。
E9.根据实施方案E1至E8中任一者的方法，其中个体在第8周达到自基线至少4％降低。
E10.根据实施方案E1至E9中任一者的方法，其中个体在第16周达到自基线至少11％降低。
E11.根据实施方案E1至E9中任一者的方法，其进一步包括向个体同时或随后施用具有窄带紫外线B辐射附加疗法(narrow band ultraviolet Bradiation add ontherapy)的治疗。
E12.根据实施方案E11中任一者的方法，其中窄带紫外线B辐射附加疗法是施用至少24周。
E13.根据实施方案E12中任一者的方法，其中个体在第24周达到的局部面部白癜风面积评分指数自基线的百分比变化为达至约-17％与约-30％之间，并且在第48周为达至约-40％与约-80％之间。
E14.根据实施方案E11至E13中任一者的方法，其中所述个体在第24周达到的局部面部白癜风面积评分指数自基线的百分比变化为达至约-17％与约-30％之间，并且在第48周为达至约-40％与约-80％之间。
E15.根据实施方案E11至E14中任一者的方法，其中个体在第24周达到的总白癜风面积评分指数自基线的百分比变化为达至约-5％与约-20％之间，并且在第48周为达至约-30％与约-58％之间。
E16.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中治疗有效量是10mg QD。
E17.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中治疗有效量是30mg QD。
E18.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中治疗有效量是50mg QD。
E19.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中治疗有效量是100mg QD。
E20.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中治疗有效量是200mg QD。
E21.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中在诱导期期间的治疗有效量是50mg QD。
E22.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中在诱导期期间的治疗有效量是100mg QD。
E23.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中在诱导期期间的治疗有效量是200mg QD。
E24.根据实施方案E1至E23中任一者的方法，其中在维持期期间的治疗有效量是10mg QD。
E25.根据实施方案E1至E23中任一者的方法，其中在维持期期间的治疗有效量是30mg QD。
E26.根据实施方案E1至E23中任一者的方法，其中维持期的治疗有效量是30mgQD。
E27.根据实施方案E1至E23中任一者的方法，其中在维持期期间的治疗有效量是50mg QD。
E28.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中在诱导期期间的治疗有效量是100mg，并且在维持期期间在诱导期期间的治疗有效量是50mg QD。
E29.根据实施方案E1至E15中任一者的方法，其中在诱导期期间的治疗有效量是200mg，并且在维持期期间的治疗有效量是50mg QD。
E30.根据实施方案E1至E29中任一者的方法，其中1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮是游离碱。
E31.化合物1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐在制备用于根据实施方案E1至E30中任一者治疗白癜风的药物中的用途。
E32.化合物1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐，其是用于根据实施方案E1至E30中任一者所述的治疗白癜风的方法中。
在治疗个体之白癜风的治疗用途中，利特昔替尼及本发明之化合物或其药物组合物可口服、肠胃外、局部、直肠、经黏膜、或肠内施用。肠胃外施用包括间接注射以产生全身性作用或直接注射至患病区域。局部施用包括通过局部施加(例如，眼眶周围或耳部)来治疗容易触及的皮肤或器官。其亦包括经皮递送以产生全身性作用。直肠施用包括栓剂的形式。优选的施用途径是口服及局部。
