KR20140037871A - 키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체 - Google Patents
키나제 억제제로서 활성인 치환된 인다졸 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 단백질 키나제의 활성을 조절하고, 이에 따라, 암과 같이 탈조절된 단백질 키나제 활성에 의해 야기되는 질환을 치료하는데 유용한, 치환된 인다졸 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 상기 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 단백질 키나제의 활성을 조절하는 특정한 치환된 인다졸 화합물들에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 탈조절된(deregulated) 단백질 키나제 활성에 의해 야기된 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
단백질 키나제(PK)의 기능장애는 다수의 질환의 특징이다. 사람 암과 관련된 종양유전자 및 원종양유전자의 큰 공유 부분이 PK를 인코딩한다. PK의 개선된 활성은 또한 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증, 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 다수의 비-악성 질환에 연관된다.
PK는 또한 염증 병태 및 바이러스와 기생충의 증식과 연관된다. PK는 또한 신경퇴행성 장애의 발병 및 진행에 있어서 주요한 역할을 할 수 있다.
PK 기능장애 또는 탈조절에 대한 일반적인 참조를 위해, 예를 들면, 문헌[참조: Current Opinion in Chemical Biology (1999) 3, 459 - 465; Cell (2000) 100, 113-127; Nature Rev. Drug Discov. (2002) 1, 309-315; 및 Carcinogenesis (2008) 29, 1087-191]을 참조한다.
PK의 서브세트는 고유 단백질-티로신 키나제 활성(RPTK)을 갖는 막 수용체의 그룹이다. 성장 인자의 결합시, RPTK는 활성화되어 세포질 내에서 자신과 일련의 기질을 인산화시킨다. 이러한 메카니즘을 통해, 이들은 증식, 분화 또는 기타의 생물학적 변화에 대한 세포내 시그널링을 전달할 수 있다. RTPK의 구조적 이상, 과발현 및 활성화가 사람 종양에서 빈번하게 관찰되며, 이것은 세포 증식을 유도하는 시그널 전달의 구조적 발화(constitutive ignition)가 악성 변환을 일으킬 수 있음을 시사한다.
FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3) 및 KIT는 둘 다 5개의 면역글로불린-유사 루프를 갖는 세포외 도메인, 막관통 영역, 및 키나제 도메인(두 개의 영역으로 나뉨) 뿐만 아니라 키나제 도메인과 도킹하여 촉매학적으로 불활성인 입체구조를 안정화시키는 자가억제성 막근접(juxtamembrane; JM) 도메인을 함유하는 세포질 도메인을 특징으로 하는 PDGFR 계열 제III형 수용체 티로신 키나제의 구성원이다. 통상적으로, FLT3은 정상적인 조혈에 있어서 결정적인 역할을 하며, 이의 발현은 CD34+ 조혈 줄기 세포/선조 세포(progenitor cell), 뇌, 태반 및 생식선에 제한된다. FLT3-리간드에 의한 FLT3의 활성화는 조기 선조 세포의 정상적인 성장을 촉진시킨다.
급성 백혈병에서, FLT3 유전자의 돌연변이가 가장 흔한 후천적 유전자 병변 중의 하나인 것으로 밝혀졌다. FLT3 돌연변이는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 30%에서(문헌 참조: Nakao M, et al. Leukemia. 1996 Dec; 10(12): 1911-8), 그리고 골수이형성 증후군을 갖는 환자의 5 내지 10%에서(문헌 참조: Horiike S, et al. Leukemia. 1997 Sep; 11(9): 1442-6) 검출될 수 있다. 체세포성 FLT3 유전자 돌연변이에는 두 가지 빈번한 유형이 있다: JM 도메인에서의 내부 순차 중복(internal tandem duplication; ITD) 및 티로신 키나제 도메인(TKD)의 활성화 루프에서의 점 돌연변이. ITD 돌연변이는 FLT3의 구조적 활성화를 초래하는 아미노산의 부가 또는 결실로 인한 FLT3의 JM 도메인의 임의의 연장 또는 단축이다. FLT3/ITD 돌연변이의 존재는 AML을 갖는 소아 및 성인 환자 둘 다에서의 좋지못한 임상 결과와 관련된다. 키나제 도메인(FLT3/TKD)의 활성화 루프의 점 돌연변이는 아스파르트산, D835 잔기를 포함하며, 이것은 골수 세포의 활성화된 입체배치 및 변환을 초래한다. D835 돌연변이는 FLT3의 아미노산 835에서 아스파르트산을 티로신, 히스티딘, 발린, 글루탐산 또는 아스파라긴으로 치환시키는 미스센스(missense) 돌연변이이다. 이러한 돌연변이가 AML을 갖는 환자의 7%에서 보고되었다. ITD 돌연변이와는 달리 TKD 돌연변이는 AML 환자에서 어떠한 진단 유의성도 갖지 않는 것으로 나타났다. FLT3 돌연변이의 두 가지 유형 모두는 수용체의 리간드-비의존적 활성화 및 다운스트림 시그널링 경로의 활성화를 야기한다. 돌연변이성 FLT3은 세 가지 주요 세포내 시그널링 경로의 활성화를 야기하기 때문에 백혈병 세포에 대해 생존상 이점을 제공한다: PI3K/AKT; RAS/RAF/MAPK 및 JAK/STAT(문헌 참조: Masson K, Ronnstrand L. Cell Signal. 2009 Dec; 21(12): 1717-26).
결론적으로, FLT3 시그널링을 방해하는 것이 AML 및 가능하게는 기타의 증상에서 종양 세포 증식을 차단하기 위한 특이적이고도 효과적인 방법을 나타낼 가능성이 있다.
KIT는 통상적으로 줄기 세포 인자에 의해 활성화된다. KIT에 의한 시그널링은 적혈구 생성, 림프구 생성, 비만 세포 발달 및 기능, 거핵구 형성(megakaryopoiesis), 배우자 형성(gametogenesis) 및 멜라닌 형성(melanogenesis)에 있어서 중요한 역할을 한다. 조혈성 줄기 세포, 다분화능 선조 세포 및 일반 골수성 선조 세포뿐만 아니라 조기 T 계통 선조 세포 및 흉선 세포는 높은 수준의 KIT를 발현한다. 또한, 비만 세포, 피부의 멜라닌 세포 및 소화관의 카잘의 간질 세포가 KIT를 발현한다(문헌 참조: Pittoni P. et al. Oncogene 2011 Feb 17; 30(7): 757-69). KIT 과발현 또는 돌연변이가 암을 초래할 수 있다. 이러한 유전자에서의 돌연변이는 위장관 간질성 종양(GIST)과 빈번하게 연관된다(문헌 참조: Antonescu CR. J Pathol. 2011 ; 223(2): 251-6). GIST의 약 65 내지 85%가 KIT 돌연변이를 가지며, 상기 돌연변이는 두 가지 카테고리로 나뉜다: 수용체 조절 도메인의 돌연변이(세포외 및 막근접) 및 효소적 도메인의 돌연변이. 진단시, 가장 빈번한 돌연변이인 결실 및 점 돌연변이가 JM 도메인에 영향을 미친다. 세포외 도메인 돌연변이는 티로신 키나제 도메인 돌연변이에 이어 두번째로 가장 흔한 돌연변이이다. KIT의 돌연변이는 흑색종(문헌 참조: Curtin JA, JCO, 2006, 24 (26): 4340-4346), 급성 골수성 백혈병(문헌 참조: Malaise M, Steinbach D, Corbacioglu S, Curr Hematol Malig Rep. 2009, 4(2): 77-82) 및 타액선의 원발성 선양 낭포 암종(문헌 참조: Vila L, Liu H, Al-Quran SZ, Coco DP, Dong HJ, Liu C, Mod Pathol. 2009; 22(10): 1296-302)에서도 확인되었다. 과발현은 흉선 암종(문헌 참조: Strobel P, Hohenberger P, Marx A, J Thorac Oncol. 2010; 5 (10 Suppl 4): S286-90), 신경교종(문헌 참조: Morris PG, Abrey LE.Target Oncol. 2010; 5(3): 193-200), 고환 정상피종(문헌 참조: Nikolaou M. et al. Anticancer Res. 2007; 27(3B): 1685-8) 및 소세포 폐암(SCLC)(문헌 참조: Micke P, et al. Clin Cancer Res. 2003; 9(1): 188-94)에도 보고되어 있다. 비만 세포 질환(문헌 참조: Lim KH, Pardanani A, Tefferi A. Acta Haematol. 2008;119(4):194-8) 또는 백색증(문헌 참조: Murakami T, et al. J Dermatol Sci. 2004 Jun;35(1):29-33)과 같은 추가의 장애들이 KIT 활성화에 연관된다.
데이터 수집에 기초하여, KIT 키나제 활성화는 악성 종양, 혈액 암 및 고형 암 질환 둘 다의 중요 그룹에 대한 유발 인자인 것으로 보이며, 이에 따라, 이것은 이러한 병리학의 치료를 위한 우수한 치료학적 표적을 나타낼 수 있음을 시사한다.
암, 신경퇴행 및 죽상동맥경화증과 같은 각종 질환의 치료요법에 유용한 몇몇의 인다졸 유도체가 각각 파마시아 이탈리아 에스피에이(Pharmacia Italia spa), 호프만 라 로슈 아게(Hoffmann La Roche AG), 머크 게엠베하(Merck GMBH) 및 네르비아노 메디칼 사이언시스(Nerviano Medical Sciences)의 이름으로 국제 공개공보 제WO2003028720호, 제WO2005085206호, 제WO2008003396호 및 제WO201069966호에 기재되어 있다. 이러한 개발에도 불구하고, 보다 효과적인 제제가 여전히 요구되고 있다.
본 출원인은 본 발명에 이르러 일련의 인다졸이 강력한 단백질 키나제 억제제이며, 이에 따라, 항암 치료요법에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 제1 목적은 화학식 I로 나타낸 치환된 인다졸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
Ar은
로부터 선택되는 그룹이고,
여기서:
R1은 A, NR6R7, OR8, SOnR9, COR10, 니트로, 시아노, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, SOnR9, COR10, NR11R12, OR13, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상(branched) C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, SOnR9, COR10, NR11R12 및 OR13으로부터 선택된 그룹으로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬이고;
R6은 수소, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R7은 수소, SOnR9, COR10, 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
R6과 R7은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고;
R8은 수소, A, COR10, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, A는 상기에 정의된 바와 같으며;
R9는 NR11R12, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R10은 수소, NR11R12, OR13, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, SOnR9, COR10, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, R9 및 R10은 상기에 정의된 바와 같거나,
R11과 R12는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고;
R13은 수소, COR10, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, R10은 상기에 정의된 바와 같으며;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합이거나, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Y는 결합, 산소, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Z는 결합, 산소 또는 임의로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬이고;
Ar'은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
본 발명은 또한 표준 합성 변환으로 이루어진 공정을 통해 제조된 화학식 I의 치환된 인다졸 유도체 및 이성체, 호변이성체, 수화물, 용매화물, 착물, 대사산물, 프로드럭, 담체, N-옥사이드를 합성하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 인다졸 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 탈조절된 단백질 키나제 활성, 구체적으로는 ABL, ACK1, AKT1, ALK, AUR1, AUR2, BRK, BUB1, CDC7/DBF4, CDK2/CYCA, CHK1, CK2, EEF2K, EGFR1, EphA2, EphB4, ERK2, FAK, FGFR1, FLT3, GSK3베타, Haspin, IGFR1, IKK2, IR, JAK1, JAK2, JAK3, KIT, LCK, LYN, MAPKAPK2, MELK, MET, MNK2, MPS1, MST4, NEK6, NIM1, P38알파, PAK4, PDGFR, PDK1, PERK, PIM1, PIM2, PKA알파, PKC베타, PLK1, RET, ROS1, SULU1, Syk, TLK2, TRKA, TYK, VEGFR2, VEGFR3 또는 ZAP70 활성, 보다 구체적으로 FLT3, PDGFR, VEGFR3, TRKA 또는 KIT 활성, 및 추가로 더욱 구체적으로는 FLT3 또는 KIT 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 방법은 암, 세포 증식 장애 및 면역 세포-관련 질환 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된 탈조절된 단백질 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은, 편평 세포 암종을 포함한, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 포함), 타액선, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 흉선, 전립선 및 피부 암종과 같은 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함한 림프 계통의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함한 골수 계통의 조혈성 종양; 위장관 간질성 종양, 섬유육종 및 횡문근육종을 포함한 간엽세포 기원의 종양; 성상세포종 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함한 중추 및 말초 신경계의 종양; 비만 세포 질환, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종 및 중피종 등을 포함한 기타 종양으로 이루어지지만 이들에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택된 특정 유형의 암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은, 예를 들면, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 특정 세포 증식 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 염증성 및 자가면역 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 과민성 장 증후군, 췌장염, 궤양성 대장염, 게실증, 중증 근무력증, 혈관염, 건선, 경피증, 천식, 알레르기, 전신성 경피증, 백반증, 관절염, 예를 들면, 골관절염, 소아 류마티스 관절염, 강직성 척추염과 같은 면역 세포-관련 질환 및 장애를 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 급성 골수성 백혈병 또는 골수이형성 증후군과 같은 FLT3 돌연변이 암을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 바람직한 방법은 위장관 간질성 종양, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 타액선의 원발성 선양 낭포 암종, 흉선암, 신경교종, 고환 정상피종, 소세포 폐암, 비만 세포 질환 또는 백색증과 같은 KIT 돌연변이 암을 치료하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 방법은 종양 혈관신생 및 전이 억제를 제공한다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명의 방법은 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 세포정지제 또는 세포독성제와 병용되는 방사선 치료요법 또는 화학치료요법을 적용함을 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 FLT3 또는 KIT 단백질을 화학식 I의 화합물의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, FLT3 또는 KIT 단백질 키나제 활성을 억제하기 위한 시험관내 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 화학치료요법제 - 예를 들면, 세포정지제 또는 세포독성제, 항생제-타입 제제, 알킬화제, 항대사물질 제제, 호르몬 제제, 면역 제제, 인터페론-타입 제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예를 들면, COX-2 억제제), 메트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항-성장 인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관형성 제제(예를 들면, 혈관형성 억제제), 파네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그널 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타의 cdks 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등과 배합하여 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
추가로, 본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 화학치료요법제를 항암 치료요법에서 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 병용 제제로서 포함하는, 제품을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 의약로서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 치료 방법에서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 항종양 활성을 갖는 의약을 제조하는데 있어서의, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 개별 광학 이성체 또는 라세믹 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
화학식 I의 화합물이 불포화 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 경우에, 시스(Z) 및 트랜스(E) 이성체 둘 다는 본 발명의 범위 내에 속한다.
