CN105793245B - 药物化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种结构式(2)的酰胺的化合物:或其盐或立体异构体;其中:R7选自氯和氟;R3、R4、R5和R6每个独立地选自氢、氟和氯;n是0、1或2;Q1选自C(=O)、S(=O)和SO2;A不存在或为NR2;R1选自:‑氢;‑可选择取代的C1‑6非芳香族烃基;‑3至7元非芳香族碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被取代;R2选自氢和C1‑4烷基;或NR1R2形成可选择取代的4至7元非芳香族含氮杂环,其可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子,其前提在于:(i)R3至R6中不超过2个不是氢;和(ii)当R7和R6都是氟,则R3至R5中的一个是氯或氟和/或R1‑A‑Q1选自磺酰基和异丙基磺酰基。此外还提供了包含该化合物的药物组合物和它们的治疗用途。
Description
本发明涉及抑制或调节JAK激酶尤其是TYK2激酶的活性的化合物,和涉及该化合物在治疗或预防由该激酶介导的疾病状态或状况中的用途。
背景技术
蛋白激酶构成结构相关的酶的大家族,它们负责控制细胞内的各种各样的信号传导过程(Hardie and Hanks(1995)The Protein Kinase Facts Book.I and II,AcademicPress,San Diego,CA)。激酶可以根据它们磷酸化的底物分成多个家族(例如,蛋白质-酪氨酸,蛋白质-丝氨酸/苏氨酸,脂质,等)。大致对应于每一个激酶家族的序列基序已经被鉴定出(例如,Hanks and Hunter,FASEB J.,(1995)9.576-596;Knighton,et.al,Science,(1991)253,407-414;Hiles,et.al,Cell,(1992)70,419-429;Kunz,et al.,Cell,(1993)73,585-596;Garcia-Bustos,et.al.,EMBO J.,(1994)13,2352-2361)。
蛋白激酶可以通过它们的调节机制来表征。这些机制包括,例如,自身磷酸化,通过其他激酶转磷酸,蛋白质-蛋白质相互作用,蛋白质-脂质相互作用,和蛋白质-多核苷酸相互作用。单独的蛋白激酶可能由一个以上的机制来调节。
激酶通过将磷酸基团加入到目标蛋白来调节许多不同的细胞过程,包括,但不限于,增殖、分化、凋亡、运动、转录、翻译和其它信号传递过程。这些磷酸化事件充当可以调整或调节目标蛋白质生物功能的分子启/闭开关。目标蛋白质的磷酸化发生在响应各种细胞外的信号(激素、神经递质、生长和分化因子,等)、细胞周期事件、环境或营养压力等时。适当的蛋白激酶在信号通路中发挥作用以激活或灭活(直接或间接地),例如,代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵,或转录因子。蛋白质磷酸化的有缺陷的控制导致不受控制的信号传送已牵涉许多疾病,包括,例如,炎症、癌症、变态反应/哮喘、免疫系统疾病和状况、中枢神经系统疾病和状况,及血管生成。
两面神激酶(JAK)家族是一个细胞内的非受体酪氨酸激酶的家族,大小范围从120-140kDa,通过JAK-STAT通路转导细胞因子介导的信号。JAK家族在细胞因子依赖性调节的增殖和参与免疫反应的细胞功能中起作用。目前,有四种已知的哺乳动物的JAK家族成员:JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1、JAK2和TYK2被普遍地表达,而JAK3在髓系和淋巴系内表达。JAK家族成员是非受体酪氨酸激酶,其与许多造血细胞因子、受体酪氨酸激酶和GPCR的细胞因子相关联。
每个JAK激酶蛋白具有激酶结构域和催化失活的伪激酶结构域。JAK蛋白通过它们的氨基末端的FERM(带-4.1、埃兹蛋白、根蛋白、膜突蛋白)结构域与细胞因子受体结合。细胞因子与其受体的结合后,JAK被激活并使受体磷酸化,从而为信号分子创建停泊位点,特别是为信号转导和转录激活因子(STAT)家族的成员创建停泊位点(Yamaoka et.al,2004.The Janus kinases(Jaks).Genome Biology 5(12):253)。
在哺乳动物中,JAK1、JAK2和TYK2被普遍表达。TYK2在对细胞因子的生物反应中的作用已经通过以下进行表征:采用抵抗I型干扰素(IFN)作用的突变人类细胞系,以及证明IFNa的反应性可以通过TYK2的遗传互补进行修复(Velazquez et.al,1992.Cell 70,313-322)。进一步的体外研究已经表明,TYK2涉及参与先天免疫和适应性免疫两者的多种其他细胞因子的信号通路。然而,TYK2-/-小鼠的分析显示,免疫缺陷没有预期的影响严重(Karaghiosoff et.al,2000.Immunity 13,549-560;Shimoda et.al,2000.Immunity 13,561-671)。出人意料的是,TYK2缺陷的小鼠显示出仅降低对IFNα/β的反应性,而对白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)则信号正常,白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)都在体外激活TYK2。相比之下,TYK2被显示对IL-12信号传递是必要的,TYK2的缺乏导致有缺陷的STAT4激活和这些小鼠的T细胞不能分化成IFNy-产生Thl细胞。与TYK2参与介导I型IFN和IL-12的生物效应相符合,TYK2-/-小鼠更易受到病毒和细菌感染。
到目前为止只描述了1例患者具有常染色体隐性TYK2缺陷(Minegishi et.al,2006.Immunity 25,745-755)。四个碱基对的纯合缺失(在TYK2基因中核苷酸550处的GCTT)和后续在患者的编码DNA中的移码突变引入了一提前的(premature)终止密码子,并导致TYK2蛋白在氨基酸90上的截断。人类细胞中这种无效突变的表型要比通过缺少TYK2鼠细胞上的研究预计的要严重得多。患者显示的临床特征让人联想到原发性免疫缺陷高IgE综合征(HIES),包括对复发性皮肤脓肿、过敏性皮炎、高度升高血清IgE水平以及多种机会性感染的易感性。
与TYK2-/-小鼠的报道相反,多种细胞因子信号被发现受损,从而突出人类TYK2在I型IFN、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23功能中的非冗余作用。也观察到T辅助细胞分化的不平衡,患者的T细胞表现出极端的斜向IL-4产生Th2细胞的发育和受损的Th1分化。事实上,这些细胞因子信号缺陷可能对许多所描述的临床表现负责,例如过敏性皮炎和高IgE水平(增强的Th2)、增加的病毒性感染发生率(IFN缺陷)、感染细胞内细菌(IL-12/Thl缺陷)和胞外细菌(IL-6和IL-23/Thl7缺陷)。全基因组关联研究中出现的证据提示,TYK2基因中的单核苷酸多态性(SNP)显著影响自身免疫性疾病的易感性。
较低效率的TYK2变体与抗全身性红斑狼疮(SLE)的保护有关(TYK2rs2304256andrs12720270,Sigurdsson et.al,2005.Am.J.Hum.Genet.76,528-537;Graham et.al,2007.Rheumatology 46,927-930;Hellquist et.al,2009.J.Rheumatol.36,1631-1638;Jarvinen et.al,2010.Exp.Dermatol.19,123-131)和多发性硬化症(MS)(rs34536443,Banet.al,2009.Eur.J.Hum.Genet.17,1309-1313;Mero et.al,2009.Eur.J.Hum.Genet.18,502-504),而预测的功能获得突变增加了对炎症性肠病的易感性(IBD)(rs280519andrs2304256,Sato et.al,2009.J.Clin.Immunol.29,815-825)。
作为TYK2参与免疫病理疾病过程的支持,已显示,在TYK2的假激酶结构域中携带错义突变而导致编码的TYK2蛋白缺失的B10.D1小鼠,抵抗自身免疫性关节炎(CIA)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(Shaw et.al,2003.PNAS 100,11594-11599;Spach et.al,2009.J.Immunol.182,7776-7783)。此外,最近的研究显示,TYK2-/-小鼠完全抵抗MOG诱导的EAE(Oyamada et.al,2009.J.Immunol.183,7539-7546)。在这些小鼠中,抵抗性伴随着缺少渗透脊髓的CD4T细胞,以及不能通过IL-12R和IL-23R发信号,因此无法上调IFNy和IL-17的致脑炎水平。
非受体酪氨酸激酶TYK2在先天免疫和适应性免疫中发挥着关键作用。TYK2表达的缺乏体现在多种促炎细胞因子的减弱的信号传递和T辅助细胞分化的严重的不平衡。此外,来自遗传相关研究的证据支持了TYK2是一种共有的自身免疫性疾病易感基因。合在一起,这些理由表明TYK2作为炎症和自身免疫性疾病的治疗目标。
一些疾病状态的发展涉及到TYK2激酶的过度表达。例如,发现患有渐进式肺结节病的患者的TYK2水平升高(Schischmanoff et.al.,Sarcoidosis Vasc.Diffuse,2006,23(2),101-7)。
文献中已经报到几种JAK家族抑制剂,它们可以用于医疗领域(Ghoreschi et.al,2009.Immunol Rev,228:273-287)。预计抑制TYK2比JAK2效力更强的选择性的TYK2抑制剂,可能具有有利的治疗特性,因为JAK2的抑制可引起贫血(Ghoreschi ea.al,2009.NatureImmunol.4,356-360)。
尽管TYK2抑制剂在本领域中是公知的,还是需要提供额外的TYK2抑制剂,其至少在药学相关的性质方面更有效,如活性、尤其是超过JAK2激酶的选择性,和ADMET性质。因此,本发明的目的是提供一类作为TYK2抑制剂的新化合物,其优选显示超过JAK2的选择性和可能有效地治疗或预防与TYK2相关的疾病。
W02012/000970(Cellzome)公开了一系列作为TYK2激酶抑制剂的三唑并吡啶。W02011/113802(Roche)公开了一系列作为TYK2激酶抑制剂的咪唑并吡啶。W02008/156726、W02009/155156、W02010/005841和W02010/011375都以Merck的名义公开了JAK激酶的性质和它们作为治疗靶点的相关性。
W02010/055304(Sareum)公开了取代恶唑甲酰胺家族用于预防或治疗自身免疫性疾病,尤其是多发性硬化症。在W02010/055304中公开的化合物被描述为FLT3激酶抑制剂。恶唑甲酰胺的激酶抑制效果也在国际专利申请W02008/139161(Sareum)中公开了。
发明概述
现已发现,在W02008/139161和W02010/055304中公开的类型的化合物的亚组是特别有效的TYK2激酶抑制剂,此外,证明与其他三种JAK激酶JAK1、JAK2和JAK3相比,对TYK2具有选择性。因而这些化合物提供了治疗炎症状况和疾病的方法,同时展示了降低或完全没有与JAK1、JAK2或JAK3抑制相关的副作用。
