KR101852470B1 - 약물 고정 멤브레인 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 기질; 상기 기질의 표면에 형성된 작용기; 및 상기 작용기와 결합되어 상기 기질의 표면에 고정되는 약물을 포함하는 약물 고정 멤브레인을 제공한다.
따라서 특히 종래에는 목적약물로 감마-아미노부티르산을 효과적으로 인체 내로 전달할 수 있는 약물 전달 시스템이 매우 부족하였으나, 키토산 멤브레인의 표면을 개질하여 목적 약물을 고정하는 방법으로 감마-아미노부티르산을 인체 내로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있다.
따라서 특히 종래에는 목적약물로 감마-아미노부티르산을 효과적으로 인체 내로 전달할 수 있는 약물 전달 시스템이 매우 부족하였으나, 키토산 멤브레인의 표면을 개질하여 목적 약물을 고정하는 방법으로 감마-아미노부티르산을 인체 내로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있다.
Description
본 발명은 목적 약물이 고정된 멤브레인 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
감마-아미노부티르산(gamma-aminobutyric acid; GABA )은 포유류의 뇌 속에만 존재하는 특이한 아미노산으로 척추동물의 중추신경계의 억제적 화학전달물질로 알려져 있다. 특히 천연 비단백질 아미노산으로 신경계를 통하여 뉴런 흥분성을 감소시키는 중요한 역할을 수행하고, 근긴장을 직접 제어하고, 뇌 혈액 흐름을 개선할 수 있으며, 뇌세포의 대사활동을 증진할 수 있다.
또한 감마-아미노부티르산은 몇 가지 생리학적 기능을 가지고 있는데 이를 테면 항경련 및 저혈압 효과를 나타내고, 신경흥분을 진정시키며, 기억력을 증강시키고, 호르몬 분비를 조절할 수 있다.
현재 연구된 바에 의하면 인체에서 감마-아미노부티르산의 효과를 얻기 위해서는 매일 약 500~300 mg을 섭취해야 한다.
한편 약물 전달 체계는 생체 내 이동에서 신체의 목표 부위로 약물을 전달하는 효과적인 방법으로써 안전성이 있으며, 함량을 쉽게 제어할 수 있다. 최근 점막을 통한 약물 전달방법이 광범위하게 연구되고 있으며, 이러한 연구는 약물 전달 체계에 대한 다양한 관점을 제공한다.
특히 비강 내 점막은 높은 혈류 흐름을 가지는 점막으로 덮인 넓은 표면적을 가지고 있고, 상부에 섬모가 있으며, 점액 분비 술잔세포원주상피세포로 이루어진 외벽을 갖는다. 이들의 단면은 보통의 피부보다 간단한 구조를 보여주며, 외벽은 상부에 섬모를 가지는 원주상피세포 및 가래 분비 배상세포로 이루어져 있다. 섬모는 배상세포가 불순물을 제거하는데 더 많은 점액을 분비하는 것을 돕는다.
상기 비강 내 점막을 통한 약물 전달 체계는 새로운 가능성을 제시하고 있다.
따라서 인체에 대한 다양한 효과 때문에 현재 GABA 산물에 대한 연구는 점점 활발해지고 있으나 아직까지 비 점막을 통한 약물 전달 시스템을 사용하여 감마-아미노부티르산을 매우 효과적으로 인체 내로 도입할 수 있는 대한 연구가 매우 부족한 실정이다.
이에 대한 선행기술문헌으로 대한민국 특허 제 0530389호 (2005.11.22공고)에 개시되어 식물 내 감마-아미노부티르산의 함량을 증가하는 방법 및 그를 이용한 식물을 첨가한 기능성 제품이 있다.
따라서, 본 발명은 약물 전달 체계로 목적 약물이 고정된 상태로 비강 내 점막 등을 통하여 인체 내로 효과적으로 흡수 가능한 키토산 멤브레인 및 이의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제(들)로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제(들)는 이하의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 기질; 상기 기질의 표면에 형성된 작용기; 및 상기 작용기와 결합되어 상기 기질의 표면에 고정되는 약물을 포함하는 약물 고정 멤브레인을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에서 본 발명은 멤브레인; 상기 멤브레인의 표면에 형성된 카르복시기; 및 상기 카르복시기와 결합되어 상기 멤브레인에 표면에 고정되는 감마-아미노부티르산(gamma-Aminobutyric acid)을 포함하는 약물 고정 멤브레인을 제공한다.