포유동물에서의 대사작용으로부터 기원하는 화학식 I의 화합물의 유도체, 및 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 생물학적 전구체(bio-precursor)(달리 프로드럭이라고도 함)가 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
상기한 것 이외에, 당업계의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 피라졸 환 상의 치환되지 않은 질소는 용액 중에서 신속하게 평형을 이루어 아래에 도시된 바와 같이 호변이성체의 혼합물을 형성한다:
여기서, Ar, Ar', X, Y 및 Z는 상기에 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명에서, 화학식 I의 화합물에 대해 단지 하나의 호변이성체가 지정되는 경우, 특정하게 달리 언급하지 않는 한, 다른 호변이성체(la) 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로부터 용이하게 수득될 수 있다면, 이들의 수화물, 용매화물, 착물 및 N-옥사이드도 본 발명의 범위 내에 속한다.
N-옥사이드는 질소와 산소가 배위 결합(dative bond)을 통해 결합되어 있는 화학식 I의 화합물이다.
본원에서 사용되는 일반 용어들은, 달리 명시되지 않는 한, 아래에 보고된 의미를 갖는다.
용어 "직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 그룹을 포함하는 포화 지방족 탄화수소, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 펜틸 등을 나타낸다. 알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다; 달리 명시하지 않는 경우, 치환체 그룹은 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로, SOnR9, COR10, NR11R12, OR13, R11R12N-(C1-C6)-알킬, R130-(C1-C6)-알킬, 및 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 추가로 치환된 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며, 여기서, R9, R10, R11, R12, R13 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만 완전히 공액된(conjugated) π-전자 시스템을 갖지는 않는, 3원 내지 6원이 전부 탄소인 모노사이클릭 환을 나타낸다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐이지만 이들에 제한되지 않는다. 사이클로알킬 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다; 달리 명시하지 않는 경우, 치환체 그룹은 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로, SOnR9, COR10, NR11R12, OR13, R11R12N-(C1-C6)-알킬, R130-(C1-C6)-알킬, 및 임의로 추가로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며, 여기서, R9, R10, R11, R12, R13 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로원자에 의해 대체된 3원 내지 7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 환을 나타낸다. 헤테로사이클릴 그룹의 비제한적 예는, 예를 들면, 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디닐, 피라졸리닐, 이속사졸리디닐, 이속사졸리닐, 티아졸리디닐, 티아졸리닐, 이소티아졸리닐, 디옥사닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 엑사메틸렌이미닐, 호모피페라지닐 등이다. 헤테로사이클릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다; 달리 명시하지 않는 경우, 치환체 그룹은 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로, SOnR9, COR10, NR11R12, OR13, R11R12N-(C1-C6)-알킬, R130-(C1-C6)-알킬, 및 임의로 추가로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며, 여기서, R9, R10, R11, R12, R13 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "아릴"은 1 내지 4개의 환 시스템을 갖는 모노-, 비- 또는 폴리-카보사이클릭 탄화수소를 나타내며, 이는 임의로 추가로 융합되거나 단일 결합에 의해 서로 연결되며, 여기서, 상기 카보사이클릭 환 중 하나 이상은 "방향족"이고, 용어 "방향족"은 완전히 공액된 π-전자 결합 시스템을 나타낸다. 이러한 아릴 그룹의 비제한적 예는 페닐, α- 또는 β-나프틸 또는 비페닐 그룹이다.
용어 "헤테로아릴"은 "은 N, O 및 S 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 환, 전형적으로 5 내지 7원 헤테로사이클을 나타내며; 상기 헤테로아릴 환은 방향족 및 비방향족 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 환에 임의로 추가로 융합되거나 연결될 수 있다. 이러한 헤테로아릴 그룹의 비제한적 예는, 예를 들면, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 페닐-피롤릴, 푸릴, 페닐-푸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티오페닐; 벤조피라닐, 2,3-디하이드로벤조옥사지닐, 2,3-디하이드로퀴녹살리닐 등이다.
아릴 및 헤테로아릴 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다; 달리 명시하지 않는 경우, 치환체 그룹은 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로, SOnR9, COR10, NR11R12, OR13, R11R12N-(C1-C6)-알킬, R130-(C1-C6)-알킬, 및 임의로 추가로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며, 여기서, R9, R10, R11, R12, R13 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄상 또는 분지상일 수 있는 지방족 C2-C6 탄화수소 쇄를 나타낸다. 대표적인 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1- 또는 2-부테닐 등이 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다.
용어 "C2-C6 알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄상 또는 분지상일 수 있는 지방족 C2-C6 탄화수소 쇄를 나타낸다. 대표적인 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1- 또는 2-부티닐 등이 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다.
알케닐 및 알키닐 그룹은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다; 달리 명시하지 않는 경우, 치환체 그룹은 바람직하게는 할로겐, 시아노, 니트로, SOnR9, COR10, NR11R12, OR13, R11R12N-(C1-C6)-알킬, R13O-(C1-C6)-알킬, 및 임의로 추가로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이며, 여기서, R9, R10, R11, R12, R13 및 n은 상기에 정의된 바와 같다.
용어 "니트로"는 -NO2 그룹을 나타낸다.
용어 "시아노"는 -CN 잔기를 나타낸다.
용어 화학식 I의 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 생물학적 효율 및 특성을 보유하는 염을 나타낸다. 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산, 과염소산 등과 같은 무기산과의 산 부가염, 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤조산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 신남산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 말론산 등과 같은 유기산과의 산 부가염; 화학식 I의 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, - 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속 이온 - 또는 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 이온으로 대체되거나 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위된 경우 형성된 염이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 종류는: R1이 A, NR6R7, OR8 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서, A, R6, R7 및 R8이 상기에 정의된 바와 같은 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 보다 바람직한 종류는: Ar이 Ar1 또는 Ar2이고; R2, R3, R4, R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NR11R12 또는 OR13이고, 여기서, R11, R12 및 R13이 상기에 정의된 바와 같은 화합물이다.
구체적인 본 발명의 화합물(Cpd.) 또는 이의 염이 아래에 열거되어 있다:
1. N-(6-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
2. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(6-페녹시-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미드,
3. N-[6-(3-플루오로-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4. N-[6-(4-벤질옥시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
5. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(3-페녹시-벤질옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
6. N-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
7. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
8. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(4-페녹시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
9. N-[6-(3-벤질옥시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
10. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(2-페녹시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
11. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
12. N-[6-(1-벤질-피페리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
13. N-[6-(1-벤질-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
14. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
15. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-벤즈아미드,
16. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-벤즈아미드,
17. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤즈아미드,
18. 4-{4-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일카바모일]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
19. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드,
20. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드,
21. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드,
22. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
23. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드,
24. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드,
25. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤즈아미드,
26. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드,
27. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-벤즈아미드,
28. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(3-피롤리딘-1-일-아제티딘-1-일)-벤즈아미드,
29. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
30. N-{6-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
31. N-{6-[2-(3-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
32. N-{6-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
33. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
34. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
35. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(피리딘-4-일메톡시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
36. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(피리딘-3-일메톡시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
37. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(피리딘-2-일메톡시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
38. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
39. 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-((E)-3-페닐-알릴옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
40. N-{6-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
41. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[메틸-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드,
42. 4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드, 및
43. N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-2,4-비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드.
본 발명은 또한 아래에 기재된 반응 경로 및 합성 반응식을 이용하고, 당업계에서 이용 가능한 기술 및 쉽게 이용 가능한 출발 물질을 사용함으로써 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 실시형태의 제조가 아래 실시예에 기재되어 있지만, 당업계의 통상의 숙련가들은 기재된 제조가 본 발명의 다른 실시형태를 제조하기 위해 용이하게 개조될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 비예시된 화합물의 합성은 당업계의 숙련가들에게 자명한 변형에 의해, 예를 들면, 간섭 그룹을 적절하게 보호하거나, 당업계에 공지된 기타의 적합한 시약으로 변경하거나, 반응 조건의 일상적인 변형을 이룸으로써 수행할 수 있다. 대안으로, 본원에 참고되거나 당업계에 공지된 기타의 반응들은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 적응성을 갖는 것으로 인지될 것이다.
보고된 반응식 1 및 반응식 2는 화학식 I의 화합물의 제조를 보여준다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같고; W는 하이드록시, 할로겐 또는 적합한 이탈 그룹이고; X, Y, Z 및 Ar'은 화학식 I에 정의된 바와 같고; L은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다.
[반응식 2]
상기 반응식 2에서, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같고; W는 하이드록시, 할로겐 또는 적합한 이탈 그룹이고; X, Y, Z 및 Ar'은 화학식 I에 정의된 바와 같고; L은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다.
당업계의 통상의 숙련가들은 모두 상기 방법에 따라 수행되는 어떠한 변환이라도, 예를 들면, 간섭 그룹의 보호, 당업계에 공지된 기타의 적합한 시약에 대한 변화 또는 반응 조건의 일상적인 변형을 수행함과 같은 표준 변형을 필요로 할 수 있음을 인지할 것이다.
따라서, 본 발명의 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
A) 3급-부톡시-카보닐 그룹을 화학식 II의 화합물에 도입하는 단계;
B) 생성된 화학식 III의 화합물의 프탈이미도 그룹을 개열(cleaving)하는 단계;
C) 생성된 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 아실화시키는 단계;
D) 생성된 화학식 VI의 화합물의 3급-부틸디메틸실릴 에테르를 선택적으로 개열하는 단계;
E) 생성된 화학식 VII의 화합물을 대안으로
Ea ) 화학식 VIII의 화합물; 또는
Eb ) 화학식 IX의 화합물; 또는
Ec ) 화학식 X의 화합물과 커플링시키는 단계;
F) 단계 Ea), Eb) 또는 Ec)에서 수득된 생성된 화학식 XI의 화합물의 3급-부톡시-카보닐 그룹을 개열하여 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을 단일 이성체로 분리하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을, 필요에 따라, 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
상기 화학식 V에서, Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같고, W는 하이드록시, 할로겐 또는 적합한 이탈 그룹이다.
[화학식 VI]
상기 화학식 VI에서,
Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
[화학식 VII]
상기 화학식 VII에서,
Ar은 화학식 I에 정의된 바와 같다.
[화학식 VIII]
상기 화학식 VIII에서,
Ar', Z 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
[화학식 IX]
상기 화학식 IX에서,
Ar', Z 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 임의로 치환된 아릴이거나,
Ar'은 화학식 I에 정의된 바와 같고, X, Y 및 Z는 결합이다.
[화학식 X]
상기 화학식 X에서,
Ar', Z 및 Y는 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, L은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다.
