CN116217379B - 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用 - Google Patents

超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN116217379B
CN116217379B CN202211560438.6A CN202211560438A CN116217379B CN 116217379 B CN116217379 B CN 116217379B CN 202211560438 A CN202211560438 A CN 202211560438A CN 116217379 B CN116217379 B CN 116217379B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mandelic acid
supermolecule
ion salt
acid
tranexamic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211560438.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116217379A (zh
Inventor
王振元
张嘉恒
李诺
刘俊光
周丽
姚远志
苏晶
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Shanhai Innovation Technology Co ltd
Original Assignee
Shenzhen Shanhai Innovation Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Shanhai Innovation Technology Co ltd filed Critical Shenzhen Shanhai Innovation Technology Co ltd
Priority to CN202211560438.6A priority Critical patent/CN116217379B/zh
Publication of CN116217379A publication Critical patent/CN116217379A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116217379B publication Critical patent/CN116217379B/zh
Priority to PCT/CN2023/135958 priority patent/WO2024120317A1/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
    • C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C07C227/42—Crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/50—Mandelic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本申请实施例提供一种超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用，属于医药、化妆品用化合物技术领域。超分子传明酸扁桃酸离子盐，其具有如式I所示的结构式，将传明酸和扁桃酸进行反应结合成超分子盐，在较好地保持扁桃酸功效的情况下，能有效提高扁桃酸的皮肤渗透性，且对皮肤的刺激性较低。

Description

超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用
技术领域
本申请涉及医药、化妆品用化合物技术领域，具体而言，涉及一种超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用。
背景技术
扁桃酸(mandelic acid，MA)又名苦杏仁酸、苯乙醇酸，化学结构为α-羟基苯乙酸，是重要的手性药物中间体和精细化工产品，例如是合成血管扩张药环扁桃酯、尿路感染消炎药苦杏仁酸乌洛托品和镇痉药苦杏仁酸苄酯等药物的原料。
经皮给药是目前扁桃酸类产品常用的使用方式，例如经皮给药解决炎症问题，但目前常规扁桃酸外用制剂难以突破角质层屏障，导致扁桃酸生物利用度低，应用上受到了限制。
发明内容
