KR102191084B1

KR102191084B1 - 약제학적 화합물

Info

Publication number: KR102191084B1
Application number: KR1020167007925A
Authority: KR
Inventors: 존 찰스 리더
Original assignee: 사름 리미티드
Priority date: 2013-09-03
Filing date: 2013-09-03
Publication date: 2020-12-15
Also published as: CA2941824C; AU2013399913B2; BR112016004723A2; CN105793245B; MX2016002738A; IL244380A0; CA2941824A1; JP6239118B2; IL244380B; MX369974B; KR20160048883A; WO2015032423A1; CN105793245A; AU2013399913A1; RU2652795C2; RU2016111522A; SG11201601503SA; ZA201602047B; BR112016004723B1; JP2016529264A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (2)의 아마이드 또는 그의 염 또는 입체이성질체를 제공한다:

식 중, R⁷은 염소 및 플루오린으로부터 선택되고; R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 플루오린 및 염소로부터 선택되며; n은 0, 1 또는 2이고; Q¹은 C(=O), S(=O) 및 SO₂로부터 선택되고; A는 존재하지 않거나 또는 NR²이며; R¹은, - 수소; - 선택적으로 치환된 C₁ _-6 비방향족 탄화수소기; 및 - O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 7원 비방향족 탄소환식 및 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고; R²는 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되거나; 또는 NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 4원 내지 7원 비방향족 질소-함유 복소환식 고리를 형성하되; 단, (i) R³ 내지 R⁶ 중 2개 이하가 수소 이외의 것이고; 그리고 (ii) R⁷과 R⁶이 둘 다 플루오린이면, R³ 내지 R⁵ 중 하나는 염소 또는 플루오린이고/이거나 R¹-A-Q¹은 에틸설폰일 및 아이소프로필설폰일로부터 선택된다. 또, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 치료 용도가 제공된다.

Description

약제학적 화합물{PHARMACEUTICAL COMPOUNDS}

본 발명은 JAK 키나제, 특히 TYK2 키나제의 활성을 저해하거나 또는 조절하는 화합물, 및 이러한 키나제에 의해 매개되는 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물의 사용에 관한 것이다.

단백질 키나제는 세포 내에서 매우 다양한 신호 전달 과정의 제어를 초래하는 구조적으로 관련된 효소의 거대 패밀리를 구성한다(Hardie and Hanks (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA). 키나제는 그들이 인산화되는 기질에 의해 패밀리로 분류될 수 있다(예를 들어, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등). 이들 키나제 패밀리의 각각에 대체로 대응되는 서열 모티프가 확인되었다(예를 들어, Hanks and Hunter, FASEB J., (1995) 9. 576-596; Knighton, et al., Science, (1991) 253, 407-414; Hiles, et al., Cell, (1992) 70, 419-429; Kunz, et al., Cell, (1993) 73, 585-596; Garcia-Bustos, et al., EMBO J., (1994) 13, 2352-2361).

단백질 키나제는 그의 조절 기전을 특징으로 할 수 있다. 이들 기전은, 예를 들어, 자기인산화, 다른 키나제에 의한 인산기전이, 단백질-단백질 상호작용, 단백질-지질 상호작용, 및 단백질-폴리뉴클레오타이드 상호작용을 포함한다. 개개의 단백질 키나제는 하나 이상의 기전에 의해 조절될 수 있다.

키나제는 표적 단백질에 포스페이트기를 첨가함으로써 증식, 분화, 세포자멸사(apoptosis), 운동성, 전사, 번역 및 다른 신호처리를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 상이한 세포 처리를 조절한다. 이들 인산화 사건은 표적 단백질 생물학적 기능을 조정하거나 또는 조절할 수 있는 분자 온/오프 스위치로서 작용한다. 표적 단백질의 인산화는 다양한 세포밖 신호(호르몬, 신경전달물질, 성장 및 분화 인자 등), 세포 주기 사건, 환경적 또는 영양상의 스트레스 등에 반응하여 일어난다. 적절한 단백질 키나제는, 예를 들어, 대사 효소, 조절 단백질, 수용체, 세포골격 단백질, 이온 채널 또는 펌프, 또는 전사 인자를 (직접적으로 또는 간접적으로) 활성화시키거나 또는 불활성화시키는 신호전달 경로에서 작용한다. 단백질 인산화의 결함 있는 제어에 기인하여 비제어 신호전달은, 예를 들어 염증, 암, 알러지/천식, 면역계의 질병 및 질환, 중추 신경계의 질병 및 질환, 및 신생혈관형성을 포함하는 다수의 질병에 연루되었다.

야누스 키나제(JAK) 패밀리는 120 내지 140 kDa 크기의 범위인 세포내 비-수용체 티로신 키나제의 패밀리이며, 이는 JAK-STAT 경로를 통해서 사이토카인-매개 신호를 변환시킨다. JAK 패밀리는 면역 반응에 연루된 세포의 기능 및 증식의 사이토카인-의존적 조절에서 역할을 한다. 현재, 4가지의 공지된 포유류 JAK 패밀리 구성원이 있다: JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2. JAK1, JAK2 및 TYK2는 도체에서 발현되는 한편 JAK3은 골수 및 림프 계열에서 발현된다. JAK 패밀리 구성원은 많은 조혈소 사이토카인과 연관되는 비-수용체 키나제, 수용체 티로신 키나제 및 GPCR이다.

각 JAK 키나제 단백질은 키나제 도메인 및 촉매적으로 비활성인 의사-키나제 도메인을 갖는다. JAK 단백질은 그들의 아미노-말단 FERM(밴드-4.1(Band-4.1), 에즈린(ezrin), 라딕신(radixin), 모에신(moesin)) 도메인을 통해서 사이토카인 수용체에 결합된다. 사이토카인이 그들의 수용체에 결합한 후, JAK는 활성화되어 수용체를 인산화시키고, 이에 따라서, 신호전달 분자에 대해서, 특히 STAT(signal transducer and activator of transcription) 패밀리의 구성원에 대해서 도킹 부위를 생성한다(Yamaoka et al, 2004. The Janus kinases (Jaks). Genome Biology 5(12): 253).

포유류에서, JAK1, JAK2 및 TYK2는 도처에서 발현된다. 사이토카인에 대한 생물학적 반응에서의 TYK2의 역할은 제I형 인터페론(IFN)의 효과에 대해 저항성이 있는 돌연변이 인간 세포주를 이용해서 그리고 IFNa 반응성이 TYK2의 유전자 상보성에 의해 회복될 수 있다는 것을 입증함으로써 특성 규명된 바 있다(Velazquez et al, 1992. Cell 70, 313-322). 또한 생체외 연구는 선천성 면역과 적응성 면역 둘 다에 관련된 다수의 기타 사이토카인의 신호전달 경로에서 TYK2가 연루되었음을 보여주었다. 그러나, TYK2^-/- 마우스의 분석은 예상하던 것보다 더 적은 심오한 면역 결함을 드러내었다(Karaghiosoff et al, 2000. Immunity 13, 549-560; Shimoda et al, 2000. Immunity 13, 561-671). 경이롭게도, TYK2 결핍 마우스는 IFNα/β에 대한 단지 저감된 반응성을 나타내고, 인터류킨 6(IL-6)과 인터류킨 10(IL- 10)(둘 다 TYK2를 생체에서 활성화시킴)에 대해서 통상적으로 신호전달한다. 이에 대해서, TYK2는 TYK2의 부재 하에 IL-12 신호전달이 중요한 것을 나타내었으며, 이는 이들 마우스로부터의 T 세포의 실패 및 결함성 STAT4 활성화를 초래하여 IFNy-발생 Thl 세포로 분화되었다. 제I형 IFN 및 IL-12의 생물학적 효과를 매개함에 있어서 TYK2의 개입과 일치하여, TYK2^-/- 마우스는 살아 있는 세균 감염에 더욱 민감하였다.

지금까지는 상염색체 열성 TYK2 결함을 가진 단일의 환자만이 기술된 바 있다(Minegishi et al, 2006. Immunity 25, 745-755). 환자의 코딩 DNA에서 4개의 염기쌍(TYK2 유전자 내의 뉴클레오타이드 550에서의 GCTT)의 동형접합성 결실 및 후속의 틀 이동 돌연변이는 조발성 중지 코돈을 도입하여 아미노산 90에서 TYK2 단백질의 절단을 초래하였다. 인간 세포에서의 이 삭제 돌연변이의 표현형은 TYK2를 결여하는 쥣과 세포에서의 연구에 의해 예측된 것보다 훨씬 더 심각하였다. 환자는 재발성 피부 농양, 아토피 피부염, 고도로 상승된 혈청 IgE 수준 및 다수의 기회 감염에 대한 감수성을 포함하는 원발성 면역결핍 고-IgE 증후군(HIES)을 연상시키는 임상적 특성을 나타내었다.

TYK2^-/- 마우스에서의 보고와는 대조적으로, 광범위한 사이토카인에 의한 신호전달은 이와 같이 해서 제I형 IFN, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL- 23의 기능에서 인간 TYK2에 대해서 강조된 비중복된 역할을 손상시키는 것으로 판명되었다. T 헬퍼 세포 분화의 불균형이 또한 관찰되었고, 환자의 T 세포는 IL-4 발생 Th2 세포의 발달 및 손상된 Thl 분화를 향하여 극도의 왜곡을 보였다. 실제로, 이들 사이토카인 신호전달 결함은 기술된 많은 임상적 징후, 예를 들어 아토피 피부염 및 상승된 IgE 수준(증대된 Th2), 바이러스 감염의 증가된 발생(IFN 결함), 세포내 박테리아에 의한 감염(IL-12/Thl 결함) 및 세포외 박테리아에 의한 감염(IL-6 및 IL-23/Thl7 결함)의 원인이 될 수 있었다. 유전자-전체 관련 연구로부터의 드러나는 증거는 TYK2 유전자의 단일의 뉴클레오타이드 다형성(SNP)이 자가면역 질환 감수성에 상당히 영향을 미치는 것을 시사한다.

덜 효율적인 TYK2 변이체는 전신 홍반 루푸스(SLE)(TYK2 rs2304256 및 rsl2720270, Sigurdsson et al, 2005. Am. J. Hum. Genet. 76, 528-537; Graham et al, 2007. Rheumatology 46, 927-930; Hellquist et al, 2009. J. Rheumatol. 36, 1631-1638; Jarvinen et al, 2010. Exp. Dermatol. 19, 123-131) 및 다발성 경화증(MS)(rs34536443, Ban et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 17, 1309-1313; Mero et al, 2009. Eur. J. Hum. Genet. 18, 502-504)에 대한 보호와 연관되는 반면, 예측된 기능획득 변이는 염증성 장 질환(IBD)에 대한 감수성을 증가시킨다(rs280519 및 rs2304256, Sato et al, 2009. J. Clin. Immunol. 29, 815-825).

