JP6396210B2 - キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、プロテインキナーゼの活性をモジュレートする特定の置換インダゾール化合物に関する。従って、本発明の化合物は、調節解除されているプロテインキナーゼ活性に起因する疾患の治療において有用である。本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物を含む医薬組成物を用いる疾患の治療方法をも提供する。
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は多数の疾患の特徴である。ヒト癌に関与する癌遺伝子及び原癌遺伝子の大部分はＰＫをエンコードする。ＰＫの高められた活性は多くの非悪性疾患、例えば前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、並びに術後狭窄及び再狭窄にも関与している。
ＰＫは炎症性状態、並びにウイルス及び寄生虫の増殖にも関与している。ＰＫは神経変性障害の病因及び発生においても重要な役割を果たし得る。
ＰＫの機能不全または調節解除についての一般的な参照のためには、例えばＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９９） ３，４５９−４６５；Ｃｅｌｌ（２０００） １００，１１３−１２７；Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．（２００２） １，３０９−３１５；及びＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２００８） ２９，１０８７−１９１を参照されたい。
ＰＫの部分集合は、固有のプロテイン−チロシンキナーゼ（ＲＰＴＫ）活性を有する膜受容体のグループである。増殖因子の結合で、ＲＰＴＫは活性化され、それ自体及び細胞質内の一連の基質をリン酸化する。このメカニズムにより、ＲＰＴＫは増殖、分化または他の生物学的変化のために細胞内シグナルを伝達し得る。ＲＴＰＫの構造異常、過剰発現及び活性化がヒト腫瘍でしばしば観察されており、細胞増殖に至るシグナル伝達が構成的に発火すると悪性転換が生ずるおそれがあることが示唆されている。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）及びＫＩＴは共に、５つの免疫グロブリン様ループを有する細胞外ドメイン、膜貫通領域、及びキナーゼドメイン（２つの領域に分割される）だけでなく、触媒不活性なコンフォメーションを安定化させるために前記キナーゼドメインとドッキングする自己抑制性膜近傍（ＪＭ）ドメインも含む細胞質ドメインにより特徴づけられるＰＤＧＦＲファミリークラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼのメンバーである。通常、ＦＬＴ３は正常な造血において重要な役割を有しており、その発現はＣＤ３４＋造血幹／始原細胞、脳、胎盤及び生殖腺に限定されている。ＦＬＴ３のＦＬＴ３−リガンドによる活性化は初期始原細胞の正常増殖を促進させる。
急性白血病では、ＦＬＴ３遺伝子の突然変異が最も一般的な後天性遺伝的病変の１つであることが知見された。ＦＬＴ３突然変異は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）患者の３０％において（Ｎａｋａｏ Ｍら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９６ Ｄｅｃ；１０（１２）：１９１１−８）、骨髄異形成症候群を有する患者の５〜１０％においても（Ｈｏｒｉｉｋｅ Ｓら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９７ Ｓｅｐ；１１（９）：１４４２−６）検出され得る。体細胞性ＦＬＴ３遺伝子突然変異には、ＪＭドメインにおける遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ）及びチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ）の活性化ループにおける点突然変異の２つの一般的なタイプがある。ＩＴＤ突然変異は、アミノ酸の付加または欠失によるＦＬＴ３のＪＭドメインの延長または短縮であり、その結果ＦＬＴ３の構成的活性化が生じる。ＦＬＴ３／ＩＴＤ突然変異の存在はＡＭＬを有する小児及び成人患者の両方における臨床転帰不良に関連している。キナーゼドメイン（ＦＬＴ３／ＴＫＤ）の活性化ループにおける点突然変異は、骨髄細胞の活性化されたコンフィギュレーション及び形質転換をもたらすＤ６８５残基のアスパラギン酸を含む。Ｄ８３５突然変異は、ＦＬＴ３のアミノ酸８３５にあるアスパラギン酸に代わるチロシン、ヒスチジン、バリン、グルタミン酸またはアスパラギンの置換をもたらすミスセンス突然変異である。これらの突然変異はＡＭＬ患者の７％で報告されている。ＩＴＤとは異なり、ＴＫＤ突然変異はＡＭＬ患者において予後的意義を有するとは判明していない。ＦＬＴ３変異の両タイプは受容体のリガトン非依存性活性化及び下流シグナル経路の活性化を生起させる。変異ＦＬＴ３は３つの重要な細胞内シグナル経路、すなわちＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＡＰＫ及びＪＡＭ／ＳＴＡＴを活性化させるので、白血病細胞に対して延命効果を与える（Ｍａｓｓｏｎ Ｋ，Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ Ｌ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２００９ Ｄｅｃ．，２１（１２）：１７１７−２６）。
結論として、ＦＬＴ３シグナル化の干渉はＡＭＬ及び多分他の適応症における腫瘍細胞増殖を阻止するための具体的で有効な方法を表わす。
ＫＩＴは通常幹細胞因子により活性化される。ＫＩＴによるシグナル化は赤血球造血、リンパ球生成、マスト細胞発生及び機能、巨核球増生、配偶子形成及びメラニン形成において重要な役割を果たす。造血幹細胞、多能性始原細胞及び通常骨髄始原細胞も、初期Ｔ始原細胞及び胸腺細胞も高レベルのＫＩＴを発現する。加えて、マスト細胞、皮膚中のメラノサイト及び消化管中のカバールの間質細胞はＫＩＴを発現する（Ｐｉｔｔｏｎｉ Ｐら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１；Ｆｅｂ １７，３０（７）：７５７−６９）。
ＫＩＴ過剰発現または突然変異は癌につながり得る。この遺伝子の突然変異はしばしば消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に関連している（Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ ＣＲ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ，２０１１；２２３（２）：２５１−６）。ＧＩＳＴの約６５〜８０％が受容体調節ドメイン（細胞外及び膜近傍）における突然変異及び酵素ドメインにおける突然変異の２つのカテゴリーに分けられるＫＩＴ突然変異を有している。診断時、最も一般的な突然変異、欠失及び点突然変異がＪＭドメインに影響を与える。細胞外ドメイン突然変異は第２の最も一般的な突然変異であり、次いでチロシンキナーゼドメイン突然変異である。ＫＩＴの突然変異がメラノーマ（Ｃｕｒｔｉｎ ＪＡ，ＪＣＯ，２００６，２４（２６）：４３４０−４３４６）、急性骨髄性白血病（Ｍａｌａｉｓｅ Ｍ，Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ Ｄ，Ｃｏｒｂａｃｉｏｇｌｕ Ｓ，Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ，２００９，４（２）：７７−８２）及び唾液腺の原発性腺様のう胞癌（Ｖｉｌａ Ｌ，Ｌｉｕ Ｈ，Ａｌ−Ｑｕｒａｎ ＳＺ，Ｃｏｃｏ ＤＰ，Ｄｏｎｇ ＨＪ，Ｌｉｕ Ｃ，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ，２００９；２２（１０）；１２９６−３０２）でも確認されている。過剰発現は胸腺癌（Ｓｔｒｏｂｅｌ Ｐ，Ｈｏｈｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｐ，Ｍａｒｘ Ａ，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ，２０１０；５（１０ Ｓｕｐｐｌ ４）：Ｓ２８６−９０）、グリオーマ（Ｍｏｒｒｉｓ ＰＧ，Ａｂｒｅｙ ＬＥ，Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２０１０；５（３）１９３−２００）、睾丸セミノーマ（Ｎｉｋｏｌａｏｕ Ｍら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７；２７（３Ｂ）：１６８５−８）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（Ｍｉｃｋｅ Ｐら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３；９（１）：１８８−９４）においても報告されている。マスト細胞疾患（Ｌｉｍ ＫＨ，Ｐａｒｄａｎａｎｉ Ａ，Ｔｅｆｆｅｒｉ Ａ，Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００８；１１９（４）：１９４−８）または限局性白皮症（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｔら，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏ Ｓｃｉ，２００４ Ｊｕｎ；３５（１）２９−３３）のような別の疾患がＫＩＴ活性化に関連している。
データ収集に基づいて、ＫＩＴキナーゼ活性化は造血系及び固体癌疾患の両方の悪性疾患の重要な群に対するトリガー因子であると見られ、ＫＩＴキナーゼがこれらの病状の治療のための良好な治療標的に相当し得ることが示唆される。
癌、神経変性及びアテローム性動脈硬化症のような各種疾患の治療のために有用な幾つかのインダゾール誘導体が、それぞれＰｈａｒｍａｃｉａ Ｉｔａｌｉａ ｓｐａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ、Ｍｅｒｃｋ ＧＭＢＨ及びＮｅｒｖｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓの名義のＷＯ ２００３０２８７２０、ＷＯ ２００５０８５２０６、ＷＯ ２００８００３３９６及びＷＯ ２０１０６９９６６に開示されている。これらの開発にもかかわらず、より有効な物質がなお要望されている。
国際公開第２００３／０２８７２０号 国際公開第２００５／０８５２０６号 国際公開第２００８／００３３９６号 国際公開第２０１０／６９９６６号
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９９） ３，４５９−４６５ Ｃｅｌｌ（２０００） １００，１１３−１２７ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．（２００２） １，３０９−３１５ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（２００８） ２９，１０８７−１９１ Ｎａｋａｏ Ｍら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９６ Ｄｅｃ；１０（１２）：１９１１−８ Ｈｏｒｉｉｋｅ Ｓら，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９７ Ｓｅｐ；１１（９）：１４４２−６ Ｍａｓｓｏｎ Ｋ，Ｒｏｎｎｓｔｒａｎｄ Ｌ，Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ，２００９ Ｄｅｃ．，２１（１２）：１７１７−２６ Ｐｉｔｔｏｎｉ Ｐら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１ Ｆｅｂ １７，３０（７）：７５７−６９ Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ ＣＲ，Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ，２０１１；２２３（２）：２５１−６ Ｃｕｒｔｉｎ ＪＡ，ＪＣＯ，２００６，２４（２６）：４３４０−４３４６ Ｍａｌａｉｓｅ Ｍ，Ｓｔｅｉｎｂａｃｈ Ｄ，Ｃｏｒｂａｃｉｏｇｌｕ Ｓ，Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ，２００９；４（２）：７７−８２ Ｖｉｌａ Ｌ，Ｌｉｕ Ｈ，Ａｌ−Ｑｕｒａｎ ＳＺ，Ｃｏｃｏ ＤＰ，Ｄｏｎｇ ＨＪ，Ｌｉｕ Ｃ，Ｍｏｄ Ｐａｔｈｏｌ，２００９，２２（１０）；１２９６−３０２ Ｓｔｒｏｂｅｌ Ｐ，Ｈｏｈｅｎｂｅｒｇｅｒ Ｐ，Ｍａｒｘ Ａ，Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ，２０１０；５（１０ Ｓｕｐｐｌ ４）：Ｓ２８６−９０ Ｍｏｒｒｉｓ ＰＧ，Ａｂｒｅｙ ＬＥ，Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２０１０；５（３）１９３−２００ Ｎｉｋｏｌａｏｕ Ｍら，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００７；２７（３Ｂ）：１６８５−８ Ｍｉｃｋｅ Ｐら，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００３；９（１）：１８８−９４ Ｌｉｍ ＫＨ，Ｐａｒｄａｎａｎｉ Ａ，Ｔｅｆｆｅｒｉ Ａ，Ａｃｔａ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２００８；１１９（４）：１９４−８ Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｔら，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏ Ｓｃｉ，２００４ Ｊｕｎ；３５（１）２９−３３
今回、我々は一連のインダゾールが強力なプロテインキナーゼ阻害剤であり、よって抗癌治療において有用であることを知見した。
従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）
Figure 0006396210
 （式中、
Ａｒは
Figure 0006396210
 から選択される基であり、
Ｒ１はＡ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ニトロ、シアノ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択される場合により置換されている基であり；ここで
Ａは場合により置換されているヘテロシクリル、場合により置換されているヘテロアリール、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２及びＯＲ１３から選択される基で置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ６は水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ７は水素、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、または直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、或いは
Ｒ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒に、場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得；
Ｒ８は水素、Ａ、ＣＯＲ１０、または直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、ここでＡは上に規定されている通りであり；
Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１０は水素、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり；
Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、ここでＲ９及びＲ１０は上に規定されている通りであり、或いは
Ｒ１１及びＲ１２はこれらが結合している窒素原子と一緒に、場合により置換されているヘテロシクリル基を形成し得；
Ｒ１３は水素、ＣＯＲ１０、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、ここでＲ１０は上に規定されている通りであり；
ｎは０、１または２であり；
Ｘは結合、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンから選択される場合により置換されている基であり；
Ｙは結合、酸素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンから選択される場合により置換されている基であり；
Ｚは結合、酸素、または場合により置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ａｒ’は場合により置換されているアリールまたは場合により置換されているヘテロアリールである）
で表される置換インダゾール化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供することである。
本発明は、標準合成変換からなる方法により製造される式（Ｉ）の置換インダゾール誘導体の合成方法、並びに異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、複合物、代謝物、プロドラッグ、キャリア、Ｎ−オキシドをも提供する。
本発明は、治療を要する哺乳動物に対して上に記載の式（Ｉ）で表される置換インダゾール化合物を有効量投与することを含む調節解除されているプロテインキナーゼ活性、特にＡＢＬ、ＡＣＫ１、ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＵＲ１、ＡＵＲ２、ＢＲＫ、ＢＵＢ１、ＣＤＣ７／ＤＢＦ４、ＣＤＫ２／ＣＹＣＡ、ＣＨＫ１、ＣＫ２、ＥＥＦ２Ｋ、ＥＧＦＲ１、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＢ４、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＧＳＫ３β、Ｈａｓｐｉｎ、ＩＧＦＲ１、ＩＫＫ２、ＩＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＥＬＫ、ＭＥＴ、ＭＮＫ２、ＭＰＳ１、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＮＩＭ１、Ｐ３８α、ＰＡＫ４、ＰＤＧＦＲ、ＰＤＫ１、ＰＥＲＫ、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡα、ＰＫＣβ、ＰＬＫ１、ＲＥＴ、ＲＯＳ１、ＳＵＬＵ１、Ｓｙｋ、ＴＬＫ２、ＴＲＫＡ、ＴＹＫ、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３またはＺＡＰ７０活性、より特にＦＬＴ３、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ３、ＴＲＫＡまたはＫＩＴ活性、更により特にＦＬＴ３またはＫＩＴ活性に起因する及び／または関連する疾患の治療方法をも提供する。
本発明の好ましい方法は、癌、細胞増殖障害、及び免疫細胞関連疾患及び障害からなる群から選択される調節解除されているプロテインキナーゼ活性に起因する及び／または関連する疾患を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、癌腫、例えば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、唾液腺癌、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、胸腺癌、前立腺癌、及び扁平上皮癌を含めた皮膚癌；白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含めたリンパ系の造血器腫瘍；急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含めた骨髄系の造血器腫瘍；消化管間質腫瘍、線維肉腫及び横紋筋肉腫を含めた間葉起源の腫瘍；アストロチトーム、神経芽腫、グリオーマ及び神経鞘腫を含めた中枢及び末梢神経系の腫瘍；マスト細胞疾患、メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫及び中皮腫等を含めた他の腫瘍からなる群から選択される特定タイプの癌を治療することであり、前記癌はこれらに限定されない。
本発明の別の好ましい方法は、特定の細胞増殖障害、例えば前立腺肥大症、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、及び術後狭窄及び再狭窄を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、免疫細胞関連疾患及び障害、例えば炎症性及び自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、血管炎、乾癬、強皮症、喘息、アレルギー、全身性硬化症、白斑、骨関節炎のような関節炎、若年性慢性関節リウマチ、強直性脊椎炎を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、ＦＬＴ３変異癌、例えば急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、ＫＩＴ変異癌、例えば消化管間質腫瘍、メラノーマ、急性骨髄性白血病、唾液腺の原発性腺様のう胞癌、胸腺癌、グリオーマ、精巣セミノーマ、小細胞肺癌、マスト細胞疾患または限局性白皮症を治療することである。
加えて、本発明の方法は腫瘍血管新生及び転移抑制をも与える。
更に好ましい実施形態において、本発明の方法は更に、治療を要する哺乳動物に対して少なくとも１つの細胞増殖抑制または細胞傷害剤と一緒に放射線療法または化学療法レジメンを施すことを含む。
更に、本発明は、ＦＬＴ３またはＫＩＴプロテインを有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含むＦＬＴ３またはＫＩＴプロテインキナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法を提供する。
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。
本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物を１つ以上の化学療法剤、例えば細胞増殖抑制または細胞傷害剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫物質、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生抑制剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と一緒に含む医薬組成物を提供する。
