RU2016111522A - Фармацевтические соединения - Google Patents

Фармацевтические соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2016111522A
RU2016111522A RU2016111522A RU2016111522A RU2016111522A RU 2016111522 A RU2016111522 A RU 2016111522A RU 2016111522 A RU2016111522 A RU 2016111522A RU 2016111522 A RU2016111522 A RU 2016111522A RU 2016111522 A RU2016111522 A RU 2016111522A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
oxazole
carboxamide
phenylamino
disease
Prior art date
Application number
RU2016111522A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2652795C2 (ru
Inventor
Джон Чарльз РИДЕР
Original Assignee
Сареум Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сареум Лимитед filed Critical Сареум Лимитед
Publication of RU2016111522A publication Critical patent/RU2016111522A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2652795C2 publication Critical patent/RU2652795C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Claims (129)

1. Соединение, представляющее собой амид формулы (2):
Figure 00000001
или его соль или стереоизомер; где:
R7 выбран из хлора и фтора;
каждый из R3, R4, R5 и R6 независимо выбран из водорода, фтора и хлора;
n равно 0, 1 или 2;
Q1 выбран из С(=O), S(=O) и SO2;
А отсутствует или представляет собой NR2;
R1 выбран из:
водорода;
C1-6 неароматической углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-2 алкокси, амино, моно-C1-4 алкиламино, ди-С1-4 алкиламино, 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкоксикарбонил или гидроксил-C1-3 алкил; и
- 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкоксикарбонил, амино-C1-3алкил, моно-C1-2 алкиламино-C1-3 алкил, ди-C1-2 алкиламино-C1-3 алкил или гидроксил-C1-3 алкил;
R2 выбран из водорода и С1-4 алкила; или
NR1R2 образует 4-7-членное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в кольце, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4-алкокси, C1-4-алкоксикарбониламино-C1-3алкил, моно-C1-2 галкиламино-C1-3 алкил, ди-C1-2 алкиламино-C1-3 алкил или гидрокси-C1-3 алкил;
при условии, что:
(i) не более чем два из R3-R6 отличаются от водорода; и
(ii) если R7 и R6 оба представляют собой фтор, то один из R3-R5 является хлором или фтором, и/или R1-A-Q1 выбран из этилсульфонила и изопропилсульфонила.
2. Соединение по п. 1, в котором если R7 и R6 оба являются фтором, то один из R3-R5 представляет собой хлор или фтор.
3. Соединение по п. 1, где R7 представляет собой хлор.
4. Соединение по п. 3, где R7 представляет собой хлор, и R6 представляет собой фтор.
5. Соединение по п. 3, где и R7 и R6 являются хлором.
6. Соединение по любому из пп. 1-5, где по меньшей мере один из R3 и R5 является водородом.
7. Соединение по любому из пп. 1-5, где:
R1 выбран из:
водорода;
C1-3 алкильной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, амино и метиламино; и
- 5-6-членных гетероциклических колец, выбранных из пирролидина и пиперидина, причем гетероциклические кольца необязательно замещены метильной группой;
R2, если он присутствует, выбран из водорода и метила; или
NR1R2 образует 5-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидина и морфолина, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено гидроксиметильными группами.
8. Соединение по любому из пп. 1-5, где Q1-A-R1 выбран из групп АА, AG, АН, AI, AR, AS и AT в таблице ниже:
Figure 00000002
,
где точка присоединения к фенильной группе обозначена звездочкой.
9. Соединение по п. 8, выбранное из:
2-(2,6-дихлорфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-метансульфонил-фениламино)-2-(2,4,6-трифторфенил)-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,5-дифторфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
(S) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
(R) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(морфолин-4-карбонил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2-хлор-6-фторфенил)-5-[4-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
(S) 2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
(R) 2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(пиперидин-3-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(морфолин-4-карбонил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дихлорфенил)-5-[4-(1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-этансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-метансульфонил-фениламино)-оксазол-4-карбоксамид; и
2-(2,6-дифторфенил)-5-[4-пропан-2-сульфонил)-фениламино]-оксазол-4-карбоксамид;
и его соли и стереоизомеры.
10. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение, определенное в любом из пп. 1-9, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
11. Соединение по любому из пп. 1-5 для применения в медицине.
