ES2611779T3 - Derivados de indazol sustituidos activos como inhibidores de quinasas - Google Patents
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-
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: Ar es un grupo seleccionado de**Fórmula** en las que: R1 es A, NR6R7, OR8, o un heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo, NR11R12 o COR10; R2, R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno o un heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado, en los que: A es un alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido con un grupo NR11R12; R6 es hidrógeno o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con NR11R12 o heterociclilo; R7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado o un heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o R6 y R7, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado , heterociclilo o COR10; R8 es heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado; R10 es OR13; en el que el término "aromático" se refiere a un sistema de enlaces de electrones π completamente conjugados; el término "heteroarilo" se refiere a anillos heterocíclicos aromáticos de 6 miembros con un heteroátomo de N; o su sal farmacéuticamente aceptable. R11 y R12 son independientemente hidrógeno, o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y heterociclilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado o heterociclilo, o R11 y R12, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, pueden formar un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo o COR10; R13 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado; X es un enlace o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, heterociclilo y arilo; Y es un enlace, oxígeno, o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 lineal o ramificado, alquenilo C2-C6 lineal o ramificado, alquinilo C2-C6 lineal o ramificado, heterociclilo y arilo; Z es un enlace, oxígeno o alquilo C1-C6 lineal o ramificado; Ar' es un grupo seleccionado de arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o OR13; en el que el término "heterociclilo" se refiere a un anillo carbocíclico de 4 a 6 miembros saturado, en el que uno o más átomos de carbono han sido sustituidos por heteroátomos seleccionados de nitrógeno y oxígeno; el término "arilo" se refiere a un hidrocarburo monocarbocíclico, en el que los anillos carbocíclicos son "aromáticos",
Description
- 37.
- 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-{6-[2-(piridin-2-ilmetoxi)etoxi]-1H-indazol-3-il}benzamida,
- 38.
- N-[6-(2-benciloxietoxi)-1H-indazol-3-il]-2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,
- 39.
- 4-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[6-((E)-3-fenilaliloxi)-1H-indazol-3-il]benzamida,
- 40.
- N-{6-[2-(4-metoxibenciloxi)etoxi]-1H-indazol-3-il}-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida,
5 41. N-[6-(2-benciloxietoxi)-1H-indazol-3-il]-4-[metil-(1-metil-1-oxipiperidin-4-il)amino]benzamida,
- 42.
- 4-(4-metil-4-oxipiperazin-1-il)-N-{6-[2-(4-trifluorometilbenciloxi)etoxi]-1H-indazol-3-il}benzamida, y
- 43.
- N-[6-(2-benciloxietoxi)-1H-indazol-3-il]-2,4-bis-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida.
La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente, mediante el uso de las vías de reacción y los esquemas sintéticos descritos a continuación, 10 empleando las técnicas disponibles en la técnica y materiales de partida que pueden obtenerse con facilidad. La preparación de ciertas realizaciones de la presente invención se describe en los siguientes ejemplos, pero los expertos en la técnica reconocerán que las preparaciones descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otras realizaciones de la presente invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos según la invención que no aparecen en los ejemplos puede realizarse mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por
15 ejemplo, mediante la protección apropiada de los grupos que puedan dar problemas, cambiando a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o realizando modificaciones de rutina en las condiciones de reacción. Como alternativa, se reconocerá que otras reacciones indicadas en la presente o conocidas en la técnica son adaptables para preparar otros compuestos de la invención.
9
Esquema 2
en la que Ar es como se definió en la fórmula (I); W es hidroxi, halógeno o un grupo saliente adecuado; X, Y, Z y Ar' son como se definió en la fórmula (I); y L es un grupo saliente adecuado, seleccionado del grupo que consiste en halógeno, metansulfoniloxi, trifluorometansulfoniloxi y p-toluensulfoniloxi.