加えて、本発明は、抗癌治療において同時に、別々にまたは逐次使用するための配合剤としての上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の化学療法剤を含む製品を提供する。
更に別の態様で、本発明は、薬剤として使用するための上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
更に、本発明は、癌の治療方法において使用するための上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を提供する。
最後に、本発明は、抗腫瘍活性を有する薬剤の製造における上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉中心を有し得、よって個別の光学異性体またはラセミ混合物として存在し得る。従って、式（Ｉ）の化合物のすべての考えられる異性体及びその混合物が本発明の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有している場合、シス（Ｚ）及びトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内である。
哺乳動物での代謝に由来する式（Ｉ）の化合物の誘導体及び式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容され得る生物前駆体（或いは、プロドラッグと称される）も本発明の範囲内である。
上に加えて、当業者に公知のように、式（Ｉ）の化合物のピラゾール環上の未置換窒素は溶液中で迅速に平衡化して、以下に示す互変異性体の混合物を形成する。
Figure 0006396210
 上記式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは上に規定されている通りである。
従って、本発明において式（Ｉ）の化合物について１つの互変異性体しか示されていない場合、特に記載されていない限り他の互変異性体（Ｉａ）も本発明の範囲内である。
更に、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物から容易に得られ得るならば、その水和物、溶媒和物、複合物及びＮ−オキシドも本発明の範囲内である。
Ｎ−オキシドは、窒素及び酸素が配位結合を介して連結されている式（Ｉ）の化合物である。
本明細書中で使用されている一般用語は、別段の定めがない限り、下記する意味を有している。
用語「直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖及び分岐鎖基を含めた飽和脂肪族炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等を指す。アルキル基は置換されていても未置換でもよい。別段の定めがない限り、置換基は好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｒ１３Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及びＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により更に置換されている基からなる群から独立して選択される１〜３個の基であり、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｎは上に規定されている通りである。
用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、１つ以上の二重結合を含み得るが、完全に共役のπ−電子系を有していない３〜６員の全炭素単環式環を指す。シクロアルキル基の例は、非限定的にシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル及びシクロヘキサジエニルである。シクロアルキル基は置換されていても未置換でもよい。別段の定めがない限り、置換基は好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｒ１３Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及び場合により更に置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｎは上に規定されている通りである。
用語「ヘテロシクリル」は、１個以上の炭素原子がヘテロ原子、例えば窒素、酸素及び硫黄で置換されている３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を指す。ヘテロシクリル基の非限定例は、例えばオキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、ホモピペラジニル等である。ヘテロシクリル基は置換されていても未置換でもよい。別段の定めがない限り、置換基は好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｒ１３Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及び場合により更に置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｎは上に規定されている通りである。
用語「アリール」は、炭素環式環の少なくとも１つが「芳香族」であり、場合により更に単結合により相互に縮合または連結されている１〜４個の環系の単環、二環または多環の炭素環式炭化水素を指し、ここで用語「芳香族」は完全共役のπ−電子結合系を指す。アリール基の非限定例はフェニル、α−またはβ−ナフチル、またはビフェニル基である。
用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環式環、典型的にはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員のヘテロ環を指す。ヘテロアリール環は、場合により更に芳香族及び非芳香族炭素環式及びヘテロ環式環に縮合または連結されていてもよい。前記ヘテロアリール基の非限定例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
アリール及びヘテロアリール基は置換されていても未置換でもよい。別段の定めがない限り、置換基は好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｒ１３Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及び場合により更に置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｎは上に規定されている通りである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分岐状であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を指す。代表例には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が含まれるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分岐状であり得る脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を指す。代表例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が含まれるが、これらに限定されない。
アルケニル及びアルキニル基は置換されていても未置換でもよい。別段の定めがない限り、置換基は好ましくはハロゲン、シアノ、ニトロ、ＳＯｎＲ９、ＣＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ１３、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｒ１３Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、及び場合により更に置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から独立して選択される１〜３個の基であり、ここでＲ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びｎは上に規定されている通りである。
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
用語「シアノ」は−ＣＮ残基を指す。
用語式（Ｉ）の化合物の「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物の生物学的有効性及び特性を保持している塩を指す。前記塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等）または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）または（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸等）との酸付加塩；式（Ｉ）の化合物中に存在している酸プロトンを金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、ナトリウムまたはカリウム）またはアルカリ土類イオン（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）、または有機塩基との配位物（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等）で置換すると形成される塩が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１がＡ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、または場合により置換されているヘテロシクリルであり、ここでＡ、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が上に規定されている通りである化合物である。
式（Ｉ）の化合物のより好ましいクラスは、ＡｒがＡｒ１またはＡｒ２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が各々独立して水素、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ１３であり、ここでＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３が上に規定されている通りである化合物である。
本発明の具体的化合物（化合物）またはその塩を以下にリストする：
１．Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
２．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−フェノキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ベンズアミド、
３．Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４．Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
６．Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
７．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（３−フェニル−プロパ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
８．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
９．Ｎ−［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１０．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（２−フェノキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
１１．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１２．Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１３．Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１４．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
１５．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド、
１６．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
１７．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
１８．４−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１９．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２０．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド、
２１．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド、
２２．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
２３．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド、
２４．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−モルフォリン−４−イル−ベンズアミド、
２５．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（２−モルフォリン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
２６．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２７．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
２８．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンズアミド、
２９．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３０．Ｎ−｛６−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３１．Ｎ−｛６−［２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３２．Ｎ−｛６−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３３．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
３４．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
３５．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
３６．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
３７．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
３８．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３９．４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
４０．Ｎ−｛６−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４１．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド、
４２．４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、及び
４３．Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−２，４−ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド。
本発明は、下記する反応ルート及び合成スキームを用い、当業界で利用可能な技術及び容易に入手可能な出発材料を使用することによる上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法をも提供する。本発明の特定実施形態の製造が以下の実施例に記載されているが、当業者は記載されている製造方法は本発明の他の実施形態を製造するために容易に改変され得ることを認識している。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は当業者に自明な修飾により、例えば干渉基を適切に保護することにより、当業界で公知の他の好適な試薬に変更することにより、または反応条件をルーチンに修飾することにより実施され得る。或いは、本明細書で言及されているかまたは当業界で公知の他の反応は本発明の他の化合物を製造するための適応性を有していると考えられる。
報告されているスキーム１及びスキーム２は、式（Ｉ）の化合物の製造を示す。
Figure 0006396210
 上記式中、Ａｒは式（Ｉ）に規定されている通りであり；Ｗはヒドロキシ、ハロゲンまたは好適な離脱基であり；Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡｒ’は式（Ｉ）に規定されている通りであり；Ｌは好適な離脱基、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである。
Figure 0006396210
 上記式中、Ａｒは式（Ｉ）に規定されている通りであり；Ｗはヒドロキシ、ハロゲンまたは好適な離脱基であり；Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡｒ’は式（Ｉ）に規定されている通りであり；Ｌは好適な離脱基、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである。
すべての当業者が、前記方法に従って実施される変換は標準の修飾、例えば干渉基の保護、当業界で公知の他の好適な試薬への変更、または反応条件のルーチンの修飾を必要とすることがあることを認識している。
従って、本発明の方法は、以下のステップ：
Ａ）ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を式（ＩＩ）
Figure 0006396210
 の化合物に導入するステップ；
Ｂ）生じた式（ＩＩＩ）
Figure 0006396210
 の化合物のフタルイミド基を切断するステップ；
Ｃ）生じた式（ＩＶ）
Figure 0006396210
 の化合物を式（Ｖ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒは式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｗはヒドロキシ、ハロゲンまたは好適な離脱基である）
の化合物と反応させることによりアシル化するステップ；
Ｄ）生じた式（ＶＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒは上に規定されている通りである）
の化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを選択的に切断するステップ；
Ｅ）生じた式（ＶＩＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒは式（Ｉ）に規定されている通りである）
の化合物を
Ｅａ）式（ＶＩＩＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ’、Ｚ及びＹは式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン及びヘテロシクリレンから選択される場合により置換されている基である）
の化合物、または
Ｅｂ）式（ＩＸ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ’、Ｚ及びＹは式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｘは場合により置換されているアリーレンであり、或いは
Ａｒ’は式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｘ、Ｙ及びＺは結合である）
の化合物、または
Ｅｃ）式（Ｘ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ’、Ｚ及びＹは式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはヘテロシクリレンから選択される場合により置換されている基であり、Ｌは好適な離脱基、例えばハロゲン、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである）
の化合物
とカップリングするステップ；
Ｆ）ステップＥａ）、Ｅｂ）またはＥｃ）で得られた式（ＸＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に規定されている通りである）
の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を切断して、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
所望ならば、場合により生じた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離するステップ；場合により生じた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物及び／または医薬的に許容され得る塩に変換するステップ；
を含む。
或いは、式（ＸＩ）（式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン及びヘテロシクリレンから選択される場合により置換されている基である）の中間体化合物は、以下のステップ：
Ｇ）上に規定されている通りの式（ＩＶ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを選択的に切断するステップ；
Ｈ）生じた式（ＸＩＩ）
Figure 0006396210
 の化合物を
Ｈａ）上に規定されている通りの式（ＶＩＩＩ）の化合物、または
Ｈｂ）上に規定されている通りの式（Ｘ）の化合物
とカップリングするステップ；
Ｉ）生じた式（ＸＩＩＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン及びヘテロシクリレンから選択される場合により置換されている基である）
の化合物を上に規定されている通りの式（Ｖ）の化合物を用いてアシル化して、式（ＸＩ）（式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン及びヘテロシクリレンから選択される場合により置換されている基である）の化合物を得るステップ；