[화학식 XI]
상기 화학식 XI에서,
Ar, Ar', X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
대안으로, Ar, Ar', Y 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같고, X가 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화학식 XI의 중간 화합물은 다음의 단계들을 포함하는 공정으로 수득할 수 있다:
G) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 3급-부틸디메틸실릴 에테르를 선택적으로 개열하는 단계;
H) 생성된 화학식 XII의 화합물을 대안으로
Ha ) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물; 또는
Hb ) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 커플링시키는 단계;
I) 생성된 화학식 XIII의 화합물을 상기에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물로 아실화시켜, Ar, Ar', Y 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같고, X가 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹인 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
상기 화학식 XIII에서,
Ar, Ar', Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같고, X는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
본 발명의 추가의 목적은 다음의 단계들을 포함하는 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
J) 화학식 XIV의 화합물을 대안으로
Ja ) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물; 또는
Jb ) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물; 또는
Jc ) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 커플링시키는 단계;
K) 생성된 화학식 XV의 화합물을 전환시키는 단계;
L) 생성된 화학식 XVI의 화합물을 상기에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물로 아실화시켜 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을 단일 이성체로 분리하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을, 필요에 따라, 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
[화학식 XIV]
[화학식 XV]
상기 화학식 XV에서,
Ar', X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
[화학식 XVI]
상기 화학식 XVI에서,
Ar', X, Y 및 Z는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 목적은 다음의 단계들을 포함하는, R1이 NR6R7(여기서, R6은 상기에 정의된 바와 같고, R7은 수소, 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 또는 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)이고, Ar, Ar', X, Y 및 Z가 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법이다:
M) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVII의 화합물로 아실화시키는 단계;
N) 생성된 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 커플링시켜, R1이 NR6R7(여기서, R6은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R7은 수소, 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)이고, Ar, Ar', X, Y 및 Z가 화학식 I에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을 단일 이성체로 분리하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을, 필요에 따라, 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계.
[화학식 XVII]
상기 화학식 XVII에서,
R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같고, W 및 L은 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 XVIII]
상기 화학식 XVIII에서,
Ar', X, Y, Z, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에 정의된 바와 같고, L은 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 XIX]
상기 화학식 XIX에서,
R6은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R7은 수소, 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 공정 목적에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 널리 공지된 합성 조건에 따라 수행함으로써 화학식 I의 다른 화합물로 통상적으로 전환시킬 수 있으며, 다음은 가능한 전환의 예이다:
1) 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NH2인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 이러한 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NO2인 화학식 I의 화합물을 환원시키는 단계;
2) 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NHSO2R9 또는 NHCOR10 잔기(여기서, R9 및 R10은 상기에 정의된 바와 같다)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 화학식 XX 또는 XXI의 아실화제와의 반응에 의해 이러한 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물을 아실화시키는 단계;
3) 치환체 R1이 NR6R7 그룹(여기서, R7은 수소이고, R6은 수소를 제외하고는 화학식 I에 정의된 바와 같다)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 치환체 R1이 NH2인 화학식 I의 화합물을 환원제의 존재하에서 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 단계;
4) 치환체 R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NR11R12 그룹(여기서, R11 또는 R12 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소, SOnR9 또는 C0R10을 제외하고는 화학식 I에 정의된 바와 같다)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 이러한 치환체 R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물을 환원제의 존재하에서 적합한 알데히드 또는 케톤과 반응시키는 단계;
5) 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 COOR13 잔기(여기서, R13은 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬이다)인 화학식 I의 화합물을 산성 또는 염기성 촉매 작용하에서 가수분해시켜, 이러한 치환체가 COOH 그룹(이 경우, R13은 수소를 나타낸다)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
6) 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 CONR11R12 잔기(여기서, R11 및 R12는 SOnR9 또는 COR10을 제외하고는 화학식 I에 정의된 바와 같다)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, 이러한 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 COOH 잔기인 화학식 I의 화합물을 화학식 XXII의 아민을 이용하여 아미드화시키는 단계;
7) R1이 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, R1이 4-메틸-피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물을 산화시키는 단계;
8) R1이 피페라진-1-일인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해, R1이 4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물의 3급-부톡시-카보닐 그룹을 개열하는 단계.
[화학식 XX]
[화학식 XXI]
상기 화학식 XX 및 XXI에서,
R9, R10 및 W는 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 XXII]
상기 화학식 XXII에서,
R11 및 R12는 SOnR9 또는 COR10을 제외하고는 화학식 I에 정의된 바와 같다.
단계 A)에 따르면, 화학식 II의 화합물에서 화학식 III의 화합물로의 변환은 3급-부톡시-카보닐 그룹을 도입하기 위해 당업계에 널리 공지되어 있는 다양한 방법 및 실험 조건에서, 예를 들면, 디-3급-부틸 디카보네이트를 사용하여 달성할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산 중에서, 양성자 스캐빈저, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 B)에 따르면, 화학식 IV의 화합물을 제공하기 위한 화학식 III의 화합물의 프탈이미도 그룹의 개열은 당업계에 널리 공지되어 있는 다양한 방법 및 실험 조건에서, 예를 들면, 하이드라진을 사용하여 달성할 수 있다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산 중에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 C)에 따르면, 화학식 VI의 화합물은 아실화 반응을 위해 당업계에 널리 공지되어 있는 다양한 방법 및 실험 조건에서, 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 바람직하게는 W가 하이드록시인 화학식 V의 화합물을 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물 중에서, 약 -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 1시간 내지 약 96시간으로 다양한 시간 동안 W가 염소인 이의 상응하는 아실 클로라이드로 전환시킨다. 아실 클로라이드를 용매의 증발에 의해 분리하고, 피리딘, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 약 -40℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 1시간 내지 약 96시간으로 다양한 시간 동안 화학식 IV의 화합물과 추가로 반응시킨다. 또한, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매도 가할 수 있다. 대안으로, 화학식 IV의 화합물을 하이드록시벤조트리아졸, 디사이클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카보디이미드 염산 염, 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 활성화제의 존재하에서 W가 하이드록시인 화학식 V의 화합물과 반응시킨다. 바람직하게는, 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 중에서, 양성자 스캐빈저, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 D)에 따르면, 화학식 VII의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VI의 화합물의 3급-부틸디메틸실릴 에테르의 선택적 개열은 문헌에 널리 공지된 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는 이러한 전환은 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산 중에서, -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 Ea )에 따르면, 화학식 XI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII의 화합물과 화학식 VIII의 알콜의 커플링은 미쓰노부-유사 조건하에서 아릴 에테르의 합성에 대해 당업계에 널리 공지된 다양한 방법 및 실험 조건에서 달성할 수 있다. 바람직하게는 상기 전환은 아조디카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트, 디이소프로필 아조디카복실레이트 또는 디-3급-부틸 아조디카복실레이트 및 포스핀, 예를 들면, 트리페닐포스핀 또는 중합체-결합된 트리페닐포스핀의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 톨루엔, 아세토니트릴 중에서, -20℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 Eb)에 따르면, 화학식 XI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII의 화합물과 화학식 IX의 보론산의 커플링은 디-아릴 에테르의 합성에 대해 당업계에 널리 공지된 다양한 방법 및 실험 조건에서 달성할 수 있다. 바람직하게는 상기 전환은 구리 디아세테이트 및 4A 분자체 또는 실리카겔의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 1,4-디옥산 중에서, 양성자 스캐빈저, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에서, -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
단계 Ec)에 따르면, 화학식 XI의 화합물을 제공하기 위한 화학식 VII의 화합물과 화학식 X의 화합물의 커플링은 페놀의 알킬화에 대해 당업계에 널리 공지된 다양한 방법 및 실험 조건에서 달성할 수 있다. 바람직하게는 화학식 VII의 화합물을 양성자 스캐빈저, 예를 들면, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메톡시에탄 중에서, -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 화학식 X의 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 메실레이트 또는 트리플레이트(이 경우, L은 각각 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시를 나타낸다)로 처리한다.
단계 F)에 따르면, 화학식 I의 화합물로의 화학식 XI의 화합물의 변환은 3급-부톡시-카보닐 그룹의 개열에 대해 문헌에 널리 공지된 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 예로서, 상기 반응은 산성 조건하에서, 예를 들면, 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,4-디옥산, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올 또는 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행할 수 있다.
단계 G)에 따르면, 화학식 XII의 화합물로의 화학식 IV의 화합물의 변환은 D) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 Ha )에 따르면, 화학식 XII의 화합물과 화학식 VIII의 알콜 간의 커플링은 Ea) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 Hb )에 따르면, 화학식 XII의 화합물과 화학식 X의 화합물 간의 커플링은 Ec) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 I)에 따르면, 화학식 V의 화합물을 사용한 화학식 XIII의 화합물의 아실화는 C) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 Ja )에 따르면, 화학식 XIV의 화합물과 화학식 VIII의 알콜 간의 커플링은 Ea) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 Jb )에 따르면, 화학식 XIV의 화합물과 화학식 IX의 보론산 간의 커플링은 Eb) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 Jc )에 따르면, 화학식 XIV의 화합물과 화학식 X의 화합물 간의 커플링은 Ec) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 K)에 따르면, 화학식 XV의 화합물은 다양한 방법과 실험 조건으로 화학식 XVI의 화합물로 변환시킬 수 있다. 바람직하게는, 이러한 반응은 하이드라진 또는 하이드라진 모노하이드레이트의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 n-부탄올 중에서, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간으로 다양한 시간 동안 수행된다.
단계 L)에 따르면, 화학식 V의 화합물을 사용한 화학식 XVI의 화합물의 아실화는 C) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 M)에 따르면, 화학식 XVII의 화합물을 사용한 화학식 XVI의 화합물의 아실화는 C) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행할 수 있다.
단계 N)에 따르면, 화학식 XVIII의 화합물과 화학식 XIX의 아민의 커플링은 부흐발트-하트위그 아민화(Buchwald-Hartwig amination)에 대해 문헌에 널리 공지된 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는 L이 염소, 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시인 화학식 XVIII의 화합물을 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 톨루엔 중에서, 촉매량의 팔라듐 유도체, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 팔라듐 디아세테이트, 및 포스핀 리간드, 예를 들면, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐의 존재하에, 염기, 예를 들면, 나트륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨, 칼륨 또는 세슘 카보네이트의 존재하에서, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 15분 내지 약 96시간으로 다양한 시간 동안 화학식 XIX의 화합물과 반응시킨다.
전환 1)에 따르면, 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 아미노인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 니트로인 화학식 I의 화합물의 환원은 문헌에 널리 공지된 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는 이러한 전환은 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 물, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산 또는 이들의 혼합물 중에서, 적합한 환원제, 예를 들면, 수소 및 수소화 촉매의 존재하에서, 또는 염산과 같은 무기 산의 존재하에서 사이클로헥센 또는 사이클로헥사디엔, 또는 포름산 또는 암모늄 포르메이트 및 수소화 촉매, 또는 금속, 예를 들면, 철 또는 아연으로 처리함으로써, 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드의 존재하에서 염화주석(II) 또는 차아황산나트륨으로 처리함으로써, 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 1시간 내지 약 96시간으로 다양한 시간 동안 수행된다. 수소화 촉매는 통상적으로 금속, 가장 빈번하게는 팔라듐이고, 이는 그대로 또는 탄소상에 지지되어 사용될 수 있다.
전환 2)에 따르면, 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NHSO2R9 또는 NHCOR10 잔기인 화학식 I의 화합물을 제공하기 위한 화학식 XX 또는 XXI의 아실화제와의 반응에 의한 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물의 아실화는 문헌에 널리 공지된 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는 이러한 전환은 C) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행된다.
전환 3)에 따르면, 치환체 R1이 NR6R7 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 치환체 R1이 NH2인 화학식 I의 화합물과 적합한 알데히드 또는 케톤과의 반응은 환원적 알킬화를 수행하기 위한 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물 중에서, 적합한 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소테트라-알킬암모늄, 수소화붕소시아노나트륨, 수소화붕소트리아세톡시나트륨, 수소화붕소트리아세톡시테트라메틸암모늄의 존재하에 및 산 촉매, 예를 들면, 아세트산 또는 트리플루오로아세트산의 존재하에, 약 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 1시간 내지 약 95 시간으로 다양한 시간 동안 수행된다.
전환 4)에 따르면, 치환체 R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NR11R12 그룹인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 환원제의 존재하에서의 치환체 R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 NH2인 화학식 I의 화합물과 적합한 알데히드 또는 케톤의 반응은 환원적 알킬화를 수행하기 위한 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는 이러한 전환은 3) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행된다.
전환 5)에 따르면, 상응하는 카복실산을 제공하기 위한 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 COOR13 잔기(여기서, R13은 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬이다)인 화학식 I의 화합물의 가수분해는 에스테르 그룹의 가수분해를 위해 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는 이러한 가수분해는 무기 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 염산, 트리플루오로아세트산의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 물 또는 이들의 혼합물 중에서, 약 0℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 1시간 내지 약 96시간으로 다양한 시간 동안 수행된다.