5 Los expertos en la técnica apreciarán que cualquier transformación realizada según dichos métodos puede requerir modificaciones convencionales, tales como, por ejemplo, la protección de grupos que puedan dar problemas, el cambio a otros reactivos adecuados conocidos en la técnica, o la realización de modificaciones de rutina en las condiciones de reacción.
Por consiguiente, un proceso de la presente invención comprende las siguientes etapas:
10 A) introducir el grupo terc-butoxicarbonilo en el compuesto de fórmula (II)
B) escindir el grupo ftalimido del compuesto de fórmula (III) resultante
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Un compuesto de fórmula (I) también puede ser transformado en una sal farmacéuticamente aceptable siguiendo los procedimientos convencionales que son conocidos por los expertos en la técnica. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I) que se obtiene como una sal puede ser transformado en la base libre o el ácido libre siguiendo los procedimientos convencionales que son conocidos por los expertos en la técnica.
Según cualquiera de las variantes del proceso para preparar los compuestos de fórmula (I), los materiales de partida y cualquier otro reactante, es decir, los compuestos de fórmula (II), (V), (VIII), (IX), (X), (XIV), (XVII), (XIX), (XX),
(XXI) y (XXII), están disponibles en el mercado, son conocidos, o pueden prepararse con facilidad según métodos muy conocidos descritos, por ejemplo, en: B.M.Trost e I. Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, 1991, Pergamon Press; A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn y C.W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995, Elsevier Pergamon; A.R. Katritzky y R.J.K. Taylor, Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2005, Elsevier Pergamon. En particular, el compuesto de fórmula (II) puede prepararse como se describe en el documento WO2003028720, y el compuesto de fórmula (XIV) está disponible en el mercado.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse como agentes individuales o, como alternativa, en combinación con tratamientos anticáncer conocidos, tales como terapia de radiación o regímenes de quimioterapia en combinación con agentes citostáticos o citotóxicos, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, inhibidores de la ciclooxigenasa (por ejemplo, inhibidores de COX-2), inhibidores de la metaloproteasa de matriz, inhibidores de la telomerasa, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes anti-receptor del factor de crecimiento, agentes anti-HER, agentes anti-EGFR, agentes antiangiogénesis (por ejemplo, inhibidores de la angiogénesis), inhibidores de la farnesil transferasa, inhibidores de la vía de transducción de señales ras-raf, inhibidores del ciclo celular, otros inhibidores de cdk, agentes de unión a tubulina, inhibidores de la topoisomerasa I, inhibidores de la topoisomerasa II y similares.
Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención en el intervalo de dosis descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo en el intervalo de dosis aprobado.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse de modo secuencial con agentes anticáncer conocidos cuando la formulación de combinación es inapropiada.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, adecuados para la administración a un mamífero, por ejemplo, a seres humanos, pueden administrarse por las vías normales, y el nivel de dosificación depende de la edad, peso, condiciones del paciente y vía de administración.
Por ejemplo, una dosificación adecuada adoptada para la administración oral de un compuesto de fórmula (I) puede variar de 10 a aproximadamente 1000 mg por dosis, de 1 a 5 veces al día. Los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas farmacéuticas, por ejemplo, por vía oral, en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o película, disoluciones o suspensiones líquidas; por vía rectal en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, por vía intramuscular, o por inyección o infusión intravenosa y/o intratecal y/o intraespinal.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, que puede ser un vehículo o un diluyente.
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención se preparan normalmente siguiendo métodos convencionales y se administran en una forma farmacéutica adecuada. Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, azúcar, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes ligantes, por ejemplo, almidones, goma arábiga, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de sodio de almidón; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Estas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de forma conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezcla, granulado, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones. Como un ejemplo, los jarabes pueden contener, como vehículo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol.
Las suspensiones y las emulsiones pueden contener, como ejemplos de vehículos, goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o poli(alcohol vinílico). La suspensión o las disoluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína. Las disoluciones para inyecciones o infusiones
18
intravenosas pueden contener, como vehículo, agua estéril, o preferiblemente pueden estar en forma de disoluciones salinas, estériles, acuosas, isotónicas, o pueden contener propilenglicol como vehículo.