또한 상기 멤브레인은 키토산을 함유할 수 있다.
또한 상기 멤브레인은 2 내지 3개의 층으로 형성되며, 평균 두께가 0.30 내지 0.60 ㎛일 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 기질을 준비하는 단계(제1단계); 상기 기질의 표면을 개질하는 단계(제2단계); 상기 표면이 개질된 기질을 산화시키는 단계(제3단계); 및 상기 산화된 기질에 목적 약물을 고정시키는 단계(제4단계)를 포함하는 약물 고정 멤브레인 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 키토산 멤브레인을 준비하는 단계(a단계); 상기 키토산 멤브레인에 개질제를 첨가하여 표면을 개질하여 개질된 키토산 멤브레인을 수득하는 단계(b단계); 상기 개질된 키토산 멤브레인에 산화제를 첨가하고 반응하여 산화 멤브레인을 수득하는 단계(c단계); 및 상기 산화 멤브레인에 전구용액을 첨가하여 상기 산화 멤브레인의 표면에 목적 약물을 고정시키는 단계(d단계)를 포함하는 통한 약물 고정 멤브레인 제조방법을 제공한다.
또한 상기 키토산 멤브레인을 준비하는 단계는 키토산 분말에 테트라키스(하이드록시메틸) 포스포니움 클로라이드[Tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride]용액을 혼합하여 키토산 겔을 제조하고, 테이프로 크기가 조절된 기판 상에 상기 키토산 겔을 부어서 형성될 수 있다.
또한 상기 키토산 멤브레인을 준비하는 단계 이후에 상기 멤브레인을 10 내지 15분 동안 세척하고, 8 내지 10 시간 동안 탈이온수에 침지하여 키토산 멤브레인을 안정화시키 단계를 더 포함할 수 있다.
또한 상기 개질제는 글루타알데히드(glutaraldehyde) 용액일 수 있다.
또한 상기 글루타알데히드 용액의 농도는 25 내지 35%(v/v)일 수 있다.
또한 상기 개질제는 키토산 멤브레인 100 중량부에 대하여 600 내지 650 중량부로 첨가될 수 있다.
또한 상기 산화제는 메탄올과 수산화나트륨을 1 : 1의 부피비로 혼합한 것일 수 있다.
또한 상기 산화제를 첨가하고 50 내지 60 ℃로 1시간 내지 2시간 동안 가열하여 반응시킬 수 있다.
또한 상기 전구용액은 감마-아미노부티르산(gamma-Aminobutyric acid)을 함유할 수 있다.
또한 상기 전구용액은 감마-아미노부티르산(gamma-Aminobutyric acid)을 0.2 × 10 -3 내지 1.0 × 10 - 3 g/ml로 함유할 수 있다.
본 발명에 따르면, 목적 약물을 효과적으로 키토산 멤브레인에 고정할 수 있다.
특히 종래에는 감마-아미노부티르산을 효과적으로 인체 내로 전달할 수 있는 약물 전달 시스템이 매우 부족하였으나, 키토산 멤브레인의 표면을 개질하여 목적 약물을 고정하는 방법으로 감마-아미노부티르산을 인체 내로 안전하고 효과적으로 전달할 수 있다.
또한 키토산 멤브레인의 형태로 감마-아미노부티르산의 방출량을 최적으로 조절할 수 있으며, 제조된 약물 고정 멤브레인이 비강 점막을 통하여 전달될 수 있으므로 매우 효과적으로 목적 약물을 전달할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법의 공정을 나타낸 공정흐름도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 개략적인 제조 과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 글루타알데히드 용액의 농도를 변화시켜 반응시킨 산화 멤브레인에 대한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 키토산 분말에서 키토산 멤브레인으로 변화되는 것과, 알데히드기가 카르복시기로 변화되는 FT-IR을 나타낸 그래프이다.
