CN116509805B - 一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，涉及医药制剂技术领域。本发明在制备酒石酸泰万菌素制剂，先将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷、胶原蛋白聚合沉积并煅烧制得多孔二氧化硅，将多孔二氧化硅和烯丙基二甲基氯硅烷反应制得改性多孔二氧化硅；将纤维素和高碘酸钠反应后再和3‑氨丙基三乙氧基硅烷反应制得改性纤维素；将改性多孔二氧化硅负载酒石酸泰万菌素后，再和改性纤维素进行静电喷雾，再真空浸渍负载酒石酸泰万菌素后制得酒石酸泰万菌素制剂。本发明制备的酒石酸泰万菌素制剂具有良好的缓释效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，具体为一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法。
背景技术
酒石酸泰万菌素是临床上防治急慢性呼吸道系统和消化道系统疾病的动物专用抗生素，具有低毒、高效、低残留、不会产生大环内酶类药物间的耐药性等优点，克服了其他大环内酷类药物的不足。
目前研究的酒石酸泰万菌素注射液和纳米乳虽然具有良好的治疗效果，但是过快的释放，易让动物产生应激反应，临床应用存在诸多问题。本发明旨在为酒石酸泰万菌素制剂的制备提供一种新的工艺和方法，使其具有良好的缓释效果，减少应激反应并具有持久的药物作用效果，同时进行猪体内的药物动力学研究，为其临床合理应用与制剂评价提供科学依据。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，以解决现有技术中存在的问题。
一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，所述酒石酸泰万菌素制剂由改性多孔二氧化硅负载酒石酸泰万菌素后，再和改性纤维素进行静电喷雾，再真空浸渍负载酒石酸泰万菌素后制得。
作为优化，所述改性多孔二氧化硅是由正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷、胶原蛋白聚合沉积并煅烧制得多孔二氧化硅，将多孔二氧化硅和烯丙基二甲基氯硅烷反应制得。
作为优化，所述改性纤维素是由纤维素和高碘酸钠反应后再和3-氨丙基三乙氧基硅烷反应制得。
作为优化，包括以下制备步骤：
(1)将胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:30～40混合均匀，在室温下，300～500r/min搅拌20～30min，再加入胶原蛋白质量8～12倍的质量分数8～12％的氨水和胶原蛋白质量15～25倍的无水乙醇，继续搅拌30～40min，保持搅拌速度不变，在6～8min内匀速添加胶原蛋白质量14～20倍的混合硅液，并继续搅拌反应5～6h，再置于烘箱中，在40～45℃静置20～24h，取出过滤，并置于马弗炉中，在90～100℃静置20～30min，再升温至520～580℃静置4～6h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
(2)将多孔二氧化硅、烯丙基二甲基氯硅烷和正己烷按质量比1:1:8～10混合均匀，再加入多孔二氧化硅微球质量0.01～0.02倍的氯铂酸，在70～80℃，800～1000r/min搅拌回流4～6h，离心分离取并用乙酸乙酯洗涤3～5次，在60～70℃干燥6～8h，制得改性多孔二氧化硅；将改性多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:8～10:0.6～0.8混合均匀，在0～2℃，300～500r/min搅拌20～30min，升温至20～25℃并继续搅拌条件下，在8～10min匀速添加改性多孔二氧化硅质量0.6～0.8倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌40～50min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤3～5次，在20～30℃，10～50Pa干燥6～8h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
(3)将预改性纤维素、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙酸和甲苯按质量比1:1:0.1～0.2:20～30混合均匀，在氮气氛围中，在75～85℃，300～400r/min搅拌反应3～5h，自然冷却至室温，离心分离并用无水乙醇洗涤3～5次，在30～40℃，50～100Pa干燥6～8h，制得改性纤维素；
(4)在10～30℃，将改性纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:3～4:6～8:34～40混合均匀，再加入改性纤维素质量0.4～0.6倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以400～600r/min搅拌3～5min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，喷雾后置于质量分数4～6％的氯化钙水溶液中，并用质量分数4～6％的盐酸将pH控制在6.9～7.1，静置8～10min，过滤并用纯水洗涤3～5次，在60～70℃，50～100Pa干燥6～8h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