因此,在第一实施例中(实施例1.0),本发明提供一种抑制TYK2激酶的方法,这种方法包括使TYK2激酶和有效TYK2激酶抑制量的具有结构式(0)的化合物接触:
或其盐或立体异构体;其中:
n是0、1或2;
Ar1选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基,各自可选择地被1、2或3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4烷基、C1-2烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、C2-4炔基、C2-4炔氧基、氰基、C1-4烷酰基、羟基和C1-4烷酰氧基,其中C1-4烷基和C1-4烷氧基分别可选择地被一个或多个氟原子取代;
Q1选自C(=O)、S(=O)和SO2;
A不存在或为NR2;
R1选自
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-6非芳香族烃基,所述取代基选自羟基、C1-2烷氧基、氨基、单-C1-4烷基氨基、双-C1-4烷基氨基、3-至7-元的非芳香族碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,以及一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代;和-3-至7-元的非芳香族碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,以及一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
R2选自氢和C1-4烷基;或
NR1R2形成4-至7-元非芳香族含氮杂环,其可选择地包含第二个选自N和O的杂原子环成员,所述杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
在结构式(0)中,n可以选自0或1(实施例1.0A),或n可以是0(实施例1.0B)或n可以是1(实施例1.0C)。
在第二个实施例中(实施例1.1),本发明提供一种抑制TYK2激酶的方法,这种方法包括使TYK2激酶与有效TYK2激酶抑制量的具有结构式(1)的化合物相接触:
或其盐或立体异构体;其中:
Ar1选自苯基、吡啶基、噻吩基和呋喃基,各自可选择地被1、2或3个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、C1-2烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、C2-4炔基、C2-4炔氧基、氰基、C1-4烷酰基、羟基和C1-4烷酰氧基,其中C1-4烷基和C1-4烷氧基分别可选择地被一个或多个氟原子取代;
Q1选自C(=O)、S(=O)和SO2;
A不存在或为NR2;
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-6非芳香族烃基,所述取代基选自羟基、C1-2烷氧基、氨基、单-C1-4烷基氨基、双-C1-4烷基氨基、3-至7-元的非芳香族碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,以及一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代;和-3-至7-元的非芳香族碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,以及一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
R2选自氢和C1-4烷基;或
NR1R2形成4-至7-元非芳香族含氮杂环,其可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
本发明特别的和优选的方面以及实施方式在如下实施例1.2至2.26和实施例3.1至3.3中给出。
1.2根据实施例1.0至1.1中的任一项所述的方法,其中Ar1是可选择地取代的苯基。
1.3根据实施例1.0至1.1中的任一项所述的方法,其中Ar1是可选择地取代的吡啶基。
1.4根据实施例1.0至1.1中的任一项所述的方法,其中Ar1是可选择地取代的噻吩基。
1.5根据实施例1.0至1.1中的任一项所述的方法,其中Ar1是可选择地取代的呋喃基。
1.6根据实施例1.0至1.5中的任一项所述的方法,其中Ar1可选择的取代基独立地选自:卤素、C1-4烷基、羟基-C1-4-烷基、C1-2烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-2烷氧基-C1-4-烷氧基、C2-4烯基、C2-4烯氧基、C2-4炔基、C2-4炔氧基、氰基、C1-4烷酰基、羟基和C1-4烷酰氧基,其中C1-4烷基和C1-4烷氧基分别可选择地被一个或多个氟原子取代。
1.7根据实施例1.6所述的方法,其中Ar1可选择的取代基独立地选自:卤素、C1-3烷基、羟基-C1-3-烷基、C1-2烷氧基-C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基–C1-3-烷氧基、氰基、C1-3烷酰基和C1-3烷酰氧基,其中C1-3烷基和C1-3烷氧基分别可选择地被一个或多个氟原子取代。
1.8根据实施例1.7所述的方法,其中Ar1可选择的取代基独立地选自:氟、氯、溴、C1-3烷基、羟基-C1-3烷基、甲氧基-C1-3烷基、C1-3-烷氧基、甲氧基-C1-3烷氧基、氰基、C1-3烷酰基和C1-3烷酰氧基,其中C1-3烷基和C1-3烷氧基分别可选择地被一个或多个氟原子取代。
1.9根据实施例1.8所述的方法,其中Ar1可选择的取代基独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、羟乙基、甲氧基乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧基乙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基和二氟甲氧基。
1.10根据实施例1.9所述的方法,其中Ar1可选择的取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基、乙酰基、乙酰氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基和二氟甲氧基。
1.11根据实施例1.10所述的方法,其中Ar1可选择的取代基独立地选自氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、氰基、乙酰基和三氟甲基。
1.12根据实施例1.11所述的方法,其中Ar1可选择的取代基独立地选自氟和氯。
1.13根据实施例1.12所述的方法,其中每一取代基是氟。
1.14根据实施例1.1至1.13中任一项所述的方法,其中Ar1不被取代或有1个、2个或3个取代基。
1.15根据实施例1.14所述的方法,其中Ar1不被取代。
1.16根据实施例1.14所述的方法,其中Ar1有1个取代基。
1.17根据实施例1.14所述的方法,其中Ar1有2个取代基。
1.18根据实施例1.14所述的方法,其中Ar1有3个取代基。
1.19根据实施例1.14所述的方法,其中Ar1不被取代或有1个或2个取代基。
1.20根据实施例1.0至1.1、1.2和1.6至1.17的任一项所述的方法,其中Ar1是不被取代的苯基或2–单取代、3–单取代、4–单取代、2,3-二取代、2,4-二取代、2,5二取代或2,6二取代的苯基。
1.21根据实施例1.20所述的方法,其中Ar1选自无取代的苯基、2-氟苯、2-羟基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-氟苯、3-甲氧基苯基、2,6-二氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基,和5-氟-2-甲氧基苯基。
1.22根据实施例1.21所述的方法,其中Ar1选自2,6-二氟苯基、2-氯-6-氟苯基和2,6-二氯苯基。
1.23根据实施例1.22所述的方法,其中Ar1为2,6-二氟苯基。
1.23A根据实施例1.22所述的方法,其中Ar1为2-氯-6-氟苯基。
1.23B根据实施例1.22所述的方法,其中Ar1为2,6-二氯苯基。
1.24根据实施例1.0至1.23B中任一项所述的方法,其中Q1为C(=O)。
1.25根据实施例1.0至1.23B中任一项所述的方法,其中Q1为S(=O)。
1.26根据实施例1.0至1.23B中任一项所述的方法,其中Q1为SO2。
1.27根据实施例1.0至1.26中任一项所述的方法,其中A不存在(即基团R1和Q1直接连接在一起)
1.28根据实施例1.0至1.23B中任一项所述的方法,其中A不存在,以及Q1为S02。
1.29根据实施例1.0至1.26中任一项所述的方法,其中A为NR2。
1.30根据实施例中1.0至1.29中任一项所述的方法,其中R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-6饱和烃基,所述取代基选自:羟基、C1-2烷氧基、氨基、单-C1-4烷基氨基、双-C1-4烷基氨基、3-至6-元饱和碳环和含一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4至7元杂环,以及一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个的羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;和
-3至6元饱和碳环和含一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4至7元杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一或多个的羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-4烷基;或
NR1R2形成4-至7-元饱和含氮杂环,其可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.31根据实施例1.30所述的方法,其中R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、C1-3烷氧基、氨基、单-C1-3烷基氨基、双-C1-3烷基氨基、3-至5-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4-至6-元杂环,该碳环和杂环可选择地被一个或多个的羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代;和