도 5는 약물 고정 정도에 대한 변수로 사용된 순수한 GAVA의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 25 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 30 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 35 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 상이한 농도의 글루타알데히드 용액과 반응에 따른 키토산 멤브레인의 GABA 대한 고정 경향을 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 2층의 테이프로 제한된 0.30 μm 두께의 키토산 멤브레인을 함유하는 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 3층의 테이프로 제한된 0.45 μm 두께의 키토산 멤브레인을 함유하는 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 상이한 두께의 멤브레인에 따른 감마-아미노부티르산의 고정 경향을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 개략적인 제조 과정을 나타낸 모식도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 글루타알데히드 용액의 농도를 변화시켜 반응시킨 산화 멤브레인에 대한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 키토산 분말에서 키토산 멤브레인으로 변화되는 것과, 알데히드기가 카르복시기로 변화되는 FT-IR을 나타낸 그래프이다.
도 5는 약물 고정 정도에 대한 변수로 사용된 순수한 GAVA의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 25 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 30 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 35 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 상이한 농도의 글루타알데히드 용액과 반응에 따른 키토산 멤브레인의 GABA 대한 고정 경향을 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 2층의 테이프로 제한된 0.30 μm 두께의 키토산 멤브레인을 함유하는 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 3층의 테이프로 제한된 0.45 μm 두께의 키토산 멤브레인을 함유하는 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 상이한 두께의 멤브레인에 따른 감마-아미노부티르산의 고정 경향을 나타낸 그래프이다.
이하 첨부된 도면을 참조하면서 본 발명에 따른 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것을 달성하는 방법은 첨부된 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다.
그러나 본 발명은 이하에 개시되는 실시예들에 의해 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
또한, 본 발명을 설명함에 있어 관련된 공지 기술 등이 본 발명의 요지를 흐리게 할 수 있다고 판단되는 경우 그에 관한 자세한 설명은 생략하기로 한다.
본 발명에 따른 약물 고정 멤브레인은 기질, 작용기 및 약물을 포함한다.
상기 기질은 약물이 고정되는 몸체를 형성할 수 있며, 상기 작용기는 상기 기질과 약물을 결합시켜 상기 기질에 약물을 고정할 수 있다.
본 발명에 일 구체예에 따른 약물 고정 멤브레인은 멤브레인, 카르복시기, 및 감마-아미노부티르산 (gamma-Aminobutyric acid; 이하 'GABA')을 포함한다.
상기 멤브레인은 키토산을 함유할 수 있다.
상기 키토산은 키틴의 탈아세틸화 유도체이다.
상기 키토산은 이들은 바이오테크놀로지, 음식, 제약, 화장품, 섬유 및 농업에서 매우 활발하게 적용되고 있다.
상기 키토산을 함유하는 키토산 멤브레인은 인체 내에서 염증세포의 이동을 촉진하고, 세포 구성을 촉진할 수 있다.
상기 키토산은 천연 생체고분자 키틴으로 제조될 수 있으며, 멤브레인에 봉입되어 형성될 수 있으며, 이들의 크기 및 모양은 임의적으로 조절될 수 있다.
상기 키토산 멤브레인은 키토산 겔로 형성될 수 있으며, 이 경우 다양한 활용이 가능하다.
특히 키토산 겔을 통하여 키토산 멤브레인을 제조하는 경우 제형을 조절하는 약물 전달 시스템을 설계할 수 있으며, 인체 표적 부위로 효과적이고 안전한 약물의 전달이 가능하다.
상기 멤브레인은 2 내지 3개의 층으로 형성되며, 평균 두께가 0.30 내지 0.60 ㎛일 수 있다.
상기 멤브레인의 층을 조절하여 약물 고정 멤브레인의 형상 및 크기를 조절할 수 있으며, 상기 멤브레인의 두께는 고정된 목적 약물을 효과적으로 방출할 수 있다.