を含む方法で得られ得る。
本発明の更なる主題は、以下のステップ：
Ｊ）式（ＸＩＶ）
Figure 0006396210
 の化合物を
Ｊａ）上に規定されている通りの式（ＶＩＩＩ）の化合物、または
Ｊｂ）上に規定されている通りの式（ＩＸ）の化合物、または
Ｊｃ）上に規定されている通りの式（Ｘ）の化合物
とカップリングするステップ；
Ｋ）生じた式（ＸＶ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に規定されている通りである）
の化合物を変換するステップ；
Ｌ）生じた式（ＸＶＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に規定されている通りである）
の化合物を上に規定されている通りの式（Ｖ）の化合物を用いてアシル化して、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
所望ならば、場合により生じた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離するステップ；場合により生じた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物及び／または医薬的に許容され得る塩に変換するステップ；
を含む上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物の製造方法である。
本発明の更なる主題は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６は上に規定されている通りであり、Ｒ７は水素、置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、または直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは上に規定されている通りである）の化合物の製造方法であり、
Ｍ）上に規定されている通りの式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｗ及びＬは上に規定されている通りである）
の化合物を用いてアシル化するステップ；
Ｎ）生じた式（ＸＶＩＩＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｌは上に規定されている通りである）
の化合物を式（ＸＩＸ）
Figure 0006396210
 （式中、Ｒ６は式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｒ７は水素、置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、または直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基である）
の化合物とカップリングして、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６は式（Ｉ）に規定されている通りであり、Ｒ７は水素、置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、または直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される場合により置換されている基であり、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚは式（Ｉ）に規定されている通りである）の化合物を得るステップ；
所望ならば、場合により生じた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離するステップ；場合により生じた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物及び／または医薬的に許容され得る塩に変換するステップ；
を含む。
上述したように、本発明の方法に従って製造される式（Ｉ）の化合物は、便利には公知の合成条件に従って操作することにより式（Ｉ）の他の化合物に変換され得、考えられる変換の例は次の通りである：
１）式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＮＯ２である）の化合物を還元して、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基はＮＨ２である）の化合物を得る；
２）式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＮＨ２である）の化合物を式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＷは上に規定されている通りである）
のアシル化剤と反応させることによりアシル化して、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基はＮＨＳＯ２Ｒ９またはＮＨＣＯＲ１０残基であり、ここでＲ９及びＲ１０は上に規定されている通りである）の化合物を得る；
３）式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１はＮＨ２である）の化合物を還元剤の存在下で好適なアルデヒドまたはケトンと反応させて、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基はＮＲ６Ｒ７基であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ６は水素を除いて式（Ｉ）に規定されている通りである）の化合物を得る；
４）式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＮＨ２である）の化合物を還元剤の存在下で好適なアルデヒドまたはケトンと反応させて、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基はＮＲ１１Ｒ１２基であり、ここでＲ１１またはＲ１２は水素であり、他方は水素、ＳＯｎＲ９またはＣＯＲ１０を除いて式（Ｉ）に規定されている通りである）の化合物を得る；
５）式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＣＯＯＲ１３残基であり、ここでＲ１３は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の化合物を酸または塩基触媒作用下で加水分解して、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基はＣＯＯＨ基であり、この場合Ｒ１３は水素を表す）の化合物を得る；
６）式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＣＯＯＨ残基である）の化合物を式（ＸＸＩＩ）
Figure 0006396210
 （式中、Ｒ１１及びＲ１２はＳＯｎＲ９またはＣＯＲ１０を除いて式（Ｉ）に規定されている通りである）
のアミンを用いてアミド化して、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基はＣＯＮＲ１１Ｒ１２残基であり、ここでＲ１１及びＲ１２はＳＯｎＲ９またはＣＯＲ１０を除いて式（Ｉ）に規定されている通りである）の化合物を得る；
７）式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−メチル−ピペラジン−１−イルである）の化合物を酸化して、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基は４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルである）の化合物を得る；
８）式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルである）の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を切断して、対応する式（Ｉ）（式中、前記置換基はピペラジン−１−イルである）の化合物を得る。
ステップＡ）によれば、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を導入するための当業界で広く公知のさまざまな方法及び実験条件で、例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを用いて実施され得る。好ましくは、この反応は好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン）中、プロトンスカベンジャー（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で室温〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
ステップＢ）によれば、式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物のフタルイミド基の切断は、当業界で広く公知のさまざまな方法及び実験条件で、例えばヒドラジンを用いて実施され得る。好ましくは、この反応は好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン）中室温〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
ステップＣ）によれば、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物をアシル化反応のために当業界で広く公知のさまざまな方法及び実験条件で式（Ｖ）の化合物と反応させることにより得られ得る。好ましくは、式（Ｖ）（式中、Ｗはヒドロキシである）の化合物を好適な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはその混合物）中、チオニルクロリドまたはオキサリルクロリドの存在下で約−１０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間の範囲の時間その対応するアシルクロリド（式中、Ｗは塩素である）に変換する。溶媒を蒸発させることによりアシルクロリドを単離し、更に塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で約−４０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間の範囲の時間（ＩＶ）と反応させる。好適な溶媒（例えば、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）を添加してもよい。或いは、式（ＩＶ）の化合物を活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）の存在下で式（Ｖ）（式中、Ｗはヒドロキシである）の化合物と反応させる。好ましくは、この反応は好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、プロトンスカベンジャー（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で室温〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
ステップＤ）によれば、式（ＶＩＩ）の化合物を得るための式（ＶＩ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルの選択的切断は、文献で広く公知の慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、この変換は好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン）中、テトラブチルアンモニウムフロリドの存在下で−１０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
ステップＥａ）によれば、式（ＸＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）のアルコールとのカップリングは、ミツノブ様条件下でのアリールエーテルの合成のための当業界で広く公知のさまざまな方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、この変換は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アセトニトリル）中、アゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート）及びホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはポリマー結合トリフェニルホスフィン）の存在下で−２０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
ステップＥｂ）によれば、式（ＸＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）のボロン酸とのカップリングは、ジアリールエーテルの合成のための当業界で広く公知のさまざまな方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、この変換は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン）中、酢酸第二銅及び４Ａモレキュラーシーブまたはシリカゲルの存在下、プロトンスカベンジャー（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で−１０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
ステップＥｃ）によれば、式（ＸＩ）の化合物を得るための式（ＶＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物とのカップリングは、フェノールのアルキル化のための当業界で広く公知のさまざまな方法及び実験条件で実施され得る。好ましくは、式（ＶＩＩ）の化合物を好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン）中、プロトンスカベンジャー（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム）の存在下で式（Ｘ）（式中、Ｌはそれぞれ塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す）の塩化物、臭化物、ヨウ化物、メシレートまたはトリフレートを用いて−１０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間処理する。
ステップＦ）によれば、式（ＸＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換は、ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基の切断のための当業界で広く公知の慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。例えば、この反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノールまたはエタノールのような低級アルコール、水またはその混合物）中、酸性条件下で、例えば無機または有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸）の存在下で室温〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施され得る。
ステップＧ）によれば、式（ＩＶ）の化合物の式（ＸＩＩ）の化合物への変換はＤ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＨａ）によれば、式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のアルコール間のカップリングはＥａ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＨｂ）によれば、式（ＸＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物間のカップリングはＥｃ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＩ）によれば、式（ＸＩＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物を用いるアシル化はＣ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＪａ）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のアルコール間のカップリングはＥａ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＪｂ）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＩＸ）のボロン酸間のカップリングはＥｂ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＪｃ）によれば、式（ＸＩＶ）の化合物と式（Ｘ）の化合物間のカップリングはＥｃ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＫ）によれば、式（ＸＶ）の化合物は、さまざまな方法及び実験条件で式（ＸＶＩ）の化合物に変換され得る。好ましくは、この反応は好適な溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたはｎ−ブタノール）中、ヒドラジンまたはヒドラジン一水和物の存在下で０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
ステップＬ）によれば、式（ＸＶＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物を用いるアシル化はＣ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＭ）によれば、式（ＸＶＩ）の化合物の式（ＸＶＩＩ）の化合物を用いるアシル化はＣ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
ステップＮ）によれば、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の式（ＸＩＸ）のアミンとのカップリングは、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化のための文献で公知の慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、式（ＸＶＩＩＩ）（式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである）の化合物を好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、アセトニトリル、トルエン）中、触媒量のパラジウム誘導体（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム）及びホスフィンリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）の存在下、塩基（例えば、ナトリウムまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム）の存在下で式（ＸＩＸ）の化合物と０℃〜還流の範囲の温度で約１５分〜約９６時間の範囲の時間反応させる。
変換１）によれば、式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはアミノである）の化合物を得るための式（Ｉ）（式中、前記置換基はニトロである）の化合物の還元は、文献で公知の慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、この変換は好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸またはその混合物）中、好適な還元剤（例えば、水素及び水素化触媒）の存在下で、または無機酸（例えば、塩酸）の存在下でシクロヘキセンまたはシクロヘキサジエン、またはギ酸またはギ酸アンモニウム及び水素化触媒、または金属（例えば、鉄または亜鉛）で処理することにより、またはテトラブチルアンモニウムクロリドの存在下で塩化錫（ＩＩ）または亜硫酸水素ナトリウムで処理することにより、０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間の範囲の時間実施される。水素化触媒は通常、そのまままたは炭素に担持して使用され得る金属であり、最も一般的にはパラジウムである。
変換２）によれば、式（ＸＸ）または（ＸＸＩ）のアシル化剤と反応させることにより式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＮＨＳＯ２Ｒ９またはＮＨＣＯＲ１０残基である）の化合物を得るための式（Ｉ）（式中、前記置換基はＮＨ２である）の化合物のアシル化は、文献で公知の慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、この変換はＣ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
変換３）によれば、式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１はＮＲ６Ｒ７基である）の化合物を得るための式（Ｉ）（式中、前記置換基はＮＨ２である）の化合物の好適なアルデヒドまたはケトンとの反応は、還元アルキル化を実施するための慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、この反応は、好適な溶媒（例えば、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはその混合物）中、好適な還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化テトラアルキルアンモニウム、シアノホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、トリアセトキシホウ水素化テトラメチルアンモニウム）の存在下、酸触媒（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下で約０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間の範囲の時間実施される。
変換４）によれば、式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＮＲ１１Ｒ１２基である）の化合物を得るための式（Ｉ）（式中、前記置換基はＮＨ２である）の化合物の還元剤の存在下での好適なアルデヒドまたはケトンとの反応は、還元アルキル化を実施するための慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、この変換は３）で上に特定したのと同様に実施され得る。