用于本发明中的药物组合物可通过本技术领域中众所周知的方法来制造，例如，通过常规的混合、溶解、造粒、糖衣制造、研碎、乳化、胶囊充填、包覆、冷冻干燥工艺、或喷雾干燥的方式。
根据本发明中所使用的药物组合物可以常规方式使用一或多种药学上可接受的载剂(包含赋形剂和辅助剂)调配，所述赋形剂和辅助剂有助于将活性化合物处理成可被药学上所使用的制剂。适当的配方取决于所选择的施用途径。药学上可接受的赋形剂和载剂通常是本领域技术人员通常已知的且因此被包括在本发明中。此类赋形剂和载剂例如描述于Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)中。本发明中所使用的配方可经设计成短效型(short-acting)、快速释放型(fast-releasing)、长效型(long-acting)、以及持续释放型(sustained-releasing)。因此，亦可针对控制释放或针对缓慢释放来调配药物配方。
此外，应当理解的是，所施用的初始剂量可增加超过以上上限水平，以便迅速达到所希望的血浆浓度。另一方面，初始剂量可小于最佳值，且每日剂量可在治疗病程期间取决于具体情况来渐进增加。如有需要，亦可将每日剂量分成多次剂量进行施用，例如每天二次至四次。
本发明之实践中所使用的化合物可通过本领域已知的任何方法来制备。具体而言，该化合物可通过参考其中彼等所揭示的现有技术参考文献所述的方法来制备。
利特昔替尼，1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的制备公开于美国专利第10,144,738号中，其内容是以全文方式并入本文中。利特昔替尼，1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮的配方公开于美国临时专利申请案序号第62/949995号中，其内容全文并入本文中。
如本文中所使用，在本文中可互换使用的“患者”或“个体”是哺乳动物，更优选地是人类。哺乳动物亦包括但不限于农场动物(例如，牛、猪、马、鸡等)、运动动物、宠物、灵长类动物、马、狗、猫、小鼠及大鼠。
如本文中所使用，“诱导期(induction period)”是治疗之初期，一般而言达至约4至8周，于其中通常以治疗药物之相对较高的剂量施用一个剂量，且是在其中施用另一个一般较高剂量的“维持期(maintenance period)”之前。
术语“不良反应(AE)”是个体或临床研究参与者在时间上与施用JAK抑制剂相关的任何不幸医疗事件。
术语“QD”或“Q.D.”意指每天一次施用剂量。
术语“治疗”意指减轻与疾病、病症、或病况相关的症状，或阻止那些症状进一步进展或恶化。取决于个体的疾病和病况，如本文中所使用之术语“治疗”可包括治愈、缓和和预防性治疗中之一或多者。治疗亦可包括将本发明的药物配方与其他疗法组合施用。
术语“治疗有效”指示一药剂对预防或改善病症之严重性的能力，同时避免一般与替代疗法相关的不良副作用。词组“治疗有效”应理解为等同于词组“有效治疗、预防或改善”，且两者皆意欲限定供使用于组合疗法之每种药剂的量，所述组合疗法将在每种药剂本身之治疗期间达成改善疾病、或疼痛或其其他症状之严重性、及发病率之频率的目标，同时避免一般与替代疗法相关的不良副作用。
“药学上可接受”意指适合用于“个体”中。
实施例
所呈现之下列非限制性实施例仅用于说明本发明。本领域技术人员将理解的是，存在许多未例示的等同物和变型，但其仍形成本教导的一部分。
实施例1
治疗白癜风的方法
个体每天一次口服本文中所述的药剂，且一般以大约一杯温水吞服整颗片剂，无需任何操作或咀嚼。给药方案包括100或200mg的诱导剂量及50mg的维持剂量，或24周治疗期，其中参与者接受利特昔替尼50mg、30mg、或10mg治疗。在初期临床试验中，诱导期是4周的初期治疗期。维持期是20周。片剂可与或可不与食物服用。在施用之后定期评估个体反应。白癜风面积评分指数(vitiligo area scoring index，VASI)是一种经验证的定量量表，最初开发用来测量白癜风对nbUVB治疗的反应，但后来被用于评估用于白癜风的各种疗法。在此研究中，白癜风的临床评估包括VASI、面部-VASI(facial-VASI)之中心读取及现场评估、静态调查者总体评估(static Investigator Global Assessment，sIGA)、身体表面积(Body Surface Area，BSA)受累、白癜风程度分数(Vitiligo Extent Score，VES)、及皮肤镜检查(dermoscopy)。