Los supositorios pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un tensioactivo de éster de ácido graso de polietilensorbitano o lecitina.
5 Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención, sin poner ninguna limitación a la misma, a continuación se ofrecen los siguientes ejemplos.
Sección experimental
Para una referencia a cualquier compuesto específico de fórmula (I) de la invención, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, véase la sección experimental y las reivindicaciones. Con relación a los siguientes 10 ejemplos, los compuestos de la presente invención se sintetizaron usando los métodos descritos en la presente u otros métodos que son muy conocidos en la técnica.
En los siguientes ejemplos, las formas abreviadas y las abreviaturas utilizadas en la presente tienen los siguientes significados.
- Abreviaturas
- EtOAc
- acetato de etilo
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- N,N-diisopropiletilamina
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- Et2O
- dietil éter
- EtOH
- etanol
- HCl
- ácido clorhídrico
- K2CO3
- carbonato de potasio
- LiHMDS
- bis(trimetilsilil)amida de litio
- MeOH
- metanol
- Abreviaturas
- NaHCO3
- bicarbonato de sodio
- NaOH
- hidróxido de sodio
- Pd2(dba)3
- tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0)
- SOCl2
- cloruro de tionilo
- TBAF
- fluoruro de tetra-n-butilamonio
- TEA
- trietilamina
- TFA
- ácido trifluoroacético
19
- Abreviaturas
- THF
- tetrahidrofurano
- g
- gramo
- mg
- miligramos
- ml
- mililitros
- µl
- microlitros
- M
- molar
- mm
- milimolar
- µM
- micromolar
- N
- normal
- mol
- moles
- mmol
- milimoles
- h
- horas
- min
- minutos
- t.a.
- temperatura ambiente
- Hz
- hercios
- MHz
- megahercios
- CV
- volumen de columna
- HRMS
- espectro de masas de alta resolución
- ESI
- ionización de electronebulización
- HPLC
- cromatografía líquida de alta resolución
Con el objetivo de ilustrar mejor la presente invención, sin poner ninguna limitación a la misma, a continuación se ofrecen los siguientes ejemplos.
Tal como se emplean en la presente, los símbolos y convenciones usados en los procedimientos, los esquemas y 5 los ejemplos están de acuerdo con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical Society o the Journal of Biological Chemistry.
Salvo que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales, de la mejor calidad y se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros, tales como DMF, THF, DCM y tolueno, se obtuvieron en Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implican compuestos sensibles al aire o a la
10 humedad se llevaron a cabo en atmósfera de nitrógeno o argón.
20 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Métodos de purificación y analíticos generales
La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas prerrevestidas 60 F254 de gel de sílice de Merck. La cromatografía en columna se realizó a presión intermedia sobre sílice (gel de sílice de Merck de 40-63 µm) o se realizó empleando un sistema de purificación de resolución rápida Biotage SP1 con cartuchos precargados con gel de sílice (Biotage o Varian).
Los espectros de RMN de 1H se registraron en DMSO-d6 o CDCl3 a una temperatura constante de 28 °C en un espectrómetro Varian INOVA 400 que opera a 400,50 MHz y equipado con una sonda de detección indirecta PFG de eje z de 5 mm (1H{15N-31P}) y en un espectrómetro Varian Inova 500 que opera a 499,75 MHz. Se empleó la señal del disolvente residual como referencia (δ = 2,50 o 7,27 ppm). Los desplazamientos químicos (δ) se indican en partes por millón (ppm) y las constantes de acoplamiento (J) en Hz. Se emplean las siguientes abreviaturas para las multiplicidades: s = singulete; sa = señal ancha; d = doblete; t = triplete; m = multiplete; dd = doblete de dobletes.