-3-至5-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4至6元杂环,该碳环和杂环可选择地被一个或者多个的羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-2烷基;或
NR1R2形成4-至7-元饱和含氮杂环,其可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-3烷基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.31根据实施例1.30所述的方法,其中R1选自:
-氢;
-可选择性地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、氨基、单-C1-3烷氨基和双-C1-3烷氨基;和
-5-至6-元含氮杂环和可选择地包含第二个选自N和O的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-2烷基;或
NR1R2形成含有一氮原子的5至6-元杂环,可选择地包含第二个选自N和O的环成员,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.32根据实施例1.31所述的方法,其中R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、氨基和单-C1-3烷基氨基;和
-选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5至6-元杂环,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-2烷基;或
NR1R2形式5至6元杂环,所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.33根据实施例1.32所述的方法,其中R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-3烷基,所述取代基选自羟基、氨基和甲氨基;和
-选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5至6-元杂环,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-2烷基;或
NR1R2形式5至6-元杂环,所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉,该杂环可选择地被一个或多个的C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.34根据实施例1.33所述的方法,其中R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-3烷基,该取代基选自羟基、氨基和甲氨基;和
-选自吡咯烷和哌啶的5至6-元杂环,该杂环可选择地被甲基取代;
当R2存在时,R2选自氢和甲基;或
NR1R2形成5至6-元杂环,所述杂环选自吡咯烷和吗啉,该杂环可选择地被羟甲基取代。
1.35根据实施例1.34所述的方法,其中Q1-A-R1选自下表的基团AA至AR:
其中连接到苯基的点是由星号表示。
1.36根据实施例1.35所述的方法,其中Q1-A-R1是基团AA。
1.37根据实施例1.0或1.1所述的方法,其中结构式(0)或(1)的化合物选自:
2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(甲基磺酰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;
2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-氨磺酰苯胺基)恶唑-4-甲酰胺;
2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(N,N-二甲基氨磺酰)苯胺基)恶唑-4-甲酰胺;
2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(N’-甲基氨磺酰)苯胺基)恶唑-4-甲酰胺;
2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯胺基)恶唑-4-甲酰胺;
5-(4-((3-氨基丙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)恶唑-4-甲酰胺;
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;
2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;
5-(4-((2-(甲基氨基)乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)恶唑-4-甲酰胺;
5-(4-((3-(甲氨基)丙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)恶唑-4-甲酰胺;
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-羰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;
5-(4-((2-羟基乙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)恶唑-4-甲酰胺;
5-(4-((3-羟基丙基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)恶唑-4-甲酰胺;
2-(2,6-二氟苯基)-5-(4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基氨基)恶唑-4-甲酰胺;和
5-(4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基)苯基氨基)-2-(2,6-二氟苯基)恶唑-4-甲酰胺;
及其盐。
在另一个方面,在实施例1.0的结构式(0)中,本发明提供一组新化合物。本发明中新化合物如实施例1.38至1.96中所定义。
1.38一种结构式(2)的化合物
或其盐或立体异构体;其中:
R7选自氯和氟;
R3、R4、R5和R6每个独立地选自氢、氟和氯;
n是0、1或2;
Q1选自C(=O)、S(=O)和SO2;
A不存在或为NR2;
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-6非芳香族烃基,所述取代基选自羟基、C1-2烷氧基、氨基、单-C1-4烷基氨基、双-C1-4烷基氨基、3-至7-元非芳香族碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基或羟-C1-3烷基取代;和
-3-至7-元非芳香族碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
R2选自氢和C1-4烷基;或
NR1R2形成4-至7-元非芳香族含氮杂环,其可选择性地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
其前提条件是:
(i)R3至R6中不超过2个不是氢;和
(ii)当R7和R6都是氟时,则R3至R5的其中之一是氯或氟和/或R1-A-Q1选自磺酰基和异丙基磺酰基。
1.38A根据实施例1.38所述的化合物,当R7和R6同时为氟,则R3至R5中的一个为氯或氟。
1.39根据实施例1.38或实施例1.38A所述的化合物,其中R7为氯。
1.40根据实施例1.39所述的化合物,其中R7为氯,R6为氟。
1.41根据实施例1.39所述的化合物,其中R7和R6都是氯。
1.42根据实施例1.38-1.41中任一项所述的化合物,其中R3和R5中至少一个是氢。
1.43根据实施例1.42所述的化合物,其中R3和R5都是氢。
1.44根据实施例1.38至1.43中任一项所述的化合物,其中R4是氢。
1.45根据实施例1.38至1.43中任一项所述的化合物,其中R4为氟。
1.46根据实施例1.38至1.43中任一项所述的化合物,其中R4为氯。
1.47根据实施例1.38至1.46中任一项所述的化合物,其中Q1为C(=O)。
1.48根据实施例1.38至1.46中任一项所述的化合物,其中Q1为S(=O)。
1.49根据实施例1.38至1.46中任一项所述的化合物,其中Q1为SO2。
1.50根据实施例1.38至1.49中任一项所述的化合物,其中A不存在(即基团R1和Q2直接连接在一起)
1.51根据实施例1.50所述的化合物,其中A不存在,Q1为SO2。
1.52根据实施例1.38至1.49中任一项所述的化合物,其中A为NR2。
1.53根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中:
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-6饱和烃基,所述取代基选自羟基、C1-2烷氧基、氨基、单-C1-4烷基氨基、双-C1-4烷基氨基、3-至6-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4至7元杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;和
-3-至6-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4至7元杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-4烷基;或者
NR1R2形成4-至7-元饱和含氮杂环,可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.54根据实施例1.53所述的化合物,其中:
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、C1-3烷氧基、氨基、单-C1-3烷基氨基、双-C1-3烷基氨基、3-至5-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4-至6-元杂环,该碳环和杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧基羰基,或羟基-C1-3烷基取代;和
-3-至5-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4至6-元非芳香杂环,该碳环和杂环可选择地被一个或多个的羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢或C1-2烷基;或
NR1R2形成4-至7-元饱和含氮杂环,可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-3烷基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.55根据实施例1.54所述的化合物,其中:
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、氨基、单-C1-3烷基氨基和双-C1-3烷基氨基;和
-5至6-元非芳香族含氮杂环,可选择地包含第二个选自N和O的环成员,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-2烷基;或
NR1R2形成5至6-元含氮杂环,可选择地包含第二个选自N和O的环成员,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
1.56根据实施例1.55所述的化合物,其中:
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、氨基和单-C1-3烷基氨基;和
-选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5-6元非芳香族杂环,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-2烷基;或者
NR1R2形成5至6-元杂环,该杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.57根据实施例1.56所述的化合物,其中:
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-3烷基,所述取代基选自羟基、氨基和甲氨基;和
-选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的5至6-元杂环,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代;
当R2存在时,R2选自氢和C1-2烷基;或
NR1R2形成5至6元杂环,所述杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.58根据实施例1.57所述的化合物,其中:
R1选自:
-氢;
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-3烷基,所述取代基选自羟基、氨基和甲氨基;和
-选自吡咯烷和哌啶的5至6-元杂环,该杂环可选择地被甲基取代;
当R2存在时,R2选自氢和甲基;或者
NR1R2形成5至6元杂环,该杂环选自吡咯烷和吗啉,该杂环可选择地被羟甲基取代。
1.59根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自:
-氢;和
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-6非芳香族烃基,所述取代基选自羟基、C1-2烷氧基、氨基、单-C1-4烷氨基、双-C1-4烷氨基、3-至7-元非芳香碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双杂环基可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷取代。
1.60根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自:
-氢;和
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、C1-3烷氧基,氨基、单-C1-3烷氨基、双-C1-3烷氨基、3-至5-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4-至6-元杂环,该碳环和杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.61根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自:
-氢;和
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、氨基、单-C1-3烷氨基和双-C1-3烷氨基。
1.62根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自:
-氢;和
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-4烷基,所述取代基选自羟基、氨基和单-C1-3烷氨基。
1.63根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自:
-氢;和
-可选择地被一个或多个取代基取代的C1-3烷基,所述取代基选自羟基、氨基和甲氨基。
1.64根据实施例1.63所述的化合物,其中R1为C1-3烷基。
1.65根据实施例1.64所述的化合物,其中R1选自甲基、乙基和异丙基。
1.66根据实施例1.65所述的化合物,其中R1为甲基。
1.67根据实施例1.65所述的化合物,其中R1为乙基。
1.68根据实施例1.65所述的化合物,其中R1为异丙基。
1.69根据实施例1.63所述的化合物,其中R1为C1-3烷基,该烷基可选择地被一个或多个选自羟基、氨基和甲氨基的取代基取代。
1.70根据实施例1.69所述的化合物,其中R1为C2-3烷基,该烷基被一个或多个选自羟基、氨基和甲氨基的取代基取代。
1.71根据实施例1.70所述的化合物,其中R1选自3-氨基丙基、3-甲基氨基丙基、2-甲基氨基乙基、3-羟基丙基和2-羟乙基。
1.73根据实施例1.63中的化合物,其中R1为氢。
1.74根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自3-至6-元饱和碳环和含有一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4-至7-元杂环,和一个或两个环成员是氮原子的7至9个环成员的桥联双环杂环,该碳环和杂环以及桥联双环杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基-C1-3烷基、单-C1-2烷氨基-C1-3烷基、双-C1-2烷氨基-C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.75根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自3-至5-元饱和碳环和含一个或两个选自O、N和S的杂原子环成员的4至6元非芳香杂环,该碳环和杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.76根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1选自5至6-元非芳香含氮杂环,该杂环可选择地包含第二个选自氮和氧的环成员,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.77根据实施例1.38至1.52中任一项所述的化合物,其中R1为5-或6-元非芳香杂环,该杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.78根据实施例1.57所述的化合物,其中R1为5至6-元杂环,该杂环选自吡咯烷和哌啶,该杂环可选择地被甲基取代。
1.79根据实施例1.38至1.49中任一项所述的化合物,其中A为NR2,NR1R2形成4-至7-元饱和含氮杂环,该杂环可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.80根据实施例1.38至1.49中任一项所述的化合物,其中A为NR2,且NR1R2形成4-至7-元饱和含氮杂环,该杂环可选择地包含第二个选自氮和氧的杂原子环成员,该杂环可选择地被一个或多个羟基、C1-3烷基、C1-3烷酰基、C1-3烷酰氧基、C1-3烷氧基、C1-4烷氧基羰基或羟基-C1-3烷基取代。
1.81根据实施例1.38至1.49中任一项所述的化合物,其中A为NR2,NR1R2形成5至6-元含氮杂环,该杂环可选择地包含第二个选自N和O的环成员,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.82根据实施例1.38到1.49中任一项所述的化合物,其中A为NR2,NR1R2形成5至6-元杂环,该杂环选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉,该杂环可选择地被一个或多个C1-3烷基或羟基-C1-3烷基取代。
1.83根据实施例1.38至1.49中任一项所述的化合物,其中A为NR2,NR1R2形成5至6-元杂环,该杂环选自吡咯烷和吗啉,该杂环可选择地被羟甲基取代。
1.84根据实施例1.38至1.49和1.52至1.78中任一项所述的化合物,其中R2选自氢和甲基。
1.85根据实施例1.38至1.49和1.52至1.78中任一项所述的化合物,其中R2为氢。
1.86根据实施例1.38至1.49和1.52至1.78中任一项所述的化合物,其中R2为甲基。
1.87根据实施例1.38至1.46中任一项所述的化合物,其中Q1-A-R1选自下表中基团AA到AT:
其中连接到苯基的点是由星号表示。
1.88根据实施例1.87所述的化合物,其中Q1-A-R1选自基团AA、AG、AH、AI、AR、AS和AT。
1.89根据实施例1.88所述的化合物,其中Q1-A-R1选自基团AA、AS和AT。
1.90根据实施例1.89所述的化合物,其中Q1-A-R1是基团AA。
1.91根据实施例1.88所述的化合物,其中Q1-A-R1选自基团AG、AH、AI和AR。
1.92根据实施例1.38至1.91中任一项所述的化合物,其中n选自0和1。
1.93根据实施例1.92所述的化合物,其中n为0。
1.94根据实施例1.92所述的化合物,其中n为1。
1.95根据实施例1.94所述的化合物,其中氟原子连接在苯环上Q1基团的邻位。
1.96根据实施例1.38所述的化合物,其中结构式(2)的化合物选自:
2-(2,6-二氯-苯基)-5-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-恶唑-4-羧酸酰胺;
5-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-2-(2,4,6-三氟-苯基)-恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2,5-二氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-恶唑-4-羧酸酰胺;
(S)2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
(R)2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
(S)2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
(R)-2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-乙磺酰基-苯基氨基)-恶唑-4-羧酸酰胺;