作为优化，步骤(1)所述胶原蛋白为牛软骨Ⅱ型胶原蛋白，厂商为上海源叶生物科技有限公司。
作为优化，步骤(1)所述混合硅液是将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.2～0.3:6～8混合均匀配制而成。
作为优化，步骤(3)所述预改性纤维素的制备方法为：将纤维素、纯水按质量比1:25～30混合均匀，在避光条件下，45～55℃，加入纤维素质量1～2倍的高碘酸钠，并以300～500r/min搅拌反应3～4h，离心分离并用纯水洗涤3～5次，在60～70℃，50～100Pa干燥4～6h，制备而成；所述纤维素为粉状微晶纤维素，纯度大于99.9％。
作为优化，步骤(4)所述静电喷雾的工艺参数为：针头内径1～1.2mm，固定流速为10～12uL/min，控制电极间距为13～17cm，电压8～10kV。
作为优化，步骤(4)所述真空浸渍负载酒石酸泰万菌素的方法为：浸没在质量分数1％的酒石酸泰万菌素水溶液中，在20～30℃，10～50Pa静置8～10min后取出，在60～70℃，50～100Pa干燥6～8h。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：
本发明在制备酒石酸泰万菌素制剂时，先将纤维素和高碘酸钠反应后再和3-氨丙基三乙氧基硅烷反应制得改性纤维素；将改性多孔二氧化硅负载酒石酸泰万菌素后，再和改性纤维素进行静电喷雾，再真空浸渍负载酒石酸泰万菌素后制得酒石酸泰万菌素制剂。
首先，将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷、胶原蛋白聚合沉积并煅烧制得多孔二氧化硅，将多孔二氧化硅和烯丙基二甲基氯硅烷反应制得改性多孔二氧化硅，胶原蛋白是由氨基酸组成的，其表面含有丰富的氨基、羧基和羟基，这些基团在溶液中可以形成胶束结构与硅源前驱体相结合，有助于控制前驱体的水解速率，同时煅烧后得到多孔结构，提高负载效果，并且烯丙基二甲基氯硅烷使改性多孔二氧化硅孔隙及表面含有硅氯键，硅氯键可与酒石酸泰万菌素上的羟基脱氯化氢进行化学结合，在动物体内中缓慢水解释放，前期快速给药，中期减缓释放速度，后期水解释放，使血药浓度平稳，减小峰值和谷值差，从达到缓释效果。
其次，未避免改性多孔二氧化硅释放药物过程中团聚，结合，产生副作用，在表面结合改性纤维素，表面的改性纤维素提高分散性，促进胃肠道蠕动，加快食物的消化、吸收，并且提高对药物的负载效果，改性纤维素上的硅氧键能和改性多孔二氧化硅形成硅氧连接，避免脱落。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
为了更清楚的说明本发明提供的方法通过以下实施例进行详细说明。
实施例1
一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，所述酒石酸泰万菌素制剂的制备方法主要包括以下制备步骤：
(1)将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.2:6混合均匀配制成混合硅液；将牛软骨Ⅱ型胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:30混合均匀，在室温下，300r/min搅拌30min，再加入牛软骨Ⅱ型胶原蛋白质量8倍的质量分数8％的氨水和胶原蛋白质量15倍的无水乙醇，继续搅拌40min，保持搅拌速度不变，在6min内匀速添加胶原蛋白质量14倍的混合硅液，并继续搅拌反应6h，再置于烘箱中，在40℃静置24h，取出过滤，并置于马弗炉中，在90℃静置30min，再升温至520℃静置6h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
(2)将多孔二氧化硅、烯丙基二甲基氯硅烷和正己烷按质量比1:1:8混合均匀，再加入多孔二氧化硅微球质量0.01倍的氯铂酸，在70℃，800r/min搅拌回流6h，离心分离取并用乙酸乙酯洗涤3次，在60℃干燥8h，制得改性多孔二氧化硅；将改性多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:8:0.6混合均匀，在0℃，300r/min搅拌30min，升温至20℃并继续搅拌条件下，在8min匀速添加改性多孔二氧化硅质量0.6倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌50min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤3次，在20℃，10Pa干燥8h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