変換５）によれば、対応するカルボン酸を得るための式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＣＯＯＲ１３残基であり、ここでＲ１３は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルである）の化合物の加水分解は、エステル基の加水分解のための当業界で広く公知の方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、加水分解は、好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、水またはその混合物）中、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム）、または無機または有機酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）の存在下で約０℃〜還流の範囲の温度で約１時間〜約９６時間の範囲の時間実施される。
変換６）によれば、式（Ｉ）（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の１つはＣＯＯＨ残基である）の化合物の式（ＸＸＩＩ）のアミンを用いるアミド化は、カルボキサミドを合成するための慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、この変換は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、活性化剤（例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）の存在下、プロトンスカベンジャー（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で室温〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
変換７）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１は４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イルである）の化合物を得るための式（Ｉ）（式中、前記置換基は４−メチル−ピペラジン−１−イルである）の化合物の酸化は、第３級アミンのＮ−酸化のための慣用方法に従ってさまざまな方法で実施され得る。好ましくは、この変換は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水、アセトンまたはその混合物）中、酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素、ジメチルジオキシラン）の存在下で−１０℃〜還流の範囲の温度で約３０分〜約９６時間の範囲の時間実施される。
変換８）によれば、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はピペラジン−１−イルである）の化合物を得るための式（Ｉ）（式中、前記置換基は４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イルである）の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基の切断はＦ）で上に特定したのと同様に実施され得る。
式（Ｖ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＸ）または式（ＸＸＩ）の化合物がアシル化反応を妨害するおそれがある官能基を有している場合には、該反応を実施する前に当該基を保護しなければならないことは当業者に公知である。特に、式（Ｖ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＸ）または式（ＸＸＩ）の化合物が一般式ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＲ８またはＯＲ１３（ここで、Ｒ８またはＲ１３、Ｒ６及びＲ７の少なくとも１つ、またはＲ１１及びＲ１２の少なくとも１つは水素を表す）の残基で置換されている場合には、前記基は当業界で公知のように保護され得る。前記保護基は反応の直後または合成プロセスのもっと後の段階で除去され得ることも当業者に公知である。
式（Ｉ）（式中、置換基の１つは保護アミノ基である）の化合物の脱保護は、アミノ基を脱保護するための慣用方法に従っていろいろな方法でなされ得る。アミノ保護基に応じて、この反応は各種方法で行われ得る。１つのアスペクトでは、前記反応は、好適な溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ν，Ν−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはその混合物）中で無機酸（例えば、塩酸、硫酸または過塩素酸）または有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸）を用いて−２０℃〜８０℃の範囲の温度で３０分間〜４８時間の範囲の時間処理することにより実施され得る。別のアスペクトでは、前記反応は、好適な溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはその混合物）中で無機塩基（例えば、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウム、炭酸ナトリウム、カリウムまたはセシウム）、有機塩基（例えば、トリエチルアミンまたはΝ，Ν−ジイソプロピルエチルアミン）、或いは無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物を用いて−２０℃〜８０℃の範囲の温度で３０分間〜７２時間の範囲の時間処理することにより実施され得る。
化学官能基の別の官能基への変換は望ましくない副反応を避けるためにこの官能基を含有している化合物中の１つ以上の反応性中心を保護することが必要であることは当業者に公知である。このような反応性中心の保護及び合成変換の最後のその後の脱保護は、例えばＧｒｅｅｎ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９９９に記載されている標準的手順に従って実施され得る。
式（Ｉ）の化合物が１つ以上の不斉中心を含有している場合、該化合物は当業者に公知の手順により単一異性体に分離され得る。前記手順は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーを含めた標準のクロマトグラフ技術、または結晶化を含む。１つ以上の不斉中心を含有している化合物を分離するための一般的方法は、例えばＪａｃｑｕｅｓ，Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ，Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．，−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ），１９８１に報告されている。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的手順に従って医薬的に許容され得る塩にも変換され得る。或いは、塩として得られる式（Ｉ）の化合物は当業者に公知の標準的手順に従って遊離塩基または遊離酸に変換され得る。
式（Ｉ）の化合物を製造するための各種方法によれば、出発物質及び他の反応物質、すなわち式（ＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）及び（ＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、公知であるか、または例えばＢ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ａｎｄ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ ａｎｄ Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，１９９５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｅｒｇａｍｏｎ；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ ａｎｄ Ｒ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ＩＩ，２００５，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｅｒｇａｍｏｎに記載されている公知方法に従って容易に製造され得る。特に、式（ＩＩ）の化合物はＷＯ ２００３０２８７２０に記載されているように製造され得、式（ＸＩＶ）の化合物は市販されている。
本発明の化合物は、単剤として、または細胞増殖抑制または細胞傷害剤、抗生物質、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫物質、インターフェロンタイプ物質、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗増殖因子受容体物質、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば、血管新生抑制剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋｓ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と一緒に公知の抗癌治療、例えば放射線療法または化学療法と併用して投与され得る。
固定用量として製剤化する場合、前記配合剤は下記する用量範囲内の本発明の化合物及び認可されている用量範囲内の他の医薬活性物質を使用する。
式（Ｉ）の化合物は、配合剤が適切でない場合には公知の抗癌剤と逐次使用され得る。
哺乳動物、例えばヒトに対して投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は通常のルートにより投与され得、用量レベルは患者の年齢、体重、状態及び投与ルートに依存する。
例えば、式（Ｉ）の化合物を経口投与するのに適した用量は約１０〜約１０００ｍｇ／１回投与、１〜５回／日の範囲であり得る。本発明の化合物は各種投与形態で、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液剤または懸濁液剤の形態で経口的に；座剤の形態で直腸的に；非経口的、例えば筋肉内に、または静脈内及び／または髄腔内及び／または脊髄内注射または注入を介して投与され得る。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を担体または希釈剤であり得る医薬的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物をも含む。
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常慣用方法に従って製造され、好適な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシ澱粉またはジャガイモ澱粉；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム及び／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤；染料；甘味剤；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフェート；並びに一般的に、医薬製剤中に使用されている非毒性の医薬不活性物質を含有し得る。これらの医薬製剤は公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣コーティングまたはフィルーコーティング方法を用いて製造され得る。
経口投与用分散液剤は、例えばシロップ剤、エマルジョン剤及び懸濁液剤であり得る。例えば、シロップ剤は、担体としてサッカロース、サッカロース＋グリセリン及び／またはマンニトール及びソルビトールを含有し得る。
懸濁液剤及びエマルジョン剤は、担体の例として天然ガム、寒天、ナトリウムアルギネート、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋肉注射用懸濁液剤または液剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、並びに所望ならば適量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈注射または注入用液剤は、担体として滅菌水を含有し得、滅菌水性等張性食塩液の形態であることが好ましく、または担体としてプロピレングリコールを含有し得る。
座剤は、活性化合物と一緒に医薬的に許容され得る担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。
本発明に限定を加えることなく本発明をより十分に説明する目的で、下記実施例を提示する。
場合により医薬的に許容され得る塩の形態の本発明の式（Ｉ）の具体的化合物を言及するために、実施例及び特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物は本明細書中に記載されている方法または当業界で公知の他の方法を用いて合成した。
以下の実施例において、本明細書中で使用した短縮形及び略語は次の意味を有する。
Figure 0006396210
Figure 0006396210
本発明に限定を加えることなく本発明をより十分に説明する目的で、下記実施例を提示する。
本明細書中の方法、スキーム及び実施例において使用されている記号及び慣例は現代の科学文献、例えばｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙまたはｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致している。
他に断らない限り、すべての材料は最良グレードのものを市販業者から入手し、更に精製することなく使用した。無水溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ及びトルエン）はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または湿度感受性の化合物が関与する反応はすべて窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
一般的精製及び分析方法
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＭｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレコートしたプレートを用いて実施した。カラムクロマトグラフィーは、シリカ（Ｍｅｒｃｋシリカゲル４０〜６３μｍ）を用いて中圧で実施したか、または前充填したシリカゲルカートリッジ（ＢｉｏｔａｇｅまたはＶａｒｉａｎ）を有するＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュ精製システムを用いて実施した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＣＤＣｌ３中、４００．５０ＭＨｚで操作する５ｍｍ ｚ軸ＰＦＧ間接検出プローブ（１Ｈ｛１５Ｎ−３１Ｐ｝）を備えたＶａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００分光計及び４９９．７５ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００分光計を用いて２８℃の一定温度で記録した。残留溶媒シグナルを基準（δ＝２．５０または７．２７ｐｐｍ）として使用した。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで報告する。多重度に関して以下の略語が使用されている：ｓ＝一重項；ｂｓ＝幅広シグナル；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｍ＝多重項；ｄｄ＝二重項の二重項。
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）質量スペクトルはＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップを用いて獲得した。別段の定めがない限り、最終化合物はすべて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定して均質であった（９５％以上の純度）。化合物純度を調べるために使用したＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ分析は、オートサンプラーＬＣ Ｐａｌ（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）及びＵＶ６０００ＬＰダイオードアレー検出器（ＵＶ検出２１５〜４００ｎｍ）を備えているＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）をイオントラップＭＳ計器と併用して実施した。計器コントロール、データ獲得及びプロセッシングはＸｃａｌｉｂｕｒ １．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて実施した。ＨＰＬＣクロマトグラフィーはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ １８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて室温、１ｍＬ／分の流速で流した。移動相Ａは酢酸アンモニウム ５ｍＭバッファー（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル ９０：１０であり、移動相Ｂは酢酸アンモニウム ５ｍＭバッファー（酢酸でｐＨ５．５）：アセトニトリル １０：９０であった。勾配は７分間で０から１００％ Ｂ、次いで１００％ Ｂを２分間保持した後、再平衡化した。
ＥＳＩ（＋）高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、既に記載されているように（Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｍ．，Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｆ．，Ｒｉｚｚｏ，Ｖ．，Ａ ｆｕｌｌｙ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ａｃｃｕｒａｔｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｗｉｔｈ ａ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ／ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ． Ｒａｐｉｄ Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，２００４，１８，５１１−５１７）、マイクロＨＰＬＣ １１００ Ａｇｉｌｅｎｔに直接接続しているＷａｔｅｒｓ Ｑ−Ｔｏｆ Ｕｌｔｉｍａを用いて得た。
製造１
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＩＩ）
スキーム１，ステップＡ）
２−［６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（７８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ，８ｍｍｏｌ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４９５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗な残渣をシリカゲルでヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８８４ｍｇ（収率：８９％）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０９−８．０４（ｍ，２Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ＋）。
製造２
３−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＶ）
スキーム１，ステップＢ）
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１７ｇ，２．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ中１Ｍ ヒドラジン（３．５６ｍｌ，３．５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を還流下で１時間撹拌した後、更にＴＨＦ中１Ｍ ヒドラジン（８ｍｌ）を添加した。還流下で更に２時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、沈殿した固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルでＤＣＭ／アセトン ７：３で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７８５ｍｇ（収率：９１％）の標記化合物を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｂｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｂｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３６４（ＭＨ＋）。
製造３
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スキーム１，ステップＣ）
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（１．６４ｇ，７．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に含む懸濁液にアルゴン雰囲気下室温でチオニルクロリド（１．３７ｍｌ，１８．９ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＭＦ（３滴）を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、５時間撹拌した後、揮発物を減圧下で除去した。残渣を乾燥トルエン（５０ｍｌ）に取り、再蒸発させ、固体残渣を高真空下で乾燥した。生じた粗な４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルクロリド塩酸塩を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下室温で３−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８１ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液及びＤＩＰＥＡ（２．５６ｍｌ，１４．９６ｍｍｏｌ）で１滴ずつ処理した。反応混合物を５０℃に加熱し、２２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な残渣をシリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ ＮＨ３ ９５：５：０．５で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．８８ｇ（収率：６７％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，６Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ＋）。