면역병리학적 진행에서의 TYK2의 연루를 뒷받침함에 있어서, 인코딩된 TYK2 단백질의 부재에서 초래되는 TYK2의 의사키나제 도메인내 과오돌연변이를 품고 있는 B10.D1 마우스가 자가면역 관절염(CIA) 및 실험적 자가면역 뇌수막염(EAE) 둘 다에 저항성이 있는 것이 판명되었다(Shaw et al, 2003. PNAS 100, 11594- 11599; Spach et al, 2009. J. Immunol. 182, 7776-7783). 또한, 최근의 연구는 TYK2^-/- 마우스가 MOG-유도 EAE에 대해서 완전히 저항성이 있음을 나타내었다(Oyamada et al, 2009. J. Immunol. 183, 7539-7546). 이들 마우스에서, 저항력이 척수를 침윤시키는 CD4 T 세포의 결여, IL-12R 및 IL-23R를 통한 신호전달의 실패, 따라서 IFNy 및 IL-17의 뇌염유발 수준을 상향 조절하는 불능성을 수반하였다.

비-수용체 티로신 키나제 TYK2가 선천성 면역과 적응성 면역 둘 다에서 중요한 역할을 한다. TYK2 발현의 결여는 T 헬퍼 세포 분화에서의 심오한 불균형과 다중 전염증성 사이토카인의 감쇠된 신호전달에서 드러난다. 또한, 유전자 관련 연구로부터의 증거는 TYK2가 공유된 자가면역 질환 감수성 유전자인 것을 뒷받침한다. 종합해보면, 이들 이유는 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 표적으로서 TYK2를 시사한다.

TYK2 키나제의 과발현은 몇몇 질환 상태의 발달에 연루된 바 있다. 예를 들어, 상승된 수준의 TYK2가 진행성 폐 유육종증을 앓고 있는 환자에서 발견되었다(Schischmanoff et al., Sarcoidosis Vasc . Diffuse., 2006, 23(2), 101-7).

수 개의 JAK 패밀리 저해제가 의약 분야에서 유용할 수 있다는 것이 문헌에 보고된 바 있다(Ghoreschi et al, 2009. Immunol Rev, 228:273-287). JAK2의 저해가 빈혈증을 유발할 수 있기 때문에, JAK2보다 더 큰 역가를 가진 TYK2를 저해하는 선택적인 TYK2 저해제가 유리한 치료 특성을 지닐 수 있는 것으로 기대된다(Ghoreschi et al, 2009. Nature Immunol. 4, 356-360).

TYK2 저해제가 당업계에 공지되어 있더라도, JAK2 키나제에 비해서 적어도 부분적으로 더 효과적인 약제학적 연관 특성, 예컨대, 활성, 선택성, 그리고 ADMET 특성을 가진 부가적인 TYK2 저해제를 제공할 필요가 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 바람직하게는 JAK2에 비해서 선택성을 보이고 TYK2와 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 효과적일 수 있는 TYK2 저해제로서의 신규한 부류의 화합물을 제공하는데 있다.

WO2012/000970(Cellzome)은 TYK2 키나제 저해제로서의 일련의 트라이아졸로피리딘을 개시한다. WO2011/113802(Roche)는 TYK2 키나제 저해제로서의 일련의 이미다조피리딘을 개시한다. JAK 키나제의 특성 및 치료적 표적으로서의 그들의 타당성이 또한 WO2008/156726, WO2009/155156, WO2010/005841 및 WO2010/011375(모두 Merck)에 개시되어 있다.

WO2010/055304(Sareum)는 자가면역 질환, 특히 다발성 경화증의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 치환된 옥사졸 카복스아마이드의 패밀리를 개시하고 있다. WO2010/055304에 개시된 화합물은 FLT3 키나제 저해제인 것으로 기재되어 있다. 옥사졸 카복스아마이드의 키나제 저해 효과는 또한 국제 특허 출원 WO2008/139161 (Sareum)에 개시되어 있다.

이제, WO2008/139161 및 WO2010/055304에 개시된 유형의 화합물의 서브그룹이 TYK2 키나제의 특히 유효한 저해제이고, 또한 다른 3개의 JAK 키나제인 JAK1, JAK2 및 JAK3에 비해서 TYK2에 대한 선택성을 입증하는 것으로 판명되었다. 따라서, 이러한 화합물은 JAK1, JAK2 또는 JAK3 저해와 연관된 어떠한 부작용도 실질적으로 없거나 저감시키는 것을 나타내는 한편 염증성 병태와 질환을 치료하는 수단을 제공한다.

따라서, 제1 실시형태(실시형태 1.0)에 있어서, 본 발명은 TYK2 키나제를 저해하는 방법을 제공하되, 이 방법은 유효한 TYK2 키나제-저해량의 하기 화학식 (0)을 가진 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체를 TYK2 키나제와 접촉시키는 단계를 포함한다:

식 중,

n은 0, 1 또는 2이고;

Ar¹은 페닐, 피리딜, 티엔일 및 퓨란일로부터 선택되되, 각각은 독립적으로 할로겐, C₁ _-4 알킬, 하이드록실-C₁ _-4 알킬, C₁ _-2알콕시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C_1-2알콕시-C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알켄일, C₂ _-4 알켄일옥시, C₂ _-4 알킨일, C₂ _-4 알킨일옥시, 사이아노, C₁ _-4 알카노일, 하이드록시 및 C₁ _-4 알카노일옥시로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4알콕시 모이어티는 각각 1개 이상의 플루오린 원자로 선택적으로 치환되며;

Q¹은 C(=O), S(=O) 및 SO₂로부터 선택되고;

A는 존재하지 않거나 또는 NR²이며;

R¹은,

- 수소;

- 하이드록실, C₁ _-2 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-4 알킬아미노, 다이-C₁ _-4 알킬아미노, O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원(heteroatom ring member)을 포함하는 3원(membered) 내지 7원 비방향족 탄소환식 및 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6 비방향족 탄화수소기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C₁ _-4 알카노일, C_1-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록실-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨); 및

- O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 7원 비방향족 탄소환식 및 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐, 아미노-C₁ _- ₃알킬, 모노-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬 또는 하이드록실-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

R²는 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되거나; 또는

NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 비방향족 질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알카노일, C_1-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시, C₁ _-4알콕시카보닐 아미노-C₁ _- ₃알킬, 모노-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

화학식 (0) 내에서, n은 0 및 1로부터 선택되거나(실시형태 1.0A), 또는 n은 0일 수 있거나(실시형태 1.0B) 또는 n은 1일 수 있다(실시형태 1.0C).

제2 실시형태(실시형태 1.1)에 있어서, 본 발명은 TYK2 키나제를 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효한 TYK2 키나제-저해량의 하기 화학식 ( 1)을 가진 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체를 TYK2 키나제와 접촉시키는 단계를 포함한다:

식 중,

Ar¹은 페닐, 피리딜, 티엔일 및 퓨란일로부터 선택되되, 각각은 할로겐, C₁ _-4 알킬, 하이드록실-C₁ _-4 알킬, C₁ _-2알콕시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C_1-2알콕시-C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알켄일, C₂ _-4 알켄일옥시, C₂ _-4 알킨일, C₂ _-4 알킨일옥시, 사이아노, C₁ _-4 알카노일, 하이드록시 및 C₁ _-4 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환되고, 여기서 C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4알콕시 모이어티는 각각 1개 이상의 플루오린 원자로 선택적으로 치환되며;

Q¹은 C(=O), S(=O) 및 SO₂로부터 선택되고;

A는 존재하지 않거나 또는 NR²이며;

R¹은,

- 수소;

- 하이드록실, C₁ _-2 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-4 알킬아미노, 다이-C₁ _-4 알킬아미노, O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 7원 비방향족 탄소환식 및 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6 비방향족 탄화수소기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알카노일, C_1-4 알카노일옥시, C_1-4알콕시카보닐 또는 하이드록실-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨); 및

R²는 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되거나; 또는

NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 비방향족 질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시, C₁ _-4알콕시카보닐 아미노-C₁ _- ₃알킬, 모노-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

본 발명의 특히 바람직한 양상 및 실시형태는 실시형태 1.2 내지 2.26 및 3.1 내지 3.3에서 이하에 기술된다.

1.2 실시형태 1.0 내지 1.1 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 선택적으로 치환된 페닐이다.

1.3 실시형태 1.0 내지 1.1 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 선택적으로 치환된 피리딜이다.

1.4 실시형태 1.0 내지 1.1 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 선택적으로 치환된 티엔일이다.

1.5 실시형태 1.0 내지 1.1 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Ar¹이 선택적으로 치환된 퓨란일이다.

1.6 실시형태 1.0 내지 1.5 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Ar¹에 대한 선택적 치환체는 할로겐, C₁ _-4 알킬, 하이드록시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-2알콕시-C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-2알콕시-C₁ _-4 알콕시, C₂ _-4 알켄일, C₂ _-4 알켄일옥시, C₂ _-4 알킨일, C₂ _-4 알킨일옥시, 사이아노, C₁ _-4 알카노일, 하이드록시 및 C₁ _-4 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C₁ _-4 알킬 및 C₁ _-4알콕시 모이어티는 각각 1개 이상의 플루오린 원자로 선택적으로 치환된다.

1.7 실시형태 1.6에 따른 방법에 있어서, Ar¹에 대한 선택적 치환체는 할로겐, C₁ _-3 알킬, 하이드록시-C₁ _-3 알킬, C₁ _-2알콕시-C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-2알콕시-C₁ _-3 알콕시, 사이아노, C₁ _-3 알카노일 및 C₁ _-3 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-3알콕시 모이어티는 각각 1개 이상의 플루오린 원자로 선택적으로 치환된다.

1.8 실시형태 1.7에 따른 방법에 있어서, Ar¹에 대한 선택적 치환체는 플루오린, 염소, 브로민, C₁ _-3 알킬, 하이드록시-C₁ _-3 알킬, 메톡시-C₁ _-3 알킬, C₁ _-3-알콕시, 메톡시-C₁ _-3 알콕시, 사이아노, C₁ _-3 알카노일 및 C₁ _-3 알카노일옥시로부터 독립적으로 선택되되, 여기서 상기 C₁ _-3 알킬 및 C₁ _-3알콕시 모이어티는 각각 1개 이상의 플루오린 원자는 각각 1개 이상의 플루오린 원자로 선택적으로 치환된다.

1.9 실시형태 1.8에 따른 방법에 있어서, Ar¹에 대한 선택적 치환체는 플루오린, 염소, 브로민, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메톡시에틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 메톡시에톡시, 사이아노, 아세틸, 아세톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메틸 및 다이플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.

1.10 실시형태 1.9에 따른 방법에 있어서, Ar¹에 대한 선택적 치환체는 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 하이드록시메틸, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 사이아노, 아세틸, 아세톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메틸 및 다이플루오로메톡시로부터 독립적으로 선택된다.

1.11 실시형태 1.10에 따른 방법에 있어서, Ar¹에 대한 선택적 치환체는 플루오린, 염소, 메틸, 에틸, 메톡시, 사이아노, 아세틸 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다.

1.12 실시형태 1.11에 따른 방법에 있어서, Ar¹에 대한 선택적 치환체는 플루오린 및 염소로부터 독립적으로 선택된다.

1.13 실시형태 1.12에 따른 방법에 있어서, 각 치환체는 플루오린이다.

1.14 실시형태 1.1 내지 1.13에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 비치환되거나 또는 1, 2 또는 3개의 치환체를 가진다.