12. Соединение для применения в способе ингибирования киназы TYK2, который включает приведение киназы TYK2 в контакт с указанным соединением в количестве, эффективном для ингибирования киназы TYK2, причем соединение имеет формулу (0):
Figure 00000003
или его соли или стереоизомера; где:
n равно 0, 1 или 2;
Ar1 выбран из фенила, пиридила, тиенила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4 алкила, гидроксил-C1-4 алкила, C1-2 алкокси-C1-4 алкила, C1-4 алкокси, C1-2 алкокси-C1-4 алкокси, С2-4 алкенила, С2-4 алкенилокси, С2-4 алкинила, С2-4 алкинилокси, циано, С1-4 алканоила, гидрокси и C1-4 алканоилокси, причем каждый из фрагментов C1-4 алкил и C1-4 алкокси необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора;
Q1 выбран из С(=O), S(=O) и SO2;
А отсутствует или представляет собой NR2;
R1 выбран из:
водорода;
C1-6 неароматической углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, C1-2 алкокси, амино, моно-C1-4 алкиламино, ди-C1-4 алкиламино, 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкоксикарбонил или гидроксил-C1-3 алкил; и
- 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкоксикарбонил, амино-C1-3алкил, моно-C1-2 алкиламино-C1-3 алкил, ди-C1-2 алкиламино-C1-3 алкил или гидроксил-C1-3 алкил;
R2 выбран из водорода и C1-4 алкила; или
NR1R2 образует 4-7-членное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в кольце, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкоксикарбониламино-C1-3алкил, моно-C1-2 алкиламино-C1-3 алкил, ди-C1-2 алкиламино-C1-3 алкил или гидрокси-C1-3 алкил.
13. Соединение для применения по п. 12, где соединение имеет формулу (1):
Figure 00000004
(1)
или его соль или стереоизомер; где:
Ar1 выбран из фенила, пиридила, тиенила и фуранила, каждый из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-4 алкила, гидроксил-C1-4 алкила, C1-2-алкокси-C1-4 алкила, C1-4-алкокси, C1-2-алкокси-C1-4 алкокси, С2-4 алкенила, С2-4 алкенилокси, С2-4 алкинила, С2-4 алкинилокси, циано, С1-4 алканоила, гидрокси и C1-4 алканоилокси, причем каждый из фрагментов C1-4 алкил и C1-4 алкокси необязательно замещен одним или несколькими атомами фтора;
Q1 выбран из С(=O), S(=O) и SO2;
А отсутствует или представляет собой NR2;
R1 выбран из:
водорода;
C1-6 неароматической углеводородной группы, необязательно замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксила, С1-2 алкокси, амино, моно-C1-4 алкиламино, ди-C1-4 алкиламино, 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкоксикарбонил или гидроксил-C1-3 алкил; и
- 3-7-членных неароматических карбоциклических и гетероциклических колец, содержащих один или два гетероатома в кольце, выбранных из О, N и S, и мостиковых бициклических гетероциклических колец, содержащих от семи до девяти кольцевых атомов, из которых один или два атома азота, причем карбоциклические и гетероциклические кольца и мостиковые бициклические гетероциклические кольца необязательно замещены одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алкокси, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкоксикарбонил, амино-С1-3алкил, моно-C1-2 алкиламино-С1-3 алкил, ди-С1-2 алкиламино-С1-3 алкил или гидроксил-С1-3 алкил;
R2 выбран из водорода и C1-4 алкила; или
NR1R2 образует 4-7-членное неароматическое азотсодержащее гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее второй гетероатом в кольце, выбранный из азота и кислорода, причем гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами гидрокси, C1-4 алкил, C1-4 алканоил, C1-4 алканоилокси, C1-4 алкокси, C1-4 алкоксикарбониламино-С1-3алкил, моно-C1-2 алкиламино-С1-3 алкил, ди-С1-2 алкиламино-С1-3 алкил или гидрокси-С1-3 алкил.
14. Соединение для применения по п. 13, где соединение формулы (1) выбрано из:
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(метилсульфонил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-сульфамоилфениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(N,N-диметилсульфамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(N'-метилсульфамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(диметилкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((3-аминопропил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пиперидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пиперидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(морфолин-4-карбонил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((2-(метиламино)этил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((3-(метиламино)пропил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пирролидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
(S)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пирролидин-3-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
(R)-2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((2-гидроксиэтил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
5-(4-((3-гидроксипропил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
2-(2,6-дифторфенил)-5-(4-(пиперидин-4-илкарбамоил)фениламино)оксазол-4-карбоксамид; и
5-(4-((1-метилпиперидин-4-ил)карбамоил)фениламино)-2-(2,6-дифторфенил)оксазол-4-карбоксамид;
и их солей.