Los espectros de masas de electronebulización (ESI) se obtuvieron en una trampa de iones Finnigan LCQ ion trap. A menos que se indique lo contrario, todos los compuestos finales fueron homogéneos (con una pureza no menor que 95%), según se determina mediante una cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Los análisis de HPLC-UV-MS, empleados para evaluar la pureza del compuesto, se realizaron combinando el instrumento MS de trampa de iones con el sistema de HPLC SSP4000 (Thermo Separation Products) equipado con un automuestreador LC Pal (CTC Analytics) y un detector de matriz de diodos UV6000LP (detección de UV a 215-400 nm). El control del instrumento, la adquisición de los datos y el procesamiento se realizaron con el software Xcalibur 1.2 (Finnigan). La cromatografía de HPLC se ejecutó a t.a. y con un caudal de 1 ml/min, empleando una columna Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm; 3,5 μm). La fase móvil A consistió en tampón acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácido acético):acetonitrilo 90:10, y la fase móvil B consistió en tampón acetato de amonio 5 mM (pH 5,5 con ácido acético):acetonitrilo 10:90; el gradiente se desarrolló desde B al 0% hasta 100% en 7 minutos, después se mantuvo a B al 100% durante 2 minutos antes del reequilibrio.
Los espectros de masas de alta resolución ESI(+) (HRMS) se obtuvieron en un Waters Q-Tof Ultima directamente conectado con una micro-HPLC 1100 Agilent, tal como se ha descrito previamente (Colombo, M., Riccardi-Sirtori, F., Rizzo, V., A fully automated method for accurate mass determination using high-performance liquid chromatography with a quadrupole/orthogonal acceleration time-of-flight mass spectrometer, Rapid Commun. Mass Spectrom., 2004, 18, 511-517).
Preparación 1
Éster terc-butílico del ácido 6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-indazol-1carboxílico (III)
Esquema 1, Etapa A)
Una disolución de of 2-[6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-1H-indazol-3-il]isoindol-1,3-diona (786 mg, 2 mmol) en THF seco (10 ml) y DIPEA (1,4 ml, 8 mmol), bajo una atmósfera de argón, se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (495 mg, 2,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo bruto se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc 7:3 para producir 884 mg (rendimiento: 89%) del compuesto del título como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 8,09-8,04 (m, 2H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,29 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,07, 8,78 Hz, 1H), 1,69 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 0,28 (s, 6H).
ESI (+) MS m/z 494 (MH+)
Preparación 2
Éster terc-butílico del ácido 3-amino-6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-indazol-1-carboxílico (IV)
Esquema 1, Etapa B)
Una disolución del éster terc-butílico del ácido 6-(terc-butildimetilsilaniloxi)-3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)indazol-1-carboxílico (1,17 g, 2,37 mmol) en THF seco (20 ml), bajo una atmósfera de argón, se trató con 3,56 ml de hidrazina 1 M en THF (3,56 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 1 h y después se añadió más hidrazina 1 M en THF (8 ml). Después de agitar durante 2 h más a reflujo, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido precipitado se filtró y se lavó con THF. El filtrado se evaporó hasta la sequedad y el residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con DCM/acetona 7:3 para producir 785 mg (rendimiento: 91%) del compuesto del título como un sólido amarillento.
RMN de 1H (400 MHz), δ (ppm, DMSO-d6): 7,71 (d, J = 8,90 Hz, 1H), 7,37 (sa, 1H), 6,81 (dd, J = 2,07, 8,54 Hz, 1H), 6,21 (sa, 2H), 1,59 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,23 (s, 6H).