本申请的目的在于提供一种超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用，在较好地保持扁桃酸功效的情况下，能有效提高扁桃酸的皮肤渗透性，且对皮肤的刺激性较低。
本申请的实施例是这样实现的：
第一方面，本申请实施例提供一种超分子传明酸扁桃酸离子盐，其具有如式I所示的结构式；
第二方面，本申请实施例提供一种如第一方面实施例提供的超分子传明酸扁桃酸离子盐的制备方法，其包括将传明酸和扁桃酸进行反应，以得到如式I所示的超分子传明酸扁桃酸离子盐。
第三方面，本申请实施例提供一种如第一方面实施例提供的超分子传明酸扁桃酸离子盐作为原料在制备药品或者化妆品中的应用。
本申请实施例提供的超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用，有益效果包括：
本申请中，以传明酸和扁桃酸为前驱体，通过离子化成盐反应得到如式I所示的超分子传明酸扁桃酸离子盐。该超分子传明酸扁桃酸离子盐能较好地保持扁桃酸功效，例如抗氧化性、抑制黑色素细胞活性及抑制酪氨酸酶活性等方面；同时，能有效提高扁桃酸的皮肤渗透性，提高了扁桃酸的生物利用度；而且，对皮肤的刺激性较低，增强了应用效果。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本申请实施例提供的一种超分子传明酸扁桃酸离子盐的制备方法的流程示意图；
图2是本申请实施例1中超分子传明酸扁桃酸离子盐、传明酸单体、扁桃酸单体的热重分析曲线；
图3是本申请实施例1中超分子传明酸扁桃酸离子盐的NMR氢谱；
图4是本申请实施例5中超分子传明酸扁桃酸离子盐晶体的分子结构示意图；
图5是本申请测试例1的渗透效率的统计图；
图6是本申请测试例4的DPPH·自由基清除率折线图；
图7是本申请测试例4的ABTS+·清除率折线图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是，本申请中的“和/或”，如“特征1和/或特征2”，均是指可以单独地为“特征1”、单独地为“特征2”、“特征1”加“特征2”，该三种情况。
另外，在本申请的描述中，除非另有说明，“一种或多种”中的“多种”的含义是指两种以上；“以上”、“以下”的含义包括本数在内；“数值a～数值b”的范围包括两端值“a”和“b”，“数值a～数值b+计量单位”中的“计量单位”代表“数值a”和“数值b”二者的“计量单位”。
下面将结合具体实施方式对本申请的技术方案进行具体说明。
第一方面，本申请实施例提供一种超分子传明酸扁桃酸离子盐，其具有如式I所示的结构式；
在一些可能的实施方案中，超分子传明酸扁桃酸离子盐包括摩尔量之比(也就是物质的量之比)为1:5～5:1的传明酸结构和扁桃酸结构。该实施例方式中，传明酸结构和扁桃酸结构具有合适的物质的量的配比，使得超分子传明酸扁桃酸离子盐能够具有较好的渗透效果。
作为示例，传明酸结构和扁桃酸结构的摩尔量之比例如但不限于为1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:5、2:3、2:1、3:5、3:4、3:2、3:1、4:5、4:3、4:1、5:4、5:3、5:2和5:1中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
第二方面，本申请实施例提供一种如第一方面实施例提供的超分子传明酸扁桃酸离子盐的制备方法，其包括将传明酸和扁桃酸进行反应，以得到如式I所示的超分子传明酸扁桃酸离子盐。
参见图1，作为示例，将传明酸和扁桃酸进行反应以得到如式I所示的超分子传明酸扁桃酸离子盐的步骤，包括以下操作：
在保护性气体氛围中，将传明酸和扁桃酸加入到有机溶剂中，反应预定时间，然后进行超声和搅拌，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液。
将超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液进行结晶、过滤以及干燥，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐。
其中，保护性气体氛围是指抗氧化的保护性气氛，其例如为包括氦气、氩气、氮气、二氧化碳等惰性的气体中的一种或多种的气氛。
传明酸和扁桃酸的用量比例可以参照超分子传明酸扁桃酸离子盐中传明酸结构和扁桃酸结构的摩尔量之比，也就是说，作为示例，传明酸和扁桃酸的摩尔量之比为1:5～5:1。
有机溶剂的种类不限，只要能够较好地实现对传明酸和扁桃酸的溶解分散。作为示例，有机溶剂包括乙腈、乙醇和甲醇中的一种或多种。