製造４
６−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スキーム１，ステップＤ）
６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８８ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液をＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（４ｍｌ，４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ ＮＨ３ ９２：８：０．８で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｅｔ２Ｏで摩砕した後、１．５ｇ（収率：１００％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８６（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４５２（ＭＨ＋）。
製造５
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−インダゾゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スキーム１，ステップＥａ）
トリフェニルホスフィン（２０９ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１５２ｍｌ，０．７３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に含む溶液をアルゴン下４℃で１５分間撹拌した。次いで、生じた混合物を６−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）及び（３−フェノキシ−フェニル）−メタノール（１４９ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中に含む撹拌溶液にアルゴン下室温で添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物をシリカゲルに吸着させ、乾燥し、シリカゲルクロマトグラムカラムに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ ＮＨ３ ９５：５：０．５で溶離させて、８７ｍｇ（収率：６２％）の標記化合物を得た。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ６３４（ＭＨ＋）。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
６−ベンジルオキシ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（ＭＨ＋）。
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６−（３−フェニル−プロパ−２−イニルオキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５６６（ＭＨ＋）。
６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ６２５（ＭＨ＋）。
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６−（２−フェノキシ−エトキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（ＭＨ＋）。
６−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルオキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ６２５（ＭＨ＋）。
６−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ６２５（ＭＨ＋）。
製造６
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６−フェノキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スキーム１，ステップＥｂ）
６−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９２ｍｇ，０．７３２ｍｍｏｌ）、酢酸第二銅（４５ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）及び４Ａ モレキュラーシーブ（２００ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中に含む混合物をＴＥＡ（０．３３９ｍｌ，２．４４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２日間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ ＮＨ３ ９５：５：０．５で処理し、濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフカラムに充填し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ ＮＨ３ ９５：５：０．５で溶離させて、８８ｍｇ（収率：６８％）の標記化合物を得た。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５２８（ＭＨ＋）。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
６−（３−フルオロフェノキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５４６（ＭＨ＋）。
６−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ６３４（ＭＨ＋）。
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ６２０（ＭＨ＋）。
６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ６３４（ＭＨ＋）。
製造７
３−アミノ−６−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＩＩ）
スキーム１，ステップＧ）
３−アミノ−６−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７２ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液をＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１．８５ｍｌ，１．８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。次いで、水（２０ｍｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ６：４で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４２９ｍｇ（収率：９３％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｂｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２５０（ＭＨ＋）。
製造８
３−アミノ−６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スキーム１，ステップＨｂ）
３−アミノ−６−ヒドロキシ−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及びベンジル２−ブロモエチルエーテル（０．１７９ｍｌ，１．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中に含む混合物を５０℃で１２時間撹拌した。更にベンジル２−ブロモエチルエーテル（３０μｌ）を添加し、混合物を５０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な残渣をシリカゲルでＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ７：３で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２７４ｍｇ（収率：７２％）の標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．６６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｂｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８０（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３８４（ＭＨ＋）。
製造９
６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
スキーム１，ステップＩ）
製造３において上記したように４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（２４８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）から製造した４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルクロリド塩酸塩及びＤＩＰＥＡ（０．３８６ｍｌ，２．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む混合物をアルゴン雰囲気下室温で３−アミノ−６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４３ｍｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に含む溶液で一滴ずつ処理した。反応混合物を５０℃まで加熱し、１２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７５ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させ、粗な残渣をシリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２、次いで９０：１０で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１２４ｍｇ（収率：５７％）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３１−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５８６（ＭＨ＋）。
［実施例１］
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド（化合物５）
スキーム１，ステップＦ）
Figure 0006396210
３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルアミノ］−６−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ ８：２（５ｍｌ）中に含む溶液を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／３０％ ＮＨ３ ９０：１０：１で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７１ｍｇ（収率：９７％）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３２Ｈ３１Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋）：５３４．２５００；実測値：５３４．２４８８。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物１）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）：４４２．２２３８；実測値：４４２．２２３７。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（３−フェニル−プロパ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド（化合物７）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，９．０２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４６６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｈ２７Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）：４６６．２２３７；実測値：４６６．２２５５。
Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物６）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３８（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５２５（ＭＨ）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ２＋Ｈ＋）：５２５．２９７２；実測値：５２５．２９８８。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（２−フェノキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド（化合物１０）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，４Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３６（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２７Ｎ５Ｏ３Ｈ２９＋Ｈ＋）：４７２．２３４３；実測値：４７２．２３５７。
Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物１２）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３７（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，１Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５２５（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３１Ｎ６Ｏ２Ｈ３６＋Ｈ＋）：５２５．２９７２；実測値：５２５．２９７５。
Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物１３）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４３（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９９−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．４９，９．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，９．６３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１３．１７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，５Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５２５（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３１Ｎ６Ｏ２Ｈ３６＋Ｈ＋）：５２５．２９７２；実測値：５２５．２９６９。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−フェノキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ベンズアミド（化合物２）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５７（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．００（ｍ，８Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４２８（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２５Ｎ５Ｏ２Ｈ２５＋Ｈ＋）：４２８．２０８１；実測値：４２８．２０９２。
Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物３）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６４（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８８（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９０−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｂｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４４６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２５Ｎ５Ｏ２ＦＨ２４＋Ｈ＋）：４４６．１９８７；実測値：４４６．１９８１。
Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物４）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｂｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３２Ｎ５Ｏ３Ｈ３１＋Ｈ＋）：５３４．２５００；実測値：５３４．２４９８。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド（化合物８）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５３（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０１−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１９−６．９９（ｍ，９Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５２−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｂｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５２０（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３１Ｎ５Ｏ３Ｈ２９＋Ｈ＋）：５２０．２３４３；実測値：５２０．２３４６。
Ｎ−［６−（３−ベンジルオキシフェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物９）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５８（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．１７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．３５−２．８０（ｍ，８Ｈ），２．６５（ｂｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５３４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３２Ｎ５Ｏ３Ｈ３１＋Ｈ＋）：５３４．２５００；実測値：５３４．２５０１。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物１１）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｎ５Ｏ３Ｈ３１＋Ｈ＋）：４８６．２５００；実測値：４８６．２５０２。
製造１０
４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
スキーム２，ステップＪｃ）
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（４．５７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）及びベンジル２−ブロモエチルエーテル（５．７９ｍｌ，３６．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）中に含む混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な残渣をシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇ）で２０ＣＶでヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００：０から６０：４０への勾配で溶離させるクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュ精製システム）により精製して、８．７９ｇ（収率：９７％）の標記化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．９６，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２７２（ＭＨ＋）。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
２−フルオロ−４−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．００，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２＋Ｎａ＋）：３６２．０７７４；実測値：３６２．０７７１。
２−フルオロ−４−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（ｔ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２９０（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２＋Ｎａ＋）：３１２．０８０６；実測値：３１２．０８１２。