상기 두께 미만인 경우 키토산을 봉입하여 멤브레인의 형상으로 제조하기 어렵고 목적 약물인 GABA의 고정이 매우 어려우며, 상기 두께를 초과하는 경우 목적 약물 방출 효과가 현저하게 감소되는 문제가 발생될 수 있다.
상기 카르복시기(carboxyl group)는 상기 멤브레인의 표면에 형성된다.
상기 카르복시기는 상기 멤브레인과 목적 약물인 GABA와 결합되어 상기 GABA가 멤브레인의 표면에 고정될 수 있도록 한다.
상기 카르복시기는 멤브레인에 형성된 아미노기(amino group)가 산화 과정에서 치환되어 형성될 수 있다.
특히 상기 멤브레인이 글루타알데히드로 개질되는 경우 개질된 키토산 멤브레인의 아미노기가 알데히드기로 변화되며, 상기 알데히드기가 카르복시기로 치환될 수 있다.
상기 GABA는 목적 약물이며 비강 내 점막을 통하여 인체 내로 전달될 수 있다.
상기 GABA는 천연 비단백질 아미노산이고, 인체에 있어서, 포유류 중추신경계통이 신경 전달 억제제로 사용될 수 있으며, 뇌 혈류 흐름을 개선하고, 뇌의 대사활동을 증가시킬 수 있다.
상기 GABA가 인체 내로 도입되는 경우 생리학적 기능을 나타낼 수 있으며, 항경련 및 혈압 강하 효과를 나타내고, 신경흥분을 진정시키며, 기억력을 증강시키고, 호르몬 분비를 조절할 수 있다.
한편 본 발명에 따른 약물 고정 멤브레인은 비강 내 점막을 통하여 약물을 전달하는 약물 전달 체계이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 기질을 준비하는 단계(제1단계); 상기 기질의 표면을 개질하는 단계(제2단계); 상기 표면이 개질된 기질을 산화시키는 단계(제3단계); 및 상기 산화된 기질에 목적 약물을 고정시키는 단계(제4단계)를 포함하는 약물 고정 멤브레인 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 따른 구체예에 따르면, 본 발명은 키토산 멤브레인을 준비하는 단계(a단계); 상기 키토산 멤브레인에 개질제를 첨가하여 표면을 개질하여 개질된 키토산 멤브레인을 수득하는 단계(b단계); 상기 개질된 키토산 멤브레인에 산화제를 첨가하고 반응하여 산화 멤브레인을 수득하는 단계(c단계); 및 상기 산화 멤브레인에 전구용액을 첨가하여 상기 산화 멤브레인의 표면에 목적 약물을 고정시키는 단계(d단계)를 포함하는 통한 약물 고정 멤브레인 제조방법을 제공한다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법의 공정을 나타낸 공정흐름도이다.
도 1을 참조하면, 상기 키토산 멤브레인을 준비하는 단계는 키토산 분말에 테트라키스(하이드록시메틸) 포스포니움 클로라이드[Tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride]용액을 혼합하여 키토산 겔을 제조하고, 테이프로 크기가 조절된 기판 상에 상기 키토산 겔을 부어서 형성할 수 있다(S100).
상기 테이프로 고정하여 상기 키토산 멤브레인의 크기 및 형상을 조절할 수 있으며, 키토산 겔을 제조하고 다시 덧바르는 과정을 통하여 키토산 멤브레인의 층을 조절할 수 있다.
상기 키토산 멤브레인을 준비하는 단계 이후에 상기 멤브레인을 10 내지 15분 동안 세척하고, 8 내지 10 시간 동안 탈이온수에 침지하여 키토산 멤브레인을 안정화시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 안정화시키는 단계를 포함하는 경우에 키토산 멤브레인의 오염을 방지할 수 있으므로, 개질제를 첨가하여 표면을 개질하는 단계의 효율이 매우 증가되어 키토산 멤브레인의 표면에 알데히드기를 형성할 수 있다.
키토산 멤브레인을 준비하고 난 이후에 상기 키토산 멤브레인에 개질제를 첨가하여 표면을 개질하여 개질된 키토산 멤브레인을 수득할 수 있다(S200).