전환 6)에 따르면, 화학식 XXII의 아민을 사용한 치환체 R1, R2, R3, R4 또는 R5 중의 하나가 COOH 잔기인 화학식 I의 화합물의 아미드화는 카복스아미드의 합성을 위한 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 전환은 하이드록시벤조트리아졸, 디사이클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노)카보디이미드 염산 염, 0-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 활성화제의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 톨루엔, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 중에서 및 양성자 스캐빈저, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재하에, 실온 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
전환 7)에 따르면, 치환체 R1이 4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 R1이 4-메틸-피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물의 산화는 3급 아민의 N-산화를 위한 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 수행할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 전환은 산화제, 예를 들면, 3-클로로퍼벤조산, 과산화수소, 디메틸디옥시란의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 물, 아세톤 또는 이들의 혼합물 중에서, -10℃ 내지 환류 온도 범위의 온도에서, 약 30분 내지 약 96시간 범위의 시간 동안 수행된다.
전환 8)에 따르면, 치환체 R1이 피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위한 R1이 4-3급-부톡시카보닐-피페라진-1-일인 화학식 I의 화합물의 3급-부톡시-카보닐 그룹의 개열은 F) 하에 상기 명시된 바와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 V, 화학식 XVII, 화학식 XX 또는 화학식 XXI의 화합물이 아실화 반응을 방해할 수 있는 관능 그룹을 갖는 경우, 이러한 그룹은 상기 반응을 수행하기 전에 보호되어야 한다는 것은 숙련가들에게 공지되어 있다. 특히, 화학식 V, 화학식 XVII, 화학식 XX 또는 화학식 XXI의 화합물이 화학식 NR6R7, NR11R12, OR8 또는 OR13(여기서, R8 또는 R13 또는 R6과 R7 중의 적어도 하나 또는 R11과 R12 중의 적어도 하나는 수소를 나타낸다)의 잔기로 치환되는 경우, 이러한 그룹은 당업계에 공지된 바와 같이 보호될 수 있다. 또한, 이러한 보호 그룹이 반응 직후 또는 합성 공정의 후반 스테이지에서 제거될 수 있음은 숙련가들에게 공지되어 있다.
치환체 중의 하나가 보호된 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물의 탈보호는 아미노 그룹을 탈보호시키기 위한 통상의 방법에 따라 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 아미노 보호 그룹에 따라, 이러한 반응은 상이한 방식으로 수행될 수 있다. 하나의 양상에서, 이러한 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 중에서, -20℃ 내지 80℃의 온도에서, 30분 내지 48시간 범위의 시간 동안 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 과염소산, 또는 유기 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 다른 양상에서, 이러한 반응은 적합한 용매, 예를 들면, 물, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 중에서, -20℃ 내지 80℃의 온도에서, 30분 내지 72시간 범위의 시간 동안 무기 염기, 예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 탄산세슘으로 또는 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민으로, 또는 무수 하이드라진 또는 하이드라진 하이드레이트로 처리함으로써 수행할 수 있다.
하나의 화학적 관능기가 다른 화학적 관능기로 변환하려면, 바람직하지 않은 부작용을 피하기 위해, 이러한 관능기를 함유하는 화합물 중의 하나 이상의 반응 중심을 보호해야 할 필요가 있을 수 있음은 숙련가들에게 공지되어 있다. 이러한 반응 중심의 보호와 합성 변환의 종료시 후속적 탈보호는, 예를 들면, 문헌[참조: Green, Theodora W. and Wuts, Peter G.M. -Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999]에 기재된 표준 과정에 따라 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 경우, 상기 화합물은 당업계의 숙련가에게 공지된 과정에 의해 단일 이성체로 분리될 수 있다. 이러한 과정은 키랄성 고정 상을 사용한 크로마토그래피를 포함하는 표준 크로마토그래피 기술 또는 결정화를 포함한다. 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화합물을 분리하기 위한 일반적인 방법은, 예를 들면, 문헌[Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., -Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981]에 보고되어 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 당업계의 숙련가들에게 공지된 표준 과정에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 변환될 수 있다. 대안으로, 염으로서 수득되는 화학식 I의 화합물은 숙련가들에게 공지된 표준 과정에 따라 유리 염기 또는 유리 산으로 변환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조방법의 별법에 따르면, 출발 물질 및 기타의 반응물, 즉, 화학식 II, V, VIII, IX, X, XIV, XVII, XIX, XX, XXI 및 XXII의 화합물은 시판 중이거나, 공지되어 있거나, 예를 들면, 문헌[참조: B.M.Trost and I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, 1991, Pergamon Press; A.R. Katritzky, 0. Meth-Cohn and C.W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995, Elsevier Pergamon; A.R. Katritzky and R.J.K. Taylor, Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2005, Elsevier Pergamon]에 기재된 널리 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다. 특히, 화학식 II의 화합물은 국제 공개공보 제WO2003028720호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있고, 화학식 XIV의 화합물은 시판 중이다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서 투여되거나, 대안으로, 세포정지제 또는 세포독성제, 항생제-타입 제제, 알킬화제, 항대사물질 제제, 호르몬 제제, 면역 제제, 인터페론-타입 제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예를 들면, COX-2 억제제), 메트릭스메탈로프로테아제 억제제, 텔로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항-성장 인자 수용체 제제, 항-HER 제제, 항-EGFR 제제, 항-혈관형성 제제(예를 들면, 혈관형성 억제제), 파네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그널 전달 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타의 cdks 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등과 병용된 공지된 항암 치료, 예를 들면, 방사선 치료요법 또는 화학치료요법과 병용하여 투여될 수 있다.
고정 용량으로서 제형화되는 경우, 이러한 병용 제품은 아래에 기재된 투여용량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여용량 범위 내의 기타의 약제학적 활성화제를 사용한다.
화학식 I의 화합물은 병용 제형이 부적절한 경우 공지된 항암제와 순차적으로 사용될 수 있다.
포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여하기에 적합한 본 발명의 화학식 I의 화합물은 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있으며, 투여용량 수준은 환자의 연령, 체중 및 상태 및 투여 경로에 따라 좌우된다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물의 경구 투여에 대해 채택된 적합한 투여용량은 1일 1 내지 5회 용량당 약 10 내지 약 1000mg의 범위일 수 있다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들면, 정제, 캅셀제, 당의정, 필름 피복 정제, 액체 용액 또는 현탁액 형태로 경구 투여되거나; 좌제 형태로 직장 투여되거나; 예를 들면, 근육내 또는 정맥내 및/또는 척추강내 및/또는 척수내 주사 또는 주입을 통해 비경구 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제(이는 담체 또는 희석제일 수 있다)와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적으로 통상의 방법에 따라 제조되며, 적합한 약제학적 형태로 투여된다. 예를 들면, 고체 경구 형태는, 상기 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 슈크로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로, 약제학적 제형에 사용되는 무독성의 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제학적 제제는 공지된 방식으로, 예를 들면, 혼합, 과립화, 타정, 당-피복 또는 필름-피복 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은, 예를 들면, 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 예로서, 시럽은 담체로서 사카로즈 또는 사카로즈와 글리세린 및/또는 만니톨 및 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은, 담체의 예로서, 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은, 상기 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 및 필요에 따라, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균 수성 등장성 염수 용액의 형태일 수 있거나 이들은 담체로서 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
좌제는, 상기 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
본 발명을 이들에 제한되지 않으면서 보다 양호하게 예시할 목적으로, 이하에는 하기 실시예가 제공된다.
실험 부분
임의로 약제학적으로 허용되는 염의 형태의 본 발명의 화학식 I의 특정 화합물에 대한 참조를 위해서는, 당해 실험 부분 및 특허청구범위를 참고한다. 하기 실시예를 참조하여, 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 방법 또는 당업계에 널리 공지된 기타 방법을 사용하여 합성되었다.
하기 실시예에서, 본원에 사용된 축약형 및 약어는 다음의 의미를 갖는다:
본 발명을 이에 제한하지 않으면서 보다 양호하게 예시할 목적으로, 이하에는 하기 실시예가 제공된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 방법, 반응식 및 실시예에서 사용되는 기호 및 규정은 동시대의 과학 문헌[참조: the Journal of the American Chemical Society 또는 the Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것들과 일치한다.
별다른 언급이 없는 한, 모든 재료들은 최상 등급으로 시판 공급업자로부터 입수되며 추가의 정제 없이 사용되었다. DMF, THF, DCM 및 톨루엔과 같은 무수 용매는 더 알드리히 케미칼 캄파니(the Aldrich Chemical Company)로부터 입수하였다. 공기 또는 습기 민감성 화합물을 수반하는 모든 반응들은 질소 또는 아르곤 대기하에 수행하였다.
일반적인 정제 및 분석 방법
박층 크로마토그래피(TLC)는 Merck 실리카겔 60 F254 예비-피복 플레이트 상에서 수행하였다. 컬럼 크로마토그래피는 중압 하에서 실리카(Merck 실리카겔 40 내지 63㎛) 상에서 수행하거나, 예비충전된 실리카겔 카트리지(Biotage 또는 Varian)가 있는 Biotage SP1 섬광 정제 시스템을 사용함으로써 수행하였다.
1H-NMR 스펙트럼은 DMSO-d6 또는 CDCI3에서 28℃의 항온에서 5mm z축 PFG 간접 검출 프로브(1H{15N-31P})가 장착된 400.50MHz에서 작동하는 Varian INOVA 400 분광계 상에서 및 499.75MHz에서 작동하는 Varian Inova 500 분광계 상에서 기록하였다. 잔류 용매 시그널을 기준으로서 사용하였다(δ = 2.50 또는 7.27ppm). 화학적 이동(δ)은 ppm(parts per million)으로 기록하고, 커플링 상수(J)는 Hz로 기록한다. 다중성에 대해 다음의 약어가 사용된다: s = 일중선; bs = 광역 시그널; d = 이중선; t = 삼중선; m = 다중선; dd = 이중선의 이중선.
전기분무(ESI) 질량 스펙트럼은 LCQ 이온 트랩에서 입수하였다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 최종 화합물은, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정되는 바와 같이, 균질하였다(95% 이상의 순도). 화합물 순도를 평가하는데 사용되는 HPLC-UV-MS 분석은 이온 트랩 MS 기기를 자동샘플러 LC Pal(CTC Analytics) 및 UV6000LP 다이오드 어레이 검출기(UV 검출 215 내지 400nm)가 장착된 HPLC 시스템 SSP4000(Thermo Separation Products)과 결합시켜 수행하였다. 기기 제어, 데이터 획득 및 프로세싱은 Xcalibur 1.2 소프트웨어(Finnigan)로 수행하였다. HPLC 크로마토그래피는 Waters X Terra RP 18 컬럼(4.6x 50mm; 3.5㎛)을 사용하여 r.t. 및 1mL/min 유속으로 수행하였다. 이동 상 A는 암모늄 아세테이트 5mM 완충액(아세트산을 사용하여 pH 5.5):아세토니트릴 90:10이고, 이동상 B는 암모늄 아세테이트 5mM 완충액(아세트산을 사용하여 pH 5.5):아세토니트릴 10:90이며; 구배는 7분내에 0 내지 100% B에 이어 평형화 전에 2분 동안 100% B를 유지하였다.
ESI(+) 고해상도 질량 스펙트럼(HRMS)은 이전에 기재된 바와 같이 micro HPLC 1100 Agilent와 직렬로 연결된 Waters Q-Tof Ultima에서 입수하였다(문헌 참조: Colombo, M.; Riccardi-Sirtori, F.; Rizzo, V.; A fully automated method for accurate mass determination using high-performance liquid chromatography with a quadrupole/orthogonal acceleration time-of-flight mass spectrometer. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2004, 18, 511-517).