2-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-恶唑-4-羧酸酰胺;和
2-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-丙烷-2-磺酰基)-苯基氨基]-恶唑-4-羧酸酰胺;
和其盐和立体异构体。
1.97根据实施例1.0至1.37中任一项所述的方法,或根据实施例1.38至1.96任一项所述的化合物,其中结构式(0)、(1)或(2)的化合物是盐的形式。
1.98根据实施例1.97所述的方法或化合物,其中所述盐是酸加成盐。
1.99根据实施例1.97或实施例1.98所述的方法或化合物,其中酸加成盐是药学上可接受的盐。
1.100根据实施例1.0至1.37中任一项所述的方法,或根据实施例1.38至1.96中任一项所述的化合物,其中结构式(0)、(1)或(2)的化合物是游离碱的形式。
定义
下面对结构式(1)的引用包括结构式(0)和(2)以及结构式(1),除非上下文另有说明。
“非芳香烃基”的术语,如“C1-6非芳香烃基”,本文中指结构基由碳和氢组成,但没有芳族特性。
除非另有说明,非芳香烃基可以是无环或有环,以及可以是饱和或不饱和。因此,该术语涵盖烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯烃及其组合。
其中指定的非芳香烃基可以被取代;即氢原子可以被另一原子或官能团取代。
对于“非芳香碳环和杂环”的引用,本文中指饱和与不饱和环体系,只要任何此类不饱和环体系不具有芳族特性。
术语“桥联双环杂环”在本文中是指两个环共用多于两个原子的非芳香杂环体系,可参考例如Advanced Organic Chemistry,by Jerry March,4th Edition,WileyInterscience,pages131-133,1992。该桥联双环体系可以是,例如,[3.2.1]双环体系如8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基基团或[2.2.2]双环体系,如喹宁环-3-基基团。
盐
结构式(0)、(1)和(2)的化合物可以盐的形式存在。
所述盐(如在实施例1.97至1.99中所定义)通常是酸加成盐。
所述盐可以通过常规的化学方法从母体化合物合成,如在PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use,P.Heinrich Stahl(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN:3-90639-026-8,Hardcover,388pages,August 2002中描述的方法。一般来说,这些盐可以由化合物的游离碱和酸在水或有机溶剂或二者的混合液中反应制得;通常,使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐(如在实施例1.98中所定义)可以通过各种酸(无机酸和有机酸)制得。酸加成盐的实例包括由酸制成的盐,所述酸选自由乙酸、2,2-二氯乙酸、已二酸、藻酸、抗坏血酸(如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟乙基磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、葡萄糖醛酸(如D-葡萄糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲基磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、p-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸,以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂组成的组。
本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐,药学上可接受的盐的实例已在Berge et al.,1977,“Pharmaceutically Acceptable Salts,”J.Pharm.Sci.,Vol.66,pp.1-19中讨论。然而,不是药学上可接受的盐也可制备成为中间形式,然后可转换成药学上可接受的盐。这种非药学上可接受的盐形式,可能是有用的,例如,用于本发明化合物的纯化或分离,这也是本发明的一部分。
同位素
在实施例1.0至1.100中任一项所定义的本发明化合物可以包含一个或多个同位素取代,对特定的元素的引用包括在其范围内元素的所有同位素。例如,引用氢包括在其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。同样,引用碳和氧分别包括它们范围内的12C、13C和14C以及16O和18O。
以类似的方式,特定功能团的引用也包括其范围内的同位素变体,上下文另有说明的除外。
例如,烷基如乙基的引用也涵盖了多种变体,其中基团上一个或多个氢原子是以氘或氚同位素的形式,例如在乙基中的五个氢原子均是同位素氘的形式(全氘代乙基)。
同位素可以是有放射性或非放射性。在本发明的一个实施例中(实施例1.101),实施例1.0至1.100中任一项的化合物都不包含放射性的同位素。这样的化合物是治疗用途的首选。但是,在另一个实施例(实施例1.102)中,实施例1.0到1.100中任一项的化合物可能包含一个或多个放射性同位素。含有这样的放射性同位素的化合物在诊断环境中可能是有用的。
溶剂化物
实施例1.0至1.102中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物可以形成溶剂化物。
优选的溶剂化物是通过在本发明的化合物的固态结构(例如晶体结构)中纳入无毒性的药学上可接受的溶剂(以下简称溶解溶剂)分子而形成的溶剂化物。此类溶剂的实例包括水、醇(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过将本发明的化合物与溶剂或包含溶解溶剂的溶剂混合物重结晶制备得到的。在给定的情况中,溶剂化物是否已经形成可以通过采用公认的标准技术,如热重分析法(TGE)、示差扫描量热法(DSC)和x射线晶体衍射分析化合物的晶体来确定。
溶剂化物可以是化学计量或非化学计量的溶剂化物。
特别优选的溶剂化物是水合物,水合物的实施例包括半水合物、一水合物水和二水合物。
因此,在进一步的实施例1.103和1.104中,本发明提供:
1.103根据实施例1.0至1.102中任一项所述的方法或化合物,其中结构式(0)、(1)或(2)的化合物是溶剂化物的形式。
1.104根据实施例1.103所述的方法或化合物,其中溶剂化物是水合物。
为更详细地讨论溶剂化物和用于制造和表征它们的方法,参见Bryn et al.,Solid-State Chemistry of Drugs,Second Edition,发表在SSCI,Inc of WestLafayette,IN,USA,1999,ISBN0-967-06710-3。
或者,除了作为水合物存在,本发明的化合物还可以是无水。因此,在另一个实施例中(实施例1.105),在实施例1.0至1.102中任一项所定义的结构式(1)的化合物是以无水的形式存在。
TYK2激酶的抑制和由此产生的治疗用途
在实施例1.0到1.37中提供了一种抑制TYK2激酶的方法,该方法包括使TYK2激酶与TYK2激酶有效抑制量的具有结构式(0)或结构式(1)的化合物相接触。
TYK2激酶的抑制可发生在体外或体内。
因此,本发明提供了:
2.1根据实施例1.0至1.37和1.97至1.105中任一项所述的方法,其中TYK2激酶的抑制在体外发生。
2.2根据实施例1.1至1.37和1.97至1.105中任一项所述的方法,其中TYK2激酶的抑制在体内发生。
实施例1.38至1.105中的新化合物也可以用于抑制TYK2激酶。因此,本发明进一步提供:
2.3一种抑制TYK2激酶的方法,该方法包括使TYK2激酶和TYK2激酶有效抑制量的在实施例1.38至1.105中任一项所定义的具有结构式(2)的化合物或其盐或其立体异构体相接触。
2.4根据实施例2.3所述的化合物,其中TYK2激酶的抑制在体外发生。
2.5根据实施例2.4所述的化合物,其中TYK2激酶的抑制在体内发生。
2.6实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物,其用作TYK2激酶的抑制剂。
2.7实施例1.38至1.105中任一项所定义的结构式(2)的化合物,其用于医药(medicine)。
TYK2激酶的抑制优选发生在体内,作为TYK2激酶牵涉的疾病或状况的治疗性治疗的一部分。
本发明的方法是尤其适用于治疗疾病或状况,所述疾病或状况选自炎性疾病或状况、免疫疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥和移植物抗宿主病。该方法也适用于治疗脓毒症和脓毒性休克的情况。
因此,进一步地,本发明提供了:
2.8一种在需要治疗的主体中治疗疾病或状况的方法,其中所述疾病选自炎性疾病或状况、免疫疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排异和移植物抗宿主病,或者疾病或状况选自脓毒症和脓毒性休克,其中该疾病或状况对TYK2抑制敏感,该方法包括给予主体有效TYK2抑制量的实施例1.0至1.105中的任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其盐。
2.9如实施例1.0到1.105中任一项所定义的结构式为(0)、(1)或(2)的化合物或其盐,用于治疗炎性疾病或状况、免疫疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥和移植物抗宿主病;或用于治疗脓毒症或脓毒性休克,其中该疾病或状况对TYK2抑制敏感。
2.10如实施例1.0到1.105中任一项所定义的结构式为(0)、(1)或(2)的化合物或其盐用于制造药物的用途,所述药物用于治疗炎性疾病或状况、免疫疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥和移植物抗宿主病;或用于治疗脓毒症或脓毒性休克,其中该疾病或状况对TYK2抑制敏感。
自身免疫性疾病
结构式为(0)、(1)和(2)的化合物的TYK2抑制活性可用于治疗自身免疫性疾病。因此,进一步地,本发明提供了:
2.11一种在需要治疗的主体中治疗自身免疫性疾病的方法,该方法包括给予主体有效TYK2抑制量的实施例1.0到1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物,以抑制主体中的TYK2激酶,从而阻止或降低与自身免疫性疾病相关的炎症过程的程度。
2.12实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物,其用于在需要治疗的主体中治疗自身免疫性疾病的方法中,该方法包括给予主体有效TYK2抑制量的所述化合物,以抑制主体中的TYK2激酶,从而阻止或降低与自身免疫性疾病相关的炎症过程的程度。