상기 개질제는 글루타알데히드(glutaraldehyde) 용액일 수 있다.
상기 글루타알데히드 용액은 키토산 멤브레인의 표면을 개질하여 알데히드기를 형성할 수 있다.
상기 글루타알데히드 용액의 농도는 25 내지 35%(v/v)일 수 있다.
상기 조건을 벗어나는 경우 알데히드기가 카르복시기로 치환되지 못하거나 용액 중 잔류하는 글루타알데히드가 개질 반응을 억제하는 문제가 발생될 수 있다.
상기 개질제는 상기 키토산 멤브레인 100 중량부에 대하여 600 내지 650 중량부로 첨가될 수 있다.
상기 개질제가 상기 범위 미만으로 첨가되는 경우 키토산 멤브레인의 표면을 개질할 수 없으며, 상기 범위를 초과하는 경우에는 글루타알데히드의 사용량이 증가되는 문제가 있다.
상기 개질된 키토산 멤브레인에 산화제를 첨가하고 반응하여 산화 멤브레인을 수득할 수 있다(S300).
상기 산화제는 메탄올과 수산화나트륨(NaOH)을 1 : 1의 부피비로 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 산화제를 첨가하고 50 내지 60 ℃로 1시간 내지 2시간 동안 가열하여 반응시킬 수 있다.
상기 반응 조건에서 산화 멤브레인을 제조할 수 있으며, 상기 산화 조건을 벗어나는 경우 개질된 키토산 멤브레인을 산화하여 알데히드기를 카르복시기로 치환하기 어렵다.
상기 산화 멤브레인에 전구용액을 첨가하여 상기 산화 멤브레인의 표면에 목적 약물을 고정할 수 있다(S400).
상기 목적 약물은 산화 멤브레인의 표면에 형성된 카르복시기와 결합될 수 있다.
상기 전구용액은 감마-아미노부티르산(gamma-Aminobutyric acid)을 함유할 수 있다.
상기 전구용액에 GABA가 함유되는 경우 키토산 멤브레인의 표면에 목적 약물을 고정할 수 있다.
상기 전구용액은 감마-아미노부티르산(gamma-Aminobutyric acid)을 0.2 × 10 -3 내지 1.0 × 10 - 3 g/ml로 함유할 수 있다.
상기 범위를 벗어나는 경우 키토산 멤브레인의 표면에 제대로 고정되지 못하며, 약물 방출 효과가 감소될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 약물 고정
멤브레인의
제조
1. 재료 준비
아세틱 애시드(CH3COOH), 테트라키스(하이드록시메틸) 포스포니움 클로라이드[Tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride; THPC, 80% in water], 감마-아미노뷰트릭 애시드(gamma-Aminobutyric Acid; GABA, ≥ 99%), 글루타알데하이드(Glutaraldehyde, C5H8O2, 50 wt% in water), 닌하디드린(Ninhydrin, 99%), 는 시그마 알드리치 사에서 구매하였다.
한편 멤브레인 표면에 고정된 약물의 검출은 푸리에 변환 적외선 스펙트로스코피(Fourier Transform Infrared Spectroscopy, FT-IR-4100, Jasco, UK) 및 자외선-가시광선 스펙트로스코피(UV-vis Spectroscopy (HP 8453, Agilent Technologies, USA)을 사용하였다.
2. 키토산 멤브레인 제조
2.3 g 키토산 분말을 THPC 수용액 30ml와 함께 비이커에서 혼합하였다. 아세트산 1ml를 첨가하여 50로 가열하고, 1500 rpm으로 교반하였다.
혼합용액이 급격하게 겔이 된 이후에도 한 시간 동안 교반하였다.
마찰 심축 테이프는 유리기판에 덧붙였다. 크기가 조절된 테이프는 4층으로 덧붙였으며, 두 개 테이프 간격은 2 cm까지 조절되었다.
키토산 겔을 유리 기판 상에 펴서 발랐으며 2분 경과 후에 유리 기판을 3M의 수산화나트륨 용액에 2시간 동안 침지하였다.