ESI (+) MS m/z 364 (MH+)
21
5
10
15
20
25
30
35
40
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]-6-(3-fenilprop-2-iniloxi)indazol-1carboxílico
ESI (+) MS m/z 566 (MH+)
Éster terc-butílico del ácido 6-(1-bencilpiperidin-4-iloxi)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]indazol-1carboxílico
ESI (+) MS m/z 625 (MH+)
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]-6-(2-fenoxietoxi)indazol-1-carboxílico
ESI (+) MS m/z 572 (MH+)
Éster terc-butílico del ácido 6-(1-bencilpiperidin-3-iloxi)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]indazol-1carboxílico
ESI (+) MS m/z 625 (MH+)
Éster terc-butílico del ácido 6-(1-bencilpirrolidin-2-ilmetoxi)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]indazol-1carboxílico
ESI (+) MS m/z 625 (MH+)
Preparación 6 Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]-6-fenoxi-indazol-1-carboxílico Esquema 1, Etapa Eb)
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 6-hidroxi-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]indazol-1-carboxílico (110 mg, 0,244 mmol), ácido fenilborónico (92 mg, 0,732 mmol), diacetato de cobre (45 mg, 0,244 mmol) y tamices moleculares 4A (200 mg) en 5 ml de DCM se trató con TEA (0,339 ml, 2,44 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 días, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se trató con DCM/MeOH/NH3 al 30% 95:5:0,5, se filtró y el filtrado se cargó en una columna cromatográfica de gel de sílice y se eluyó con DCM/MeOH/NH3 al 30% 95:5:0,5 para producir 88 mg (rendimiento: 68%) del compuesto del título.
ESI (+) MS m/z 528 (MH+)
Operando de forma similar se obtuvieron los siguientes compuestos:
Éster terc-butílico del ácido 6-(3-fluorofenoxi)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]indazol-1-carboxílico
ESI (+) MS m/z 546 (MH+)
Éster terc-butílico del ácido 6-(4-benciloxifenoxi)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]indazol-1carboxílico
ESI (+) MS m/z 634 (MH+)
Éster terc-butílico del ácido 3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]-6-(4-fenoxifenoxi)indazol-1-carboxílico
ESI (+) MS m/z 620 (MH+)
Éster terc-butílico del ácido 6-(3-benciloxifenoxi)-3-[4-(4-metilpiperazin-1-il)benzoilamino]indazol-1carboxílico
ESI (+) MS m/z 634 (MH+)
Preparación 7 Éster terc-butílico del ácido 3-amino-6-hidroxi-indazol-1-carboxílico (XII) Esquema 1, Etapa G)
Una disolución del éster terc-butílico del ácido 3-amino-(terc-butildimetilsilaniloxi)indazol-1-carboxílico (672 mg, 1,85 mmol) en THF seco (10 ml) se trató con TBAF 1 M en THF (1,85 ml, 1,85 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas separadas se reunieron, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta la sequedad. El residuo se purificó mediante una cromatografía de resolución rápida en gel de sílice, eluyendo con DCM/EtOAc 6:4 para producir 429 mg (rendimiento: 93%) del compuesto del título.
23
Véase, como ejemplo, la siguiente tabla I, que indica los datos experimentales de algunos compuestos representativos de la invención que se ensayaron en los ensayos bioquímicos como inhibidores de las quinasas FLT3 y KIT (CI50 microM), y la tabla II, que muestra los datos experimentales de algunos compuestos
representativos de la invención que se ensayaron en los ensayos de proliferación de células como inhibidores de
5 MOLM-13 y MV-4-11 (CI50 microM), en comparación con el compuesto más cercano en la técnica anterior (Compuesto de ref.), descrito en el documento WO03/028720, p. 77, tabla XI, entrada 226, compuesto A02-M2-B05, que tiene la siguiente estructura:
Compuesto de ref.
En los ensayos bioquímicos, los valores de CI50 generalmente son menores que 2 microM con FLT3 y menores que 10 3 microM con KIT.
En los ensayos de proliferación de células, los valores de CI50 generalmente son menores que 3 microM, y 26 compuestos muestran unos valores de CI50 menores que 0,1 microM para ambas líneas celulares.