2.13实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物的用于制造药物的用途,所述药物用于在对其有需要的主体中治疗自身免疫性疾病,通过给予主体有效TYK2抑制量的所述化合物,以抑制主体中的TYK2激酶,从而阻止或降低与自身免疫性疾病相关的炎症过程的程度。
2.14根据实施例2.11到2.13中任一项使用的方法、化合物或用途,其中自身免疫性疾病是多发性硬化症。
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和Theiler鼠类脑炎病毒诱导脱髓鞘疾病(TMEV-IDD)是临床上两个相关的多发性硬化症(MS)鼠类模型(参见(i)Raine CS:Biologyof disease.The analysis of autoimmune demyelination:its impact upon multiplesclerosis.Lab Invest 1984,50:608-635;(ii)Steinman L:Assessment to the utilityof animal models for MS and demyelinating disease in the design of rationaltherapy.Neuron 1999,24:511-514;和(iii)Kevin G.Fuller et al,Mouse Models ofMultiple Sclerosis:Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Theiler'sVirus-Induced Demyelinating Disease,Autoimmunity:Methods and Protocols,(Series:Methods in Molecular Medicine),Volume:102,2004,339-361)。
结构式(0)、(1)或(2)的化合物在治疗多发性硬化症中的有用性可利用上述模型中的任一种来证实,特别是在下面的实施例中描述的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型。
在多发性硬化症情况下使用的术语“处理”和“治疗”包括以下的任一种或者多种:
■遏制疾病的发展;
■减缓疾病的发展;
■改善疾病的发展;
■提供症状缓解,例如通过消除或减少一种或多种症状的严重程度;
■延长缓解期;
■防止复发;
■降低复发的严重性;和
■防止或减缓从初期的复发-缓解型MS到继发进展型MS的进展。
根据本发明可消除或减少严重程度的多发性硬化症的症状包括任何一个或多个症状(任意组合),选自:
■一个或多个肢端软弱和/或麻木;
■肢端刺痛;
■躯干或肢体周围的紧带样感觉;
■一个或多个肢端震颤;
■一条或两条腿的拖动或差的控制;
■痉挛性或共济失调的轻瘫;
■一个或多个肢端瘫痪;
■腱反射亢进;
■腹壁反射消失;
■莱尔米特氏征;
■球后或视神经炎;
■行走不稳定;
■平衡有问题;
■增加的肌肉疲劳;
■脑干症状(复视、眩晕、呕吐);
■排尿紊乱;
■偏瘫;
■三叉神经痛;
■其他疼痛综合征;
■眼球震颤、共济失调;
■小脑型共济失调;
■查科三联征;复视;
■双边核间性眼肌麻痹;
■肌纤维颤搐或面部肌肉的瘫痪;
■耳聋;
■耳鸣;
■未成形的幻听(由于人工耳蜗连接的介入而导致);
■瞬时面部麻醉或三叉神经痛;
■大小便失禁;
■膀胱功能障碍兴奋;
■抑郁症;
■疲倦;
■痴呆;
■后腰隐隐酸痛;
■肢体刺痛、灼痛、不良局部疼痛;
■突然袭击的神经功能缺损;
■构音障碍和共济失调;
■肢体的阵发性疼痛和感觉迟钝;
■闪烁的光;
■阵发性瘙痒;
■强直发作;
■感觉的变化;
■视觉问题;
■肌无力;
■协调与言语困难;
■认知功能障碍;
■过热;和
■移动性障碍和残疾。
这种化合物可在预防意义上用在缓解期间,以防止或减少复发的可能性或严重性或该化合物可用于治疗复发的患者。优选地,该化合物在预防意义上使用。
结构式为(0)、(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐可以作为单一治疗剂或用于与其他治疗剂结合使用,如类固醇或干扰素。
在本发明一个普通实施例中,结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其药学上可接受的盐作为单一治疗剂使用。
在治疗多发性硬化症以外的疾病和状况中的用途
虽然结构式(1)的化合物的TYK2抑制活性可以使用在治疗自身免疫性疾病中,但是它也可以很好地用于治疗各种其他炎症性疾病,以及免疫和过敏性疾病。因此,本发明还提供了:
2.15一种在需要治疗的主体中治疗疾病或状况的方法,其中所述疾病不是自身免疫性疾病,选自炎性疾病或状况、免疫疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥和移植物抗宿主病,其中该疾病或状况对TYK2抑制敏感,该方法包括给予主体有效TYK2抑制量的实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其盐。
2.16一种在需要治疗的主体中治疗疾病或状况的方法,其中所述疾病不是多发性硬化症,选自炎性疾病或状况、免疫疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥和移植物抗宿主病,其中该疾病或状况对TYK2抑制敏感,该方法包括给予主体有效TYK2抑制量的实施例1.0至1.105中任一项所定义的具有结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其盐。
2.17一种在需要治疗的主体中治疗疾病或状况的方法,其中该疾病选自以下任何一种或多种的疾病或状况:
(a)由于辐射照射引起的皮肤炎症;
(b)哮喘;
(c)过敏性炎症;
(d)慢性炎症;
(e)炎性眼科疾病;
(f)干眼症(DES,也称为干燥性角膜结膜炎或泪液功能不全综合征);
(g)葡萄膜炎(例如慢性进行性或复发型的非感染性葡萄膜炎);
(h)胰岛素依赖型糖尿病(I型);
(i)桥本氏甲状腺炎;
(j)格雷夫斯病;
(k)库兴氏病;
(l)阿狄森氏病(影响肾上腺);
(m)慢性活动性肝炎(影响肝脏);
(n)多囊卵巢综合征(PCOS);
(o)腹腔疾病;
(p)银屑病;
(q)炎症性肠病(IBD);
(r)强直性脊柱炎;
(s)类风湿性关节炎;
(t)系统性红斑狼疮;
(u)重症肌无力;
(v)移植排斥(同种异体移植排斥);和
(w)移植物抗宿主病(GVDH);
该方法包括给予主体有效TYK2抑制量的实施例中1.0到1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其盐。
2.18一种实施例1.0到1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物,其用在如实施例2.15、2.16和2.17中任一项所定义的方法中。
2.19实施例1.0到1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物在制造药物中的用途,该药物用于实施例2.15、2.16和2.17中任一项所定义的方法中。
在本发明的上下文中,自身免疫性疾病是一种至少部分由身体对抗其自身组分的免疫反应激起的疾病,所述自身组分例如蛋白质、脂类或DNA。器官特异性自身免疫性紊乱的实例是影响胰腺的胰岛素依赖型糖尿病(I型)、影响甲状腺的桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯病、影响胃的恶性贫血、影响肾上腺的库兴氏病和爱迪生氏病,影响肝的慢性活动性肝炎;多囊卵巢综合征(PCOS)、腹腔疾病、银屑病、炎症性肠病(IBD)和强直性脊柱炎。非器官特异性自身免疫性紊乱的实例是类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性狼疮、重症肌无力。自身反应性T细胞选择性攻击胰岛的胰岛素分泌β细胞,随之发生I型糖尿病。
类风湿性关节炎(RA)是一种慢性进展性的使人衰弱的炎性疾病,其影响到大约1%的世界人口。RA是主要影响手和脚的小关节的对称多关节关节炎。除了滑膜中的炎症,关节衬里(joint lining)(被称为血管翳的组织的侵袭性前面)侵袭和破坏局部的关节结构(Firestein 2003,Nature 423:356-361)。
炎症性肠病(IBD)的特点是一慢性复发性肠道炎症。IBD细分为克罗恩病和溃疡性结肠炎表型。克罗恩病最常见于末端回肠和结肠,具有透壁和不连续性。相比之下,溃疡性结肠炎中,炎症是连续性的并局限于直肠和结肠粘膜层。在受限于直肠和结肠的大约10%的病例中,克罗恩病或溃疡性结肠炎不能明确分类,它们都被指定为“不确定结肠炎”。这两种疾病包括皮肤、眼睛或关节的肠外炎症。中性粒细胞诱导的损伤可通过使用中性粒细胞迁移抑制剂来防止(Asakura et al.,2007,World J.Gastroenterol.13(15):2145-9)。
银屑病是一种慢性的炎症性皮肤病,它影响大约2%的人口。它的特点是红色、鳞状皮肤,常见于头皮、肘及膝盖,并可能与严重的关节炎相关。病变由异常角质细胞增殖和炎性细胞渗透进入到真皮和表皮中引起(Schon et al,2005,New Engl.J.Med.352:1899-1912)。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性的炎症性疾病,是由T细胞介导的B细胞的活化产生的,其导致肾小球肾炎和肾功能衰竭。人类SLE特点是在早期阶段自身反应性CD4+记忆细胞持久扩张(D’Cruz et al,2007,Lancet 369(9561):587-596)。
移植排斥(同种异体移植排斥)包括但不限于,急性和慢性的同种异体移植物排斥,如肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植后产生的排斥。众所周知,T细胞在同种异体移植排斥的特异性免疫反应中起核心作用。超急性、急性和慢性的器官移植排斥可以被治疗。超急性排斥发生在移植的几分钟内。急性排斥通常发生在移植的六到十二个月内。用免疫抑制剂治疗之处,超急性和急性排斥通常是可逆的。慢性排斥,其特点是器官功能逐渐丧失,是移植接受者持续关注它,因为它可以出现在移植后的任何时间。
移植物抗宿主病(GVDH)是异基因骨髓移植(BMT)的主要并发症。GVDH是由供体T细胞识别和应对受体组织相容性复合系统的差异引起的,导致显著的发病率和死亡率。
结构式(0)、(1)和(2)的化合物也可用于疾病或状况的治疗,该疾病或状况的特点或原因(至少部分)是TYK2激酶的过度表达(升高的表达)或与TYK2激酶的过度表达(升高的表达)有关。一种已被证明与TYK2激酶水平升高相关联的疾病为肺结节病。
肺结节病是相对少见的不明原因的炎性紊乱,通常发生在20到50岁的成年人中。肺结节病的特点是小肿块或肺部长肉芽肿,通常自行治愈和消失。然而,对于那些不能治愈的肉芽肿,组织会保持发炎和生成伤痕,或纤维化。肺结节病会发展成肺纤维化,扭曲了肺部的结构和干扰呼吸。
因此,进一步地,本发明提供了:
2.20一种在需要治疗的主体中治疗疾病或状况的方法,其中该疾病的特点或原因(至少部分)是TYK2激酶的过度表达(升高的表达)或与TYK2激酶的过度表达(升高的表达)有关,该方法包括给予主体有效TYK2抑制量的结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其盐,所述化合物或其盐如实施例1.0至1.105中的任一项所定义。