1.15 실시형태 1.14에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 비치환된다.

1.16 실시형태 1.14에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 1개의 치환체를 가진다.

1.17 실시형태 1.14에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 2개의 치환체를 가진다.

1.18 실시형태 1.14에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 3개의 치환체를 가진다.

1.19 실시형태 1.14에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 비치환되거나, 또는 1 또는 2개의 치환체를 가진다.

1.20 실시형태 1.0 내지 1.1, 1.2 및 1.6 내지 1.17 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 비치환 페닐기 또는 2-모노치환된, 3-모노치환된, 4-모노치환된, 2,3 다이치환된, 2,4 다이치환된, 2,5 다이치환된, 또는 2,6 다이치환된 페닐기이다.

1.21 실시형태 1.20에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 비치환 페닐, 2-플루오로페닐, 2-하이드록시페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 3-플루오로페닐, 3-메톡시페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-5-메톡시페닐, 2-클로로-6-메톡시페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐 및 5-플루오로-2-메톡시페닐로부터 선택된다.

1.22 실시형태 1.21에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 2,6-다이플루오로페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐 및 2,6-다이클로로페닐로부터 선택된다.

1.23 실시형태 1.22에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 2,6-다이플루오로페닐이다.

1.23A 실시형태 1.22에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 2-클로로-6-플루오로페닐이다.

1.23B 실시형태 1.22에 따른 방법에 있어서, Ar¹은 2,6-다이클로로페닐이다.

1.24 실시형태 1.0 내지 1.23B 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, Q¹은 C(=O)이다.

1.25 실시형태 1.0 내지 1.23B 중 어느 한 항에 따른 방법에 있어서, Q¹은 S(=O)이다.

1.26 실시형태 1.0 내지 1.23B 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, Q¹은 SO₂이다.

1.27 실시형태 1.0 내지 1.26 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, A는 존재하지 않는다(즉, 부재한다)(즉, 모이어티 R¹과 Q¹이 직접 함께 연결된다).

1.28 실시형태 1.0 내지 1.23B 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, A는 부재하고, Q¹은 SO₂이다.

1.29 실시형태 1.0 내지 1.26 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, A는 NR²이다.

1.30 실시형태 1.0 내지 1.29 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, C₁ _-2 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-4 알킬아미노, 다이-C₁ _-4 알킬아미노, 3원 내지 6원 포화 탄소환식 고리 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4 내지 7원 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6 포화탄화수소기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알카노일, C_1-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐, 아미노-C₁ _-3알킬, 모노-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C_1-3알킬 또는 하이드록시-C_1-3 알킬기로 선택적으로 치환됨); 및

- 3원 내지 6원 포화 탄소환식 고리, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4 내지 7원 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알카노일, C_1-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐, 아미노-C₁ _-3알킬, 모노-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

R²는, 존재할 경우, 수소 및 C_1-4 알킬로부터 선택되거나; 또는

NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 포화질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C_1-4알콕시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로부터 선택적으로 선택된다.

1.31 실시형태 1.30에 따른 방법에 있어서, R¹은,

- 수소;

- 하이드록실, C₁ _-3 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-3 알킬아미노, 다이-C₁ _-3 알킬아미노, 3원 내지 5원 포화 탄소환식 고리, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4원 내지 6원 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 알카노일, C_1-3 알카노일옥시, C_1-3알콕시카보닐 또는 하이드록시-C_1-3 알킬기로 선택적으로 치환됨); 및

- 3원 내지 5원 포화 탄소환식 고리, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4 내지 6원 복소환식 고리(상기 탄소환식 및 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C_1-3 알카노일, C₁ _-3 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

R²는, 존재할 경우, 수소 및 C_1-2 알킬로부터 선택되거나; 또는

NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 포화질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알카노일, C₁ _-3 알카노일옥시, C_1-3알콕시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.31 실시형태 1.30에 따른 방법에 있어서, R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, 아미노, 모노-C₁ _-3 알킬아미노 및 다이-C₁ _-3 알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬기; 및

- 질소 고리 구성원 및 선택적으로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 구성원을 함유하는 5 내지 6원 복소환식 고리(상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C_1-3 알킬 또는 하이드록시-C_1-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

NR¹R²는 질소 고리 구성원 및 선택적으로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 구성원을 함유하는 5 내지 6원 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.32 실시형태 1.31에 따른 방법에 있어서, R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, 아미노 및 모노-C₁ _-3 알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬기; 및

- 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 몰폴린으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리(상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

NR¹R²는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 몰폴린으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.33 실시형태 1.32에 따른 방법에 있어서, R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, 아미노 및 메틸아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-3 알킬기; 및

- 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 몰폴린으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리(상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)으로부터 선택되고;

1.34 실시형태 1.33에 따른 방법에 있어서, R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, 아미노 및 메틸아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-3 알킬기; 및

- 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리(상기 복소환식 고리는 메틸기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

R²는, 존재할 경우, 수소 및 메틸로부터 선택되거나; 또는

NR¹R²는 피롤리딘 및 몰폴린으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 하이드록시메틸기로 선택적으로 치환된다.

1.35 실시형태 1.34에 따른 방법에 있어서, Q¹-A-R¹은 이하의 표에서의 AA 내지 AR기로부터 선택된다:

표 중, 페닐기에 대한 부착점은 별표로 표시된다.

1.36 실시형태 1.35에 따른 방법에 있어서, Q¹-A-R¹은 AA기이다.

1.37 실시형태 1.0 또는 1.1에 따른 방법에 있어서, 화학식 (0) 또는 (1)의 화합물은 하기로부터 선택된다:

2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(메틸설폰일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-설파모일페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(N,N-다이메틸설파모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(N'-메틸설파모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(다이메틸카바모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

5-(4-((3-아미노프로필)카바모일)페닐아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)옥사졸-4-카복스아마이드;

(R)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(피페리딘-3-일카바모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

(S)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(피페리딘-3-일카바모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(몰폴린-4-카보닐)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

5-(4-((2-(메틸아미노)에틸)카바모일)페닐아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐) 옥사졸-4-카복스아마이드;

5-(4-((3-(메틸아미노)프로필)카바모일)페닐아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐) 옥사졸-4-카복스아마이드;

(R)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(피롤리딘-3-일카바모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

(S)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(피롤리딘-3-일카바모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

(R)-2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카보닐) 페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드;

5-(4-((2-하이드록시에틸)카바모일)페닐아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)옥사졸-4-카복스아마이드;

5-(4-((3-하이드록시프로필)카바모일)페닐아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐)옥사졸-4-카복스아마이드;

2-(2,6-다이플루오로페닐)-5-(4-(피페리딘-4-일카바모일)페닐아미노)옥사졸-4-카복스아마이드; 및

5-(4-((1-메틸피페리딘-4-일)카바모일)페닐아미노)-2-(2,6-다이플루오로페닐) 옥사졸-4-카복스아마이드;

및 그들의 염들.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 실시형태 1.0의 화학식 (0) 내의 화합물들의 신규한 군을 제공한다. 본 발명의 신규한 화합물들 자체는 실시형태 1.38 내지 1.96에 정의된 바와 같다.

1.38 하기 화학식 (2)의 화합물, 또는 그의 염 또는 입체이성질체:

식 중,

R⁷은 염소 및 플루오린으로부터 선택되고;

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 수소, 플루오린 및 염소로부터 선택되며;

n은 0, 1 또는 2이고;

Q¹은 C(=O), S(=O) 및 SO₂로부터 선택되고;

A는 존재하지 않거나 또는 NR²이며;

R¹은,

- 수소;

- 하이드록실, C₁ _-2 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-4 알킬아미노, 다이-C₁ _-4 알킬아미노, O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 7원 비방향족 탄소환식 및 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 비방향족 탄화수소기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록실-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨); 및

R²는 수소 및 C₁ _-4 알킬로부터 선택되거나; 또는

NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 비방향족 질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알카노일, C_1-4 알카노일옥시, C_1-4알콕시, C_1-4알콕시카보닐 아미노-C_1- ₃알킬, 모노-C_1-2 알킬아미노-C_1-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환되되;

단,

(i) R³ 내지 R⁶ 중 2개 이하가 수소 이외의 것이고; 그리고

(ii) R⁷과 R⁶이 둘 다 플루오린이면, R³ 내지 R⁵ 중 하나는 염소 또는 플루오린이고/이거나 R¹-A-Q¹은 에틸설폰일 및 아이소프로필설폰일로부터 선택된다.

1.38A 실시형태 1.38에 따른 화합물에 있어서, R⁷과 R⁶이 둘 다 플루오린이면, R³ 내지 R⁵ 중 하나는 염소 또는 플루오린인 것이 제공된다.

1.39 실시형태 1.38 또는 실시형태 1.38A에 따른 화합물에 있어서, R⁷은 염소이다.

1.40 실시형태 1.39에 따른 화합물에 있어서, R⁷은 염소이고, R⁶은 플루오린이다.

1.41 실시형태 1.39에 따른 화합물에 있어서, R⁷과 R⁶은 둘 다 염소이다.

1.42 실시형태 1.38 내지 1.41 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R³ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 수소이다.

1.43 실시형태 1.42에 따른 화합물에 있어서, R³ 및 R⁵ 둘 다는 수소이다.

1.44 실시형태 1.38 내지 1.43 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R⁴는 수소이다.

1.45 실시형태 1.38 내지 1.43 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R⁴는 플루오린이다.

1.46 실시형태 1.38 내지 1.43 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R⁴는 염소이다.

1.47 실시형태 1.38 내지 1.46 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Q¹은 C(=O)이다.

1.48 실시형태 1.38 내지 1.46 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Q¹은 S(=O)이다.

1.49 실시형태 1.38 내지 1.46 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Q¹은 SO₂이다.

1.50 실시형태 1.38 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, A는 부재한다(즉, 모이어티 R¹과 Q¹이 직접 함께 연결된다).

1.51 실시형태 1.50에 따른 화합물에 있어서, A는 부재하고, Q¹은 SO₂이다.

1.52 실시형태 1.38 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, A는 NR²이다.