为了使得传明酸和扁桃酸较为充分地进行离子化成盐反应，可选地，预定时间为12h～48h，该离子化成盐反应的预定时间例如但不限于为12h、18h、24h、30h、36h、42h和48h中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
为了达到较好的超声效果，可选地，超声过程中，满足以下条件(a1)～(a5)中的至少一项。
(a1)超声场的温度为50℃～90℃，例如但不限于为50℃、60℃、70℃、80℃和90℃中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
(a2)超声频率为20kHz～60kHz，例如但不限于为20kHz、30kHz、40kHz、50kHz和60kHz中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
(a3)超声功率为700W～6000W，例如但不限于为700W、1000W、1500W、2000W、2500W、3000W、3500W、4000W、4500W、5000W、5500W和6000W中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
(a4)超声时间为6h～12h，例如但不限于为6h、7h、8h、9h、10h、11h和12h中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
(a5)每间隔1s～5s超声2s～10s，其中，超声间隔的时间例如但不限于为1s、2s、3s、4s和5s中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值，两次间隔之间的超声时间例如但不限于为2s、3s、4s、5s、6s、7s、8s、9s和10s中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
为了达到较好的搅拌效果，可选地，搅拌过程中，满足以下条件(b1)和/或(b2)。
(b1)搅拌速率为30rad/min～250rad/min，例如但不限于为30rad/min、50rad/min、100rad/min、150rad/min、200rad/min和250rad/min中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
(b2)搅拌时间为12h～48h，例如但不限于为12h、18h、24h、30h、36h、42h和48h中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
本申请中，结晶的方式不限，只要能够有效地将反应得到的超分子传明酸扁桃酸离子盐从盐溶液中结晶分离即可。可选地，结晶过程中，满足以下条件(c1)和/或(c2)。
(c1)在真空条件下进行浓缩结晶。
(c2)在5℃～15℃的温度条件下进行降温结晶，其中，降温结晶的温度例如但不限于为5℃、8℃、10℃、12℃和15℃中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
为了在避免超分子传明酸扁桃酸离子盐被破坏的情况下实现高效的烘干，可选地，干燥温度为50℃～90℃，例如但不限于为50℃、60℃、70℃、80℃和90℃中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。烘干的时间根据烘干程度而定，可选为36h～60h，例如但不限于为36h、42h、48h、54h和60h中的任意一者点值或者任意两者之间的范围值。
第三方面，本申请实施例提供一种如第一方面实施例提供的超分子传明酸扁桃酸离子盐作为原料在制备药品或者化妆品中的应用。
作为示例，药品和化妆品各自例如但不限于为用于实现以下目标功能中的一种或多种的产品，目标功能例如包括：抗氧化、抑制黑色素细胞活性、抑制酪氨酸酶活性、DPPH·自由基清除、ABTS+·清除以及抗炎。
以下将结合具体实施例和测试例对本申请的技术方案进行说明。
一、实施例及对比例
实施例1
一种超分子传明酸扁桃酸离子盐，其制备方法如下：
在惰性气体氛围下，将0.10mol的传明酸和0.10mol的扁桃酸加入乙腈中，反应时间24h；在75℃的条件下，超声频率为40kHz，超声功率为2000W，超声时间为12h，间歇时间为每间隔3s超声10s；搅拌时间为24h，搅拌速率为60rad/min，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液。在真空条件下，对得到的超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液进行浓缩结晶；在真空干燥箱干燥48h，干燥温度为60℃，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐。