Tabla I
- Comp. n.º
- CI50 de FLT3 (microM), ensayo bioquímico CI50 de KIT (microM), ensayo bioquímico
- 1
- 0,428 2,805
- 2
- 1,134 0,172
- 3
- 0,639 0,564
- 4
- 0,974 >10
- 5
- 1,171 2,619
- 6
- 0,248 6,888
- 7
- 0,249 1,505
- 9
- 1,504 0,713
- 10
- <0,050 0,956
- 11
- <0,050 0,113
- 14
- <0,050 0,118
- 15
- <0,050 0,076
- 16
- <0,050 0,106
- 17
- 1,57 0,146
- 18
- 0,414 1,392
46
- Comp. n.º
- CI50 de FLT3 (microM), ensayo bioquímico CI50 de KIT (microM), ensayo bioquímico
- 19
- <0,050 0,061
- 20
- <0,050 0,052
- 21
- 0,104 0,134
- 22
- 0,056 0,055
- 23
- <0,050 0,109
- 24
- 0,162 0,260
- 25
- 0,074 0,197
- 26
- 0,090 0,124
- 27
- <0,050 0,091
- 28
- 0,136 0,306
- 29
- 0,635 1,078
- 30
- 0,166 1,405
- 32
- <0,050 <0,050
- 33
- <0,050 <0,050
- 34
- 0,056 0,058
- 35
- 1,176 2,370
- 38
- 0,539 0,613
- 39
- 1,57 0,528
- 40
- <0,050 0,088
- 41
- 0,052 0,180
- 42
- <0,050 0,055
- Compuesto de ref.
- 3,175 >10
47
Tabla II
- Comp. n.º
- CI50 de MOLM-13 (microM), ensayo proliferación celular de CI50 de MV-4-11 (microM), ensayo de proliferación celular
- 1
-
0,789
imagen42 0,683
- 2
-
1,158
imagen43 1,475
- 3
-
0,990
imagen44 0,987
- 4
-
0,092
imagen45 <0,050
- 5
-
0,557
imagen46 0,513
- 6
-
0,673
imagen47 0,163
- 7
-
0,240
imagen48 0,110
- 8
-
1,978
imagen49 2,753
- 9
-
0,245
imagen50 0,101
- 10
-
0,139
imagen51 0,118
- 11
-
<0,050
imagen52 <0,050
- 14
-
<0,050
imagen53 <0,050
- 15
-
<0,050
imagen54 <0,050
- 16
-
<0,050
imagen55 <0,050
- 17
-
0,087
imagen56 <0,050
- 19
-
<0,050
imagen57 <0,050
- 20
-
<0,050
imagen58 <0,050
- 21
-
0,068
imagen59 <0,050
- 22
-
0,065
imagen60 <0,050
- 23
-
<0,050
imagen61 <0,050
- 24
-
<0,050
imagen62 <0,050
- 25
-
<0,050
imagen63 <0,050
- 26
-
<0,050
imagen64 <0,050
- 27
-
<0,050
imagen65 <0,050
- 28
-
<0,050
imagen66 <0,050
48
- Comp. n.º
-
imagen67 CI50 de MOLM-13 (microM), ensayo proliferación celular de CI50 de MV-4-11 (microM), ensayo de proliferación celular
- 29
-
imagen68 <0,050imagen69 <0,050
- 30
-
imagen70 <0,050imagen71 <0,050
- 32
-
imagen72 <0,050imagen73 <0,050
- 33
-
imagen74 <0,050imagen75 <0,050
- 34
-
imagen76 <0,050imagen77 <0,050
- 35
-
imagen78 <0,050imagen79 <0,050
- 38
-
imagen80 <0,050imagen81 <0,050
- 39
-
imagen82 0,081imagen83 0,050
- 40
-
imagen84 <0,050imagen85 <0,050
- 41
-
imagen86 <0,050imagen87 <0,050
- 43
-
imagen88 0,240imagen89 0,118
- Compuesto ref.
-
de
3,911
imagen90 5,537
49
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