1.53 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서,

R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, C₁ _-2 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-4 알킬아미노, 다이-C₁ _-4 알킬아미노, 3원 내지 6원 포화 탄소환식 고리, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4 내지 7원 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6 포화 탄화수소기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알카노일, C_1-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐, 아미노-C₁ _-3알킬, 모노-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨); 및

- 3원 내지 6원 포화 탄소환식 고리 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4 내지 7원 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐, 아미노-C₁ _-3알킬, 모노-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬, 다이-C₁ _-2 알킬아미노-C₁ _-3알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 포화질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C_1-4알콕시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.54 실시형태 1.53에 따른 화합물에 있어서,

R¹은,

- 수소;

- 하이드록실, C₁ _-3 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-3 알킬아미노, 다이-C₁ _-3 알킬아미노, 3원 내지 5원 포화 탄소환식 고리, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4원 내지 6원 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-4 알킬기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 알카노일, C₁ _-3 알카노일옥시, C₁ _-3알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨); 및

- 3원 내지 5원 포화 탄소환식 고리 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4원 내지 6원 비방향족 복소환식 고리(상기 탄소환식 및 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 알카노일, C_1-3 알카노일옥시, C_1-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C_1-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

1.55 실시형태 1.54에 따른 화합물에 있어서,

R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, 아미노, 모노-C₁ _-3 알킬아미노 및 다이-C₁ _-3 알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-4 알킬기; 및

- 질소 고리 구성원 및 선택적으로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 구성원을 함유하는 5 내지 6원 비방향족 복소환식 고리(상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

R²는, 존재할 경우, 수소 및 C₁ _-2 알킬로부터 선택되거나; 또는

1.56 실시형태 1.55에 따른 화합물에 있어서,

R¹은,

- 수소;

- 하이드록시, 아미노 및 모노-C₁ _-3 알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-4 알킬기; 및

- 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 몰폴린으로부터 선택된 5 내지 6원 비방향족 복소환식 고리(상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고;

1.57 실시형태 1.56에 따른 화합물에 있어서,

R¹은,

- 수소;

1.58 실시형태 1.57에 따른 화합물에 있어서,

R¹은,

- 수소;

R²는, 존재할 경우, 수소 및 메틸로부터 선택되거나; 또는

1.59 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은,

- 수소; 및

- 하이드록실, C₁ _-2 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-4 알킬아미노, 다이-C₁ _-4 알킬아미노, O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 3원 내지 7원 비방향족 탄소환식 및 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 비방향족 탄화수소기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C_1-4알콕시카보닐 또는 하이드록실-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된다.

1.60 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은,

- 수소; 및

- 하이드록실, C₁ _-3 알콕시, 아미노, 모노-C₁ _-3 알킬아미노, 다이-C₁ _-3 알킬아미노, 3원 내지 5원 포화 탄소환식 고리, 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4원 내지 6원 복소환식 고리로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4 알킬기(상기 탄소환식 및 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 알카노일, C_1-3 알카노일옥시, C_1-3알콕시카보닐 또는 하이드록시-C_1-3 알킬기로 선택적으로 치환됨)로부터 선택된다.

1.61 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은,

- 수소; 및

- 하이드록시, 아미노, 모노-C₁ _-3 알킬아미노 및 다이-C₁ _-3 알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-4 알킬기로부터 선택된다.

1.62 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은,

- 수소; 및

- 하이드록시, 아미노 및 모노-C₁ _-3 알킬아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-4 알킬기로부터 선택된다.

1.63 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은,

- 수소; 및

- 하이드록시, 아미노 및 메틸아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-3 알킬기로부터 선택된다.

1.64 실시형태 1.63에 따른 화합물에 있어서, R¹은 C₁ _-3 알킬기이다.

1.65 실시형태 1.64에 따른 화합물에 있어서, R¹은 메틸, 에틸 및 아이소프로필로부터 선택된다.

1.66 실시형태 1.65에 따른 화합물에 있어서, R¹은 메틸이다.

1.67 실시형태 1.65에 따른 화합물에 있어서, R¹은 에틸이다.

1.68 실시형태 1.65에 따른 화합물에 있어서, R¹은 아이소프로필이다.

1.69 실시형태 1.63에 따른 화합물에 있어서, R¹은 하이드록시, 아미노 및 메틸아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₁ _-3 알킬기이다.

1.70 실시형태 1.69에 따른 화합물에 있어서, R¹은 하이드록시, 아미노 및 메틸아미노로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 C₂ _-3 알킬기이다.

1.71 실시형태 1.70에 따른 화합물에 있어서, R¹은 3-아미노프로필, 3-메틸아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 3-하이드록시프로필 및 2-하이드록시에틸로부터 선택된다.

1.73 실시형태 1.63에 따른 화합물에 있어서, R¹은 수소이다.

1.74 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은 3원 내지 6원 포화 탄소환식 고리 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4 내지 7원 복소환식 고리, 및 고리 구성원 중 1개 또는 2개가 질소 원자인 7개 내지 9개의 상기 고리 구성원을 가진 브리지된 이환식 복소환식 고리로부터 선택되되, 상기 탄소환식 및 복소환식 고리 및 브리지된 이환식 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, C_1-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐, 아미노-C₁ _-3알킬, 모노-C_1-2 알킬아미노-C_1-3알킬, 다이-C_1-2 알킬아미노-C_1-3알킬 또는 하이드록시-C_1-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.75 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은 3원 내지 5원 포화 탄소환식 고리 및 O, N 및 S로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자 고리 구성원을 함유하는 4원 내지 6원 비방향족 복소환식 고리로부터 선택되되, 상기 탄소환식 및 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알콕시, C₁ _-3 알카노일, C₁ _-3 알카노일옥시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.76 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은 질소 고리 구성원 및 선택적으로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 구성원을 함유하는 5 내지 6원 비방향족 복소환식 고리로부터 선택되되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.77 실시형태 1.38 내지 1.52 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R¹은 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 몰폴린으로부터 선택된 5원 또는 6원 비방향족 복소환식 고리이되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C_1-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.78 실시형태 1.57에 따른 화합물에 있어서, R¹은 피롤리딘 및 피페리딘으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 메틸기로 선택적으로 치환된다.

1.79 실시형태 1.38 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, A는 NR²이고, NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 포화질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알카노일, C₁ _-4 알카노일옥시, C_1-4알콕시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.80 실시형태 1.38 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, A는 NR²이고, NR¹R²는 질소 및 산소로부터 선택된 제2 헤테로원자 고리 구성원을 선택적으로 함유하는 4원 내지 7원 포화질소-함유 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 하이드록시, C₁ _-3 알킬, C₁ _-3 알카노일, C₁ _-3 알카노일옥시, C_1-3알콕시, C₁ _-4알콕시카보닐 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.81 실시형태 1.38 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, A는 NR²이고, NR¹R²는 질소 고리 구성원 및 선택적으로 N 및 O로부터 선택된 제2 고리 구성원을 함유하는 5 내지 6원 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.82 실시형태 1.38 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, A는 NR²이고, NR¹R²는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 몰폴린으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 1개 이상의 C₁ _-3 알킬 또는 하이드록시-C₁ _-3 알킬기로 선택적으로 치환된다.

1.83 실시형태 1.38 내지 1.49 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, A는 NR²이고, NR¹R²는 피롤리딘 및 몰폴린으로부터 선택된 5 내지 6원 복소환식 고리를 형성하되, 상기 복소환식 고리는 하이드록시메틸기로 선택적으로 치환된다.

1.84 실시형태 1.38 내지 1.49 및 1.52 내지 1.78 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R²는 수소 및 메틸로부터 선택된다.

1.85 실시형태 1.38 내지 1.49 및 1.52 내지 1.78 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R²는 수소이다.

1.86 실시형태 1.38 내지 1.49 및 1.52 내지 1.78 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, R²는 메틸이다.

1.87 실시형태 1.38 내지 1.46 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, Q¹-A-R¹은 이하의 표에 있어서의 AA 내지 AT기로부터 선택된다:

표 중, 페닐기에 대한 부착점은 별표로 표시된다.

1.88 실시형태 1.87에 따른 화합물에 있어서, Q¹-A-R¹은 AA, AG, AH, AI, AR, AS 및 AT기로부터 선택된다.

1.89 실시형태 1.88에 따른 화합물에 있어서, Q¹-A-R¹은 AA, AS 및 AT기로부터 선택된다.

1.90 실시형태 1.89에 따른 화합물에 있어서, Q¹-A-R¹은 AA기이다.

1.91 실시형태 1.88에 따른 화합물에 있어서, Q¹-A-R¹은 AG, AH, AI 및 AR기로부터 선택된다.

1.92 실시형태 1.38 내지 1.91 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, n은 0 및 1로부터 선택된다.

1.93 실시형태 1.92에 따른 화합물에 있어서, n은 0이다.

1.94 실시형태 1.92에 따른 화합물에 있어서, n은 1이다.

1.95 실시형태 1.94에 따른 화합물에 있어서, 상기 플루오린 원자는 Q¹ 모이어티에 대해서 오쏘 위치에서 벤젠 고리에 부착된다.

1.96 실시형태 1.38에 따른 화합물에 있어서, 상기 화학식 (2)의 화합물은 하기로부터 선택된다:

2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-(4-메탄설폰일-페닐아미노)-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-(4-메탄설폰일-페닐아미노)-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

5-(4-메탄설폰일-페닐아미노)-2-(2,4,6-트라이플루오로-페닐)-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2,5-다이플루오로-페닐)-5-(4-메탄설폰일-페닐아미노)-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

(S) 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

(R) 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(몰폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

(S) 2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

(R) 2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(몰폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2,6-다이플루오로-페닐)-5-(4-에탄설폰일-페닐아미노)-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

2-(2,6-다이플루오로-페닐)-5-(4-메탄설폰일-페닐아미노)-옥사졸-4-카복실산 아마이드; 및

2-(2,6-다이플루오로-페닐)-5-[4-프로판-2-설폰일)-헤닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;

및 이들의 염 및 입체이성질체.

1.97 실시형태 1.0 내지 1.37 중 어느 하나에 따른 방법 또는 실시형태 1.38 내지 1.96 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 염의 형태이다.

1.98 실시형태 1.97에 따른 방법 또는 화합물에 있어서, 상기 염은 산 부가염이다.

1.99 실시형태 1.97 또는 실시형태 1.98에 따른 방법 또는 화합물에 있어서, 상기 산 부가염은 약제학적으로 허용가능한 염이다.

1.100 실시형태 1.0 내지 1.37 중 어느 하나에 따른 방법 또는 실시형태 1.38 내지 1.96 중 어느 하나에 따른 화합물에 있어서, 상기 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 유리 염기의 형태이다.

정의

이하의 화학식 (1)에 대한 언급은 달리 문맥이 나타내지 않는 한 화학식 (1)뿐만 아니라 화학식 (0) 및 (2)를 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "C₁ _-6 비방향족 탄화수소기"에서와 같은 용어 "비방향족 탄화수소기"는 탄소와 수소로 이루어지고 방향족 특성을 지니지 않는 구조기를 지칭한다.

달리 나타내지 않는 한, 비방향족 탄화수소기는 비환식 또는 환식일 수 있고 포화 또는 불포화되어 있을 수 있다. 이와 같이 해서 용어는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 및 사이클로알켄일기 및 이들의 조합을 커버한다.

명시되는 경우, 비방향족 탄화수소기는 치환될 수 있고; 즉, 수소 원자는 다른 원자 또는 작용기에 의해 치환될 수 있다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "비방향족 탄소환식 및 복소환식 고리"란 언급은 임의의 포화 고리계가 방향족 특성을 지니지 않는 조건으로 포화 및 불포화 고리계 둘 다를 지칭한다,

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "브리지된 이환식 복소환식 고리"란 2개의 고리가 2개보다 많은 원자를 공유하는 비방향족 복소환식 고리계를 지칭하며, 이에 대해서는, 예를 들어, 문헌[Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992]을 참조하면 된다. 브리지된 이환식 고리계는, 예를 들어, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일기 등과 같은 [3.2.1] 이환식 고리계, 또는 퀴누클리딘-3일기 등과 같은 [2.2.2] 이환식 고리계일 수 있다.

염

화학식 (0), (1) 및 (2)의 화합물은 염의 형태로 제공될 수 있다.