(3)将纤维素、纯水按质量比1:25混合均匀，在避光条件下，45℃，加入纤维素质量1倍的高碘酸钠，并以300r/min搅拌反应4h，离心分离并用纯水洗涤3次，在60℃，50Pa干燥6h，制得预改性纤维素；将预改性纤维素、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙酸和甲苯按质量比1:1:0.1:20混合均匀，在氮气氛围中，在75℃，300r/min搅拌反应5h，自然冷却至室温，离心分离并用无水乙醇洗涤3次，在30℃，50Pa干燥8h，制得改性纤维素；
(4)在10℃，将改性纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:3:6:34混合均匀，再加入改性纤维素质量0.4倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以400r/min搅拌5min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，针头内径1mm，固定流速为10uL/min，控制电极间距为13cm，电压8kV，喷雾后置于质量分数4％的氯化钙水溶液中，并用质量分数4％的盐酸将pH控制在6.9，静置10min，过滤并用纯水洗涤3次，在60℃，50Pa干燥8h，再浸没在质量分数1％的酒石酸泰万菌素水溶液中，在20℃，10Pa静置10min后取出，在60℃，50Pa干燥8h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
实施例2
一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，所述酒石酸泰万菌素制剂的制备方法主要包括以下制备步骤：
(1)将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.25:7混合均匀配制成混合硅液；将胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:35混合均匀，在室温下，400r/min搅拌25min，再加入胶原蛋白质量10倍的质量分数10％的氨水和胶原蛋白质量20倍的无水乙醇，继续搅拌35min，保持搅拌速度不变，在7min内匀速添加胶原蛋白质量17倍的混合硅液，并继续搅拌反应5.5h，再置于烘箱中，在42℃静置22h，取出过滤，并置于马弗炉中，在95℃静置25min，再升温至550℃静置4.5h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
(2)将多孔二氧化硅、烯丙基二甲基氯硅烷和正己烷按质量比1:1:9混合均匀，再加入多孔二氧化硅微球质量0.015倍的氯铂酸，在75℃，900r/min搅拌回流5h，离心分离取并用乙酸乙酯洗涤4次，在65℃干燥7h，制得改性多孔二氧化硅；将改性多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:9:0.7混合均匀，在1℃，400r/min搅拌25min，升温至22℃并继续搅拌条件下，在9min匀速添加改性多孔二氧化硅质量0.7倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌40～50min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤4次，在25℃，30Pa干燥7h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
(3)将纤维素、纯水按质量比1:27混合均匀，在避光条件下，50℃，加入纤维素质量1.5倍的高碘酸钠，并以400r/min搅拌反应3.5h，离心分离并用纯水洗涤4次，在65℃，70Pa干燥5h，制得预改性纤维素；将预改性纤维素、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙酸和甲苯按质量比1:1:0.15:25混合均匀，在氮气氛围中，在80℃，350r/min搅拌反应4h，自然冷却至室温，离心分离并用无水乙醇洗涤4次，在35℃，70Pa干燥7h，制得改性纤维素；
(4)在20℃，将改性纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:3.5:7:37混合均匀，再加入改性纤维素质量0.5倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以500r/min搅拌4min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，针头内径1.1mm，固定流速为11uL/min，控制电极间距为15cm，电压9kV，喷雾后置于质量分数5％的氯化钙水溶液中，并用质量分数5％的盐酸将pH控制在7，静置9min，过滤并用纯水洗涤4次，在65℃，70Pa干燥7h，再浸没在质量分数1％的酒石酸泰万菌素水溶液中，在25℃，30Pa静置9min后取出，在65℃，70Pa干燥7h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
实施例3
一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，所述酒石酸泰万菌素制剂的制备方法主要包括以下制备步骤：