实施例2
一种超分子传明酸扁桃酸离子盐，其制备方法如下：
在惰性气体氛围下，将0.10mol的传明酸和0.10mol的扁桃酸加入乙腈中，反应时间24h；在50℃的条件下，超声频率为20kHz，超声功率为700W，超声时间为6h，间歇时间为每间隔3s超声10s；搅拌时间为24h，搅拌速率为60rad/min，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液。在真空条件下，对得到的超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液进行浓缩结晶；在真空干燥箱干燥48h，干燥温度为60℃，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐。
实施例3
一种超分子传明酸扁桃酸离子盐，其制备方法如下：
在惰性气体氛围下，将0.10mol的传明酸和0.10mol的扁桃酸加入乙腈中，反应时间24h；在90℃的条件下，超声频率为60kHz，超声功率为6000W，超声时间为12h，间歇时间为每间隔3s超声10s；搅拌时间为24h，搅拌速率为60rad/min，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液。在真空条件下，对得到的超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液进行浓缩结晶；在真空干燥箱干燥48h，干燥温度为60℃，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐。
实施例4
一种超分子传明酸扁桃酸离子盐，其与实施例1的不同之处在于：
传明酸的物质的量为6mol，扁桃酸的物质的量为1mol。
实施例5
一种超分子传明酸扁桃酸离子盐晶体，其制备方法如下：
在惰性气体氛围下，将0.10mol的传明酸和0.10mol的扁桃酸放入乙腈中；在75℃的条件下，超声频率为40kHz，超声功率为2000W，超声时间为12h，间歇时间为每间隔3s超声10s；搅拌时间为24h，搅拌速率为60rad/min，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液。在低温条件下，对得到的超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液进行析晶，析晶温度为10℃，过滤后得到超分子传明酸扁桃酸晶体。
对比例1
一种超分子离子盐，其与实施例1的不同之处在于：
将扁桃酸替换为相同的物质的量的柠檬酸，制备得到超分子传明酸柠檬酸离子盐。
二、材料性能测试
(1)利用热重技术研究了超分子传明酸扁桃酸离子盐、传明酸单体、扁桃酸单体在5.0K/min升温速率下的热裂解行为，结果如图2所示。
如图2所示，超分子传明酸扁桃酸离子盐在190℃左右开始发生热裂解行为，说明在室温下是稳定的。而传明酸、扁桃酸的热裂解行为分别发生在77℃和135℃左右，即超分子传明酸扁桃酸离子盐的熔点比传明酸单体有所降低，说明有效的形成了离子盐。
(2)如图3所示，本实施例制得的超分子传明酸扁桃酸离子盐的核磁氢谱数据为：1H NMR(600MHz,D2O)δ7.47–7.27(m,5H),5.00(s,1H),2.81(d,J＝7.1Hz,2H),2.25(tt,J＝12.3,3.5Hz,1H),1.99–1.92(m,2H),1.80(dd,J＝9.5,4.1Hz,2H),1.69–1.51(m,1H),1.36(qd,J＝13.0,3.3Hz,2H),1.02(qd,J＝12.9,3.4Hz,2H)。
(3)如图4所示，本实施例5得到的超分子传明酸扁桃酸晶体进行X-射线单晶衍射测试，具体测试参数为：SuperNova，Dual，Cu at zero，AtlasS2衍射仪，温度为149.99(10)K，结构分析采用Olex2与ShelXL。
超分子传明酸扁桃酸晶体的X-射线单晶衍射测试结果如表1所示：
表1、超分子传明酸扁桃酸离子盐单晶数据
超分子传明酸扁桃酸的原子坐标(×104)和等同各向同性原子位移参数分析数据如表2，U(eq)定义为正交Uij张量的痕量的三分之一。表2、超分子传明酸扁桃酸离子盐的原子坐标和等同各向同性原子位移参数
超分子传明酸扁桃酸离子盐的各向异性原子位移参数分析数据如表3所示，其中，各向异性原子位移因子幂呈式：-2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+…]。
表3、超分子传明酸扁桃酸离子盐的各向异性原子位移参数