제조 1
6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(III)
반응식 1, 단계 A)
무수 THF(10ml) 및 DIPEA(1.4ml, 8mmol) 중의 2-[6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-이소인돌-1,3-디온(786mg, 2mmol)의 용액을, 아르곤 대기 하에서, 디-3급-부틸 디카보네이트(495mg, 2.2mmol)로 처리하고, r.t.에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 조 잔류물을 헥산/EtOAc 7:3으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 884mg(수율: 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
제조 2
3-아미노-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(IV)
반응식 1, 단계 B)
무수 THF(20ml) 중의 6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.17g, 2.37mmol)의 용액을, 아르곤 대기 하에서, THF(3.56mmol) 중의 1M 하이드라진 3.56ml로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 교반한 다음 더 많은 THF 중의 1M 하이드라진을 가하였다(8ml). 추가로 2시간 동안 환류하에 교반한 후, 반응 혼합물을 r.t.으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고, THF로 세척하였다. 여액을 건조될 때까지 증발시키고, 잔류물을 DCM/아세톤 7:3으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 785mg(수율: 91%)을 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
제조 3
6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
반응식 1, 단계 C)
무수 THF(50ml) 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산(1.64g, 7.48mmol)의 현탁액에, r.t.의 아르곤 대기 하에서, 티오닐 클로라이드(1.37ml, 18.9mmol) 및 3방울의 무수 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 5시간 동안 교반한 다음 휘발물질을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 무수 톨루엔(50ml)에 용해시키고, 재증발시키고, 고체 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 생성된 조 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드를 무수 THF 20ml에 현탁시키고, r.t.의 아르곤 대기 하에서, 무수 THF 20ml와 DIPEA(14.96mmol) 2.56ml 중의 3-아미노-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.81g, 4.98mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 22시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM(100ml)으로 희석시키고, NaHC03(75ml)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM / MeOH / 30% NH3 95:5:0.5로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.88g(수율: 67%)을 수득하였다.
제조 4
6-하이드록시-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
반응식 1, 단계 D)
무수 THF(20ml) 중의 6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 1.88g(3.33mmol)의 용액을 THF(4ml, 4mmol) 중의 1M TBAF로 처리하고, r.t.에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물(20ml)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(100ml)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM / MeOH / 30% NH3 92:8:0.8로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, Et20로 연마한 후, 표제 화합물 1.5g(수율: 100%)을 수득하였다.
제조 5
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-6-(3-페녹시-벤질옥시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
반응식 1, 단계
Ea
)
무수 DCM(2ml) 중의 트리페닐포스핀(209mg, 0.798mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(0.152ml, 0.732mmol)의 용액을 아르곤 하에 4℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 r.t.의 아르곤 하에 무수 DCM 2ml 중의 6-하이드록시-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(100mg, 0.222mmol) 및 (3-페녹시-페닐)-메탄올(149mg, 0.732mmol)의 교반 용액에 가하였다. r.t.에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔에 흡착시키고, 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 부하하고, DCM / MeOH / 30% NH3 95:5:0.5로 용출시켜 표제 화합물 87mg(수율: 62%)을 수득하였다.
ESI (+) MS m/z 634 (MH+)
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
6-벤질옥시-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 542 (MH+)
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-6-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 566 (MH+)
6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-
카복실산
3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 625 (MH+)
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-6-(2-페녹시-에톡시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 572 (MH+)
6-(1-벤질-피페리딘-3-일옥시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 625 (MH+)
6-(1-벤질-피롤리딘-2-일메톡시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-
인다졸
-1-
카복실산
3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 625 (MH+)
제조 6
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-6-페녹시-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
반응식 1, 단계 Eb)
DCM 5ml 중의 6-하이드록시-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(110mg, 0.244mmol), 페닐보론산(92mg, 0.732mmol), 구리 디아세테이트(45mg, 0.244mmol) 및 4A 분자 체(200mg)의 혼합물을 TEA(0.339ml, 2.44mmol)로 처리하였다. r.t.에서 2일 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM / MeOH / 30% NH3 95:5:0.5로 처리하고, 여과하고, 여액을 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에 부하하고, DCM / MeOH / 30% NH3 95:5:0.5로 용출시켜 표제 화합물 88mg(수율: 68%)을 수득하였다.
ESI (+) MS m/z 528 (MH+)
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
6-(3-플루오로-페녹시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카
복실
산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 546 (MH+)
6-(4-벤질옥시-페녹시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 634 (MH+)
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-6-(4-페녹시-페녹시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 620 (MH+)
6-(3-벤질옥시-페녹시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카
복실
산 3급-부틸 에스테르
ESI (+) MS m/z 634 (MH+)
제조 7
3-아미노-6-하이드록시-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(XII)
반응식 1, 단계 G)
무수 THF(10ml) 중의 3-아미노-6-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 672mg(1.85mmol)의 용액을 THF(1.85ml, 1.85mmol) 중의 1M TBAF로 처리하고, r.t.에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 물(20ml)을 가하고, 혼합물을 EtOAc(3X50ml)로 추출하였다. 분리된 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM / EtOAc 6:4로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 429mg(수율: 93%)을 수득하였다.
제조 8
3-아미노-6-(2-벤질옥시-에톡시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
반응식 1, 단계
Hb
)
무수 DMF(5ml) 중의 3-아미노-6-하이드록시-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(249mg, 1mmol), K2CO3(152mg, 1.1mmol) 및 벤질 2-브로모에틸 에테르(0.179ml, 1.1mmol)의 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 더 많은 벤질 2-브로모에틸 에테르(30㎕)를 가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50ml)에 붓고, EtOAc(50ml)로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM / EtOAc 7:3으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 274mg(수율: 72%)을 수득하였다.
제조 9
6-(2-벤질옥시-에톡시)-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
반응식 1, 단계 I)
무수 THF(10ml) 중의 제조 3에서 상기한 바와 같이 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 248mg(1.13mmol)으로부터 제조된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드 및 DIPEA(0.386ml, 2.25mmol)의 혼합물을 r.t.에서 아르곤 대기 하에 무수 THF 10ml 중의 3-아미노-6-(2-벤질옥시-에톡시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(143mg, 0.374mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM(100ml)에 용해시키고, NaHC03(75ml)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시키고, 조 잔류물을 DCM / MeOH 98:2에 이어 90:10으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 124mg(수율: 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(3-페녹시-벤질옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드 (Cpd. 5)
반응식 1, 단계 F)
DCM / TFA 8:2(5ml) 중의 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일아미노]-6-(3-페녹시-벤질옥시)-인다졸-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(87mg, 0.137mmol)의 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM / MeOH / 30% NH3 90:10:1로 용출시키면서 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 71mg(수율: 97%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI (+) HRMS C32H31N503 + H+에 대한 계산치: 534.2500; 실측치 534.2488
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
N-(6-
벤질옥시
-1H-
인다졸
-3-일)-4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 1)
ESI (+) HRMS C26H27N502 + H+에 대한 계산치: 442.2238; 실측치 442.2237
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드 (Cpd. 7)
ESI (+) HRMS C28H27N502 + H+에 대한 계산치: 466.2237; 실측치 466.2255
N-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드 (Cpd. 6)
ESI (+) HRMS C31H36N6C2 + H+에 대한 계산치: 525.2972; 실측치 525.2988
4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-N-[6-(2-
페녹시
-
에톡시
)-1H-
인다졸
-3-일]-
벤즈아미드
(
Cpd
. 10)
ESI (+) HRMS C27N503H29 + H+에 대한 계산치: 472.2343; 실측치 472.2357
N-[6-(1-벤질-피페리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
, (
Cpd
. 12)
ESI (+) HRMS C31 N6 02 H36 + H+에 대한 계산치: 525.2972; 실측치 525.2975
N-[6-(1-벤질-
피롤리딘
-2-
일메톡시
)-1H-
인다졸
-3-일]-4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 13)
ESI (+) HRMS C31N6O2H36 + H+에 대한 계산치: 525.2972; 실측치 525.2969
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(6-페녹시-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미드 (Cpd.2)
ESI (+) HRMS C25N502H25 + H+에 대한 계산치: 428.2081; 실측치 428.2092
N-[6-(3-
플루오로
-
페녹시
)-1H-
인다졸
-3-일]-4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
.3)
ESI (+) HRMS C25N502FH24 + H+에 대한 계산치: 446.1987; 실측치 446.1981
N-[6-(4-벤질옥시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드 (
Cpd
. 4)
ESI (+) HRMS C32N503H31 + H+에 대한 계산치: 534.2500; 실측치 534.2498
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(4-페녹시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드 (Cpd. 8)
ESI (+) HRMS C31N503H29 + H+에 대한 계산치: 520.2343; 실측치 520.2346
N-[6-(3-벤질옥시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드 (
Cpd
. 9)
ESI(+) MS m/z 534 (MH+)
ESI (+) HRMS C32N503H31 + H+에 대한 계산치: 534.2500; 실측치 534.2501
N-[6-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-1H-
인다졸
-3-일]-4-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 11)
ESI(+) MS m/z 486 (MH+)
ESI (+) HRMS C28N503H31 + H+에 대한 계산치: 486.2500; 실측치 486.2502
제조 10
4-(2-벤질옥시-에톡시)-2-플루오로-벤조니트릴
반응식 2, 단계
Jc
)
무수 DMF(15ml) 중의 2-플루오로-4-하이드록시-벤조니트릴(4.57g, 33.3mmol), K2C03(13.8g, 99.9mmol) 및 벤질 2-브로모에틸 에테르(5.79ml, 36.6mmol)의 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.으로 냉각시키고, 물 300ml에 붓고, EtOAc(2X100ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 잔류물을 20CV에 걸쳐 헥산/EtOAc 100:0 내지 60:40의 구배로 용출시키면서 실리카겔 카트리지(Biotage SNAP 100g) 상에서 크로마토그래피(Biotage SP1 섬광 정제 시스템)로 정제하여 표제 화합물 8.79g(수율: 97%)을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI(+) MS m/z 272 (MH+)
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
2-플루오로-4-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-벤조니트릴
ESI(+) MS m/z 340 (MH+)
ESI (+) HRMS C17H13F4N02+ Na+에 대한 계산치: 362.0774; 실측치 362.0771
2-
플루오로
-4-[2-(4-
플루오로
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-
벤조니트릴
ESI(+) MS m/z 290 (MH+)
ESI (+) HRMS C16H13F2N02+ Na+에 대한 계산치: 312.0806; 실측치 312.0812
2-
플루오로
-4-[2-(3-
트리플루오로메틸
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-
벤조니트릴
ESI(+) MS m/z 340 (MH+)
ESI (+) HRMS C17H13F4N02+ H+에 대한 계산치: 340.0955; 실측치 340.0948
2-
플루오로
-4-[2-(2-
플루오로
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-
벤조니트릴
ESI(+) MS m/z 290 (MH+)
ESI (+) HRMS C16H13F2N02+ H+에 대한 계산치: 290.0987; 실측치 290.0995
2-
플루오로
-4-[2-(4-
메톡시
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-
벤조니트릴
ESI(+) MS m/z 302 (MH+)
ESI (+) HRMS C17H16FN03+ Na+에 대한 계산치: 324.1006; 실측치 324.1008
2-
플루오로
-4-[2-(피리딘-4-
일메톡시
)-
에톡시
]-
벤조니트릴
ESI(+) MS m/z 273 (MH+)
ESI (+) HRMS C15H13FN202+ H+에 대한 계산치: 273.1034; 실측치 273.1031
2-
플루오로
-4-((E)-3-
페닐
-
알릴옥시
)-
벤조니트릴
ESI(+) MS m/z 254 (MH+)
ESI (+) HRMS C16H12FNO+ Na+에 대한 계산치: 276.0795; 실측치 276.0795
제조 11
6-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-1H-
인다졸
-3-
일아민
반응식 2, 단계 K)
n-부탄올(15ml) 중의 4-(2-벤질옥시-에톡시)-2-플루오로-벤조니트릴(8.79g, 32.4mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(4.72ml, 97.2mmol)의 혼합물을 120℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t.으로 냉각시키고, 물 250ml로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 오븐에서 50℃에서 고진공하에 건조시켜, 표제 화합물 9.0g을 백색 결정(수율: 98%)으로서 수득하였다.