(1)将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.3:8混合均匀配制成混合硅液；将牛软骨Ⅱ型胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:40混合均匀，在室温下，500r/min搅拌20min，再加入牛软骨Ⅱ型胶原蛋白质量12倍的质量分数12％的氨水和胶原蛋白质量25倍的无水乙醇，继续搅拌40min，保持搅拌速度不变，在8min内匀速添加胶原蛋白质量20倍的混合硅液，并继续搅拌反应5h，再置于烘箱中，在45℃静置20h，取出过滤，并置于马弗炉中，在100℃静置20min，再升温至580℃静置4h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
(2)将多孔二氧化硅、烯丙基二甲基氯硅烷和正己烷按质量比1:1:10混合均匀，再加入多孔二氧化硅微球质量0.02倍的氯铂酸，在80℃，1000r/min搅拌回流4h，离心分离取并用乙酸乙酯洗涤5次，在70℃干燥6h，制得改性多孔二氧化硅；将改性多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:10:0.8混合均匀，在2℃，500r/min搅拌20min，升温至25℃并继续搅拌条件下，在10min匀速添加改性多孔二氧化硅质量0.8倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌40min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤5次，在30℃，50Pa干燥6h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
(3)将纤维素、纯水按质量比1:30混合均匀，在避光条件下，55℃，加入纤维素质量2倍的高碘酸钠，并以500r/min搅拌反应3h，离心分离并用纯水洗涤5次，在70℃，100Pa干燥4h，制得预改性纤维素；将预改性纤维素、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙酸和甲苯按质量比1:1:0.2:30混合均匀，在氮气氛围中，在85℃，400r/min搅拌反应3h，自然冷却至室温，离心分离并用无水乙醇洗涤5次，在40℃，100Pa干燥6h，制得改性纤维素；
(4)在30℃，将改性纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:4:8:40混合均匀，再加入改性纤维素质量0.6倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以600r/min搅拌3min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，针头内径1.2mm，固定流速为12uL/min，控制电极间距为17cm，电压10kV，喷雾后置于质量分数6％的氯化钙水溶液中，并用质量分数6％的盐酸将pH控制在7.1，静置8min，过滤并用纯水洗涤5次，在70℃，100Pa干燥6h，再浸没在质量分数1％的酒石酸泰万菌素水溶液中，在30℃，50Pa静置8min后取出，在70℃，100Pa干燥6h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
对比例1
一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，所述酒石酸泰万菌素制剂的制备方法主要包括以下制备步骤：
(1)将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.25:7混合均匀配制成混合硅液；将胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:35混合均匀，在室温下，400r/min搅拌25min，再加入胶原蛋白质量10倍的质量分数10％的氨水和胶原蛋白质量20倍的无水乙醇，继续搅拌35min，保持搅拌速度不变，在7min内匀速添加胶原蛋白质量17倍的混合硅液，并继续搅拌反应5.5h，再置于烘箱中，在42℃静置22h，取出过滤，并置于马弗炉中，在95℃静置25min，再升温至550℃静置4.5h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
(2)将多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:9:0.7混合均匀，在1℃，400r/min搅拌25min，升温至22℃并继续搅拌条件下，在9min匀速添加多孔二氧化硅质量0.7倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌40～50min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤4次，在25℃，30Pa干燥7h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