超分子传明酸扁桃酸离子盐的各化学键键长分析数据如表4所示。
表4、超分子传明酸扁桃酸离子盐的各化学键键长
超分子传明酸扁桃酸离子盐的各化学键键角(°)分析数据如表5所示。
表5、超分子传明酸扁桃酸离子盐的各化学键键角
超分子传明酸扁桃酸离子盐的氢键分析数据如表6所示。
表6、超分子传明酸扁桃酸离子盐的氢键
超分子传明酸扁桃酸离子盐的各化学键扭转角(°)分析数据如表7。
表7、超分子传明酸扁桃酸离子盐的各化学键扭转角
超分子传明酸扁桃酸离子盐的氢原子坐标及各项同性原子位移参数分析数据如表8所示。
表8、超分子传明酸扁桃酸离子盐的氢原子坐标及各项同性原子位移参数
三、应用测试例
测试例1
将实施例1制得的超分子传明酸扁桃酸离子盐配制成10wt％的超分子传明酸扁桃酸溶液，根据扁桃酸的等物质的量换算配制4.92wt％的扁桃酸溶液进行对比，对上述溶液进行透皮效果测试，具体测试方法为：
I.采用GF昆明小鼠背部皮肤，仔细剥离皮下脂肪层和结缔组织，用生理盐水冲洗干净，置于生理盐水备用。
II.利用Franz池法进行透皮实验，Franz扩散装置中扩散池中暴露的小鼠皮肤面积为1.13cm2，接受室容积为15mL。
III.分别取前述制得的超分子传明酸扁桃酸溶液和等物质的量的扁桃酸溶液1.0mL，作为待测药液置于扩散池中暴露的皮肤表面，向接收池中加入生理盐水接收液15mL，置于32±0.5℃恒温水浴中，搅拌速度为350rad/min。
IV.皮下透过量的测试：分别于不同时间点取接受液1mL，每个时间点平行3份，取样后立即向接收室内补充1mL接收液，经0.22μm微孔滤膜过滤后作HPLC检测，并计算扁桃酸经皮累积渗透量，公式(1)如下：
Q＝Cn×V+∑Ci×V0(i＝1···n-1)......................公式(2)。
式中，Q：累计渗透量，μg；V：接收室中接收液体积，15mL；V0：每次取样的体积，1.0mL；Ci：第1次至n-1次取样时接受液中药物浓度；Cn：第n个取样点测得的样品浓度。
图5是渗透效果的统计图，从图5可知，10％的超分子传明酸扁桃酸溶液中扁桃酸的渗透量在每个时间段均高于等物质的量的扁桃酸溶液，且第24h时扁桃酸累计渗透量为等物质的量的扁桃酸溶液的1.89倍。
将实施例1～4、对比例1的超分子离子盐分别配制为10wt％的超分子离子盐溶液，依次命名为超分子传明酸扁桃酸溶液1、超分子传明酸扁桃酸溶液2、超分子传明酸扁桃酸溶液3、超分子传明酸扁桃酸溶液4和超分子传明酸柠檬酸溶液1，按照上述方法进行经皮效果测试，测试结果如表9所示。
表9、渗透效果统计
物质 透过量(μg)
超分子传明酸扁桃酸溶液1 20700
超分子传明酸扁桃酸溶液2 13500
超分子传明酸扁桃酸溶液3 15500
超分子传明酸扁桃酸溶液4 17000
超分子传明酸柠檬酸溶液1 11300
结合实施例1～4和对比例1的对比以及实施例1和实施例4的对比可知，当传明酸和扁桃酸的摩尔量之比在1：5～5：1的范围时，制备得到的超分子传明酸扁桃酸渗透效果较佳，说明特定配比的传明酸、扁桃酸能够起到提高渗透效果的作用，且这种作用效果要强于其他配体制成的离子盐，如超分子传明酸柠檬酸离子盐。
测试例2
根据T/SHRH027-2019《体外测试B16细胞黑素合成抑制实验》、T-SHRH015-2018《化妆品-酪氨酸酶活性抑制实验方法》，基于黑色素瘤细胞(B16)检测细胞毒性，确定实施例1超分子传明酸扁桃酸离子盐和对比例1超分子传明酸柠檬酸离子盐在黑色素瘤细胞上的最大安全给药剂量，并在安全浓度内测试细胞黑素含量、酪氨酸酶活性、酪氨酸酶抑制率。
细胞毒性检测结果如下表10和表11所示。
表10、超分子传明酸扁桃酸离子盐细胞毒性检测结果
表11、超分子传明酸柠檬酸离子盐细胞毒性检测结果
根据细胞毒性结果，两种样品在0.002％(m/V)浓度范围内未表现出黑色素瘤细胞毒性。
细胞黑素合成抑制试验结果如下：
表12、细胞黑素合成抑制率结果分析
备注：用t-test方法进行统计分析时，与BC组相比，PC组和样品组显著性以*表示，p-value＜0.05表示为*，p-value＜0.01表示为**。
细胞酪氨酸酶活性抑制结果如下：
表13、细胞酪氨酸酶活性抑制试验结果
体外酪氨酸酶抑制试验结果如下：
表14、体外酪氨酸酶抑制试验结果分析
表12～表14中，BC组为空白对照组，PC组为阳性对照组。
细胞黑素合成抑制试验结果如表12所示，细胞经0.0006％、0.0012％、0.002％(m/V)的超分子传明酸扁桃酸离子盐、超分子传明酸柠檬酸离子盐处理后，黑素合成抑制率均随着样品浓度的提高而提高，且与空白对照相比具有统计学差异(p<0.05)，说明其对细胞黑色素合成能力有抑制作用，且超分子传明酸扁桃酸离子盐对黑素合成抑制率要高于超分子传明酸柠檬酸离子盐。