ESI(+) MS m/z 284 (MH+)
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
6-[2-(4-
트리플루오로메틸
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-1H-
인다졸
-3-
일아민
ESI(+) MS m/z 352 (MH+)
ESI (+) HRMS C17H16F3N3O2+ H+에 대한 계산치: 352.1268; 실측치 352.1278
6-[2-(4-
플루오로
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-1H-
인다졸
-3-
일아민
ESI(+) MS m/z 302 (MH+)
ESI (+) HRMS C16H16FN302+ H+에 대한 계산치: 302.1300; 실측치 302.1306
6-[2-(3-
트리플루오로메틸
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-1H-
인다졸
-3-
일아민
ESI(+) MS m/z 352 (MH+)
ESI (+) HRMS C17H16F3N3O2+ H+에 대한 계산치: 352.1268; 실측치 352.1274
6-[2-(2-
플루오로
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-1H-
인다졸
-3-
일아민
ESI(+) MS m/z 302 (MH+)
ESI (+) HRMS C16H16FN302+ H+에 대한 계산치: 302.1300; 실측치 302.1302
6-[2-(4-
메톡시
-
벤질옥시
)-
에톡시
]-1H-
인다졸
-3-
일아민
ESI(+) MS m/z 314 (MH+)
ESI (+) HRMS C17H19N303+ H+에 대한 계산치: 314.1499; 실측치 314.1502
6-[2-(피리딘-4-
일메톡시
)-
에톡시
]-1H-
인다졸
-3-
일아민
ESI(+) MS m/z 285 (MH+)
ESI (+) HRMS C15H16N402+ H+에 대한 계산치: 285.1346; 실측치 285.1339
6-((E)-3-
페닐
-
알릴옥시
)-1H-
인다졸
-3-
일아민
ESI(+) MS m/z 266 (MH+)
ESI (+) HRMS C16H15N30+ H+에 대한 계산치: 266.1288; 실측치 266.1286
실시예
2
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드 (Cpd. 11)
반응식 2, 단계 L)
무수 피리딘(50ml) 중의 제조 3에서 상기한 바와 같이 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조산 4.55g(20.7mmol)으로부터 제조된 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤조일 클로라이드 하이드로클로라이드의 교반 현탁액을 0℃에서, 아르곤 대기 하에서, 무수 피리딘 80ml 중의 6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일아민(5.31g, 18.8mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하에 r.t.으로 가온되도록 한 다음 회전 증발에 의해 30ml로 되도록 농축시키고, NaHC03의 포화 용액 500ml에 붓고, 300 + 100ml의 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 잔류물을 EtOAc 200ml로 처리하고, 2시간 동안 환류하에 교반하였다. r.t.으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, EtOAc로 세척하고, 오븐에서 50℃에서 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 5.23g(수율: 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI(+) MS m/z 486 (MH+)
ESI (+) HRMS C28N503H31 + H+에 대한 계산치: 486.2500; 실측치 486.2501
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드 (Cpd. 21)
ESI(+) MS m/z 445 (MH+)
ESI (+) HRMS C26N4O3H28 + H+에 대한 계산치: 445.2234; 실측치 445.2224
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드 (
Cpd
. 22)
ESI(+) MS m/z 501 (MH+)
ESI (+) HRMS C29N4O4H32 + H+에 대한 계산치: 501.2497; 실측치 501.2482
N-[6-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-1H-
인다졸
-3-일]-3-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-
벤즈
아미드
하이드로클로라이드
(
Cpd
. 29)
ESI(+) MS m/z 486 (MH+)
ESI (+) HRMS C28H31N503 + H+에 대한 계산치: 486.2500; 실측치 486.2514
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 38)
ESI(+) MS m/z 504 (MH+)
ESI (+) HRMS C28H30FN503 + H+에 대한 계산치: 504.2406; 실측치 504.2383
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-
벤즈아미드
(
Cpd
. 33)
ESI(+) MS m/z 554 (MH+)
ESI (+) HRMS C29H30F3N5O3 + H+에 대한 계산치: 554.2374; 실측치 554.2389
N-{6-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 32)
ESI (+) HRMS C28H30FN503 + H+에 대한 계산치: 504.2406; 실측치 504.2414
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-
벤즈아미드
(
Cpd
. 34)
ESI (+) HRMS C29H30F3N503 + H+에 대한 계산치: 554.2374; 실측치 554.2371
N-{6-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 30)
ESI (+) HRMS C28H30FN503 + H+에 대한 계산치: 504.2406; 실측치 504.2409
N-{6-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 40)
ESI (+) HRMS C29H33N504 + H+에 대한 계산치: 516.2606; 실측치 516.2617
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-2,4-비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 43)
ESI (+) HRMS C33H41N7O3 + H+에 대한 계산치: 584.3344; 실측치 584.3340
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(피리딘-4-일메톡시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-
벤즈아미드
(
Cpd
. 35)
ESI (+) HRMS C27H30N6O3 + H+에 대한 계산치: 487.2452; 실측치 487.2450
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-((E)-3-페닐-알릴옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드 (
Cpd
. 39)
ESI (+) HRMS C28H29N502 + H+에 대한 계산치: 468.2394; 실측치 468.2394
제조 12
N-[6-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-1H-
인다졸
-3-일]-4-
브로모
-
벤즈아미드
반응식 2, 단계 M)
무수 피리딘 30ml 중의 6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일아민(3.0g, 10.6mmol)의 교반 용액에, 0℃의 아르곤 대기 하에서, 4-브로모-벤조일 클로라이드(2.32g, 10.6mmol)를 소량씩 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하에 r.t.로 가온되도록 한 다음 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 50ml 및 2N NaOH 25ml로 처리하고, r.t.에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 회전 증발에 의해 약 10ml로 되도록 농축시키고, 물 200ml로 희석시키고, r.t.에서 15분 동안 교반하고, 현탁시킨 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 진공하에 건조시킨 후, 조 고체를 DCM을 용출제 A로서 사용하고 DCM / MeOH 9:1을 용출제 B로서 사용하여 실리카겔 카트리지(Biotage SNAP 100g) 상에서 크로마토그래피(Biotage SP1 섬광 정제 시스템)로 정제하였다. A / B 100:0 내지 70:30의 구배로 25 CV에 걸쳐 용출시켜 분홍색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc(50ml)로 연마하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 3.01g(수율: 61%)을 백색을 띤 고체로서 수득하였다.
제조 13
2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에탄올
아르곤 대기하에, r.t.에서, 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 1.92g, 48mmol)을 n-헥산(약 10ml)과 함께 교반하였다. 헥산/광유 용액을 배출시켜 버리고, 남은 수소화나트륨을 무수 THF 20ml로 처리하였다. 이어서, 에틸렌 글리콜(17.8ml, 320mmol)을 r.t.에서 서서히 떨어뜨리고(주의: 수소 방출), 혼합물을 r.t.에서 1.5시간 동안 교반하였다. 환류 온도까지 가열한 후(80℃ 오일욕), 무수 THF 20ml 중의 1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠(7.6g, 32mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 교반하였다. r.t.으로 냉각시킨 후, 염화암모늄 포화 용액 100ml를 가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 50ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 잔류물을, n-헥산을 용출제 A로서 사용하고 EtOAc를 용출제 B로서 사용하여 실리카겔 카트리지(Varian SF40-120g) 상에서 섬광 크로마토그래피(Biotage SP1 섬광 정제 시스템)로 정제하였다. A/B 75:25 내지 70:30의 구배로 2 CV에 걸쳐 용출시킨 다음 70:30 내지 0:100의 구배로 2 CV에 걸쳐 용출시킨 다음 100%의 B로 용출시켜, 표제 화합물 5.9g(수율: 84%)을 황색 오일(수율: 93%)로서 수득하였다.
ESI (+) HRMS C10H11F302 + Na+에 대한 계산치: 243.0603; 실측치 243.0594
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
2-(4-
플루오로
-
벤질옥시
)-에탄올
ESI (+) HRMS C9H11FO2+ Na+에 대한 계산치: 193.0635; 실측치 193.0635
2-(3-
트리플루오로메틸
-
벤질옥시
)-에탄올
2-(2-
플루오로
-
벤질옥시
)-에탄올
ESI (+) HRMS C9H11FO2+ Na+에 대한 계산치: 193.0635; 실측치 193.0635
2-(4-
메톡시
-
벤질옥시
)-에탄올
ESI (+) HRMS C10H14O3+ Na+에 대한 계산치: 205.0835; 실측치 205.0835
2-(피리딘-4-
일메톡시
)-에탄올
ESI (+) HRMS C8H11NO2+ H+에 대한 계산치: 154.0863; 실측치 154.0857
제조 14
메탄설폰산
2-(4-
트리플루오로메틸
-
벤질옥시
)-에틸 에스테르
무수 DCM(20ml) 및 DIPEA(2.36ml, 13.5mmol) 중의 2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에탄올(1.0g, 4.5mmol)의 용액에 0℃에서 아르곤 대기 하에서, 메탄설포닐 클로라이드(421㎕, 5.4mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음 빙욕을 제거하고, r.t.에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 혼합물을 DCM 70ml로 희석시키고, NaHC03 포화 용액 50ml, 물 100ml, 2N HCl 100ml 및 물 100ml로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켜, 메탄설폰산 2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에틸 에스테르 1.35g(수율: 정량적)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 그대로 사용하였다.
ESI (+) HRMS C11H13F304S+ Na+에 대한 계산치: 321.0379; 실측치 321.0380
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
메탄설폰산
2-(4-
플루오로
-
벤질옥시
)-에틸 에스테르
ESI (+) HRMS C11H13F304S+ Na+에 대한 계산치: 271.0411 ; 실측치 271.0412
메탄설폰산
2-(3-
트리플루오로메틸
-
벤질옥시
)-에틸 에스테르
메탄설폰산 2-(2-플루오로-벤질옥시)-에틸 에스테르
ESI (+) HRMS C11H13F304S+ Na+에 대한 계산치: 271.0411 ; 실측치 271.0411
메탄설폰산 2-(4-메톡시-벤질옥시)-에틸 에스테르
ESI (+) HRMS C11H1605S+ Na+에 대한 계산치: 283.0610; 실측치 283.0614
메탄설폰산 2-(피리딘-4-일메톡시)-에틸 에스테르
ESI (+) HRMS C9H13N04S+ H+에 대한 계산치: 232.0638; 실측치 232.0636
실시예
3
N-[6-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-1H-
인다졸
-3-일]-4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 15)
반응식 2, 단계 N)
무수 THF(20ml) 중의 N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-브로모-벤즈아미드(1.3g, 2.79mmol) 및 4-디메틸아미노-피페리딘(1.18ml, 8.37mmol)의 용액을 3회 진공-아르곤 대기 사이클에 의해 탈기시키고, r.t.의 아르곤 대기 하에서 Pd2(dba)3(50mg), 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(50mg) 및 THF 중의 1M LiHMDS(22.3ml, 22.3mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도까지 가열하고, 15분 동안 교반한 다음 r.t.으로 냉각시키고, 물 200ml에 붓고, EtOAc 200ml로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조될 때까지 증발시켰다. 조 잔류물을 DCM을 용출제 A로서 사용하고 DCM / MeOH 중의 7N NH3 10:1을 용출제 B로서 사용하여 실리카겔 카트리지(Varian SF40-120g) 상에서 크로마토그래피(Biotage SP1 섬광 정제 시스템)로 정제하였다. A / B 100:0 내지 0:100의 구배로 10 CV에 걸쳐 용출시킨 다음 용출제 B(5 CV)로 등용매 용출시켜, 황색 고체를 수득하고, 이를 EtOAc(15ml)로 연마하고, 여과하고, EtOAc로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물 1.04g(수율: 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI (+) HRMS C30N503H35 + H+에 대한 계산치: 514.2813; 실측치 514.2817
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-
벤즈아미드
(
Cpd
. 16)
ESI(+) MS m/z 488 (MH+)
ESI (+) HRMS C28N503H33 + H+에 대한 계산치: 488.2656; 실측치 488.2654
N-[6-(2-
벤질옥시
-
에톡시
)-1H-
인다졸
-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-
메
틸-아미노]-
벤즈아미드
(
Cpd
. 17)
ESI (+) HRMS C29N503H35 + H+에 대한 계산치: 502.2813; 실측치 502.2794
4-{4-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일카바모일]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (
Cpd
. 18)
ESI (+) HRMS C32N505H37 + H+에 대한 계산치: 572.2868; 실측치 572.2862
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤
즈아미드
(
Cpd
. 19)
ESI (+) HRMS C29N503H33 + H+에 대한 계산치: 500.2656; 실측치 500.2648
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-
벤즈아미드
(
Cpd
. 23)
ESI (+) HRMS C30N503H35 + H+에 대한 계산치: 514.2813; 실측치 514.2792
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드 (Cpd. 24)
ESI (+) HRMS C27N4O4H28 + H+에 대한 계산치: 473.2184; 실측치 473.2169
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤
즈아미드
하이드로클로라이드
(
Cpd
. 25)
ESI (+) HRMS C29N504H33 + H+에 대한 계산치: 516.2606; 실측치 516.2584
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 26)
ESI (+) HRMS C28N4O4H30 + H+에 대한 계산치: 487.2340; 실측치 487.2340
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-
벤즈아미드
(
Cpd
. 27)
ESI (+) HRMS C30N503H35 + H+에 대한 계산치: 514.2813; 실측치 514.2797
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(3-피롤리딘-1-일-아제티딘-1-일)-
벤즈아미드
(
Cpd
. 28)
ESI (+) HRMS C30N503H33 + H+에 대한 계산치: 512.2656; 실측치 512.2650
실시예
4
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-벤즈아미드 (Cpd. 14)
전환 7
DCM(5ml) 및 MeOH(5ml) 중의 N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드(300mg, 0.62mmol)의 용액을 r.t.에서 3-클로로퍼벤조산(107mg, 0.62mmol)으로 처리하였다. r.t.에서 2시간 동안 교반한 후, 침전된 고체를 여과하고, 몇 ml의 DCM / MeOH 1:1 및 MeOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 125mg(수율: 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI (+) HRMS C28N504H31 + H+에 대한 계산치: 502.2449; 실측치 502.2443
이어서, 표제 화합물(120mg)을 에탄올 10ml에 현탁시키고, 2N HCl(0.5ml)로 처리하고, 투명 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르로 연마하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염 127mg을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI (+) HRMS C28N504H31 + H+에 대한 계산치: 502.2449; 실측치 502.2438
유사한 방식으로 수행하여, 다음의 화합물들을 수득하였다:
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[메틸-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-
벤즈아미드
(
Cpd
. 41)
ESI (+) HRMS C30H35N504+ H+에 대한 계산치: 530.2762; 실측치 530.2769
4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-
인다졸
-3-일}-
벤즈아미드
하이드로클로라이드
(
Cpd
. 42)
ESI (+) HRMS C29H30F3N504+ H+에 대한 계산치: 570.2323; 실측치 570.2330
실시예
5
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드 (Cpd. 20)
전환 8
1,4-디옥산(10ml) 및 MeOH(5ml) 중의 4-{4-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일카바모일]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(180mg, 0.31mmol)의 용액을 1,4-디옥산 중의 4M 염산(6ml, 24mmol)으로 처리하였다. r.t.에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 건조될 때까지 증발시키고, 물(50ml)로 희석시키고, NaHC03의 포화 용액을 가하여 염기성 pH로 되게 하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, DCM을 용출제 A로서 사용하고 DCM / MeOH 중의 7N NH3 10:1을 용출제 B로서 사용하여 실리카겔 카트리지(Biotage SNAP 25g) 상에서 크로마토그래피(Biotage SP1 섬광 정제 시스템)로 정제하였다. A / B 100:0 내지 0:100의 구배로 15 CV에 걸쳐 용출시킨 다음 용출제 B(5 CV)로 등용매 용출시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르(15ml)로 연마하여, 표제 화합물 111mg(수율: 75%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ESI (+) HRMS C27N503H29 + H+에 대한 계산치: 472.2343; 실측치 472.2327
약리학
본원에 사용된 축약형 및 약어는 다음의 의미를 갖는다:
DMSO 디메틸설폭사이드
g 그램
IC50 50%까지 억제시키는 농도
mg 밀리그램
microg 마이크로그램
microL 마이크로리터
mL 밀리리터
mM 밀리몰
microM 마이크로몰
nM 나노몰
검정
본 발명의 화합물을 아래에 기재된 바와 같이 생화학적 검정으로 시험하였다.