２−フルオロ−４−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９６，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２＋Ｈ＋）：３４０．０９５５；実測値：３４０．０９４８。
２−フルオロ−４−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８２（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔｄ，Ｊ＝７．６５，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２９０（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２＋Ｈ＋）：２９０．０９８７；実測値：２９０．０９９５。
２−フルオロ−４−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．８１（ｍ，５Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ３＋Ｎａ＋）：３２４．１００６；実測値：３２４．１００８。
２−フルオロ−４−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エトキシ］−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５０−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２７３（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２＋Ｈ＋）：２７３．１０３４；実測値：２７３．１０３１。
２−フルオロ−４−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルオキシ）−ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８４（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９０，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．３８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｔ，Ｊ＝１５．９３，６．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，１．１０Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２５４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１６Ｈ１２ＦＮＯ＋Ｎａ＋）：２７６．０７９５；実測値：２７６．０７９５。
製造１１
６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
スキーム２，ステップＫ）
４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８．７９ｇ，３２．４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（４．７２ｍｌ，９７．２ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１５ｍｌ）中に含む混合物を１２０℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２５０ｍｌ）で処理し、３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、オーブンにおいて高真空下５０℃で乾燥して、９．０ｇ（収率：９８％）の標記化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｂｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２８４（ＭＨ＋）。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋）：３５２．１２６８；実測値：３５２．１２７８。
６−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５２，５．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２＋Ｈ＋）：３０２．１３００；実測値：３０２．１３０６。
６−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３５２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２＋Ｈ＋）：３５２．１２６８；実測値：３５２．１２７４。
６−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４０，３．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．３１，３．８５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３０２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２＋Ｈ＋）：３０２．１３００；実測値：３０２．１３０２。
６−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７８（ｍ，５Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＋）：３１４．１４９９；実測値：３１４．１５０２。
６−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２８５（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２＋Ｈ＋）：２８５．１３４６；実測値：２８５．１３３９。
６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５７−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝１５．９３，５．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２６６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ＋Ｈ＋）：２６６．１２８８；実測値：２６６．１２８６。
［実施例２］
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物１１）
スキーム２，ステップＬ）
Figure 0006396210
製造３において上記したように４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸（４．５５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）から製造した４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゾイルクロリド塩酸塩を乾燥ピリジン（５０ｍｌ）中に含む撹拌懸濁液をアルゴン雰囲気下０℃で６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン（５．３１ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（８０ｍｌ）中に含む溶液で一滴ずつ処理した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで加温した後、回転蒸発により３０ｍｌまで濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３００＋１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で処理し、還流下で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、オーブンを用いて高真空下５０℃で乾燥して、５．２３ｇ（収率：５７％）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｎ５Ｏ３Ｈ３１＋Ｈ＋）：４８６．２５００；実測値：４８６．２５０１。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド（化合物２１）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５１（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４４５（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２６Ｎ４Ｏ３Ｈ２８＋Ｈ＋）：４４５．２２３４；実測値：４４５．２２２４。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド（化合物２２）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４８（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），７．９９−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，５Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５０１（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｎ４Ｏ４Ｈ３２＋Ｈ＋）：５０１．２４９７；実測値：５０１．２４８２。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド塩酸塩（化合物２９）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２．０１Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９１−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０１−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．２１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋）：４８６．２５００；実測値：４８６．２５１４。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物３８）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５０４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３＋Ｈ＋）：５０４．２４０６；実測値：５０４．２３８３。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド（化合物３３）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５５４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋）：５５４．２３７４；実測値：５５４．２３８９。
Ｎ−｛６−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物３２）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５０４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３＋Ｈ＋）：５０４．２４０６；実測値：５０４．２４１４。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド（化合物３４）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２０−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５５４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３＋Ｈ＋）：５５４．２３７４；実測値：５５４．２３７１。
Ｎ−｛６−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物３０）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３１（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５０４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｈ３０ＦＮ５Ｏ３＋Ｈ＋）：５０４．２４０６；実測値：５０４．２４０９。
Ｎ−｛６−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物４０）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５１６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｈ３３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＋）：５１６．２６０６；実測値：５１６．２６１７。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−２，４−ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物４３）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．６５（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．７３（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．７１（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５８４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ３＋Ｈ＋）：５８４．３３４４；実測値：５８４．３３４０。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド（化合物３５）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．５８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３７（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２７Ｈ３０Ｎ６Ｏ３＋Ｈ＋）：４８７．２４５２；実測値：４８７．２４５０。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド（化合物３９）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１６．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｔ，Ｊ＝１５．９８，５．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４６８（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２＋Ｈ＋）：４６８．２３９４；実測値：４６８．２３９４。
製造１２
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ブロモ−ベンズアミド
スキーム２，ステップＭ）
６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルアミン（３．０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン（３０ｍｌ）中に含む撹拌溶液にアルゴン雰囲気下０℃で４−ブロモ−ベンゾイルクロリド（２．３２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を一晩撹拌しながら室温まで加温した後、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及び２Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を回転蒸発により約１０ｍｌまで濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈し、室温で１５分間撹拌し、懸濁している固体を濾過し、水で洗浄した。真空で乾燥した後、粗な固体をシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇ）で溶離液ＡとしてＤＣＭ、溶離液ＢとしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１を用いてクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュ精製システム）により精製した。２５ＣＶでＡ／Ｂ １００：０から７０：３０への勾配で溶離させると、ピンク色固体が生じた。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、３．０１ｇ（収率：６１％）の標記化合物を白っぽい固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５４（ｓ，１Ｈ），１０．８１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．９８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（ＭＨ＋）。
製造１３
２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エタノール
アルゴン雰囲気下室温で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，１．９２ｇ，４８ｍｍｏｌ）をｎ−ヘキサン（約１０ｍｌ）と一緒に撹拌した。ヘキサン／鉱油溶液を抜き取り、捨てて、残った水素化ナトリウムを乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）で処理した。次いで、エチレングリコール（１７．８ｍｌ，３２０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり滴下し（注：水素発生）、混合物を室温で１．５時間撹拌した。還流まで加熱した（８０℃油浴）後、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（７．６ｇ，３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液を添加し、反応混合物を還流下で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な残渣をシリカゲルカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ＳＦ４０−１２０ｇ）で溶離液Ａとしてｎ−ヘキサン、溶離液ＢとしてＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュ精製システム）により精製した。２ＣＶでＡ／Ｂ ７５：２５から７０：３０への勾配、次いで２ＣＶで７０：３０から０：１００への勾配で溶離させた後、１００％ Ｂで溶離させて、５．９ｇ（収率：８４％）の標記化合物を黄色油状物（収率：９３％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．４８−３．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２２１（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１０Ｈ１１Ｆ３Ｏ２＋Ｎａ＋）：２４３．０６０３；実測値：２４３．０５９４。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，５．８６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ １７１（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ９Ｈ１１ＦＯ２＋Ｎａ＋）：１９３．０６３５；実測値：１９３．０６３５。
２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５−７．７２（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２２１（ＭＨ＋）。
２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．５１，１．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔｄｄ，Ｊ＝７．７６，７．７６，５．６３，１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ １７１（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ９Ｈ１１ＦＯ２＋Ｎａ＋）：１９３．０６３５；実測値：１９３．０６３５。
２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ １８３（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１０Ｈ１４Ｏ３＋Ｎａ＋）：２０５．０８３５；実測値：２０５．０８３５。
２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エタノール
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５１−８．５４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．５２（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ １５４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２＋Ｈ＋）：１５４．０８６３；実測値：１５４．０８５７。
製造１４
メタンスルホン酸２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチルエステル
２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エタノール（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３６ｍｌ，１３．５ｍｍｏｌ）中に含む溶液にアルゴン雰囲気下０℃でメタンスルホニルクロリド（４２１μｌ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を外し、室温で２時間撹拌し続けた。次いで、混合物をＤＣＭ（７０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させて、１．３５ｇ（収率：定量的）のメタンスルホン酸２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチルエステルを褐色油状物として得た。これを更に精製することなくそのまま次ステップのために使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｏ４Ｓ＋Ｎａ＋）：３２１．０３７９；実測値：３２１．０３８０。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