염(실시형태 1.97 내지 1.99에서 정의된 바와 같음)은 전형적으로 산부가 염이다.

염은 문헌[Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl(Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법과 같은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 수중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화합물의 유리 염기를 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토나이트릴이 사용된다.

산부가 염(실시형태 1.98에서 정의된 바와 같음)은 매우 다양한 산(무기 및 유기 둘 다)에 의해 형성될 수 있다. 산부가 염의 예는 아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코브산(예를 들어, L-아스코브산), L-아스파트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 뷰타논산, (+) 캠퍼산(camphoric acid), 캠퍼-설폰산, (+)-(1S)-캠퍼-10-설폰산, 카프르산, 카프론산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라민산, 도데실황산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 폼산, 푸마르산, 갈락타릭산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산(예를 들어, D-글루쿠론산), 글루탐산(예를 들어, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브로민산, 염산, 요오드화수소산, 이세티온산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토바이오닉산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프톤산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로틴산, 옥살산, 팔미트산, 팜산, 인산, 프로피온산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 운데실레닉산 및 발레르산뿐만 아니라 아실화된 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산에 의해 형성된 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 약제학적으로 허용가능한 염이고, 약제학적으로 허용가능한 염의 예는 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에서 논의된다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 염이 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있고, 이것은 이어서 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에서 유용할 수 있는 이러한 비약제학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.

동위원소

실시형태 1.0 내지 1.100 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물은 하나 이상의 동위원소 치환을 함유할 수 있고, 특정 구성요소에 대한 언급은 구성요소의 모든 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 수소에 대한 언급은 그의 범주 내에 ¹H, ²H(D) 및 ³H(T)를 포함한다. 마찬가지로, 탄소 및 산소에 대한 언급은 각각 그의 범주 내에 ¹²C, ¹³C 및 ¹⁴C 및 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함한다.

유사한 방식에서, 특정 작용기에 대한 언급은, 문맥이 달리 표시하지 않는 한, 그의 범주 내에 동위원소적 변화를 포함한다.

예를 들어, 에틸기와 같은 알킬기에 대한 언급은 또한 당해 기 내의 1개 이상의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소 동위원소 형태이고, 예를 들어, 모두 5개의 수소 원자가 중수소 동위원소 형태(과중수소에틸기)인 에틸기에서와 같은 변형을 포함한다.

동위원소는 방사성 또는 비방사성일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태(실시형태 1.101)에서, 실시형태 1.0 내지 1.100 중 어느 하나의 화합물은 방사성 동위원소를 함유하지 않는다. 이러한 화합물은 치료적 사용에 바람직하다. 그러나, 다른 실시형태(실시형태 1.102)에서, 실시형태 1.0 내지 1.100 중 어느 하나의 화합물은 1개 이상의 방사성 동위원소를 함유할 수 있다. 이러한 방사성 동위원소를 함유하는 화합물은 진단적 맥락에서 유용할 수 있다.

용매화물

실시형태 1.0 내지 1.102 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 용매화물을 형성할 수 있다.

바람직한 용매화물은 비독성의 약제학적으로 허용가능한 용매(이하에서 용매화 용매로서 지칭됨) 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조(예를 들어, 결정 구조) 내로의 혼입에 의해 형성된 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알코올(예컨대 에탄올, 아이소프로판올 및 뷰탄올) 및 다이메틸설폭사이드를 포함한다. 용매화물은 본 발명의 화합물을 용매와 함께, 또는 용매화 용매를 함유하는 용매의 혼합물과 함께 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 임의의 주어진 경우에 용매화물이 형성되는지의 여부는 충분히 공지된 방법 및 표준 기법, 예컨대, 열 중량 분석(thermogravimetric analysis: TGE), 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC) 및 X선 결정학을 사용하는 분석을 화합물의 결정에 실시함으로써 결정될 수 있다.

용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 용매화물일 수 있다.

특히 바람직한 용매화물은 수화물이며, 수화물의 예는 반수화물, 1수화물 및 2수화물을 포함한다.

따라서, 추가 실시형태 1.103 및 1.104에서, 본 발명은 하기를 제공한다:

1.103 실시형태 1.0 내지 1.102 중 어느 하나에 따른 방법 또는 화합물에 있어서, 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 용매화물의 형태이다.

1.104 실시형태 1.103에 따른 방법 또는 화합물에 있어서, 용매화물은 수화물이다.

용매화물 및 그의 제조 및 특성규명을 위해 사용되는 방법의 더욱 상세한 논의를 위해, 문헌[Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3에 의해 발행]을 참조하면 된다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 수화물로서 존재하기보다는 오히려 무수물일 수 있다. 따라서, 다른 실시형태(실시형태 1.105)에서, 실시형태 1.0 내지 1.102 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (1)의 화합물은 무수물 형태이다.

TYK2 키나제의 저해 및 이로부터 유발되는 치료 용도

1.0 내지 1.37에 있어서, TYK2 키나제를 저해시키는 방법이 제공되되, 해당 방법은 유효한 TYK2 키나제-저해량의 화학식 (0) 또는 화학식 (1)의 화합물을 TYK2 키나제와 접촉시키는 단계를 포함한다.

TYK2 키나제의 저해는 생체외 또는 생체내에서 일어날 수 있다.

따라서, 본 발명은 하기를 제공한다:

2.1 실시형태 1.0 내지 1.37 및 1.97 내지 1.105 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, TYK2 키나제의 저해는 생체외에서 일어난다.

2.2 실시형태 1.1 내지 1.37 및 1.97 내지 1.105 중 어느 하나에 따른 방법에 있어서, TYK2 키나제의 저해는 생체내에서 일어난다.

실시형태 1.38 내지 1.105의 신규한 화합물은 또한 TYK2 키나제를 저해하는데 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하기를 더 제공한다:

2.3 TYK2 키나제를 저해하는 방법으로서, 해당 방법은 유효한 TYK2 키나제-저해량의 실시형태 1.38 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (2)를 가진 화합물 또는 그의 염 또는 입체이성질체를 TYK2 키나제와 접촉시키는 단계를 포함한다.

2.4 실시형태 2.3에 따른 방법에 있어서, TYK2 키나제의 저해는 생체외에서 일어난다.

2.5 실시형태 2.4에 따른 방법에 있어서, TYK2 키나제의 저해는 생체내에서 일어난다.

2.6 TYK2 키나제의 저해제로서 사용하기 위한, 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물.

2.7 약제에서 사용하기 위한 실시형태 1.38 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (2)의 화합물.

TYK2 키나제의 저해는 바람직하게는 TYK2 키나제가 관여하는 질환 또는 병태의 치료법상의 치료의 일부로서 생체내에서 일어난다.

본 발명의 방법은 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 맥락에서 특히 적용 가능하다. 이 방법은 또한 패혈증 및 패혈증성 쇼크를 치료하는 맥락에서 적용 가능하다.

따라서, 추가의 양상에 있어서, 본 발명은 하기를 제공한다:

2.8 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병으로부터 선택되거나, 질환 또는 병태는 패혈증 및 패혈증성 쇼크로부터 선택되되, 상기 질환 또는 병태는 TYK2 저해에 민감하며, 상기 방법은 유효한 TYK2 저해량의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

2.9 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병의 치료에 사용하기 위한; 또는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크의 치료에 사용하기 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염으로서, 상기 질환 또는 병태는 TYK2 저해에 민감하다.

2.10 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병의 치료용의 약제의 제조를 위한; 또는 패혈증 또는 패혈증성 쇼크의 치료에 사용하기 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염의 용도로서, 상기 질환 또는 병태는 TYK2 저해에 민감하다.

자가면역 질환

화학식 (0), (1) 및 (2)의 화합물의 TYK2 저해 활성은 자가면역 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 따라서, 추가의 양상에 있어서, 본 발명은 하기를 제공한다:

2.11 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 대상체에서 TYK2 키나제를 저해함으로써 상기 자가면역 질환과 연관된 염증 진행의 정도를 차단하거나 저감시키기 위하여, 유효한 TYK2 저해량의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

2.12 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물로서, 상기 방법은, 대상체에서 TYK2 키나제를 저해함으로써 상기 자가면역 질환과 연관된 염증 진행의 정도를 차단하거나 저감시키기 위하여, 유효한 TYK2 저해량의 상기 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

2.13 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 TYK2 키나제를 저해함으로써 상기 자가면역 질환과 연관된 염증 진행의 정도를 차단하거나 저감시키기 위하여, 유효한 TYK2 저해량의 상기 화합물을 대상체에게 투여함으로써, 상기 대상체에서 자가면역 질환을 치료하기 위한 약제를 위한, 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물의 용도.

2.14 실시형태 2.11 내지 2.13 중 어느 하나에 따른 방법, 사용하기 위한 화합물 또는 용도에 있어서, 상기 자가면역 질환은 다발성 경화증이다.

실험적 자가면역 뇌수막염(EAE) 및 테일러의 쥐 뇌척수염 바이러스-유도 탈수초(TMEV-IDD)은 다발성 경화증(MS)의 두 임상적으로 연관된 쥣과 모델이다(하기 문헌들 참조: (i) Raine CS: Biology of disease. The analysis of autoimmune demyelination: its impact upon multiple sclerosis. Lab Invest 1984, 50:608-635; (ii) Steinman L: Assessment to the utility of animal models for MS and demyelinating disease in the design of rational therapy. Neuron 1999, 24:511-514; 및 (iii) Kevin G. Fuller et al., Mouse models of Multiple Sclerosis: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Theiler's Virus-Induced Demyelinating Disease, Autoimmunity: Methods and Protocols, (Series: Methods in Molecular Medicine), Volume: 102, 2004, 339-361)

다발성 경화증을 치료함에 있어서 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물의 유용성은 상기 모델 및 이하의 예에 표시된 실험적 자가면역 뇌수막염(EAE) 모델의 어느 하나를 이용해서 입증될 수 있다.

다발성 경화증의 맥락에서 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료하는" 및 "치료"는 하기 중 임의의 하나 이상을 포함한다:

질환의 진행을 중단;

질환의 진행을 늦춤;

질환의 진행을 변경;

예컨대, 하나 이상의 증상의 중증도를 제거 또는 저감시킴으로써 증상 경감을 제공;

차도 기간의 연장;

재발의 방지;

재발의 중증도를 저감; 및

재발-경감 MS의 초기 기간에서부터 2차 진행성 MS까지의 진행을 방지하거나 늦춤.