이후에 멤브레인을 회수하였다.
회수한 멤브레인을 탈이온수로 10분 동안 세척하고, 멤브레인을 8시간 동안 탈이온수에 침지하여 안정한 키토산 멤브레인을 제조하였다.
3. 개질된 키토산 멤브레인의 제조
서로 다른 농도의 글루타알데히드 용액을 키토산 멤브레인의 개질을 위해 준비하였다.
우선 25 ml의 글루타알데히드 용액과 몇 쌍의 키토산 멤브레인을 혼합하였다.
반응을 진행시키기 위해 마이크로웨이브 오븐에 넣고 중간 단계에서 3분간 방치하였다.
반응 이후에 여분의 글루타알데히드를 제거하기 위하여 10분간 탈이온수로 세척하였다.
한편 상온에서 9시간 동안 건조하고, FT-IT 분석을 위하여 분쇄한 멤브레인을 제조하였다.
4. 산화 멤브레인 제조
25 ml의 메탄올에 10 wt% 수산화나트륨 25 ml를 혼합한 산화용액을 50 로 가열하였다.
동시에 미리 준비된 개질된 키토산 멤브레인은 산화용액에 첨가하고 한 시간 동안 교반하였다.
상압에서 생성물을 여과하여 회수하고 탈이온수로 수 회 세척하였다. 생성된 산화 멤브레인을 상온에서 8시간 동안 건조하였다.
5. 약물 고정 멤브레인의 제조
산화 멤브레인을 몇 개의 그룹으로 나누고, 동일한 양(0.3g)으로 유리병에 각각 넣었다.
25 ml 의 물을 첨가하고 한 시간 동안 교반하여 약물용액을 제조하였다.
약물용액을 여과한 이후에 여과액을 닌하이드린 실험을 위해 회수하였다.
<
실험예
1> 약물 고정
멤브레인
분석
1. 닌하이드린 실험
1 ml 필터 여과액은 3ml 의 아세트산나트륨 버퍼 용액과 4 wt% 닌하이드린 용액 1ml이 혼합된 실험 튜브에 첨가하였다.
실험 튜브는 90 항온 수조에서 투명한 색에서 보라색으로 변화될 때까지 10분간 담가두었다.
1분간 냉각한 이후에 50%의 에탄올 용액을 첨가하였다.
동시에 동일한 농도의 GABA 용액을 가지고 표준 곡선을 획득하기 위하여 동일한 방법으로 검사를 진행하였다.
실험 튜브의 용액을 자외선-가시광선 스펙트럼을 이용하여 분석하였다.
2. 멤브레인 분석
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 개략적인 제조 과정을 나타낸 모식도이다.
도 2를 참조하면, 멤브레인은 키토산 분말로 제조하고, 글루타알데히드를 사용한 쉬프 반응(Schiff reaction) 이후에 키토산 멤브레인의 표면의 작용기는 아미노기에서 알데히드기로 변화되었다.
그 다음 공정에서 산화에 의하여 알데히드기를 카르복시기로 변화시켰다. 마지막으로 카르복시기는 쉽게 아미노기를 포함하는 GABA 약물을 흡수하는 것을 확인하였다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 글루타알데히드 용액의 농도를 변화시켜 반응시킨 산화 멤브레인에 대한 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 3을 참조하면, 글루타알데히드가 25%의 농도일 때 멤브레인 내에서 1678 cm-1 피크에서 C=N 결합이 생성되었다.
동시에 1710 cm-1 피크가 명확하게 확인되어, 알데히드기(C=O)가 멤브레인 표면에 성공적으로 결합된 것을 확인하였다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 키토산 분말에서 키토산 멤브레인으로 변화되는 것과, 알데히드기가 카르복시기로 변화되는 FT-IR을 나타낸 그래프이다.
도 4를 참조하면, 알데히드기로 키토산 분말에서 키토산 멤브레인을 변화시켰으며, 가장 눈에 띠는 변화는 1700 cm-1 피크에서 나타났으며, 이것은 C=O 결합과 C=N 결합을 나타내었다.