(3)将纤维素、纯水按质量比1:27混合均匀，在避光条件下，50℃，加入纤维素质量1.5倍的高碘酸钠，并以400r/min搅拌反应3.5h，离心分离并用纯水洗涤4次，在65℃，70Pa干燥5h，制得预改性纤维素；将预改性纤维素、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙酸和甲苯按质量比1:1:0.15:25混合均匀，在氮气氛围中，在80℃，350r/min搅拌反应4h，自然冷却至室温，离心分离并用无水乙醇洗涤4次，在35℃，70Pa干燥7h，制得改性纤维素；
(4)在20℃，将改性纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:3.5:7:37混合均匀，再加入改性纤维素质量0.5倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以500r/min搅拌4min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，针头内径1.1mm，固定流速为11uL/min，控制电极间距为15cm，电压9kV，喷雾后置于质量分数5％的氯化钙水溶液中，并用质量分数5％的盐酸将pH控制在7，静置9min，过滤并用纯水洗涤4次，在65℃，70Pa干燥7h，再浸没在质量分数1％的酒石酸泰万菌素水溶液中，在25℃，30Pa静置9min后取出，在65℃，70Pa干燥7h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
对比例2
一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，所述酒石酸泰万菌素制剂的制备方法主要包括以下制备步骤：
(1)将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.25:7混合均匀配制成混合硅液；将胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:35混合均匀，在室温下，400r/min搅拌25min，再加入胶原蛋白质量10倍的质量分数10％的氨水和胶原蛋白质量20倍的无水乙醇，继续搅拌35min，保持搅拌速度不变，在7min内匀速添加胶原蛋白质量17倍的混合硅液，并继续搅拌反应5.5h，再置于烘箱中，在42℃静置22h，取出过滤，并置于马弗炉中，在95℃静置25min，再升温至550℃静置4.5h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
(2)将多孔二氧化硅、烯丙基二甲基氯硅烷和正己烷按质量比1:1:9混合均匀，再加入多孔二氧化硅微球质量0.015倍的氯铂酸，在75℃，900r/min搅拌回流5h，离心分离取并用乙酸乙酯洗涤4次，在65℃干燥7h，制得改性多孔二氧化硅；将改性多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:9:0.7混合均匀，在1℃，400r/min搅拌25min，升温至22℃并继续搅拌条件下，在9min匀速添加改性多孔二氧化硅质量0.7倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌40～50min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤4次，在25℃，30Pa干燥7h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
(3)在20℃，将纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:3.5:7:37混合均匀，再加入纤维素质量0.5倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以500r/min搅拌4min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，针头内径1.1mm，固定流速为11uL/min，控制电极间距为15cm，电压9kV，喷雾后置于质量分数5％的氯化钙水溶液中，并用质量分数5％的盐酸将pH控制在7，静置9min，过滤并用纯水洗涤4次，在65℃，70Pa干燥7h，再浸没在质量分数1％的酒石酸泰万菌素水溶液中，在25℃，30Pa静置9min后取出，在65℃，70Pa干燥7h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
对比例3
一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，所述酒石酸泰万菌素制剂的制备方法主要包括以下制备步骤：
(1)将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.25:7混合均匀配制成混合硅液；将胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:35混合均匀，在室温下，400r/min搅拌25min，再加入胶原蛋白质量10倍的质量分数10％的氨水和胶原蛋白质量20倍的无水乙醇，继续搅拌35min，保持搅拌速度不变，在7min内匀速添加胶原蛋白质量17倍的混合硅液，并继续搅拌反应5.5h，再置于烘箱中，在42℃静置22h，取出过滤，并置于马弗炉中，在95℃静置25min，再升温至550℃静置4.5h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