15. Соединение по любому из пп. 1-5 и 12-14 для применения в:
(A) способе лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, при котором заболевание выбрано из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», при этом заболевание или состояние чувствительно к ингибированию TYK2, а способ включает введение субъекту указанного соединения в количестве, эффективном для ингибирования TYK2; или
(B) способе лечения аутоиммунного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, который включает введение субъекту указанного соединения в количестве, эффективном для ингибирования TYK2, с тем, чтобы ингибировать киназу TYK2 у субъекта и тем самым блокировать воспалительный процесс, связанный с аутоиммунным заболеванием, или уменьшить его степень; или
(C) способе лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, причем заболевание отличается от аутоиммунного заболевания и выбрано из воспалительного заболевания или состояния, иммунологического заболевания или состояния, аллергического заболевания или расстройства, отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина», при этом заболевание или состояние чувствительно к ингибированию TYK2, а способ включает введение субъекту указанного соединения в количестве, эффективном для ингибирования TYK2; или
(D) способе лечения заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, причем заболевание представляет собой любое одно или несколько заболеваний или состояний, выбранных из:
(a) воспаления кожи вследствие радиационного воздействия;
(b) астмы;
(c) аллергического воспаления;
(d) хронического воспаления;
(e) воспалительного офтальмологического заболевания;
(f) синдрома сухого глаза (DES, также известный как сухой кератоконъюнктивит или синдром слезной дисфункции);
(g) увеита (например хронических прогрессирующих или рецидивирующих форм неинфекционного увеита);
(h) инсулинзависимого сахарного диабета (типа I);
(i) тиреоидита Хашимото;
(j) болезни Грейвса;
(k) болезни Кушинга;
(l) болезни Аддисона (которая поражает надпочечники)
(m) хронического активного гепатита (который поражает печень);
(n) синдрома поликистозных яичников (СПКЯ);
(о) целиакии;
(р) псориаза;
(q) воспалительного заболевания кишечника (ВЗК);
(r) анкилозирующего спондилита;
(s) ревматоидного артрита;
(t) системной красной волчанки;
(u) миастении;
(v) отторжения трансплантата (отторжение аллотрансплантата); и
(w) болезни «трансплантат против хозяина» (БТПХ);
причем заболевание необязательно дополнительно выбрано из:
(х) сепсиса или септического шока; и
(y) рассеянного склероза;
при этом способ включает введение субъекту указанного соединения в количестве, эффективном для ингибирования TYK2; или
(Е) диагностике и лечении заболевания или состояния, опосредованного киназой TYK2, причем диагностика и лечение включают (i) обследование пациента для того, чтобы определить, является ли заболевание или состояние, от которого пациент страдает или может страдать, таким, которое было бы восприимчивым к лечению соединением, активным против указанной киназы; и (ii) затем, если показано, что заболевание или состояние, от которого пациент, является, таким образом, восприимчивым, введение пациенту указанного соединения в количестве, эффективном для ингибирования TYK2.
RU2016111522A 2013-09-03 2013-09-03 Производные 2-фенил-оксазол-4-карбоксамида, модулирующие активность jak и tyk2 киназ RU2652795C2 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2013/068198 WO2015032423A1 (en) 2013-09-03 2013-09-03 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2016111522A true RU2016111522A (ru) 2017-10-09
RU2652795C2 RU2652795C2 (ru) 2018-05-03

Family

ID=49237179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016111522A RU2652795C2 (ru) 2013-09-03 2013-09-03 Производные 2-фенил-оксазол-4-карбоксамида, модулирующие активность jak и tyk2 киназ

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JP6239118B2 (ru)
KR (1) KR102191084B1 (ru)
CN (1) CN105793245B (ru)
AU (1) AU2013399913B2 (ru)
BR (1) BR112016004723B1 (ru)
CA (1) CA2941824C (ru)
IL (1) IL244380B (ru)
MX (1) MX369974B (ru)
RU (1) RU2652795C2 (ru)
SG (1) SG11201601503SA (ru)
WO (1) WO2015032423A1 (ru)
ZA (1) ZA201602047B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201617871D0 (en) 2016-10-21 2016-12-07 Sareum Limited Pharmaceutical compounds
WO2019132654A1 (en) * 2017-12-27 2019-07-04 Erasmus University Medical Center Rotterdam Methods of treating sarcoidosis