自我评估VES(Self-Assessment VES，SA-VES)、白癜风专用生活质量(Vitiligo Specific Quality of Life，VitiQoL)、皮肤病学生活质量指数(Dermatology Life Quality Index，DLQL)、医院焦虑及忧郁量表(Hospital Anxiety andDepression Scale，HADS)、患者白癜风变化的总体印象(Patient Global Impression ofChange Vitiligo，PGIC-V)、EQ-5D-5L、医疗资源使用(Healthcare ResourceUtilization，HCRU)以及白癜风显著性量表(Vitiligo Noticeability Scale，VNS)。
评估的方法
(a)nbUVB光疗法
依循白癜风工作组光疗法建议施用nbUVB光疗法，除了在研究期间每周进行两次nbUVB光疗法而非每周三次之外。Mohammad,T.F.,et al.(2017),J Am Acad Dermatol 76(5):879-888。
(b)面部白癜风面积评分指数(面部-VASI)-中心读取
中心读取面部-VASI是基于由中心读取者在现场拍摄的面部照片来评估。临床试验影像终点实施标准-工业指南(Clinical Trial Imaging Endpoint ProcessStandards–Guidance for Industry)(2018年4月)。
使用公式计算中心读取面部-VASI，所述公式包括受影响面部表面积的贡献，所述公式用由Hamzavi等人所述的修正方法(Hamzavi,I.,eA＝πr2)显示所有六个(6)不同脱色率(depigmentation rate)(0.1、0.25、0.5、0.75、0.9和1)。
受影响总身体表面积(BSA)％之计算是显示如下：
受影响面部表面积X 4＝％受影响总身体表面积。
面部经定义为自前额顶部上的发际线至脸颊底部的下颚轮廓线(jawline)的区域。将受影响面部表面积(表示为在0.0至1.0之间的值)定义为总身体表面积之4％，面部-VASI(中心读取)由此将在0.000至4.000之范围内。
例如：25％受影响的面部表面积(0.25)代表1％总身体表面积(0.25X4)。15％受影响的面部表面积(0.15)代表0.6％总身体表面积(0.15X 4)。
脱色的程度是由下列百分比表示：0、10％、25％、50％、75％、90％、或100％。在100％脱色时，不存在色素；在90％时，存在色素斑点；在75％时，脱色区域超过色素沉着区域(pigmented area)；在50％时，脱色区域与色素沉着区域相等；在25％时，色素沉着区域超过脱色区域；以及在10％时，只存在脱色斑点。
头皮、颈部、眉毛、睫毛和朱红色被排除在此计算外，但是总VASI评估包括所有这些区域。
如初期临床研究所示，利特昔替尼符合主要终点的疗效准则。数据列于下表中：
主要疗效终点–第24周时的中心F-VASI的％CFB
(c)总白癜风面积评分指数(VASI)
由研究者评估总身体VASI分数。使用公式计算总身体VASI，所述公式用由Hamzavi等人所述之修正方法包括来自所有身体区域的贡献(可能范围，0至100)：
总身体表面积(BSA)之百分比是由手单位测定。一个手单位(其涵盖手掌加上所有手指之掌侧表面)大约是总身体表面积的1％，且被用作估计各身体区域之白癜风受累之基线百分比的指南。
将身体分成6个分开且相互排斥的区域：面部/颈部、手、上肢(不包括手)、躯干、下肢(不包括脚)、及脚。腋窝区域包括在上肢中，而臀部及腹股沟区域包括在下肢中。生殖器区域包括在躯干中。在本研究中测量面部及颈部病灶。
脱色的程度是由下列百分比表示：0、10％、25％、50％、75％、90％、或100％。在100％脱色时，不存在色素；在90％时，存在色素斑点；在75％时，脱色区域超过色素沉着区域；在50％时，脱色区域与色素沉着区域相等；在25％时，色素沉着区域超过脱色区域；以及在10％时，只存在脱色斑点。
(d)面部白癜风面积评分指数(面部-VASI)-现场评估
由研究者评估现场评估面部-VASI。使用与中心读取之面部-VASI类似的公式计算面部-VASI的现场评估。其包括来自面部的贡献(可能范围，0.00至4.00)。头皮、颈部、眉毛、睫毛和朱红色被排除在此计算外，但是总VASI评估包括所有这些区域。
面部VASI＝[手指单位]X[脱色率]X0.1
一只手指的掌侧表面(个体的拇指)大约是总身体表面积的0.1％，并且被用作估计面部之白癜风受累之基线百分比的指南。