メタンスルホン酸２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｏ４Ｓ＋Ｎａ＋）：２７１．０４１１；実測値：２７１．０４１２。
メタンスルホン酸２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５５−７．７２（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２９９（ＭＨ＋）。
メタンスルホン酸２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２４９（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｏ４Ｓ＋Ｎａ＋）：２７１．０４１１；実測値：２７１．０４１１。
メタンスルホン酸２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６−７．００（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２６１（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ１１Ｈ１６Ｏ５Ｓ＋Ｎａ＋）：２８３．０６１０；実測値：２８３．０６１４。
メタンスルホン酸２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５１−８．５７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ２３２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ９Ｈ１３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋）：２３２．０６３８；実測値：２３２．０６３６。
［実施例３］
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物１５）
スキーム２，ステップＮ）
Figure 0006396210
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ブロモ−ベンズアミド（１．３ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ−ピペリジン（１．１８ｍｌ，８．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に含む溶液を３回の真空−アルゴン雰囲気サイクルにより脱気し、アルゴン雰囲気下室温でＰｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（５０ｍｇ）及びＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（２２．３ｍｌ，２２．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流加熱し、１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固させた。粗な残渣をシリカゲルカートリッジ（Ｖａｒｉａｎ ＳＦ４０−１２０ｇ）で溶離液ＡとしてＤＣＭ、溶離液ＢとしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３ １０：１を用いるクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュ精製システム）により精製した。１０ＣＶでＡ／Ｂ １００：０から０：１００への勾配で溶離させた後、溶離液Ｂ（５ＣＶ）を用いて無勾配溶離させると、黄色固体が生じた。これをＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と摩砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、１．０４ｇ（収率：７３％）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９３−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），１．７７−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３０Ｎ５Ｏ３Ｈ３５＋Ｈ＋）：５１４．２８１３；実測値：５１４．２８１７。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド（化合物１６）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７６（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｎ５Ｏ３Ｈ３３＋Ｈ＋）：４８８．２６５６；実測値：４８８．２６５４。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド（化合物１７）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｎ５Ｏ３Ｈ３５＋Ｈ＋）：５０２．２８１３；実測値：５０２．２７９４。
４−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１８）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０５（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．３２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５７２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３２Ｎ５Ｏ５Ｈ３７＋Ｈ＋）：５７２．２８６８；実測値：５７２．２８６２。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（化合物１９）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．９６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５００（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｎ５Ｏ３Ｈ３３＋Ｈ＋）：５００．２６５６；実測値：５００．２６４８。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド（化合物２３）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３０Ｎ５Ｏ３Ｈ３５＋Ｈ＋）：５１４．２８１３；実測値：５１４．２７９２。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−モルフォリン−４−イル−ベンズアミド（化合物２４）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４５（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２７Ｎ４Ｏ４Ｈ２８＋Ｈ＋）：４７３．２１８４；実測値：４７３．２１６９。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（２−モルフォリン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミド塩酸塩（化合物２５）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｂｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７５（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９０−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．８７（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２３（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５１６（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｎ５Ｏ４Ｈ３３＋Ｈ＋）：５１６．２６０６；実測値：５１６．２５８４。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド（化合物２６）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４８７（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｎ４Ｏ４Ｈ３０＋Ｈ＋）：４８７．２３４０；実測値：４８７．２３４０。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）アミノ］−ベンズアミド（化合物２７）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．３９（ｓ，１Ｈ），１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３０Ｎ５Ｏ３Ｈ３５＋Ｈ＋）：５１４．２８１３；実測値：５１４．２７９７。
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物２８）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４２（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．０７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，４．９４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．４９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．４９（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５１２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３０Ｎ５Ｏ３Ｈ３３＋Ｈ＋）：５１２．２６５６；実測値：５１２．２６５０。
［実施例４］
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（化合物１４）
変換７
Figure 0006396210
 Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド（３００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液を室温で３−クロロ過安息香酸（１０７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、沈殿した固体を濾過し、数ｍｌのＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：１及びＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥して、１２５ｍｇ（収率：４０％）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４７（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ），７．９５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．９６−３．０７（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｎ５Ｏ４Ｈ３１＋Ｈ＋）：５０２．２４４９；実測値：５０２．２４４３。
次いで、標記化合物（１２０ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）中に懸濁し、２Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍｌ）で処理し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルと摩砕し、真空中で乾燥して、１２７ｍｇの標記化合物の塩酸塩を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５５（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｂｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８５，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２８Ｎ５Ｏ４Ｈ３１＋Ｈ＋）：５０２．２４４９；実測値：５０２．２４３８。
同様に操作して、以下の化合物を得た：
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド（化合物４１）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５５（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，Ｊ＝１２．０８Ｈｚ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５３０（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＋）：５３０．２７６２；実測値：５３０．２７６９。
４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド塩酸塩（化合物４２）
Figure 0006396210
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．５５（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，２．１１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１４．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４８（ｍ，２Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ５７０（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２９Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ４＋Ｈ＋）：５７０．２３２３；実測値：５７０．２３３０。
［実施例５］
Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド（化合物２０）
変換８
Figure 0006396210
４−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に含む溶液を１，４−ジオキサン中４Ｍ 塩酸（６ｍｌ，２４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固し、水（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより塩基性ｐＨとした。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、シリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇ）で溶離液ＡとしてＤＣＭ、溶離液ＢとしてＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３ １０：１を用いるクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１フラッシュ精製システム）により精製した。１５ＣＶでＡ／Ｂ １００：０から０：１００への勾配で溶離させた後、溶離液Ｂ（５ＣＶ）を用いて無勾配溶離させると、黄色固体が生じた。これをジエチルエーテル（１５ｍｌ）と摩砕して、１１１ｍｇ（収率：７５％）の標記化合物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４４（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．０７，８．９１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．２３（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８６（ｍ，４Ｈ）。
ＥＳＩ（＋） ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（ＭＨ＋）。
ＥＳＩ（＋） ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ２７Ｎ５Ｏ３Ｈ２９＋Ｈ＋）：４７２．２３４３；実測値：４７２．２３２７。
薬理
本明細書中で使用されている短縮形及び略語は以下の意味を有している：
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｇ グラム
１Ｃ５０ ５０％阻害する濃度
ｍｇ ミリグラム
μｇ マイクログラム
μＬ マイクロリットル
ｍＬ ミリリットル
ｍＭ ミリモル
μＭ マイクロモル
ｎＭ ナノモル
アッセイ
本発明の化合物を下記する生化学アッセイで試験した。
生化学アッセイにおいて使用するためのＦＬＴ３及びＫＩＴキナーゼ細胞質ドメインの作成
クローニング、発現及び精製
ＦＬＴ３細胞質ドメイン（９９３アミノ酸長完全長配列のａａ ５６４−９９３末端，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ．データベースの受託番号Ｐ３６８８８）を精巣ｃＤＮＡライブラリーから出発するＰＣＲにより増幅した後、バキュロウィルス系を用いて昆虫細胞において発現させるためにｐＶＬベクターにクローン化した。ＧＳＴ−ＦＬＴ３細胞質ドメインを感染させたＳｆ２１細胞において２７℃で７２時間発現させた。組換えタンパク質をＧＳＨ−セファロースを用いるアフィニティーにより精製し、グルタチオンで溶離させた。更なる精製ステップはヘパリンセファロースを用いて実施した。最終収量は０．５ｍｇ／１０億個の細胞であり、タンパク質がクーマシー染色により＞９０％の純度で生じた。ＫＩＴ細胞質ドメイン（９７６アミノ酸長完全長配列のａａ ５４４−９７６末端，ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔデータベースの受託番号Ｐ１０７２１）をバキュロウィルス系を用いて昆虫細胞において発現させるためにｐＶＬベクターにクローン化した。ＧＳＴ−ＫＩＴ細胞質ドメインを感染させたＳｆ２１細胞において２７℃で６６時間発現させた。組換えタンパク質をＧＳＨ−セファロースを用いるアフィニティーにより精製し、グルタチオンで溶離させた。最終収量は９ｍｇ／１０億個の細胞であり、タンパク質がクーマシー染色により＞８０％の純度で生じた。
精製したタンパク質は、生化学アッセイにおいて使用する前−８０℃で保存した。
生化学アッセイ
ｉ．一般原理−特定のペプチド基質を３３γ−ΑΤΡでトレースされるＡＴＰの存在下でキナーゼによりトランスリン酸化した。リン酸化反応の終わりに、低温で放射性の到達していないＡＴＰを過剰のダウエックスイオン交換樹脂により捕捉し、最終的に重力により反応プレートの底に沈降させた。その後、上清を抜き取り、カウンティングプレートに移し、このプレートをβ−カウンティングにより評価した。
ｉｉ．ダウエックス樹脂調製−５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ，特注樹脂ＤＯＷＥＸ １×８ ２００−４００メッシュ，２．５Ｋｇ）を秤量し、１５０ｍＭ ギ酸ナトリウム，ｐＨ３．００で２Ｌに希釈した。樹脂を一晩沈降させた後、上清を捨てた。２〜３日かけて上記のように洗浄を３回実施した後、樹脂を沈降させ、２容量（樹脂容量に対して）の１５０ｍＭ ギ酸ナトリウムバッファーを添加した。
ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害剤に対する生化学アッセイ
ｉ．酵素−アッセイをＦＬＴ３細胞質ドメイン産物を用いて実施し、ＧＳＴ融合タンパク質として社内で精製した。線形カイネティックを得るために、ＦＬＴ３タンパク質（１μＭ）を８００μＭ ＡＴＰを用いて２８℃で１時間前活性化した。
ｉｉ．ＦＬＴ３キナーゼバッファー（ＫＢ）−キナーゼバッファーは４ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ Ｎａ３ＶＯ４及び０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．９から構成した。
ｉｉｉ．アッセイ条件−ＦＬＴ３キナーゼアッセイは２５４μＭ ＡＴＰ（ＫＩＴ前活性化ステップからの残留ＡＴＰは無視できる）、８ｎＭ ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ及び５５μＭの基質ＢｉｏＤＢ ｎ＊２４（アミノ酸配列：ＧＧＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ−配列番号１）の存在下で２ｎＭの最終前活性化酵素濃度で実施した。前記ペプチドはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（カリフォルニア州サニーベール）から購入した。
ＫＩＴキナーゼ活性の阻害剤のための生化学アッセイ
ｉ．酵素−アッセイをＫＩＴ細胞質ドメイン産物を用いて実施し、ＧＳＴ融合タンパク質として社内で精製した。線形カイネティックを得るために、ＫＩＴタンパク質（４．５μＭ）を３００μＭ ＡＴＰを用いて２８℃で１時間前活性化した。
ｉｉ．ＫＩＴキナーゼバッファー（ＫＢ）−キナーゼバッファーは５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｎＭ ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ ＤＴＴ、３μＭ Ｎａ３ＶＯ４及び０．２ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．９から構成した。
ｉｉｉ．アッセイ条件−ＫＩＴキナーゼアッセイは４．４μＭ ＡＴＰ（ＫＩＴ前活性化ステップからの残留ＡＴＰは無視できる）、３．９ｎＭ ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ及び２．５μＭの基質ＢｉｏＤＢ ｎ＊１３８（アミノ酸配列：ＫＶＶＥＥＩＮＧＮＮＹＶＹＩＤＰＴＱＬＰＹＤＨＫＷＥＦＰＲＮＲ−配列番号２）の存在下で４ｎＭの最終前活性化酵素濃度で実施した。前記ペプチドはＡｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（カリフォルニア州サニーベール）から購入した。