细胞酪氨酸酶活性抑制试验结果如表13所示，细胞经0.0006％、0.0012％、0.002％(m/V)超分子传明酸扁桃酸离子盐、超分子传明酸柠檬酸离子盐处理后，细胞酪氨酸酶活性抑制率均随着样品浓度的提高而提高，且与空白对照相比具有统计学差异(p<0.05)，说明其对细胞酪氨酸酶活性有抑制作用，且超分子传明酸扁桃酸离子盐对细胞酪氨酸酶活性抑制率要高于超分子传明酸柠檬酸离子盐。
如表14所示，超分子传明酸扁桃酸离子盐在1.25～10％(m/V)浓度下对酪氨酸酶的抑制率均在80％以上，与空白对照组相比具有统计学差异(p<0.01)，说明其对酪氨酸酶活性有抑制作用；而超分子传明酸柠檬酸离子盐在1.25～10％(m/V)浓度下对酪氨酸酶的抑制率在60％以上，说明超分子传明酸扁桃酸离子盐对酪氨酸酶活性抑制作用要高于超分子传明酸柠檬酸离子盐。
测试例3
检测实施例1制得的超分子传明酸扁桃酸离子盐的抗炎作用，方法如下：
TPA诱导小鼠耳肿胀模型及给药方法：将体重在20g～23g的SPF级雄性KM小鼠置于温度为25℃、相对湿度为40％～70％条件下适应性喂养24h(昼夜明暗交替条件下各12h)，并给予充足的食物和水，使其自由摄食。将小鼠随机分为6组，空白组(BC)、阴性对照组(NC)、阳性对照组(PC)及2个药物组，药物组小鼠右耳内、外均匀涂抹超分子传明酸扁桃酸离子盐(0.8mg/耳)、扁桃酸(0.39mg/耳)，15min后用佛波酯(TPA)按2.0μg/耳均匀涂抹于小鼠右耳内外进行致炎。6h后，立即断颈处死小鼠，剪下小鼠左右耳朵，称重，将小鼠耳组织在液氮中研碎，转移到4mL的EP管中，加入1mL T-PER组织蛋白提取试剂，充分混悬约30min，然后再在20Hz下间歇10s、超声2min，使耳组织充分裂解，于4℃、13000r/min下离心20min。取上清用ELISA法测定耳组织中炎症因子IL-1α、TNF-α、MIP-2的含量。
超分子传明酸扁桃酸离子盐和扁桃酸单体对小鼠耳组织中IL-1α、TNF-α、MIP-2炎症因子的影响结果如下：
表15、IL-1α检测结果汇总
表16、TNF-α检测结果汇总
表17、MIP-2检测结果汇总
BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。从表15-表17可以看出，阴性对照组IL-1α、TNF-α和MIP-2含量与空白组相比显著上升；与阴性对照组相比，阳性对照组IL-1α、TNF-α和MIP-2含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性对照组相比，本发明超分子传明酸扁桃酸离子盐组和扁桃酸单体组的IL-1α、TNF-α和MIP-2含量下降，而超分子传明酸扁桃酸离子盐组的IL-1α、TNF-α和MIP-2含量下降更加显著，在扁桃酸含量相同的情况下，超分子传明酸扁桃酸离子盐使IL-1α、TNF-α和MIP-2下降的效果分别为扁桃酸单体的1.59倍、1.65倍和1.56倍。说明超分子传明酸扁桃酸离子盐和扁桃酸单体均有抗炎效果，且超分子传明酸扁桃酸离子盐的对IL-1α、TNF-α和MIP-2炎症因子的抗炎效果更加显著。
测试例4
将实施例1得到的超分子传明酸扁桃酸离子盐、扁桃酸单体配制成浓度为50μg/mL、100μg/mL、150μg/mL、200μg/mL、250μg/mL的溶液，测定DPPH·自由基清除率及ABTS+·清除率，试验方法如下：
DPPH·自由基清除率测定：分别取不同质量浓度的样品溶液0.2mL，加入0.8mL 60μmol/L的DPPH·溶液(无水乙醇配制)，混匀后反应30min(避光)，在517nm波长处测定吸光度为A1，用70％乙醇溶液代替样品测定吸光度为A0，无水乙醇代替DPPH·溶液测定吸光度为A2，用VC作为实验过程中的阳性对照。DPPH·自由基清除率的计算见公式(2)：
ABTS+·清除率测定：ABTS溶液(7mmol/L)和过硫酸钾溶液(2.45mmol/L)以1:1(V/V)混合摇匀配制ABTS母液，室温放置12h～16h(避光)。然后将ABTS母液用10mmol/L、pH 7.4的磷酸盐缓冲液稀释，稀释液在734nm波长处测定吸光度A0，要达到0.70±0.002。分别取不同质量浓度的样品溶液50μL，加入750μL的ABTS测定液，混合均匀，充分反应6min，734nm波长处测定吸光度为A1，用无水乙醇溶液代替ABTS溶液测定吸光度为A2，用VC作为实验过程中的阳性对照，ABTS+·清除率的计算同公式(2)。