1100 cm-1 피크에서 강도가 증가되는 것은 글루타알데히드기에서 C-C결합이 키토산 분말의 키토산 구조에만 존재하는 C-C 결합의 신호를 강화하는데 도움을 주기 때문이다.
카르복시기가 존재하는 키토산 멤브레인과 비교하여 알데히드기가 존재하는 키토산 멤브레인의 구성의 차이점은 오직 3300 cm- 1 의 피크의 변화가 확장되는 것이며, 이 것은 하이드록시기가 증가되는 것을 나타내었다.
상기 결과는 카르복시기가 멤브레인에서 형성된 것을 확인한 것이다.
도 5는 약물 고정 정도에 대한 변수로 사용된 순수한 GAVA의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 5를 참조하면, 570 cm-1 피크는 GABA 및 닌하이드린 화합물을 나타낸다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 25 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 감마-아미노부티르산용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 30 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 35 %의 글루타알데히드로 개질된 키토산 멤브레인과 혼합된 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도 변화에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 그래프이다.
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 상이한 농도의 글루타알데히드 용액과 반응에 따른 키토산 멤브레인의 GABA 대한 고정 경향을 나타낸 그래프이다.
도 6 내지 도 9를 참조하면, GABA의 농도가 증가하면, 멤브레인과 약물의 고정 경향 또한 증가하는 것을 확인하였다.
또한 글루타알데히드 용액의 농도가 증가함에 따라 반대로 고정효과는 감소되는 것을 확인하였다.
이것은 용액 중에 글루타알데히드의 농도가 증가될수록 글루타알데히드의 수화 효과가 강해지며, 가교효과 또한 증가되기 때문이다. 때문에 자유 알데히드기가 동시에 감소되는 것을 나타낸다.
한편 마이크로 오븐에서 쉬프 염기 반응 중에 휘발성 또한 증가되는 것을 확인하였다.
따라서 키토산 멤브레인과 반응하는 충분한 글루타알데히드 분자가 존재하지 못한 것이므로 약물 고정 효과는 감소되었다.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 2층의 테이프로 제한된 0.30 μm 두께의 키토산 멤브레인을 함유하는 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 3층의 테이프로 제한된 0.45 μm 두께의 키토산 멤브레인을 함유하는 전구용액에서 분리된 GABA 용액의 농도에 따른 자외선-가시광선 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일실시예에 따른 약물 고정 멤브레인의 제조방법에 있어서 상이한 두께의 멤브레인에 따른 감마-아미노부티르산의 고정 경향을 나타낸 그래프이다.
도 10 내지 12를 참조하면, GABA의 농도가 증가될수록 약물의 고정 정도는 약간의 변동에도 불구하고 전체적으로 증가하는 경향을 나타내었다.
두께의 감소에 따른 더 중요한 문제는 반대로 약물 고정의 강도가 증가되는 것과 얇은 멤브레인일수록 무게가 감소되는 것이다.
각 그룹에 무게가 정해지면, 얇은 멤브레인은 더 넓은 표면적을 갖는다. 멤브레인의 제조 공정에 따라 키토산 겔이 유리기판의 표면에 부어질 때, 키토산 물질이 층층이 접히게 된다. 오직 표면에만 존재하여 표면적이 증가된 작용기는 약물의 흡수에 더욱 효과적인 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 약물 고정 멤브레인은 키토산 멤브레인의 개질을 통한 약물의 고정경향을 확인하였다. 또한 멤브레인의 표면을 개질하여 카르복시기를 작용기로 가지는 키토산 멤브레인을 완성하였다.
FT-IR 분석 결과, 아미노기가 알데히드기로 변화되는 과정을 확인하였으며, 이후에 GABA를 흡수하여 고정할 수 있는 카르복시기로 변화되는 과정을 확인하였다.
닌하이드린 실험에서 용액 중 잔류 GABA와 순수 GABA 용액에서 얻어진 표준 곡선을 동일조건 하에서 자외선-가시광선 스펙트럼을 통하여 비교하였다.