化合物試験
ｉ．化合物希釈−ＩＣ５０測定のために、試験化合物を１００％ ＤＭＳＯ中１ｍＭ 溶液として入手し、９６ウェルプレートに分配した。次いで、化合物をマイクロプレートの第１カラム（Ａ１〜Ｇ１）に１００μＬ／ウェルで塗布した。カラム中のすべての化合物についてラインＡ１〜Ａ１０からの１００％ ＤＭＳＯ中１：３希釈物を作成するために、一連希釈用の自動化ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ，Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用した。５μＬの１００％ ＤＭＳＯ希釈プレートの第１組を３８４深ウェルプレートに再フォーマッティングすることにより４〜５コピーのドータープレートを作成した。試験化合物の一連希釈物を有するこれらのプレートの１つを実験当日に解凍し、水を用いて３×濃度で再構成し、ＩＣ５０測定アッセイにおいて使用した。標準実験では、すべての化合物の最高濃度（３×）は３０μＭであり、最低濃度は１．５ｎＭであった。
各３８４ウェルプレートは、バックグラウンド評価に対するＺ’及びシグナルのために標準阻害剤のスタウロスペリン及び参照ウェル（全酵素活性対酵素活性なし）の少なくとも１つのカーブを含んでいた。
ｉｉ．アッセイスキーム−Ｖ底の３８４ウェルプレート（試験プレート）は５μＬの化合物希釈物（３×）を用いて作成した後、酵素ミックス（３×）用の１つのリザーバ及びＡＴＰミックス（３×）用の１つのリザーバと一緒にＰｌａｔｅＴｒａｋ １２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；ロボットはアッセイを開始するための１つの３８４チップピペッティングヘッド及び樹脂を分配するための１つの９６チップヘッドを有していた）に入れた。ランの開始時に、ロボットは５μｌのＡＴＰミックスを吸引し、チップの内側に空隙（３μＬ）を設け、５μＬの酵素ミックスを吸引した。ロボット自身で行ったプレートへのその後の分配及び３サイクルの混合によりキナーゼ反応を開始させた。この時点で、すべての試薬に対して正しい濃度を回復した。ロボットはプレートを室温で６０分間インキュベートした後、６０μＬのダウエックス樹脂懸濁液を反応ミックスにピペットで移すことにより反応を停止させた。チップの詰まりを避けるために、樹脂懸濁液を分配するためにワイドボアチップを使用した。樹脂の添加直後に混合の３サイクルを行った。別の混合サイクルは、すべてのプレートを停止させた後通常のチップを用いて実施した。次いで、樹脂を沈降させるためにプレートを約１時間静置した。この時点で、、２７μＬの上清を５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）と一緒に３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移した。５分間軌道振とうさせた後、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ放射活性カウンターを用いて読み取った。
ｉｉｉ．データフィッティング−データは、二次アッセイ／ヒット確認ルーチンにおいてＩＣ５０を測定するために１０希釈物曲線のシグモイドフィテッティングを与えるＳＷパッケージの内部カスタマイズ化バージョン“Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ”により解析した。
ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害剤のための細胞アッセイ
ＦＬＴ３キナーゼ活性の阻害剤のためのインビトロ細胞増殖アッセイ
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を有するヒト急性白血病ＭＯＬＭ−１３及びＭＶ−４−１１細胞を白色３８４ウェルプレートにおいて完全培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ウシ胎児血清）中に接種し（５０００個の細胞／ウェル）、接種から２４時間後に０．１％ ＤＭＳＯ中に溶解した化合物で処理した。細胞を３７℃及び５％ ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後プレートを製造業者の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて処理した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝活性な細胞のインジケーターである存在するＡＴＰの定量に基づく均質方法である。ＡＴＰは光を発するルシフェラーゼ及びＤ−ルシフェリンに基づくシステムを用いて定量した。発光シグナルは培養物中に存在している細胞の数に比例していた。
簡単に説明すると、各ウェルに２５μＬ／ウェルの試薬溶液を添加し、５分間振とうした後、マイクロプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ルミノメーターを用いて測定した。処理対対照データをＳｙｍｙｘ Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（Ｓｙｍｙｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）プログラムを用いて比較することにより阻害活性を評価した。ＩＣ５０はシグモイド捕間曲線を用いて計算した。上記したように試験した式（Ｉ）の化合物は、顕著なＦＬＴ３及びＫＩＴ阻害活性と共に、ＭＯＬＭ−１３及びＭＶ−４−１１細胞増殖の阻害において非常に強力な効力を有していた。
例えば、従来技術の最も近い化合物（対照化合物）であるＷＯ ０３／０２８７２０のｐ．７７、表ＸＩ、エントリー２２６に記載されている以下の構造を有している化合物Ａ０２−Ｍ２−Ｂ０５と比較して、生化学アッセイにおいてＦＬＴ３及びＫＩＴキナーゼ阻害剤として試験した本発明の幾つかの代表的化合物の実験データ（ＩＣ５０ μＭ）を報告している下表Ｉ、及び細胞増殖アッセイにおいてＭＯＬＭ−１３及びＭＶ−４−１１阻害剤として試験した本発明の幾つかの代表的化合物の実験データ（ＩＣ５０ μＭ）を報告している下表ＩＩを参照されたい。
Figure 0006396210
生化学アッセイにおいて、ＩＣ５０値は典型的にはＦＬＴ３に対して２μＭ以下であり、ＫＩＴに対して３μＭ以下である。細胞増殖アッセイでは、ＩＣ５０値は典型的には３μＭ以下であり、２６個の化合物が両細胞株で０．１μＭ以下のＩＣ５０値を有していた。
Figure 0006396210
Figure 0006396210
Figure 0006396210
Figure 0006396210

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006396210
     （式中、
    Ａｒは
    Figure 0006396210
     から選択される基であり、
    Ｒ１はＡ、ＮＲ６Ｒ７、ＯＲ８、または場合により直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ＮＲ１１Ｒ１２またはＣＯＲ２で置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立して水素、ハロゲン、ＯＲ１３、または場合により直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリルであり；ここで
    ＡはＮＲ１１Ｒ１２で置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ６は水素、または場合によりＮＲ１１Ｒ１２またはヘテロシクリルで置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ７は水素、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、または場合により直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリルであり、或いは
    Ｒ６及びＲ７はこれらが結合している窒素原子と一緒に、場合により直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、またはＣＯＲ２で置換されているヘテロシクリル基を形成し得；
    Ｒ８は場合により直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されているヘテロシクリルであり；
    Ｒ１１及びＲ１２は独立して水素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル及び場合により直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはヘテロシクリルで置換されているヘテロシクリルから選択される基であり、或いは
    Ｒ１１及びＲ１２はこれらが結合している窒素原子と一緒に、場合により直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、またはＣＯＲ２で置換されているヘテロシクリル基を形成し得；
    Ｒ１３は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｘは結合、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンから選択される基であり；
    Ｙは結合、酸素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、直鎖または分岐状Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、ヘテロシクリレン及びアリーレンから選択される基であり；
    Ｚは結合、酸素、または直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり；
    Ａｒ’は場合によりハロゲン、置換されている直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＲ１３で置換されている、アリールまたはヘテロアリールである）、
    ここで用語「ヘテロシクリル」は、１個以上の炭素原子が窒素および酸素から選択されるヘテロ原子で置換されている３〜７員の飽和炭素環式環を指し；
    用語「アリール」は、炭素環式環が「芳香族」（ここで用語「芳香族」は完全共役のπ−電子結合系を指す）である単環の炭素環式炭化水素を指し；
    用語「ヘテロアリール」は、Ｎのヘテロ原子を含む５〜７員の芳香族ヘテロ環式環を指す）
    の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  2. Ｎ−（６−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（６−フェノキシ−１Ｈ−インダゾル−３−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（３−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（３−フェノキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（３−フェニル−プロパ−２−イニルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（２−フェノキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピペリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（１−ベンジル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
    ４−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イルカルバモイル］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ピペラジン−１−イル−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−ジメチルアミノメチル−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−モルフォリン−４−イル−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（２−モルフォリン−４−イル−エチルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−（３−ピロリジン−１−イル−アゼチジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−｛６−［２−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−｛６−［２−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−｛６−［２−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（ピリジン−４−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（ピリジン−３−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（ピリジン−２−イルメトキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−［６−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルオキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−｛６−［２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−４−［メチル−（１−メチル−１−オキシ−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアミド、
    ４−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛６−［２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾル−３−イル｝−ベンズアミド、及び
    Ｎ−［６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１Ｈ−インダゾル−３−イル］−２，４−ビス−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
  3. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造方法であって、方法は、
    Ｆ）式（ＸＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に規定されている通りである）
    の化合物のｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を切断して、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得るステップ；或いは
    Ｌ）式（ＸＶＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に規定されている通りである）
    の化合物を式（Ｖ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒは請求項１に規定されている通りであり、Ｗはヒドロキシ、ハロゲンまたは好適な離脱基である）
    の化合物を用いてアシル化して、上に規定されている通りの式（Ｉ）の化合物を得るステップ；或いは
    Ｍ）上に規定されている通りの式（ＸＶＩ）の化合物を式（ＸＶＩＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に規定されている通りであり、Ｗは上に規定されている通りであり、Ｌは好適な離脱基である）の化合物を用いてアシル化するステップ；
    Ｎ）生じた式（ＸＶＩＩＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に規定されている通りであり、Ｌは上に規定されている通りである）
    の化合物を式（ＸＩＸ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ｒ６およびＲ７は請求項１に規定されている通りである）
    の化合物とカップリングして、式（Ｉ）（式中、Ｒ１はＮＲ６Ｒ７であり、ここでＲ６、Ｒ７、Ａｒ、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ、Ｚは請求項１に規定されている通りである）
    の化合物を得るステップ；
    場合により生じた式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離するステップ；場合により生じた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物及び／または医薬的に許容され得る塩に変換させるステップ；
    を含む方法。
  4. 請求項３に規定されている式（ＸＩ）の化合物は、
    Ａ）ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル基を式（ＩＩ）
    Figure 0006396210
     の化合物に導入するステップ；
    Ｂ）生じた式（ＩＩＩ）
    Figure 0006396210
     の化合物のフタルイミド基を切断するステップ；
    Ｃ）生じた式（ＩＶ）
    Figure 0006396210
     の化合物を式（Ｖ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒは請求項１に規定されている通りであり、Ｗはヒドロキシ、ハロゲンまたは好適な離脱基である）
    の化合物と反応させることによりアシル化するステップ；
    Ｄ）生じた式（ＶＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒは上に規定されている通りである）
    の化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを選択的に切断するステップ；
    Ｅ）生じた式（ＶＩＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒは請求項１に規定されている通りである）
    の化合物を
    Ｅａ）式（ＶＩＩＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ’、Ｚ及びＹは請求項１に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン及びヘテロシクリレンから選択される基である）
    の化合物、或いは
    Ｅｂ）式（ＩＸ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ’、Ｚ及びＹは請求項１に規定されている通りであり、Ｘはアリーレンであり、或いは
    Ａｒ’は請求項１に規定されている通りであり、Ｘ、Ｙ及びＺは結合である）
    の化合物、或いは
    Ｅｃ）式（Ｘ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ’、Ｚ及びＹは請求項１に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはヘテロシクリレンから選択される基であり、Ｌは好適な離脱基である）
    の化合物
    とカップリングして、請求項３に規定されている通りの式（ＸＩ）の化合物を得るステップ；
    に従って製造される請求項３に記載の方法。
  5. 請求項３に規定されている通りの式（ＸＩ）の化合物は、
    Ｇ）請求項４に規定されている通りの式（ＩＶ）の化合物のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルを選択的に切断するステップ；
    Ｈ）生じた式（ＸＩＩ）
    Figure 0006396210
     の化合物を
    Ｈａ）請求項４に規定されている通りの式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いは
    Ｈｂ）請求項４に規定されている通りの式（Ｘ）の化合物
    とカップリングするステップ；
    Ｉ）生じた式（ＸＩＩＩ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｙ及びＺは請求項１に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン及びヘテロシクリレンから選択される基である）
    の化合物を請求項４に規定されている通りの式（Ｖ）の化合物を用いてアシル化して、式（ＸＩ）（式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｙ及びＺは請求項１に規定されている通りであり、Ｘは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ６アルキレン及びヘテロシクリレンから選択される基である）の化合物を得るステップ；
    に従って製造される請求項３に記載の方法。
  6. 請求項３に規定されている通りの式（ＸＶＩ）の化合物は、
    Ｊ）式（ＸＩＶ）
    Figure 0006396210
     の化合物を
    Ｊａ）請求項４に規定されている通りの式（ＶＩＩＩ）の化合物、或いは
    Ｊｂ）請求項４に規定されている通りの式（ＩＸ）の化合物、或いは
    Ｊｃ）請求項４に規定されている通りの式（Ｘ）の化合物
    とカップリングするステップ；
    Ｋ）生じた式（ＸＶ）
    Figure 0006396210
     （式中、Ａｒ’、Ｘ、Ｙ及びＺは請求項１に規定されている通りである）
    の化合物をヒドラジンまたはヒドラジン一水和物との反応により変換して、請求項３に規定されている通りの式（ＸＶＩ）の化合物を得るステップ；
    に従って製造される請求項３に記載の方法。
  7. ＦＬＴ３またはＫＩＴプロテインを有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含むＦＬＴ３またはＫＩＴプロテインキナーゼ活性を阻害するためのインビトロ方法。
  8. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤、担体及び／または希釈剤を含む医薬組成物。
  9. 更に、１つ以上の化学療法剤を含む請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 抗癌治療において同時に、別々に、または逐次使用するための配合剤として、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び１つ以上の化学療法剤を含む製品。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
  12. 前記組成物が抗癌活性を有する請求項１１に記載の医薬組成物。
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