(2)将多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:9:0.7混合均匀，在1℃，400r/min搅拌25min，升温至22℃并继续搅拌条件下，在9min匀速添加多孔二氧化硅质量0.7倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌40～50min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤4次，在25℃，30Pa干燥7h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
(3)在20℃，将纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:3.5:7:37混合均匀，再加入改性纤维素质量0.5倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以500r/min搅拌4min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，针头内径1.1mm，固定流速为11uL/min，控制电极间距为15cm，电压9kV，喷雾后置于质量分数5％的氯化钙水溶液中，并用质量分数5％的盐酸将pH控制在7，静置9min，过滤并用纯水洗涤4次，在65℃，70Pa干燥7h，再浸没在质量分数1％的酒石酸泰万菌素水溶液中，在25℃，30Pa静置9min后取出，在65℃，70Pa干燥7h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
测试例1
缓释效果的测试：
HPLC-UV的参数：色谱柱：AgilentZORBAXSB-C18(4.6mm*250mm，5μm)；检测波长：289nm；柱温：40℃；流速：1.0mL/min；进样量：20μL。
标准曲线的确定：分别配制出0.1μg/mL、0.2μg/mL、0.5μg/mL、1μg/mL、2μg/mL、5μg/mL、10μg/mL酒石酸泰万菌素标准溶液，用HPLC-UV测定峰面积，并得出酒石酸泰万菌素浓度与峰面积相关关系的标准曲线。
酒石酸泰万菌素制剂中药物含量的确定：对酒石酸泰万菌素制剂进行研磨后，称取100mg置于500mL容量瓶中，用pH为2的盐酸水溶液稀释至刻度，静置72h，离心分离取上清液用0.22μm微孔滤膜过滤，用HPLC-UV测定峰面积，根据标准曲线计算含量。
血浆药物浓度的测定：将实施例和对比例所得酒石酸泰万菌素制剂，按药物含量20mg/kgb.w.分别对6个月猪只单次灌胃给药，并在前腔静脉采血，每次采血5mL，给药后0.2h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、12h、24h分别采集血液样品。采集的静脉血置于含肝素钠的离心管中混匀，3000r/min离心10min，分离血浆，准确吸取0.45mL于2mL离心管中，分别添加1mL的乙睛、1mL的甲醇、1mL的Tris缓冲液和1mL的pH为4.5的偏磷酸-甲醇溶液进行提取，于旋涡混合器上混匀2min，以12000r/min离心10min，吸取全部上清液于玻璃试管中，在40℃水浴中氮气吹干，用1ml纯水复溶，超声5min，经0.22μm微孔滤膜过滤，用HPLC-UV测定峰面积，根据标准曲线计算含量。
下表1给出了采用本发明实施例1～3和对比例1～3的酒石酸泰万菌素制剂的各时间点的血浆药物浓度。
表1
从表1中实施例1～3和对比例1～3的实验数据比较可发现，本发明制得的酒石酸泰万菌素制剂具有良好的缓释效果。
从实施例1～3的数据可看出，酒石酸泰万菌素制剂在2h内血液药物浓度上升的较快，2～4h内血液药物浓度下降的较快，4～24h逐渐缓慢平整，可能是酒石酸泰万菌素制剂表面负载的酒石酸泰万菌素释放的较为快速，其次孔隙结构内负载的酒石酸泰万菌素逐渐释放，最后通过硅氧键化学结合的酒石酸泰万菌素，在动物体内中缓慢水解释放，前期快速给药，中期减缓释放速度，后期水解释放，使血药浓度平稳，减小峰值和谷值差，从达到缓释效果。
通过对比，可看出对比例1数据在6小时后仍然有较快的下降速度并逐渐趋向于0，说明了实施例1～3中对多孔二氧化硅进行改性后，使改性多孔二氧化硅孔隙及表面含有硅氯键，硅氯键可与酒石酸泰万菌素上的羟基脱氯化氢进行化学结合，在动物体内中缓慢水解释放，从而持久的对药物进行缓释。
通过对比，可看出对比例2数据在总体上的药物释放量较低，说明了实施例1～3对纤维素进行改性后，接枝在表面，可以对药物进行更好的负载，同时使药物载体可以起到膳食纤维的作用，也避免了内部的改性多孔二氧化硅与纤维素脱落后相互团聚，影响使用。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (7)
1.一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，其特征在于，所述酒石酸泰万菌素制剂由改性多孔二氧化硅负载酒石酸泰万菌素后，再和改性纤维素进行静电喷雾，再真空浸渍负载酒石酸泰万菌素后制得；