2.21一种根据实施例2.20所述的方法,其中疾病或状况为肺结节病。
2.22一种实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其盐,其用于如实施例2.20或2.21中任一项所定义的方法。
2.23实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物或其盐用于制造药物的用途,所述药物用于实施例2.20或者2.21所定义的方法中。
其他方面
进一步的方面(实施例2.24至2.26),本发明提供了:
2.24一种实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式为(0)、(1)或(2)的化合物或其盐,用于抑制TYK2激酶。
2.25一种实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式为(0)、(1)或(2)的化合物或其盐,用于治疗疾病或状况,所述疾病或状况选自:炎症性疾病或状况、免疫性疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥和移植物抗宿主病,如本文所定义。
2.26实施例中1.0至1.105中任一项所定义的结构式为(0)、(1)或(2)的化合物或其盐用于制备药物的用途,所述药物用于治疗疾病或状况,所述疾病或状况选自:炎症性疾病或状况、免疫性疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥和移植物抗宿主病,如本文所定义。
作为TYK2抑制剂的结构式(0)、(1)和(2)的化合物的活性可通过下面实施例中设定的试验测量出来,给定的化合物表现出的活性水平可由IC50值限定。本发明优选的化合物是IC50值小于0.03μM的化合物。
如本文所定义的结构式(0)、(1)和(2)的化合物的优势是相对于JAK家族其他激酶,它们显示出对TYK2激酶的选择性。例如,本文作为例子的大部分的结构式为(0)、(1)和(2)的化合物对TYK2的选择性是对JAK2和JAK3的至少十倍,对TYK2的选择性是对JAK1的至少五倍。
虽然对TYK2的选择性被认为是有优势的,但设想在某些情况下,针对其他JAK激酶的活性也和对TYK2的一样可能是有益的。因此,例如,本发明所定义的结构式(0)、(1)或(2)的化合物可能对TYK2的IC50值小于200纳摩尔(例如小于50纳摩尔)和对JAK1、JAK2和JAK3的IC50值小于500纳摩尔(例如小于200纳摩尔),但其中对TYK2的活性大于对JAK1、JAK2和JAK3中的任一个。
结构式为(0)、(1)和(2)的化合物的制备方法
结构式(0)、(1)和(2)的化合物由国际专利申请WO2008/139161(Sareum)中所描述的方法制备:例如使用实例Q-3、Q-14、Q-20、Q-21、Q-22、Q-25、Q-26、Q-27、Q-28、Q-29、Q-50、Q-51、Q-52、Q-53、Q-54、Q-55、Q-57、U-2、U-3、U-4、U-6、U-7、U-8、U-9、U-12、U-13、U-14、U-15、U-16、U-17、U-18、U-19、U-24、U-25、U-26和U-27中描述的方法和其类似方法。结构式(2)的化合物的制备方法也在如下实施例中给出。
药物制剂
虽然活性化合物可以单独给予,但是优选地呈现为药物组合物(例如制剂),所述药物组合物包括至少一种本发明的活性化合物与一种或多种药学上可接受的辅料,例如载体、佐剂、稀释剂、填料、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或其他本领域公知的材料,以及可选择的其他治疗或预防剂。
本发明中术语“药学上可接受的”是指化合物、材料、组合物,和/或剂型,其在良好的医疗判断的范围内,适合用于与主体(如人类)的组织相接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应,或其他问题或并发症,符合合理的效益/风险比。每种辅料也必须在与制剂的其它成分兼容的意义上是“可接受的”。
药物组合物可以是适合口服、胃肠外、局部、鼻内、眼科、耳、直肠、阴道内或经皮给药的任何形式。组合物用于胃肠外给药时,它们可以配制成制剂通过注射、输注或其他递送方式进行静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下给药或直接递送到靶器官或组织。
适合于口服给药的药物剂型包括片剂、胶囊、囊片、含片、糖浆、溶液、粉末、颗粒、酏剂和悬浮液、舌下片、糯米纸(wafer)或贴片和口腔贴片。
包含结构式(0)、(1)和(2)的化合物的药物组合物能根据已知的技术配制,参见例如,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA,USA。
因此,片剂组合物可以包含单位剂量的活性化合物与惰性稀释剂或载体,如糖或糖醇,如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇;和/或非糖来源的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙,或纤维素或其衍生物,如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素,和淀粉如玉米淀粉。片剂还可包含标准成分如粘合剂和颗粒剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可膨胀交联聚合物如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液),和泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的辅料都是众所周知的,在这里不需要详细讨论。
胶囊剂可以是硬明胶或软明胶种类以及可以包含固态、半固态或液态形式的活性成分。明胶胶囊可以由动物明胶或合成或植物衍生的等同物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以包衣或不包衣,但通常是有包衣的,例如保护膜包衣(如蜡或涂剂)或控释包衣。包衣(如EudragitTM型聚合物)可以设计成在胃肠道内的预定位置释放活性成分。因此,可以选择包衣以便在胃肠道中一定的pH条件下降解,从而在胃或回肠或十二指肠内选择性地释放化合物。
代替包衣,或者除包衣以外,药物可以呈现在包含控释剂的固体基质中,所述控释剂例如,胃肠道中不同酸度或碱度的情况下,可适应于选择性地释放化合物的缓释剂。或者,基质材料或延释的包衣层可以是易蚀的聚合物(如顺丁烯二酸酐聚合物)的形式,随着剂型通过胃肠道其大幅度持续被腐蚀。作为另一替代,活性化合物可以配制在递送体系中,该体系提供化合物释放的渗透控制。渗透释放和其他延迟释放或持续缓释制剂可通过本领域技术人员公知的方法制备。
局部用组合物包括软膏、乳膏、喷雾、贴片、凝胶、液滴和植入剂(例如眼内植入剂)。这些组合物可以根据已知的方法制备。
胃肠道外给药的组合物通常为无菌水溶液或油性溶液或细悬浮液,或可以以细小分散的无菌粉末形式提供,与无菌水临时配制用于注射。
胃肠道外给药的组合物可以配制成以分立的剂量单位给药,或配制成通过输液给药。
用于直肠或阴道内给药的剂型的实施例包括阴道栓或栓剂,例如,它们可由含有活性化合物的形状可塑性材料或蜡质材料形成。
用于吸入给药的组合物可以是可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾的形式,以及可以以使用粉末吸入器或气溶胶散布器的标准形式给药。这些器械都是已知的。对于吸入给药,粉状的制剂通常含有活性化合物和惰性固体粉状稀释剂如乳糖。
本发明的化合物一般以单位剂量形式存在,因此,将通常包含足够的化合物,以提供需要的生物活性水平。例如,用于口服给药的制剂可能包含从0.1毫克到2克的活性成分,更经常地从10毫克到1克,例如,50毫克到500毫克。
活性化合物将被给予对其有需要的患者(例如人类或动物患者),以足够的量达到所需的治疗效果。
治疗方法
设想实施例1.0至1.105中任一项所定义的结构式(0)、(1)和(2)的化合物将用于预防或治疗炎症性疾病或状况、免疫性疾病或状况、过敏性疾病或紊乱、移植排斥反应和移植物抗宿主病。这样的疾病状态和状况的实例见上文。
化合物将一般地以治疗或预防有用且通常无毒的量进行给予。然而,在某些情况下(例如在威胁生命的疾病的情况下),给予结构式(0)、(1)或(2)的化合物的好处可能会超过任何毒性效果或副作用的不利性,在这种情况下可以认为给予与一定程度的毒性相关的化合物的量是可取的。
可长期给予化合物以维持有益的治疗效果或可仅是短期的给药。或者,它们可以脉冲的或连续的方式给药。
结构式(0)、(1)或(2)的化合物通常给予需要此种给药的主体,例如人类患者。
化合物典型的每日剂量可达1000mg/天,例如在0.01毫克到10毫克/千克体重之间,更通常的在0.025毫克到5毫克/千克体重之间,例如达到3毫克/千克体重,以及更典型地0.15毫克到5毫克/千克体重,尽管在需要的时候可以给予更高或更低的剂量。
举个例子,12.5mg的最初起始剂量可以每日给药2~3次。每3至5天剂量可增加12.5mg/天,直到达到医生确定的个体的最大耐受和有效剂量。最终,化合物的给药量将与被治疗的疾病性质或生理状况和既定给药方案产生的疗效和有或无副作用相称,这将由医生酌情决定。
结构式(0)、(1)和(2)的化合物可以作为单一治疗剂给药或它们可以结合一种或多种其他化合物如类固醇或干扰素进行给药。
诊断方法
在结构式(0)、(1)或(2)的化合物给药之前,患者可以经过筛查以确定患者患有或可能患有的疾病或状况是否对具有抗TYK2活性的化合物的治疗敏感。
因此,在进一步的实施例(3.1到3.6)中,本发明提供了:
3.1根据本文实施例1.0到1.105中任一项所定义的化合物或者本文定义的其任何亚组或实例,用于治疗或预防已经筛查和确定已患或有患疾病或状况风险的患者的疾病状态或状况,所述疾病或状况对具有抗TYK2激酶活性的化合物的治疗敏感。
3.2根据本文实施例1.0到1.105中任一项所定义的化合物或本文定义的任何亚组或实例用于制造药物的用途,该药物用于治疗或预防在已经筛查和确定已患或有患疾病或状况风险的患者的疾病状态或状况,所述疾病或状况对具有抗TYK2激酶活性的化合物的治疗敏感。
3.3一种由TYK2激酶介导的疾病状态或状况的诊断和治疗的方法,该方法包括(i)筛查患者,以确定患者患有或可能患有的疾病或状况,是否对具有抗该激酶活性的化合物的治疗敏感;以及(ii)表明患者因而对其敏感的疾病或状况时,此后给予患者有效TYK2抑制量的如本文实施例1.0到1.105中任一项所定义的化合物或本文定义的任何亚组或实例。
主体(例如患者)可接受诊断测试以检测指示牵涉TYK2的疾病或状况存在的标记,或表明对所述疾病或状况敏感的标记。例如,可以对主体筛查表明易发展为自身免疫性疾病或炎症疾病的基因标记。