본 발명에 따른 중증도를 제거하거나 저감시킬 수 있는 다발성 경화증의 증상은 이하로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 증상을 임의의 조합으로 포함할 수 있다:

하나 이상의 사지에서의 약화 및/또는 무감각;

사지의 저림;

몸통 또는 사지 둘레의 타이트한 띠 형상 감각;

하나 이상의 사지의 떨림;

한쪽 또는 양쪽 다리의 질질끌기 또는 불량한 제어;

강직성 또는 실조성 하반신마비;

하나 이상의 사지의 하반신마비;

과활동 건반사;

복벽반사의 소실;

리미떼 징후(Lhermitte's sign);

안구후 또는 시신경염;

보행의 불안정;

균형 문제,

근육 피로의 증가;

뇌줄기 증후군(복시, 현기증, 구토);

배뇨 장애;

반신마비;

삼차신경통;

기타 통증 증후군;

안구진탕 및 실조;

소뇌형 실조;

샤르코 세증후; 복시;

양신경핵사이 눈근육마비;

안면근육의 잔떨림 또는 마비;

난청;

이명;

비정형 환청(와우 연결부의 연루로 인해);

삼차신경통의 일과성 안면지각마비;

요 및/또는 대변 실금;

방광 장애 다행증;

우울증;

피로;

치매;

등 아래 부분의 묵직한 둔통;

사지의 예리한 통증, 작열 통증, 불량한 국소 통증;

신경 결핍의 돌발적 공격;

구음장애 및 운동실조;

사지의 발작성 통증 및 감각장애;

광시증;

발작성 가려움;

긴장성 발작;

감각의 변화;

시각적 문제;

근 무기력증;

조정력 및 언어의 곤란성;

인지 장애;

과열; 및

손상된 기동성 및 장애.

상기 화합물은 재발의 가능성 혹은 중증도를 예방 또는 저감시키기 위하여 재발 기간 동안 예방 차원에서 이용될 수 있거나, 또는 재발로 고통받고 있는 환자를 치료하는데 이용될 수도 있다. 바람직하게는, 이것은 예방 차원에서 이용된다.

화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독 치료제로서 이용될 수 있거나, 또는 스테로이드 또는 인터페론 등과 같은 기타 치료제와 함께 이용될 수도 있다.

본 발명의 하나의 일반적인 실시형태에 있어서, 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 단독 치료제로서 이용된다.

다발성 경화증 이외의 질환 또는 병태를 치료함에 있어서의 용도

화학식 (1)의 화합물의 TYK2 저해 활성이 자가면역 질환의 치료에 이용될 수 있지만, 면역 질환 및 알러지성 질환뿐만 아니라 소정 범위의 기타 염증성 질환의 치료에도 양호하게 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 하기를 제공한다:

2.15 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 자가면역 질환 이외의 것이고, 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병으로부터 선택되되, 상기 질환 또는 병태는 TYK2 저해에 민감하고, 상기 방법은 유효한 TYK2 저해량의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

2.16 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 다발성 경화증 이외의 것이고, 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병으로부터 선택되되, 상기 질환 또는 병태는 TYK2 저해에 민감하고, 상기 방법은 유효한 TYK2 저해량의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

2.17 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 하기로부터 선택된 임의의 하나 이상의 질환 또는 병태이고:

(a) 방사선 노출로 인한 피부 염증;

(b) 천식;

(c) 알러지성 염증;

(d) 만성 염증;

(e) 염증성 안 질환;

(f) 안구 건조증(DES, 또한 건성 각결막염 또는 눈물불안정증후군(dysfunctional tear syndrome)으로도 알려짐);

(g) 포도막염 (예컨대, 비감염성 포도막염의 만성 진행성 또는 재발성 형태);

(h) 인슐린-의존성 당뇨병(제I형);

(i) 하시모토병(hashimoto's thyroiditis);

(j) 그레이브스병;

(k) 쿠싱병;

(l) 애디슨병(부신에 발생됨)

(m) 만성 활성 간염(간에 발생됨);

(n) 다낭성 난소 증후군(PCOS);

(o) 만성 소화장애증;

(p) 건선;

(q) 염증성 장 질환(IBD);

(r) 강직성 척추염;

(s) 류마티스 관절염;

(t) 전신 홍반 루푸스;

(u) 중증 근무력증;

(v) 이식 거부 (이형이식편 이식 거부); 및

(w) 이식편대숙주질환(GVDH);

상기 방법은 유효한 TYK2 저해량의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

2.18 실시형태 2.15, 2.16 및 2.17 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물.

2.19 실시형태 2.15, 2.16 및 2.17 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물의 용도.

본 발명의 맥락에서, 자가면역 질환은 그 자체의 구성요소, 예를 들어, 단백질, 지질 또는 DNA에 대항한 신체의 면역 반응에 의해 적어도 부분적으로 유발되는 질환이다. 장기-특이 자가면역 장애의 예는 췌장에 영향을 미치는 인슐린-의존성 당뇨병(제I형), 갑상선에 영향을 미치는 하시모토병 및 그레이브스병, 위장에 영향을 미치는 악성 빈혈, 부신에 영향을 미치는 쿠싱병 및 애디슨병, 간에 영향을 미치는 만성 활성 간염; 다낭성 난소 증후군(PCOS), 복강 질환, 건선, 염증성 장 질환(IBD) 및 강직성 척추염이다. 비장기-특이 자가면역 장애는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 루푸스 및 중증 근무력증이다. 제I형 당뇨병은 랑게르한스섬의 베타-세포를 분비하는 인슐린에 대한 자가반응성 T-세포의 선택적 공격의 결과로서 일어난다.

류마티스 관절염(RA)은 세계 인구의 대략 1%가 앓고 있는 만성 진행성 약화 염증성 질환이다. RA는 손과 발의 작은 관절에 주로 영향을 미치는 대칭적 다관절 관절염이다. 활막의 염증에 부가해서, 판누스(pannus)라 불리는 조직의 공격적 앞쪽인 관절선이 국소 관절 구조를 침습하여 파괴시킨다(Firestein 2003, Nature 423:356-361).

염증성 장 질환(IBD)은 만성 재발성 장내 염증을 특징으로 한다. IBD는 크론병과 궤양성 대장염 표현형으로 더욱 나뉜다. 크론병은 가장 빈번하게 말단 회장 및 결장에서 병발하며, 벽 경유이고 불연속적이다. 이와 대조적으로, 궤양성 대장염에서, 염증은 연속적이고 직장 및 만성 점막층으로 제한된다. 직장 및 결장으로 한정된 사례의 대략 10%에서, 크론병 또는 궤양성 대장염의 결정적 분류는 이루어질 수 없지만, '불확정 대장염'이라 불린다. 두 질환은 모두 피부, 눈 또는 관절의 장외 염증을 포함한다. 호중성-유발 손상은 호중구 이동 저해제의 사용에 의해 예방될 수 있다(Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9).

건선은 모집단의 대략 2%에 영향을 미치는 만성 염증성 피부병이다. 이것은 두피, 팔꿈치 및 무릎에서 통상 발견되는 적색의 비늘모양 피부 패치를 특징으로 하고, 중증 관절염과 연관될 수 있다. 병변은 비정상적 각질세포 증식 및 진피 및 상피 내로의 염증성 세포의 침윤에 의해 초래된다(Schon et al, 2005, New Engl. J. Med. 352: 1899-1912). 전신 홍반 루푸스(SLE)는 T 세포-매개 B-세포 활성화에 의해 발생된 만성 염증성 질환이고, 사구체신염 및 신부전증을 초래한다. 인간 SLE는 초기 단계에서 오래 지속되는 자가반응성 CD4+ 기억 세포의 팽창을 특징으로 한다(D'Cruz et al, 2007, Lancet 369(9561):587-596).

이식 거부(이형이식편 이식 거부)는, 제한 없이, 예를 들어 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 및 각막의 이식 후의 급성 및 만성 이형이식편 거부를 포함한다. T 세포는 특정 면역 반응 또는 이형이식편 거부에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 초급성, 급성 및 만성 장기 이식 거부는 치료될 수 있다. 초급성 거부는 이식으로부터 수 분 이내에 일어난다. 급성 거부는 일반적으로 이식 후 6 내지 12개월 내에 일어난다. 초급성 거부 및 급성 거부는, 전형적으로 면역억제제로 치료되는 경우 가역적이다. 장기 기능의 점차적인 소실을 특징으로 하는 만성 거부는 이식 후 어느 때라도 일어날 수 있기 때문에 이식 수혜자에게 진행적인 문제이다.

이식편대숙주질환(GVDH)은 동종 골수 이식(BMT)의 주된 합병증이다. GVDH는 조직적합성 복합 시스템의 수혜자 차이에 대해서 인지하고 반응하여 상당한 이환율과 사망률을 초래하는 공여자 T 세포를 원인으로 한다.

화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 또한 TYK2 키나제의 과발현(상승된 발현)을 (적어도 부분적으로) 특징으로 하거나 이에 의해 초래되거나 이와 연관된 질환 또는 병태의 치료에서 이용될 수 있다. 상승된 수준의 TYK2와 연관되는 것으로 판명된 하나의 질환은 폐 유육종증이다.

폐 유육종증은 20세 내지 50세 연령의 성인에서 전형적으로 발병하는 알려지지 않은 원인의 비교적 희귀한 염증성 장애이다. 폐 유육종증은, 일반적으로 그 자체 상에서 치유되어 소멸되는, 폐에서의 작은 혹 또는 육아종을 특징으로 한다. 그러나, 치유되지 않는 이들 육아종에 대해서, 조직은 염증이 생긴 채로 유지될 수 있고 흉터로 되거나 섬유증으로 될 수 있다. 폐 유육종증은 폐의 구조를 일그러뜨리는 폐 섬유증으로 발전할 수 있고, 호흡을 방해할 수 있다.

따라서, 추가의 양상에 있어서, 본 발명은 하기를 제공한다:

2.20 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 질환은 TYK2 키나제의 과발현(상승된 발현)을 (적어도 부분적으로) 특징으로 하거나 이에 의해 초래되거나 이와 연관된 것이며, 상기 방법은 유효한 TYK2 저해량의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

2.21 실시형태 2.20에 따른 방법에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 폐 유육종증이다.

2.22 실시형태 2.20 또는 2.21 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염.

2.23 실시형태 2.20 또는 2.21에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염의 용도.

기타 양상

추가의 양상(실시형태 2.24 내지 2.26)에 있어서, 본 발명은 하기를 제공한다:

2.24 TYK2 키나제를 저해시킴에 있어서 사용하기 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염.

2.25 본 명세서에서 정의된 바와 같은 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료함에 있어서 사용하기 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염.

2.26 본 명세서에서 정의된 바와 같은 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물 또는 그의 염의 용도.

TYK2 저해제로서의 화학식 (0), (1) 및 (2)의 화합물의 활성은 이하의 실시예에서 제시되는 검정(assay)을 사용하여 측정될 수 있고, 주어진 화합물에 의해 나타나는 활성 수준은 IC₅₀값으로 환산해서 정의될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 0.03μM 미만의 IC₅₀값을 갖는 화합물이다.

본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물들의 이점은 이들이 JAK 패밀리의 기타 키나제에 비해서 TYK2 키나제에 대한 선택성을 나타낸다는 점이다.

예를 들어, 본 명세서에서 예시된 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물의 대부분은 JAK2 및 JAK3에 비해서 TYK2에 대해서 적어도 10배의 선택성 그리고 TYK2 대 JAK1에 대해서 적어도 5배의 선택성을 갖는다.

TYK2에 대한 선택성이 유리한 것으로 간주되지만, 몇몇 경우에, TYK2뿐만 아니라 기타 JAK 키나제에 대한 활성이 유익할 수 있음이 상정된다. 이와 같이 해서, 예를 들어, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 200 나노몰 미만(예컨대, 50 나노몰 미만)의 TYK2에 대한 IC₅₀값 및 500 나노몰 미만(예컨대, 200 나노몰 미만)의 JAK1, JAK2 및 JAK3에 대한 IC₅₀값을 지닐 수 있지만, TYK2에 대한 활성은 JAK1, JAK2 및 JAK3 중 어느 하나에 대한 활성보다 크다.