WO2020009566A1 (en) * 2018-07-04 2020-01-09 Erasmus University Medical Center Rotterdam Methods of treating sarcoidosis
GB201816369D0 (en) 2018-10-08 2018-11-28 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CA3138473A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Celgene Corporation Combination therapies comprising apremilast and tyk2 inhibitors
GB202005114D0 (en) 2020-04-07 2020-05-20 Sareum Ltd Crystalline Forms of a Pharmaceutical Compound
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
WO2023055901A2 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Methods for determining responsiveness to tyk2 inhibitors
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1497536A (en) * 1973-12-17 1978-01-12 Lilly Industries Ltd 2-acylaminooxazoles methods for their preparation and their use
AU765030B2 (en) * 1998-05-05 2003-09-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole derivatives as p-38 map kinase inhibitors
GB0709031D0 (en) * 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
AU2008266883B2 (en) 2007-06-20 2014-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
EP2278969B1 (en) 2008-04-21 2013-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Janus kinases
CA2727928A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
AU2009268875A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
EP2166006A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-24 Dompe' S.P.A. 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB0820819D0 (en) * 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
MX2012010265A (es) 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
JP2014528475A (ja) * 2011-10-12 2014-10-27 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
DK2634185T3 (en) * 2012-03-02 2016-03-21 Sareum Ltd Tyk2 kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2941824C (en) 2020-08-25
CN105793245B (zh) 2018-03-20
AU2013399913A1 (en) 2016-03-24
BR112016004723A2 (ru) 2017-08-01
MX369974B (es) 2019-11-27
CA2941824A1 (en) 2015-03-12
MX2016002738A (es) 2016-08-11
CN105793245A (zh) 2016-07-20
IL244380A0 (en) 2016-04-21
JP6239118B2 (ja) 2017-11-29
ZA201602047B (en) 2020-12-23
BR112016004723B1 (pt) 2022-08-30
RU2652795C2 (ru) 2018-05-03
SG11201601503SA (en) 2016-03-30
AU2013399913B2 (en) 2018-03-15
KR102191084B1 (ko) 2020-12-15
KR20160048883A (ko) 2016-05-04
JP2016529264A (ja) 2016-09-23
WO2015032423A1 (en) 2015-03-12
IL244380B (en) 2018-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2016111522A (ru) Фармацевтические соединения
JP6218260B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのアミノピリミジニル化合物
RU2013108641A (ru) Способ лечения офтальмологических заболеваний с использованием соединений ингибиторов киназы в пролекарственных формах
RU2009136299A (ru) Новые производные 3-({1,2,4}триазоло{4,3-а}пиридин-7-ил)бензамида
WO2018178338A1 (en) 2-oxo-thiazole derivatives as a2a inhibitors and compounds for use in the treatment of cancers
CN101969951B (zh) 化合物在制备治疗关节炎的药物中的方法
US20080182845A1 (en) Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
RU2015106787A (ru) Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ
JP2014531449A5 (ru)
SI2961736T1 (en) Histone demethylase inhibitors
RU2018104868A (ru) 2-амино-3-фтор-3-(фторметил)-6-метил-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидропиридины в качестве ингибиторов bace1
JP2010513283A (ja) 新規なオキサジアゾール化合物
JP2016529264A5 (ru)
EA037378B1 (ru) Производные сульфамоилпирроламида и их применение в качестве медикаментов для лечения гепатита b
RU2013158933A (ru) Новые модуляторы иммунной системы родственные заявки
RU2008112691A (ru) Азотсодержащее гетероциклическое соединение и его фармацевтическое применение
US20160175316A1 (en) Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
RU2006102125A (ru) Схема приема erbb2 противоопухолевых агентов
EP3601296A1 (en) 2-oxo-thiazole derivatives as a2a inhibitors and compounds for use in the treatment of cancers
RU2017120217A (ru) 2-амино-5,5-дифтор-6-(фторметил)-6-фенил-3,4,5,6-тетрагидпропиридины в качестве ингибиторов bace1
RU2013147094A (ru) 1,4-оксазепины в качестве ингибиторов bacе1 и(или) bace2
RU2019136279A (ru) C5 -Анилинохиназолиновые соединения и их использование в лечении рака
RU2014107000A (ru) Производные 3-гетероароиламинопропионовой кислоты и их применение в качестве лекарственных средств
RU2014106999A (ru) Замещенные производные 3-тиазолоаминопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических препаратов
JP2018503661A5 (ru)