생화학적 검정에 사용하기 위한 FLT3 및 KIT 키나제 세포질 도메인의 제조
클로닝, 발현 및 정제
FLT3 세포질 도메인(993개 아미노산 길이 전장 서열의 aa 564-993말단, UniProtKB/Swiss-Prot. 데이터베이스의 수납 번호 P36888)을 고환 cDNA 라이브러리로부터 출발하여 PCR로 증폭시킨 다음 바큘로바이러스 시스템을 통한 곤충 세포에서의 발현을 위해 pVL 벡터로 클로닝시켰다. GST-FLT3 세포질 도메인을 27℃에서 72시간 동안 감염된 Sf21 세포에서 발현시켰다. 재조합 단백질을 GSH-세파로즈에 대한 친화력에 의해 정제하고, 글루타티온으로 용출시켰다. 추가의 정제 단계를 헤파린 세파로즈 상에서 수행하였다. 최종 수율은 0.5mg/10억개 세포이며, 단백질은 쿠마시 염색(coomassie staining)에 의해 >90% 순수한 것으로 나타났다. KIT 세포질 도메인(976개 아미노산 길이 전장 서열의 aa 544-976말단, UniProtKB/Swiss-Prot 데이터베이스의 수납 번호 P10721)을 바큘로바이러스 시스템을 통한 곤충 세포에서의 발현을 위해 pVL 벡터로 클로닝시켰다. GST-KIT 세포질 도메인을 27℃에서 66시간 동안 감염된 Sf21 세포에서 발현시켰다. 재조합 단백질을 GSH-세파로즈에 대한 친화력에 의해 정제하고, 글루타티온으로 용출시켰다. 최종 수율은 9mg/10억개 세포이며, 단백질은 쿠마시 염색에 의해 >80% 순수한 것으로 나타났다.
정제된 단백질은 생화학적 검정에서 사용하기 전에 -80℃에서 저장하였다.
생화학적 검정
i. 일반적인 원리 - 특정 펩타이드성 기질을 33Pγ-ATP로 추적된 ATP의 존재하에서 키나제에 의해 트랜스-포스포릴화시켰다. 포스포릴화 반응의 말기에, 아직 반응하지 않은 냉각된 방사선 활성 ATP를 과량의 dowex 이온 교환 수지에 의해 포획하고, 이를 결국에는 중력에 의해 반응 플레이트의 바닥에 침강시켰다. 이어서, 상청액을 회수하고, 카운팅 플레이트로 옮긴 다음 β-카운팅에 의해 평가하였다.
ii. Dowex 수지 제조 - 500g의 습윤 수지(SIGMA, 맞춤 제조된 수지 DOWEX 1x8 200-400메쉬, 2.5Kg)를 계량하고, 150mM 나트륨 포르메이트, pH 3.00 중에서 2L로 되도록 희석시켰다. 수지를 밤새 침강시킨 다음 상청액은 버렸다. 상기한 바와 같은 세척을 2일에 걸쳐 3회 실시한 후, 수지를 침강시키고, 2용적(수지 용적에 대해)의 150mM 나트륨 포르메이트 완충액을 가하였다.
FLT3 키나제 활성의 억제제에 대한 생화학적 검정
i. 효소 - 검정은 FLT3 세포질 도메인 제품을 사용하여 수행하고, 조직내에서 GST 융합 단백질로서 정제하였다. FLT3 단백질(1 microM)을 선형 동력학을 수득하기 위해 28℃에서 1시간 동안 800 microM ATP로 예비활성화시켰다.
ii. FLT3 키나제 완충액 (KB) - 키나제 완충액은 4mM MgCl2, 1mM DTT, 10 microM Na3V04 및 0.2mg/mL BSA를 함유하는 50mM HEPES pH 7.9로 이루어졌다.
iii. 검정 조건 - FLT3 키나제 검정은 254 microM ATP(KIT 예비 활성화 단계로부터의 잔류 ATP는 무시할 수 있는 정도이다), 8nM 33P-γ-ATP 및 55 microM의 기질 BioDB n*24(아미노산 서열: GGKKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR- 서열번호 1)의 존재하에서 2nM의 최종 예비 활성화된 효소 농도로 수행하였다. 펩타이드는 American Peptide Company(Sunnyvale, CA)로부터 구입하였다.
KIT 키나제 활성의 억제제에 대한 생화학적 검정
i. 효소 - 검정은 KIT 세포질 도메인 제품을 사용하여 수행하고, 조직내에서 GST 융합 단백질로서 정제하였다. KIT 단백질(4.5 microM)을 선형 동력학을 수득하기 위해 28℃에서 1시간 동안 300 microM ATP로 예비활성화시켰다.
ii. KIT 키나제 완충액 (KB) - 키나제 완충액은 5mM MgCl2, 1mM MnCl2, 10mM DTT, 3 microM Na3V04 및 0.2mg/mL BSA를 함유하는 50mM HEPES pH 7.9로 이루어졌다.
iii. 검정 조건 - KIT 키나제 검정은 4.4 microM ATP(KIT 예비 활성화 단계로부터의 잔류 ATP는 무시할 수 있는 정도이다), 3.9nM 33P-γ-ATP 및 2.5 microM의 기질 BioDB n*138(아미노산 서열: KVVEEINGNNYVYIDPTQLPYDHKWEFPRNR- 서열번호 2)의 존재하에서 4nM의 최종 예비 활성화된 효소 농도로 수행하였다. 펩타이드는 American Peptide Company(Sunnyvale, CA)로부터 구입하였다.
화합물 시험
i. 화합물 희석 - IC50 측정을 위해, 시험 화합물을 100% DMSO 중의 1mM 용액으로서 제공받아 96웰 플레이트에 분배하였다: 그 후, 화합물을 미세적정 플레이트의 첫번째 컬럼(A1 내지 G1)에, 100 microL/웰로 플레이팅하였다. 라인 A1 내지 A10로부터, 컬럼의 모든 화합물에 대해 100% DMSO에서의 1:3 희석물을 생성하기 위해 연속희석을 위한 자동화 스테이션(Biomek FX, Beckman)을 사용하였다. 또한, 100% DMSO 희석 플레이트의 이러한 1차 세트 5 microL를 384 딥 웰-플레이트에 재포맷함으로써 도터 플레이트(daughter plate)의 4-5개 카피를 제조하였다: 시험 화합물의 연속 희석물을 갖는 이러한 플레이트들 중의 하나를 실험 일자에 해동시키고, 물로 3X 농도로 재구성하고, IC50 측정 검정에 사용하였다. 표준 실험에서, 모든 화합물의 최고 농도(3X)는 30 microM인 반면 최저 농도는 1.5nM이었다.
각각의 384개 웰-플레이트는 Z' 및 백그라운드에 대한 시그널 평가를 위해 표준 억제제 스타우로스포린(staurosporine) 및 참조 웰(총 효소 활성 대 효소 부재시 활성)의 하나 이상의 곡선을 포함하였다.
ii. 검정 계획 - 화합물 희석액(3X) 5 microL를 갖는 V자형 바닥의 384-웰 플레이트(시험 플레이트)를 준비한 다음 효소 믹스(3X) 및 ATP 믹스 중의 하나(3X)에 대한 하나의 저장소와 함께 PlateTrak 12 로봇화 스테이션(Perkin Elmer; 로봇은 검정을 개시하기 위한 하나의 384-팁 피펫팅 헤드와 수지를 분배하기 위한 하나의 96-팁 헤드를 갖는다)에 배치하였다. 검정 개시시, 로봇은 5㎕의 ATP 믹스를 흡인하고, 팁들 내부에 에어 갭(3 microL)을 만들며, 5 microL의 효소 믹스를 흡인하였다. 플레이트에 분배하고, 3회의 혼합 주기를 로봇 자체에 의해 수행하여, 키나제 반응을 개시하였다. 이 시점에서, 모든 시약에 대해 정확한 농도를 회복시켰다. 로봇은 플레이트를 r.t.에서 60분 동안 항온처리한 다음 dowex 수지 현탁액 60 microL를 반응 믹스에 피펫팅함으로써 반응을 중지시켰다. 팁 막힘을 피하기 위해, 보어가 넓은 팁을 사용하여 수지 현탁액을 분배하였다. 수지를 첨가한 직후 혼합 주기를 3회 수행하였다. 다른 혼합 주기는 모든 플레이트가 중지된 후에 수행하였으며, 이 때에는 정상 팁을 사용하였다: 그 후, 수지가 침강되도록 하기 위해 플레이트를 약 1시간 동안 휴지시켰다. 이 시점에서, 27 microL의 상청액을 50 microL의 Microscint 40(Perkin-Elmer)과 함께 384-Optiplates(Perkin-Elmer)로 옮기고; 5분간의 오비탈 진탕 후, 플레이트를 Perkin-Elmer 탑 카운트 방사선활성 계수기 상에서 판독하였다.
iii. 데이터 피팅 - 데이터는 2차 검정/히트 확인 경로에서 IC50 측정을 위한 10-희석 곡선의 S자형 피팅을 제공하는 국내 맞춤제조된 버젼의 SW 패키지 "Assay Explorer"로 분석하였다.
FLT3
키나제
활성의 억제제에 대한
세포계
검정
FLT3 키나제 활성의 억제제에 대한 시험관내 세포 증식 검정
FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 사람 급성 백혈병 MOLM-13 및 MV-4-11 세포를 완전 배지(RPMI 1640 + 10% 태아 소 혈청)에서 백색 384 웰-플레이트에 접종(5000개 세포/웰)하고, 접종한지 24시간 후에 0.1% DMSO에 용해시킨 화합물로 처리하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 항온처리하고, 72시간 후 플레이트를 제조자의 지침에 따라 CellTiter-Glo 검정(Promega)을 사용하여 프로세싱하였다.
CellTiter-Glo는 대사적으로 활성인 세포의 지표인 존재하는 ATP의 정량을 기초로 하는 균질한 방법이다. ATP는 빛 발생을 야기하는 D-루시페린 및 루시퍼라제에 기초한 시스템을 사용하여 정량하였다. 발광 시그널은 배양액에 존재하는 세포의 수에 비례하였다.