基因标记可以包括表明易患自身免疫性疾病如多发性硬化症(参见例如Ban etal.,European Journal of Human Genetics(2009),17,1309-1313)或炎症性肠病如克罗恩病(参见Sato et al.,J.Clin.Immunol.(2009),29:815-825)的TYK2基因的特定等位基因或单核苷酸多态性。例如,基因标记可以是在TYK2基因中的单核苷酸多态性,或它可以是TYK2基因上包含单核苷酸多态性以及另一个基因上包含多态性的单倍体。
诊断测试通常采用生物样本进行,所述生物样本选自血液样本、活检标本、粪便活检、唾液、染色体分析、胸腔积液、腹腔液或尿液。
鉴定基因标记如单核苷酸多态性的方法都是公知的。鉴定这些标记的合适的方法的实例描述在上面的Ban et al.和Sato et al.中。
实例
本发明现在将参考以下实例中描述的具体实施方案进行说明,但不限于这些具体实施方案。
酶抑制
测定本发明的化合物抑制TYK2激酶和其他JAK激酶的能力。
试验中用到的底物和激酶如下表2所示。
激酶试验在Reaction Biology Corp.,Malvern,Pennsylvania,USA进行,使用以下常规步骤:
1)在新鲜配制的基础(base)反应缓冲液(20mM Hepes pH 7.5,10mM MgCl2,1mMEGTA,0.02%Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1%DMSO)中配制指明的底物。
2)将辅助因子(1.5mM CaCl2,16μg/mL钙调蛋白,2mM MnCl2)递送到上面的底物溶液中
3)将指明的激酶递送到底物溶液中并轻轻混合
4)将不同浓度的在DMSO中的试验化合物递送到激酶反应混合物中
5)将33P-ATP(最终比活力0.01μCi/μL)递送到反应混合物中以引发反应
6)在室温下孵育激酶反应120分钟
7)将反应点样在P81离子交换过滤纸上(Whatman#3698-915)
8)通过在0.75%的磷酸中大量(extensively)冲洗过滤器,除去未结合的磷酸盐。
9)采用Typhoon phosphorimagers(台风磷相仪)确定33P信号(GE Healthcare)。在扣除含无活性酶的对照反应得到的背景后,采用在Prism(Graphpad软件)中的非线性回归函数确定IC50值。
表2
底物:
AXLtide=[KKSRGDYMTMQIG]
JAK3tide=[Ac-GEEEEYFELVKKKK-NH2]
pEY=多Glu-Tyr[GIu:Tyr(4:1),M.W.=5,000-20,000]
结果如下表3所示。
表3
表3
上表给出的数据说明结构式(1)的化合物是TYK2激酶的强抑制剂,并且显示出比起其他JAK激酶,对TYK2激酶具有显著的选择性。
在它们抗TYK2激酶的活性的基础上,可以想到结构式(1)的化合物作为用于治疗各种炎症、免疫和过敏性疾病和状况的治疗剂。
实例19至33
在下表4中,实例19至33的化合物是新化合物,并由下述方法或类似方法制备。在方法中用到的起始原料和合成中间体如表5所示,最终产物的NMR和LCMS性质见表6。
表4
表5-合成中间体和起始材料
通用方法A
步骤a-中间化合物(12)的制备
在反应方案中,结构式(11)和(12)中的基团R1’是本文所定义的基团R1或基团R1的保护形式。
将溶于DMF(7.1毫升)的乙酸钯(0.025mmol)和(±)-2,2”-双(二苯基膦)-1,1”-联二萘(0.024mmol)的溶液,在室温下搅拌3分钟。然后加入化合物(10)(0.35mmol)、化合物(11)(1.40mmol)和磷酸三碱(tribasic)(0.70mmol),得到的混合物在180℃条件下微波加热3分钟。该反应用EtOAc稀释,用水洗。使有机相通过MP-SH树脂滤芯,用MgS04干燥,并在真空中除去溶剂。使用梯度10-100%EtOAc-正己烷的硅胶柱色谱法纯化残留物,以提供化合物(12),可以通过1H NMR(DMSO)和LCMS确证其特性。
步骤b-化合物(2)的制备
将溶于浓硫酸(1.7mL)的化合物(12)(0.09mmol)的溶液,在室温下搅拌1.5小时。将该溶液倒进饱和碳酸氢钠溶液中进行中和。用EtOAc萃取水相。合并的有机相用MgSO4干燥,在真空中除去溶剂以提供化合物(2),可以通过1H NMR(DMSO)和LCMS确证其特性。
通用方法B
步骤a-中间化合物(14)的制备
化合物(10)与化合物(13)在通用方法A的步骤a中给出的条件下反应得到化合物(14)。
步骤b-中间化合物(15)的制备
用氢氧化锂水解化合物(14)以得到羧酸化合物(15)。
或者,化合物(15)可以通过WO2008/139161的实例U-1的步骤a的方法或其类似方法制备得到。
步骤c-中间化合物(16)的制备
将溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的化合物(15)(0.059mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.059mmol)和二异丙基乙胺(0.117mmol)的溶液加入式HNRxRy的胺(0.059mmol),将反应混合物在室温下搅拌16个小时。然后将反应混合物用EtOAc稀释,用1M HCl、水和盐水洗。有机相用MgSO4干燥,并在真空中去除溶剂。通过制备型HPLC纯化残留物以提供化合物(16),可由LCMS确证其特性。
步骤d-化合物(17)的制备
将溶于浓硫酸(0.5mL)的化合物(16)(0.022mmol)的溶液,在室温下搅拌1.5小时。将该溶液倒进饱和的碳酸氢钠溶液中进行中和。然后利用5M氢氧化钠将水相碱化至pH14并用EtOAc萃取。合并的有机相用MgSO4干燥,在真空中除去溶剂以提供化合物(17),可以通过1H NMR(DMSO)和LCMS确证其特性。含有碱性氮的化合物(17),例如由I-11或I-12制备得到的那些化合物具有酸敏感氮保护基,在最后酸介导的反应步骤中同时被保护。
通用方法B可以用来制备其中NRxRy形成环胺如吗啉、哌嗪或哌啶基的化合物,或其中Rx是氢或取代基且Ry是氢或取代基的化合物。
实例34
结构式(2)的新化合物的酶抑制活性
结构式(2)的新化合物利用上面描述的TYK2激酶抑制试验和其他JAK激酶抑制试验进行测试。结果如下表7所示。
上表给出的数据说明结构式(2)的化合物是TYK2激酶的强抑制剂,并且显示了相对于其他JAK激酶,对TYK2激酶具有显著的选择性。
在其抗TYK2激酶活性的基础上,可以想到结构式(2)化合物将用作治疗剂用于治疗各种炎症、免疫和过敏性疾病和状况。
实例35
药物剂型
(i)片剂
含结构式(0)、(1)或(2)的化合物的片剂组合物通过将50mg的化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)和3mg作为润滑剂的硬脂酸镁混合并用公知方法压制成片剂制备得到。
(ii)胶囊剂
胶囊剂通过将100mg的结构式(0)、(1)或(2)的化合物与100mg乳糖混合,将得到的混合物填充进标准不透明硬明胶胶囊中制备得到。
(iii)注射剂I
胃肠道外的注射给药组合物可通过以下制备得到:将结构式(0)、(1)或(2)的化合物(例如以盐的形式)溶解在含有10%丙二醇的水中以使活性化合物的浓度为1.5%重量。然后将溶液过滤灭菌,填充到安瓿中并密封。
(iv)注射剂II
胃肠道外的注射给药组合物通过以下制备得到:将结构式(0)、(1)或(2)的化合物(例如以盐的形式)(2mg/mL/毫升)和甘露醇(50mg/mL)溶解到水中,无菌过滤该溶液并填充入1mL的可密封小瓶或安瓿中。
(iv)皮下注射剂
皮下给药组合物通过以下制备:将结构式(0)、(1)或(2)的化合物与医药级玉米油混合得到5mg/mL的浓度。组合物经过灭菌,填充到合适的容器中。
等同物
前面的实例仅用于说明本发明,而不应解释为限定本发明的范围。在不脱离本发明的原则的情况下,对上述描述的以及在实例中说明的具体实施例的大量的修改和变化对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。所有这些修改和变化都被本申请包含。
Claims (9)
1.一种结构式(2)的酰胺的化合物:
或其盐或立体异构体;其中:
R7是氯;
R6选自氯或氟;
R3、R4和R5全部是氢;
n是0、1或2;
Q1选自C(=O)、S(=O)和SO2;
A不存在或为NR2;
R1选自:
-氢;
-可选择性地被一个或多个取代基取代的C1-3烷基,所述取代基选自羟基、氨基和甲氨基;和
-选自吡咯烷和哌啶的5至6元杂环,该杂环可选择地被甲基取代;
当R2存在时,R2选自氢和甲基;或
NR1R2形成选自吡咯烷和吗啉的5至6元杂环,该杂环可选择地被羟甲基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R7是氯以及R6是氟。
3.根据权利要求1所述的化合物,其中R7和R6都是氯。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中Q1是C(=O)。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中A是NR2,且NR1R2形成选自吡咯烷和吗啉的5至6元杂环,该杂环可选择地被羟甲基取代。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中A不存在,Q1是SO2,且R1是C1-3烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中Q1-A-R1选自下表的基团AA、AG、AH、AI、AR、AS和AT:
其中连接苯基的点是由星号表示。
8.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自:
2-(2,6-二氯-苯基)-5-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-噁唑-4-羧酸酰胺;
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-(4-甲磺酰基-苯基氨基)-噁唑-4-羧酸酰胺;
(S)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
(R)-2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
2-(2-氯-6-氟-苯基)-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
(S)-2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
(R)-2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(哌啶-3-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
2-(2,6-二氯-苯基)-5-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-苯基氨基]-噁唑-4-羧酸酰胺;
和其盐和立体异构体。
9.一种药物组合物,其包含权利要求1-8中任一项所定义的化合物和药学上可接受的辅料。
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