화학식 (0), (1) 및 (2)의 화합물의 제조를 위한 방법

화학식 (0), (1) 및 (2)의 화합물은 국제 특허 출원 WO2008/139161(Sareum)에 기재된 방법: 예를 들어 실시예 Q-3, Q-14, Q-20, Q-21, Q-22, Q-25, Q-26, Q-27, Q-28, Q-29, Q-50, Q-51, Q-52 Q-53, Q-54, Q-55, Q-57, U-2, U-3, U-4, U-6, U-7, U-8, U-9, U-12, U-13, U-14, U-15, U-16, U-17, U-18, U-19, U-24, U-25, U-26 및 U-27에 기재된 방법, 및 이와 유사한 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 화학식 (2)의 화합물의 제조 방법은 이하의 실시예 부문에서 또한 제시된다.

약제학적 제형

활성 화합물이 단독으로 투여될 가능성이 있지만, 본 발명의 적어도 하나의 활성 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대, 담체, 애주번트, 희석제, 충전제, 완충제, 안정제, 보존제, 윤활제 또는 당업자에게 잘 공지된 다른 물질 및 선택적으로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 제형)로서 제공되는 것이 바람직하다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 합리적인 유익/유해비와 상응되는 피험체(예를 들어, 인간)의 조직과 접촉에서의 사용에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭한다. 각각의 부형제는 또한 제형의 다른 성분과 양립가능한 의미에서 "허용가능한"이어야 한다.

약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 비강내, 눈, 귀, 직장, 질내 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여를 위해 의도되는 경우, 그들은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위해 또는 주사, 주입 또는 다른 전달 수단에 의해 표적 기관 또는 조직에 직접 전달을 위해 제형화될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약제학적 투약 형태는 정제, 캡슐, 당의정, 알약, 로젠지, 시럽, 용액, 분말, 과립, 엘릭시르 및 현탁액, 설하정, 웨이퍼 또는 패치 및 구강 패치를 포함한다.

화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조하면 된다.

따라서, 정제 조성물은 비활성 희석제 또는 담체, 예컨대 당 또는 당 알코올, 예를 들어 락토스, 수크로스, 솔비톨 또는 만니톨; 및/또는 비당 유래 희석제, 예컨대 탄산나트륨, 인산칼슘, 탄산칼슘, 또는 셀룰로스 또는 이들의 유도체, 예컨대 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 전분, 예컨대 옥수수 전분과 함께 활성 화합물의 단위 투약량을 함유할 수 있다. 정제는 이러한 표준 성분을 또한 결합 및 과립화제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 붕해제(예를 들어, 팽윤성 가교된 중합체, 예컨대 가교된 카복시메틸셀룰로스), 윤활제(예를 들어, 스테아레이트), 보존제(예를 들어, 파라벤), 항산화제(예를 들어, BHT), 완충제(예를 들어 인산염 또는 시트르산염 완충제), 및 발포성 작용제, 예컨대 시트르산염/중탄산염 혼합물로서 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 충분히 공지되어 있으며, 본 명세서에서 상세하게 논의할 필요는 없다.

캡슐 제형은 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 종류일 수 있으며, 활성 성분을 고체, 반고체 또는 액체 형태로 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 동물 젤라틴 또는 그의 합성 또는 식물 유래 동등물로부터 형성될 수 있다.

고체 투약 형태(예를 들어, 정제, 캡슐 등)는 코팅 또는 미코팅일 수 있지만, 전형적으로 코팅, 예를 들어, 보호적 필름 코팅(예를 들어, 왁스 또는 바니시) 또는 방출 제어 코팅을 가질 수 있다. 코팅(예를 들어, 유드라지트(Eudragit)(상표명) 유형 중합체)은 위장관 내에서의 원하는 위치에서 활성 성분을 방출하도록 설계될 수 있다. 따라서, 코팅은 위장관 내에서의 특정 pH 조건 하에서 분해되도록 선택될 수 있고, 이에 의해 위에서 또는 회장 또는 십이지장에서 화합물을 선택적으로 방출시킬 수 있다.

코팅 대신에 또는 코팅에 부가적으로, 약물은 방출 제어제, 예를 들어, 위장관에서 산성 또는 알칼리성을 변화시키는 조건 하에서 화합물을 선택적으로 방출시키는데 적합할 수 있는 방출 지연제를 포함하는 고체 매트릭스에서 존재할 수 있다. 대안적으로, 매트릭스 물질 또는 방출 지연 코팅은 위장관을 통과하는 투약 형태로서 실질적으로 연속적으로 침식되는 침식성 중합체(예를 들어, 말레산 무수물 중합체)의 형태를 취할 수 있다. 추가적인 대안으로서, 활성 화합물은 화합물의 방출의 삼투적 제어를 제공하는 전달 시스템에서 제형화될 수 있다. 삼투적 방출 및 다른 지연 방출 또는 서방출은 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.

국소 사용을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 점적 및 삽입물(예를 들어, 안내 삽입물)을 포함한다. 이러한 조성물은 공지된 방법에 따라서 제형화될 수 있다.

비경구 투여를 위한 조성물은 전형적으로 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 미세한 현탁액으로서 제시되거나, 또는 주사용 멸균수에 의해 즉석에서 구성을 위한 미세하게 분할된 멸균 분말로 제공될 수 있다.

비경구 투여를 위한 조성물은 별개의 투약 단위로서 투여를 위해 제형화될 수 있거나 또는 주입에 의한 투여를 위해 제형화될 수 있다.

직장 또는 질내 투여를 위한 제형의 예는, 예를 들어, 활성 화합물을 함유하는 정형화된 성형 가능한 또는 왁스 물질로부터 형성될 수 있는 페서리 및 좌약을 포함한다.

흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입가능한 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태에서 투여될 수 있다. 이러한 장치는 잘 알려져 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 분말화된 제형은 전형적으로 락토스와 같은 비활성 고체 분말 희석제와 함께 활성 화합물을 포함한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 단위 투약 형태로 제공될 것이고, 이와 같이, 전형적으로 원하는 생물학적 활성 수준을 제공하기 위해 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해 의도된 제형은 활성 성분의 0.1 밀리그램 내지 2 그램, 더욱 통상적으로는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어, 50 밀리그램 내지 500 밀리그램을 함유할 수 있다.

활성 화합물은 원하는 치료적 효과를 달성하기에 충분한 양으로 치료가 필요한 환자(예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 투여될 것이다.

치료 방법

실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 염증성 질환 또는 병태, 면역 질환 또는 병태, 알러지성 질환 또는 장애, 이식 거부 및 이식편대숙주병의 예방 또는 치료에서 유용할 것이 상정된다. 이러한 질환 상태 및 병태의 예는 위에서 제시되어 있다.

화합물은 전형적으로 치료적으로 또는 예방적으로 유용하면서, 대체로 비독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 특정 상황에서(예를 들어, 생명을 위협하는 질병의 경우에), 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물을 투여하는 것의 이점은 어떤 독성 효과 또는 부작용의 단점보다 더 중요할 수 있는데, 이 경우에, 독성 정도와 관련된 양에서의 화합물을 투여하는 것이 바람직한 것으로 고려될 수 있다.

화합물은 유리한 치료 효과를 유지하기 위해 장기간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 단지 단기간 동안 투여될 수 있다. 대안적으로, 그들은 맥동식 또는 연속식 방식으로 투여될 수 있다.

화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 일반적으로 이러한 투여를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, 인간 환자에게 투여될 것이다.

화합물의 전형적인 1일 용량은 1일당 1000㎎까지, 예를 들어, 0.01 밀리그램 내지 10 밀리그램/체중의 킬로그램, 더욱 통상적으로 0.025 밀리그램 내지 5 밀리그램/체중의 킬로그램의 범위, 예를 들어 3 밀리그램/체중의 킬로그램 이하, 더욱 전형적으로 0.15 밀리그램 내지 5 밀리그램/체중의 킬로그램/체중의 킬로그램 범위일 수 있지만, 필요한 경우 더 높거나 또는 더 낮은 용량이 투여될 수도 있다.

예로서, 12.5㎎의 개시 출발 용량이 1일 2 내지 3회 투여될 수 있다. 이 용량은 의사에 의해 결정되는 바와 같이 개체에 대해서 최대 관용 및 유효 용량에 도달할 때까지 매 3 내지 5일마다 12.5㎎만큼씩 증량될 수 있다. 궁극적으로, 투여되는 화합물의 양은 치료 중인 질환 또는 생리적 병태의 속성과 치료 유익, 그리고 주어진 용량 요법에 의해 생기는 부작용의 존재 유무에 상응할 것이고, 의사의 재량일 것이다.

화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물은 단독 치료제로서 투여될 수 있거나, 이들은 스테로이드 또는 인터페론 등과 같은 1종 이상의 화합물과의 병용 요법으로 투여될 수 있다.

진단 방법

화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물의 투여 전에, 환자가 갖고 있거나 앓고 있는 질환 또는 병태가 환자가 TYK2에 대해 활성을 갖는 화합물에 의한 치료에 감수성이 있는 것인지의 여부를 결정하기 위해 환자가 선별될 수 있다.

따라서, 추가의 실시형태 (3.1 내지 3.6)에 있어서, 본 발명은 하기를 제공한다:

3.1 TYK2 키나제에 대해 활성을 갖는 화합물에 의한 치료에 감수성이 있는 질환 또는 병태를 앓거나 또는 앓을 위험에 있는 것으로 선별되고 결정된 환자에서 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 명세서의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 그의 임의의 하위 그룹 또는 예.

3.2 환자가 갖고 있는 질환 상태 또는 병태가 TYK2 키나제에 대해서 활성을 가진 화합물에 의한 치료에 민감한 질환 또는 병태로 선별되었고 이러한 질환 또는 병태를 앓고 있거나 앓을 위험성이 있는 것으로 결정된 해당 질환 상태 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한, 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 그의 임의의 하위 그룹 또는 예의 용도.

3.3 TYK2 키나제에 의해 매개된 질환 상태 또는 병태의 진단 또는 치료 방법으로서, (i) 환자가 갖고 있거나 앓을 수 있는 질환 또는 병태가 키나제에 대해서 활성을 가진 화합물에 의한 치료에 민감한 것인지를 결정하기 위하여 환자를 선별하는 단계; 및 (ii) 이에 따라서 환자가 갖고 있는 질환 또는 병태가 민감한 것임을 나타낼 경우, 그 후 유효한 TYK2 저해량의 실시형태 1.0 내지 1.105 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 그의 임의의 하위 그룹 또는 예을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

대상체(예컨대, 환자)에게는 TYK2가 연루되는 질환 또는 병태의 존재를 나타내는 마커, 또는 상기 질환 또는 병태에 대해서 감수성을 나타내는 마커를 검출하기 위한 진단 시험이 실시될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 자가면역 또는 염증성 질환을 발병시키기 위한 감수성을 나타내는 유전자 마커에 대해서 선별될 수 있다.