최종적으로 더 높은 농도의 글루타알데히드에 의하여 상이한 글루타알데히드 농도에 따라 개질된 멤브레인은 낮은 약물 습수의 경향성을 나타내었다.
멤브레인의 두께의 변화에 따른 약물 고정의 경향성을 확인하였으며, 실험에서 더 얇은 멤브레인일수록 약물 고정 효과가 더 높은 것을 확인하였다.
결론적으로, 글루타알데히드의 농도가 25%이고 멤브레인의 두께가 0.3 μm인 경우에 키토산 멤브레인에 대한 최적의 GABA고정 조건인 것을 확인하였다.
지금까지 본 발명에 따른 약물 고정 멤브레인 및 이의 제조방법에 관한 관한 구체적인 실시예에 관하여 설명하였으나, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한도 내에서는 여러 가지 실시 변형이 가능함은 자명하다.
그러므로 본 발명의 범위에는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 안 되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.
즉, 전술된 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며, 한정적인 것이 아닌 것으로 이해되어야 하며, 본 발명의 범위는 상세한 설명보다는 후술될 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 그 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
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- 키토산 멤브레인을 준비하는 단계(a단계);
상기 키토산 멤브레인에 개질제를 첨가하여 표면을 개질하여 개질된 키토산 멤브레인을 수득하는 단계(b단계);
상기 개질된 키토산 멤브레인에 산화제를 첨가하고 반응하여 산화 멤브레인을 수득하는 단계(c단계); 및
상기 산화 멤브레인에 전구용액을 첨가하여 상기 산화 멤브레인의 표면에 목적 약물을 고정시키는 단계(d단계)를 포함하되,
상기 b단계에서 개질제는 25 %(v/v)의 글루타알데히드이고, 쉬프반응(Schiff reation)을 유도하여 키토산 멤브레인에 알데히드기를 생성하여 개질된 키토산 멤브레인을 형성하되, FT-IR 스펙트럼을 확인하여 알데히드기가 표면에 결합되는 것을 확인하고,
상기 c단계에서 메탄올과 수산화나트륨을 1 : 1의 부피비로 혼합한 산화제를 통한 산화로 알데히드기를 카르복시키로 치환시키되, FT-IR 스펙트럼을 확인하여 하이드록시기가 증가되는 것을 확인하며,
상기 d단계에서 전구용액은 감마-아미노부티르산(gamma-Aminobutyric acid)을 0.2 × 10 -3 내지 1.0 × 10 -3 g/ml로 첨가하여 목적약물을 고정하고,
상기 키토산 멤브레인은 2개의 층으로 형성되며, 평균 두께가 0.3 ㎛이며, 상기 목적약물은 키토산 멤브레인의 표면에만 존재하는 것을 특징으로 하는 약물 고정 멤브레인 제조방법.
- 제6항에 있어서,
상기 키토산 멤브레인을 준비하는 단계는
키토산 분말에 테트라키스(하이드록시메틸) 포스포니움 클로라이드[Tetrakis(hydroxymethyl)phosphonium chloride]용액을 혼합하여 키토산 겔을 제조하고,
테이프로 크기가 조절된 기판 상에 상기 키토산 겔을 부어서 형성된 것을 특징으로 하는 약물 고정 멤브레인 제조방법.
- 제6항에 있어서,
상기 키토산 멤브레인을 준비하는 단계 이후에
상기 멤브레인을 10 내지 15분 동안 세척하고,
8 내지 10 시간 동안 탈이온수에 침지하여 키토산 멤브레인을 안정화시키는 단계를 더 포함하는 약물 고정 멤브레인 제조방법.
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- 제6항에 있어서,
상기 개질제는
상기 키토산 멤브레인 100 중량부에 대하여 600 내지 650중량부로 첨가되는 것을 특징으로 하는 약물 고정 멤브레인 제조방법.
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- 제6항에 있어서,
상기 산화제를 첨가하고
50 내지 60 ℃로 1시간 내지 2시간 동안 가열하여 반응시키는 것을 특징으로 하는 약물 고정 멤브레인 제조방법.
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-
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- 2017-03-23 KR KR1020170036839A patent/KR101852470B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
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