脱色之程度是由下列百分比表示：0、10％、25％、50％、75％、90％、或100％。在100％脱色时，不存在色素；在90％时，存在色素斑点；在75％时，脱色区域超过色素沉着区域；在50％时，脱色区域与色素沉着区域相等；在25％时，色素沉着区域超过脱色区域；以及在10％时，只存在脱色斑点。
(e)静态调查者总体评估(sIGA)
静态调查者总体评估(sIGA)分数
(f)身体表面积(BSA)
身体区域中罹患白癜风之皮肤的手单位数量可用于判定身体区域涉及白癜风的程度(％)。当测量时，手单位是指每个个别个体的手掌加上所有手指处于闭合位置(closedposition)下的掌侧表面的尺寸。使用规则9来估计BSA(头部/颈部9％；上肢(不包括手)14％；手4％；躯干(包括生殖器区域)33％；下肢(不包括脚)36％；脚4％)。
(g)白癜风程度分数(VES)
白癜风程度分数是表示身体总体白癜风受累(程度)的量度。van Geel,N.,etal.,J Am Acad Dermatol 76(3):464-471。
选择反映不同受累程度(1、5、10、25、50和75％脱色)的19个单独身体区域的临床图例来代表个体的皮肤病灶，以得到疾病的总程度。VES是所有表面测量的总和，其与VASI类似。
(h)皮肤镜检查
在筛选中，选择至少二个基于VES的不同解剖区域。检查所选择的解剖区域中最大病灶中之至少二个区(可能为周围或中央)来判定在脱色病灶中白色毛发是否存在于少于30％的毛发中。记录具有少于30％白色毛发的区的数量。评估相同选择的病灶。在整个研究中使用相同皮肤镜。
(i)目标病灶评估
在第1天将一个独立且完整的稳定病灶(如果适用)定义为稳定型目标病灶(stable target lesion)。在不同的时间点获得病灶的照片(根据分开提供的摄影说明)。目标病灶的脱色程度是由下列百分比表示：0、10％、25％、50％、75％、90％、或100％。在100％脱色时，不存在色素；在90％时，存在色素斑点；在75％时，脱色区域超过色素沉着区域；在50％时，脱色区域与色素沉着区域相等；在25％时，色素沉着区域超过脱色区域；以及在10％时，只存在脱色斑点。评估相同目标病灶。
在混合型白癜风的情况下，于第1天将一个独立的节段型白癜风病灶(如果适用)定义为节段型目标病灶(segmental target lesion)。在不同的时间点获得病灶照片(根据分开提供的摄影说明)。目标病灶的脱色程度是由下列百分比表示：0、10％、25％、50％、75％、90％、或100％。在100％脱色时，不存在色素；在90％时，存在色素斑点；在75％时，脱色区域超过色素沉着区域；在50％时，脱色区域与色素沉着区域相等；在25％时，色素沉着区域超过脱色区域；以及在10％时，只存在脱色斑点。评估相同目标病灶。
无需对活动型白癜风病灶进行目标病灶评估。获得活动型病灶、稳定型病灶、及节段型白癜风病灶(如果适用)的照片。
(j)患者报告结果(Patient Report Outcome,PRO)措施
应尽一切努力让个体在进行任何其他评估之前完成所有患者报告结果(patientreported outcome,PRO)问卷。除筛选访视及基线访视之外，所有PRO应在患者被规定的那些访视中按下列所规定的顺序完成：SA-VES、VitiQoL、DLQI、PHQ-8、PGIC-V和VNS。除VNS以纸本管理之外，所有的PRO均以电子版本在平板计算机上管理。
(k)自我评估白癜风程度分数(Self-Assessment Vitiligo Extent Score，SA-VES)
自我评估白癜风程度分数(SA-VES)是一种经验证的患者报告结果测量量表，以提供关于疾病程度的信息。
(l)白癜风-专用生活质量(VitiQoL)及患者白癜风严重性之总体印象(PatientGlobal Impression of Severity of Vitiligo，PGIS-V)
白癜风-专用生活质量量表(Vitiligo-Specific Quality ofLife Instrument，VitiQoL)是一种可靠且经验证的白癜风-疾病专用HRQoL量表，其评量对白癜风个体有关的想法(concept)。VitiQoL是一种有15个项目的PRO指针，用于评量对症状、日常活动、休闲活动、工作、人际关系及治疗的想法。回答范围从“完全没有(not at all)”(得分为0)到“绝大部分时间(most of the time)”(得分为6)，并给出从0至90的最低及最高分数，其中分数愈高代表负荷越大。尚未建立问卷之最小重要差异(minimally important difference)。