유전자 마커는 다발성 경화증 등과 같은 자가면역 질환(예를 들어, 문헌[Ban et al., European Journal of Human Genetics (2009), 17, 1309-1313] 참조) 또는 크론병 등과 같은 염증성 장 질환(문헌[Sato et al., J. Clin . Immunol . (2009), 29:815-825] 참조)에 대해서 감수성을 나타내는 TYK2 유전자의 특정 대립유전자 또는 단일 뉴클레오타이드 다형성을 포함할 수 있다. 유전자 마커는, 예를 들어, TYK2 유전자에서의 단일 뉴클레오타이드 다형성일 수 있거나, 또는 TYK2 유전자에서의 단일 뉴클레오타이드 다형성 및 다른 유전자에서의 다형성일 수 있다.

진단 시험은 혈액 샘플, 생검 샘플, 대변 생검, 가래, 염색체 분석, 흉수, 복막액, 또는 소변으로부터 선택된 생물학적 샘플에 대해서 전형적으로 수행된다.

단일 뉴클레오타이드 다형성 등과 같은 유전자 마커를 동정하는 방법은 잘 알려져 있다. 이러한 마커를 동정하는 적절한 방법의 예는 상기 문헌[Ban et al. and Sato et al.]에 기술되어 있다.

실시예

본 발명은 이제 다음의 실시예에 기재된 구체적 실시형태를 참조하여 설명될 것이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

효소 저해

본 발명의 화합물은 TYK2 키나제 및 기타 JAK 키나제를 저해시키는 그들의 능력에 대해서 검정되었다.

이 검정에 이용된 기질과 키나제는 이하의 표 2에서 확인된다.

키나제 검정은 다음의 일반적 절차를 사용하여 미국 펜실베니아주 말번에 소재한 리액션 바이올로지 코포레이션(Reaction Biology Corp.)에서 수행하였다:

1) 갓 제조한 염기 반응 완충제(20mM Hepes pH 7.5, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 ㎎/㎖ BSA, 0.1 mM Na₃VO₄, 2mM DTT, 1% DMSO) 중에서 표시한 기질을 제조한다.

2) 조효소(1.5mM CaCl₂, 16 ㎍/㎖ 카모듈린, 2mM MnCl₂)를 상기 기질 용액에 전달한다.

3) 표시한 키나제를 기질 용액에 전달하고 가볍게 혼합한다.

4) DMSO 중에서 시험 화합물의 농도를 변화시키면서 키나제 반응 혼합물에 전달한다.

5) ³³P-ATP(특이적 활성 0.01 μCi/㎕ 최종)를 반응 혼합물에 전달하여 반응을 개시시킨다.

6) 120분 동안 실온에서 키나제 반응물을 인큐베이션시킨다.

7) P81 이온 교환 여과지(와트만(Whatman) # 3698-915) 상에 반응물을 스팟팅한다.

8) 미결합 포스페이트를 0.75% 인산에서 광범위하게 필터를 세척함으로써 제거한다.

9) ³³P 신호를 타이푼 포스포르이미저(Typhoon phosphorimager)(GE 헬스케어(GE Healthcare))를 사용하여 결정하였다. 비활성 효소를 함유하는 대조군 반응으로부터 유래된 배경의 차감 후, 프리즘(Prism)(그래프패드 소프트웨어(Graphpad software)) 내 비선형 회귀 함수를 사용하여 IC₅₀값을 결정하였다.

그 결과는 이하의 표 3에 표시되어 있다.

상기 표에 제시된 데이터는 화학식 (1)의 화합물이 TYK2 키나제의 강력한 저해제이고 다른 JAK 키나제에 비해서 TYK2 키나제에 대한 확연한 선택성을 보이는 것을 나타낸다.

TYK2 키나제에 대해 그들의 활성에 기초하여, 화학식 (1)의 화합물이 광범위한 염증성, 면역성 및 알러지성 질환 및 병태를 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것으로 상정된다.

실시예 19 내지 33

이하의 표 4에서의 실시예 19 내지 33의 화합물은 신규한 화합물이며, 이하에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법을 이용해서 제조된다. 이 방법에서 이용되는 출발 물질 및 합성 중간체는 표 5에 표시되어 있고, 최종 생성물의 NMR 및 LCMS 특성은 표 6에 제시되어 있다.

일반적 방법 A

단계 a - 중간체 화합물 (12)의 제조

반응식에서, 화학식 (11) 및 (12) 중의 R^1'기는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 R¹기 또는 R¹기의 보호된 형태이다.

DMF(7.1㎖) 중 아세트산 팔라듐(0.025m㏖) 및 (±)-2,2"-비스(다이페닐포스피노)-1,1"-바이나프탈렌(0.024m㏖)의 용액을 실온에서 3분 동안 교반한다. 그 후, 화합물(10)(0.35m㏖), 화합물 (11)(1.40m㏖) 및 제3인산칼륨(0.70m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 중에서 180℃에서 3분 동안 가열한다. 이 반응물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척한다. 유기상을 MP-SH 수지 카트리지에 통과시키고, MgSO₄ 상에서 건조시키고 나서 용매를 진공 중 제거한다. 잔사를 헥산 중 10 내지 100% EtOAc 구배를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 화합물 (12)를 얻고, 이 화합물의 동질성은 ¹H NMR(DMSO) 및 LCMS에 의해 확인될 수 있다.

단계 b - 화합물 (2)의 제조

농 황산(1.7㎖) 중 화합물 (12)(0.09m㏖)의 용액은 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 부어서 중화시킨다. 수성상은 EtOAc로 추출한다. 유기상을 합하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고 용매를 진공 중 제거하여 화합물 (2)를 얻고, 이 화합물의 동질성은 ¹H NMR (DMSO) 및 LCMS에 의해 확인될 수 있다.

일반적 방법 B

단계 a - 중간체 화합물 (14)의 제조

화합물 (10)은 일반적 방법 A의 단계에서 제시된 조건 하에서 화합물 (13)과 반응하여 화합물 (14)를 얻는다.

단계 b - 중간체 화합물 (15)의 제조

화합물 (14)는 수산화리튬을 이용해서 가수분해시켜서 카복실산 화합물 (15)를 얻는다.

대안적으로, 화합물 (15)는 WO2008/139161의 실시예 U-1의 단계의 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.

단계 c - 중간체 화합물 (16)의 제조

N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 화합물 (15)(0.059m㏖), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.059m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.117m㏖)의 용액에 화학식 HNR^xR^y의 아민(0.059m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 이어서 EtOAc로 희석시키고 1M HCl, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 용매를 진공 중 제거한다. 잔사를 분취 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 (16)을 얻고, 이 화합물의 동질성은 LCMS에 의해 확인될 수 있다.

단계 d - 화합물 (17)의 제조

농 황산(0.5㎖) 중 화합물(16)(0.022m㏖)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨 용액에 부어 중화시킨다. 이어서, 수성상을 5M NaOH를 이용해서 pH 14로 염기성화시키고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 합하여 MgSO₄ 상에서 건조시키고 용매를 진공 중 제거하여 화합물 (17)을 얻고, 이 화합물의 동질성은 ¹H NMR(DMSO) 및 LCMS에 의해 확인될 수 있다. 산-민감성 질소 보호기를 보유하는 I-11 또는 I-12로부터 제조된 것들과 같은, 염기성 질소를 함유하는 화합물 (17)은 최종 산-매개 반응 단계 동안 부수적으로 탈보호된다.

일반적 방법 B는 NR^xR^y가 몰폴리노, 피페라지노 또는 피페리디노기 등과 같은 환식 아민을 형성하는 화합물 또는 R^x가 수소 또는 치환체이고 R^y가 수소 또는 치환체인 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.

실시예 34

화학식 (2)의 신규한 화합물의 효소 저해 활성

화학식 (2)의 신규한 화합물은 위에 기재된 TYK2 키나제 저해 검정 및 기타 JAK 키나제 저해 검정에서 시험되었다. 그 결과는 이하의 표 7에 표시되어 있다.

상기 표에 제시된 데이터는 화학식 (2)의 화합물이 TYK2 키나제의 강력한 저해제이고 다른 JAK 키나제에 비해서 TYK2 키나제에 대한 확연한 선택성을 보이는 것을 나타낸다.

TYK2 키나제에 대한 그들의 활성에 기초하여, 화학식 (2)의 화합물은 광범위한 염증성, 면역 및 알러지성 질환 및 병태를 치료하기 위한 치료제로서 유용할 것임이 상정된다.

실시예 35

약제학적 제형

(i) 정제 제형

화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물을 함유하는 정제 조성물은, 50㎎의 화합물을 희석제로서의 197㎎의 락토스(BP), 및 윤활제로서의 3㎎의 스테아르산마그네슘과 혼합하고, 압착시켜서 공지된 방식으로 정제를 형성함으로써 제조한다.

(ii) 캡슐 제형

캡슐 제형은 10O㎎의 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물을 100㎎ 락토스와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 표준 불투명 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킴으로써 제조한다.

(iii) 주사 제형 I

주사에 의한 투여를 위한 비경구 조성물은 10% 프로필렌 글리콜을 함유하는 수중에 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물(예컨대, 염 형태)을 용해시켜서 1.5중량%의 활성 화합물의 농도를 제공함으로써 제조할 수 있다. 다음에 이 용액을 멸균 여과시키고, 앰플에 채워 밀봉시킨다.

(iv) 주사 제형 II

주사를 위한 비경구 조성물은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물(예컨대, 염 형태)(2㎎/㎖) 및 만니톨(50㎎/㎖)을 수중에 용해시키고, 이 용액을 멸균 여과시키고, 밀봉가능한 1㎖ 바이알 또는 앰플 내에 채움으로써 제조한다.

(iv) 피하 주사 제형

피하 투여를 위한 조성물은 화학식 (0), (1) 또는 (2)의 화합물을 5㎎/㎖의 농도를 제공하도록 약제학적 등급 옥수수 오일과 혼합함으로써 제조한다. 이 조성물을 멸균시키고, 적합한 용기 내에 채운다.

등가물

앞서 언급한 실시예는 본 발명을 예시할 목적을 위해 제시하며, 본 발명의 범주에 대한 어떤 제한을 부여하는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 수많은 변형 및 변경이 본 발명의 기저를 이루는 원칙으로부터 벗어나는 일 없이 실시예들에서 예시되고 위에서 기재된 본 발명의 구체적 실시형태에 대해서 행해질 수 있음은 용이하게 명백할 것이다. 모든 이러한 변형 및 변경은 본 출원에 의해 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-(4-메탄설폰일-페닐아미노)-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-(4-메탄설폰일-페닐아미노)-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
(S) 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
(R) 2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(몰폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
2-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
(S) 2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
(R) 2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(피페리딘-3-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
2-(2,6-다이클로로-페닐)-5-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-페닐아미노]-옥사졸-4-카복실산 아마이드;
및 이들의 염 및 입체이성질체로부터 선택되는, 화합물.
제1항에 있어서, 2-(2,6-디클로로-페닐)-5-[4-(모르폴린-4-카보닐)-페닐아미노]-옥사졸-4-카르복실산 아마이드인, 화합물.
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