간단히 말해서, 25 microL/웰 시약 용액을 각각의 웰에 가하고, 5분간 진탕시킨 후, 마이크로플레이트를 Envision(PerkinElmer) 광도계로 판독하였다. 억제 활성은 Symyx Assay Explorer(Symyx Technologies Inc.) 프로그램을 사용하여 처리군 데이터 대 대조군 데이터를 비교하여 평가하였다. IC50은 S자형 보간 곡선(sigmoidal interpolation curve)을 사용하여 계산하였다. 상기한 바와 같이 시험된 화학식 I의 화합물은 MOLM-13 및 MV-4-11 세포 증식을 억제시키는 매우 우수한 효능과 함께 두드러진 FLT3 및 KIT 억제 활성을 갖는 것으로 나타났다.
예로서, 다음의 구조를 갖는 화합물 A02-M2-B05인 국제 공개공보 제WO03/028720호, 제77면, 표 XI, 도입 226에 기재된 선행 기술의 가장 유사한 화합물(Ref. 화합물)과 비교하여, FLT3 및 KIT 키나제 억제제로서 생화학적 검정에서 시험된 본 발명의 몇 가지 대표적인 화합물의 실험 데이터(IC50 microM)를 보고한 표 I, 및 MOLM-13 및 MV-4-11 억제제로서 세포 증식 검정에서 시험된 본 발명의 몇 가지 대표적인 화합물의 실험 데이터(IC50 microM)를 보고한 표 II를 참조한다:
생화학적 검정에서, IC50 값은 전형적으로 FLT3에 대해서는 2 microM보다 낮고 KIT에 대해서는 3 microM보다 낮다. 세포 증식 검정에서, IC50 값은 전형적으로 3 microM보다 낮으며, 26개의 화합물은 두 가지 세포주 모두에서 IC50 값이 0.1 microM보다 낮다.
표 I
표 II
SEQUENCE LISTING
<110> NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L.
<120> SUBSTITUTED INDAZOLE DERIVATIVES ACTIVE AS KINASE INHIBITORS
<130> NMS 085
<150> EP 11165882.9
<151> 2011-05-12
<160> 2
<170> KopatentIn 1.7
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> peptide substrate
<400> 1
Gly Gly Lys Lys Lys Val Ser Arg Ser Gly Leu Tyr Arg Ser Pro Ser
1 5 10 15
Met Pro Glu Asn Leu Asn Arg Pro Arg
20 25
<210> 2
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Peptide substrate
<400> 2
Lys Val Val Glu Glu Ile Asn Gly Asn Asn Tyr Val Tyr Ile Asp Pro
1 5 10 15
Thr Gln Leu Pro Tyr Asp His Lys Trp Glu Phe Pro Arg Asn Arg
20 25 30
Claims (26)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
Ar은
으로부터 선택되는 그룹이고,
여기서:
R1은 A, NR6R7, OR8, SOnR9, COR10, 니트로, 시아노, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, SOnR9, COR10, NR11R12, OR13, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상(branced) C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서:
A는 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, SOnR9, COR10, NR11R12 및 OR13으로부터 선택된 그룹으로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬이고;
R6은 수소, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R7은 수소, SOnR9, COR10, 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나,
R6과 R7은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고;
R8은 수소, A, COR10, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, A는 상기에 정의된 바와 같으며;
R9는 NR11R12, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R10은 수소, NR11R12, OR13, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소, SOnR9, COR10, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, R9 및 R10은 상기에 정의된 바와 같거나,
R11과 R12는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클릴 그룹을 형성할 수 있고;
R13은 수소, COR10, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, 여기서, R10은 상기에 정의된 바와 같으며;
n은 0, 1 또는 2이고;
X는 결합이거나, 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Y는 결합, 산소, 또는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, 헤테로사이클릴 및 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Z는 결합, 산소 또는 임의로 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬이고;
Ar'은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. - 제1항에 있어서, R1이 A, NR6R7, OR8 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서, A, R6, R7 및 R8이 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Ar이 Ar1 또는 Ar2이고; R2, R3, R4, R5가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, NR11R12 또는 OR13이며, 여기서, R11, R12 및 R13이 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서,
N-(6-벤질옥시-1H-인다졸-3-일)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-(6-페녹시-1H-인다졸-3-일)-벤즈아미드,
N-[6-(3-플루오로-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(4-벤질옥시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(3-페녹시-벤질옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
N-[6-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(3-페닐-프로프-2-이닐옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(4-페녹시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
N-[6-(3-벤질옥시-페녹시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-(2-페녹시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(1-벤질-피페리딘-3-일옥시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(1-벤질-피롤리딘-2-일메톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(4-디메틸아미노-피페리딘-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(3-디메틸아미노-프로필)-메틸-아미노]-벤즈아미드,
4-{4-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일카바모일]-페닐}-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-모르폴린-4-일-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-(3-피롤리딘-1-일-아제티딘-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-{6-[2-(2-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-{6-[2-(3-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-{6-[2-(4-플루오로-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(3-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(피리딘-4-일메톡시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(피리딘-3-일메톡시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(피리딘-2-일메톡시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-2-플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-((E)-3-페닐-알릴옥시)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아미드,
N-{6-[2-(4-메톡시-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드,
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-4-[메틸-(1-메틸-1-옥시-피페리딘-4-일)-아미노]-벤즈아미드,
4-(4-메틸-4-옥시-피페라진-1-일)-N-{6-[2-(4-트리플루오로메틸-벤질옥시)-에톡시]-1H-인다졸-3-일}-벤즈아미드, 및
N-[6-(2-벤질옥시-에톡시)-1H-인다졸-3-일]-2,4-비스-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - F) 화학식 XI의 화합물의 3급-부톡시-카보닐 그룹을 개열(cleaving)하여 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
또는 대안으로
L) 화학식 XVI의 화합물을 화학식 V의 화합물로 아실화시켜 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
또는 대안으로
M) 상기에 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 화학식 XVII의 화합물로 아실화시키는 단계;
N) 생성된 화학식 XVIII의 화합물을 화학식 XIX의 화합물과 커플링시켜, R1이 NR6R7(여기서, R6은 화학식 I에 정의된 바와 같고, R7은 수소, 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)이고, Ar, Ar', X, Y, Z가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을 단일 이성체로 분리하는 단계;
임의로, 생성된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
[화학식 XI]
상기 화학식 XI에서,
Ar, Ar', X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
[화학식 XVI]
상기 화학식 XVI에서,
Ar', X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다.
[화학식 V]
상기 화학식 V에서,
Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, W는 하이드록시, 할로겐 또는 적합한 이탈 그룹이다.
[화학식 XVII]
상기 화학식 XVII에서,
R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, W는 상기에 정의된 바와 같으며, L은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다.
[화학식 XVIII]
상기 화학식 XVIII에서,
Ar', X, Y, Z, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고, L은 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 XIX]
상기 화학식 XIX에서,
R6은 제1항에 정의된 바와 같고, R7은 수소, 치환된 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬, 또는 임의로 치환된 그룹으로서, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알케닐, 직쇄상 또는 분지상 C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. - 제5항에 있어서,
제5항에 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물이
A) 3급-부톡시-카보닐 그룹을 화학식 II의 화합물에 도입하는 단계;
B) 생성된 화학식 III의 화합물의 프탈이미도 그룹을 개열하는 단계;
C) 생성된 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과의 반응에 의해 아실화시키는 단계;
D) 생성된 화학식 VI의 화합물의 3급-부틸디메틸실릴 에테르를 선택적으로 개열하는 단계;
E) 생성된 화학식 VII의 화합물을 대안으로
Ea ) 화학식 VIII의 화합물; 또는
Eb ) 화학식 IX의 화합물; 또는
Ec ) 화학식 X의 화합물과 커플링시켜, 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 방법.
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IV]
[화학식 V]
상기 화학식 V에서,
Ar은 제1항에 정의된 바와 같고, W는 하이드록시, 할로겐 또는 적합한 이탈 그룹이다.
[화학식 VI]
상기 화학식 VI에서,
Ar은 상기에 정의된 바와 같다.
[화학식 VII]
상기 화학식 VII에서,
Ar은 제1항에 정의된 바와 같다.
[화학식 VIII]
상기 화학식 VIII에서,
Ar', Z 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
[화학식 IX]
상기 화학식 IX에서,
Ar', Z 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 임의로 치환된 아릴이거나,
Ar'은 제1항에 정의된 바와 같고, X, Y 및 Z는 결합이다.
[화학식 X]
상기 화학식 X에서,
Ar', Z 및 Y는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고, L은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐, 메탄설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 또는 p-톨루엔설포닐옥시이다. - 제5항에 있어서,
제5항에 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물이
G) 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 IV의 화합물의 3급-부틸디메틸실릴 에테르를 선택적으로 개열하는 단계;
H) 생성된 화학식 XII의 화합물을 대안으로
Ha ) 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물; 또는
Hb) 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 커플링시키는 단계;
I) 생성된 화학식 XIII의 화합물을 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물로 아실화시켜, 화학식 XI의 화합물(여기서, Ar, Ar', Y 및 Z가 제1항에 정의된 바와 같고, X가 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다)을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 방법.
[화학식 XII]
[화학식 XIII]
상기 화학식 XIII에서,
Ar, Ar', Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같고, X는 직쇄상 또는 분지상 C1-C6 알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. - 제5항에 있어서,
제5항에 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물이
J) 화학식 XIV의 화합물을 대안으로
Ja ) 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물; 또는
Jb ) 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 IX의 화합물; 또는
Jc ) 제6항에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물과 커플링시키는 단계;
K) 생성된 화학식 XV의 화합물을 전환시켜, 제5항에 정의된 바와 같은 화학식 XVI의 화합물을 수득하는 단계에 따라 제조됨을 특징으로 하는, 방법.
[화학식 XIV]
[화학식 XV]
상기 화학식 XV에서,
Ar', X, Y 및 Z는 제1항에 정의된 바와 같다. - 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량을 탈조절된(deregulated) 단백질 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 탈조절된 단백질 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물이 사람인, 방법.
- 제9항에 있어서, 탈조절된 FLT3 또는 KIT 키나제 활성에 의해 야기되고/되거나 이들과 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 질환이, 암, 세포 증식 장애 및 면역 세포-관련 질환 및 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 암이, 편평 세포 암종을 포함한, 방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐(소세포 폐암 포함), 타액선, 식도, 담낭, 난소, 췌장, 위, 자궁경부, 갑상선, 흉선, 전립선 및 피부 암종과 같은 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포-림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함한 림프 계통의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함한 골수 계통의 조혈성 종양; 위장관 간질성 종양, 섬유육종 및 횡문근육종을 포함한 간엽세포 기원의 종양; 성상세포종 신경모세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함한 중추 및 말초 신경계의 종양; 비만 세포 질환, 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 각질극세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종 및 중피종 등을 포함한 기타의 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 세포 증식 장애가, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종증 폴립증, 신경섬유종증, 건선, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 세포 증식, 폐 섬유증, 관절염, 사구체신염 및 수술후 협착증 및 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 면역 세포-관련 질환 또는 장애가, 염증성 및 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 낭창, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 과민성 대장 증후군, 췌장염, 궤양성 대장염, 게실증, 중증 근무력증, 혈관염, 건선, 경피증, 천식, 알레르기, 전신성 경피증, 백반증, 관절염, 골관절염, 소아 류마티스 관절염 및 강직성 척추염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 암이, 급성 골수성 백혈병 또는 골수이형성 증후군과 같은 FLT3 돌연변이 암인, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 암이, 위장관 간질성 종양, 흑색종, 급성 골수성 백혈병, 타액선의 원발성 선양 낭포 암종, 흉선암, 신경교종, 고환 정상피종, 소세포 폐암, 비만 세포 질환 또는 백색증과 같은 KIT 돌연변이 암인, 방법.
- 제9항에 있어서, 종양 혈관신생 및 전이 억제를 제공하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 치료를 필요로 하는 포유동물에게 하나 이상의 세포정지제 또는 세포독성제와 병용되는 방사선 치료요법 또는 화학치료요법을 적용함을 추가로 포함하는, 방법.
- FLT3 또는 KIT 단백질을 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 유효량과 접촉시킴을 포함하는, FLT3 또는 KIT 단백질 키나제 활성을 억제하기 위한 시험관내 방법.
- 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제21항에 있어서, 하나 이상의 화학치료요법제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 화학치료요법제를 항암 치료요법에서 동시, 별도 또는 순차 사용하기 위한 병용 제제로서 포함하는, 제품(product).
- 의약으로서 사용하기 위한, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 암을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 항암 활성을 갖는 의약의 제조에 있어서의, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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