患者白癜风严重性之总体印象(PGIS-V)是在VitiQoL问卷内的1个项目，所述问卷在“无皮肤受累(no skin involvement)”至“最严重情况”之7点李克特反应(7-pointLikert response)上询问个体以判定他们觉得在所述时间点时的皮肤状况有多严重。
(m)皮肤病学生活质量指数(DLQI)
DLQI是一种通用皮肤病学问卷，由10个项目所组成，其评估个体健康相关的生活质量(日常或动、人际关是、症状及感受、休闲、工作及学校、及治疗)。DLQI是一种心理测量学上有效且可靠的量表，其已被翻译成数种语言，且DLQI总得分已显示能对变化有所反应。已估计DLQI之最小临床重要差异为自基线起2至5点变化。
(n)白癜风显著性量表(VNS)
白癜风显著性量表是一个单项患者填写的量表，其评估与治疗前相比，“现在(now)”的白癜风斑块的显著性-作为从患者角度评估治疗效果的一种方式。Batchelor,etal.,Br.J.Derm.(2016),174:386-394。量表包括5点李克特选项，范围从1＝更明显(morenoticeable)至5＝不再明显(no longer noticeable)。患者完成此量表并需要回顾他们第1天面部影像(治疗之前)，并在填写量表的那天看着镜中他们脸来完成他们对此量表的反应。
Claims (17)
1.一种治疗个体之白癜风的方法，其包括向有此需要的个体施用治疗有效量的1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗有效量选自以下组中：10、30、50、100或200mg QD。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐是在诱导期后对所述个体施用达至20周的维持期。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体具有4至50％的体表面积受累。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体达到的局部读取面部白癜风面积评分指数自基线的百分比变化为至少约-15％。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述个体在第24周达到F-VASI自基线之75％降低。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其进一步包括向所述个体同时或随后施用具有窄带紫外线B辐射附加疗法的治疗。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述窄带紫外线B辐射附加疗法是施用至少24周。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述个体在第24周达到的局部面部白癜风面积评分指数自基线的百分比变化为达至约-17％与约-30％之间，并且在第48周为达至约-40％与约-80％之间。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是10mg QD。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是30mg QD。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是50mg QD。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是100mg QD。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在所述诱导期期间的所述治疗有效量是50mg QD。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在所述诱导期期间的所述治疗有效量是100mg QD。
16.化合物1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐在制备用于根据权利要求1至15中任一项所述治疗白癜风的药物中的用途。
17.化合物1-[(2S,5R)-2-甲基-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮或其药学上可接受的盐，其是用于根据权利要求1至15中任一项所述的治疗白癜风的方法中。
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