所述改性多孔二氧化硅是由正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷、胶原蛋白聚合沉积并煅烧制得多孔二氧化硅，将多孔二氧化硅和烯丙基二甲基氯硅烷反应制得；
所述改性纤维素是由纤维素和高碘酸钠反应后再和3-氨丙基三乙氧基硅烷反应制得。
2.根据权利要求1所述的一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：
（1）将胶原蛋白、十六烷基三甲基溴化铵、纯水按质量比1:3:30~40混合均匀，在室温下，300~500r/min搅拌20~30min，再加入胶原蛋白质量8~12倍的质量分数8~12%的氨水和胶原蛋白质量15~25倍的无水乙醇，继续搅拌30~40min，保持搅拌速度不变，在6~8min内匀速添加胶原蛋白质量14~20倍的混合硅液，并继续搅拌反应5~6h，再置于烘箱中，在40~45℃静置20~24h，取出过滤，并置于马弗炉中，在90~100℃静置20~30min，再升温至520~580℃静置4~6h，冷却至室温后取出并粉磨至粒径小于0.05mm，即得多孔二氧化硅；
（2）将多孔二氧化硅、烯丙基二甲基氯硅烷和正己烷按质量比1:1:8~10混合均匀，再加入多孔二氧化硅微球质量0.01~0.02倍的氯铂酸，在70~80℃，800~1000r/min搅拌回流4~6h，离心分离取并用乙酸乙酯洗涤3~5次，在60~70℃干燥6~8h，制得改性多孔二氧化硅；将改性多孔二氧化硅、二氯甲烷、咪唑按质量比1:8~10:0.6~0.8混合均匀，在0~2℃，300~500r/min搅拌20~30min，升温至20~25℃并继续搅拌条件下，在8~10min匀速添加改性多孔二氧化硅质量0.6~0.8倍的酒石酸泰万菌素，添加结束后继续搅拌40~50min，离心分离并用乙酸乙酯洗涤3~5次，在20~30℃，10~50Pa干燥6~8h，制得酒石酸泰万菌素负载颗粒；
（3）将预改性纤维素、3-氨丙基三乙氧基硅烷、乙酸和甲苯按质量比1:1:0.1~0.2:20~30混合均匀，在氮气氛围中，在75~85℃，300~400r/min搅拌反应3~5h，自然冷却至室温，离心分离并用无水乙醇洗涤3~5次，在30~40℃，50~100Pa干燥6~8h，制得改性纤维素；
（4）在10~30℃，将改性纤维素、聚乙二醇PEG600、氢氧化钠、尿素和纯水按质量比1:1:3~4:6~8:34~40混合均匀，再加入改性纤维素质量0.4~0.6倍的酒石酸泰万菌素负载颗粒并以400~600r/min搅拌3~5min，再用注射器吸取并置于微量注射泵上进行静电喷雾，喷雾后置于质量分数4~6%的氯化钙水溶液中，并用质量分数4~6%的盐酸将pH控制在6.9~7.1，静置8~10min，过滤并用纯水洗涤3~5次，在60~70℃，50~100Pa干燥6~8h，重复真空浸渍负载酒石酸泰万菌素3次，制得酒石酸泰万菌素制剂。
3.根据权利要求2所述的一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述胶原蛋白为牛软骨Ⅱ型胶原蛋白。
4.根据权利要求2所述的一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述混合硅液是将正硅酸乙酯、三乙氧基硅烷和无水乙醇按质量比1:0.2~0.3:6~8混合均匀配制而成。
5.根据权利要求2所述的一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述预改性纤维素的制备方法为：将纤维素、纯水按质量比1:25~30混合均匀，在避光条件下，45~55℃，加入纤维素质量1~2倍的高碘酸钠，并以300~500r/min搅拌反应3~4h，离心分离并用纯水洗涤3~5次，在60~70℃，50~100Pa干燥4~6h，制备而成；所述纤维素为粉状微晶纤维素，纯度大于99.9%。
6.根据权利要求2所述的一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述静电喷雾的工艺参数为：针头内径1~1.2mm，固定流速为10~12uL/min，控制电极间距为13~17cm，电压8~10kV。
7.根据权利要求2所述的一种酒石酸泰万菌素制剂的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述真空浸渍负载酒石酸泰万菌素的方法为：浸没在质量分数1%的酒石酸泰万菌素水溶液中，在20~30℃，10~50Pa静置8~10min后取出，在60~70℃，50~100Pa干燥6~8h。
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| Adsorption of Pharmaceutical Antibiotics on Template-Synthesized Ordered Micro- and Mesoporous Carbons;Liangliang Ji et al;《Environmental Science & Technology》;第44卷(第8期);3116-3122 * |
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