DPPH·自由基清除率的结果如图6所示，超分子传明酸扁桃酸离子盐、扁桃酸和VC都有清除DPPH·自由基的能力，VC的清除效果最好，超分子传明酸扁桃酸离子盐次之，扁桃酸的效果最差。而且超分子传明酸扁桃酸离子盐的质量浓度越大，对DPPH·自由基的清除效果越好。这是因为样品可以与DPPH·自由基中存在的单电子配对，使其被还原，减弱其紫色醇溶液的颜色，在517nm波长处测定其吸光度，吸光度变化越大则其清除能力越强。故相同浓度的超分子传明酸扁桃酸离子盐对DPPH·的清除效果要好于扁桃酸单体。
ABTS+·清除率的结果如图7所示，超分子传明酸扁桃酸离子盐、扁桃酸和VC清除ABTS+的效果都很显著，VC高于超分子传明酸扁桃酸离子盐和扁桃酸，超分子传明酸扁桃酸离子盐次之，扁桃酸的效果最差。ABTS与氧化剂反应会变成ABTS+·自由基(蓝绿色)，样品会将ABTS+·还原成无色的ABTS，在734nm或405nm波长处测定其吸光度。吸光度变化越大，其清除能力越强。故相同浓度的超分子传明酸扁桃酸离子盐对ABTS+·的清除效果要好于扁桃酸单体。
测试例5
将实施例1得到的传明酸扁桃酸离子盐配制成2％的水溶液，并配制等物质的量的扁桃酸溶液，进行化妆品眼刺激性/腐蚀性的鸡胚绒毛尿囊膜试验对比，试验方法如下：
CAM制备：9日龄鸡胚进行照蛋检查，用牙科锯齿弯镊剥去气室部分的蛋壳，暴露白色蛋膜，小心操作不破坏蛋膜完整性，用吸管滴一滴0.9％氯化钠溶液，使蛋膜湿润，小心用镊子去除内膜，保证血管膜不受损。此时再次观察血管系统的结构，并对其完整性和是否适宜用于试验做出判断。
实验前测试：取2只鸡胚进行，检查此批鸡胚的反应性，作用时间限定5min内。
终点评价法：取0.3mL或0.3g受试物作用于CAM，确保至少50％的CAM表面被受试物覆盖。作用3min后，用生理盐水轻轻冲洗CAM的受试物，冲洗后约30s后观察每种毒性效应变化的程度。
反应评价法：取0.3mL或0.3g受试物作用于CAM，确保至少50％的CAM表面被受试物覆盖。观察CAM反应情况，并记录作用5min内每种毒性效应出现的时间。
每个样品置6只鸡胚，并设置阴性对照和阳性对照各1只鸡胚。
刺激评分法(irritation score，IS)，采用反应时间法进行的试验，应用式(3)计算刺激评分(IS)，结果保留小数点后两位：
式中：
secH(出血时间)--CAM膜上观察到开始发生出血的平均时间，单位为秒(s)。
secL(血管融解时间)--CAM膜上观察到开始发生血管融解的平均时间，单位为秒(s)。
secC(凝血时间)--CAM膜上观察到开始出现凝血的平均时间，单位为秒(s)。
如表18所示，根据计算的IS数值对受试物眼刺激性进行分类。
表18、刺激性分类
刺激评分 刺激性分类
IS<1 无刺激性
1≤IS<5 轻刺激性
5≤IS<10 中度刺激性
IS≥10 强刺激性/腐蚀性
检测结果如下：
表19、刺激性评分及结果
结果显示，扁桃酸浓度相同时，超分子传明酸扁桃酸溶液无刺激性，而扁桃酸溶液有轻刺激性，试验证明与扁桃酸单体下相比，超分子传明酸扁桃酸离子盐可以降低扁桃酸对皮肤的刺激性。
以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

Claims (7)

1.一种超分子传明酸扁桃酸离子盐，其特征在于，其具有如式I所示的结构式；
（式I）；
所述超分子传明酸扁桃酸离子盐单晶数据如下：
。
2.根据权利要求1所述的超分子传明酸扁桃酸离子盐，其特征在于，其包括摩尔量之比为1:5~5:1的传明酸结构和扁桃酸结构。
3.一种如权利要求1或2所述的超分子传明酸扁桃酸离子盐的制备方法，其特征在于，其包括：在保护性气体氛围中，将所述传明酸和所述扁桃酸加入到有机溶剂中，反应预定时间，然后进行超声和搅拌，得到超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液；将所述超分子传明酸扁桃酸离子盐溶液进行结晶、过滤以及干燥，得到所述超分子传明酸扁桃酸离子盐；
超声过程中，超声场的温度为50℃~90℃，超声频率为20kHz~60kHz，超声功率为700W~6000W，超声时间为6h~12h，每间隔1s~5s超声2s~10s；
所述有机溶剂包括乙腈、乙醇和甲醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述预定时间为12h~48h。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，搅拌过程中，满足以下条件（b1）和/或（b2）；
（b1）搅拌速率为30rad/min~250rad/min；
（b2）搅拌时间为12h~48h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，干燥过程中，干燥温度为50℃~90℃。
7.一种如权利要求1或2所述的超分子传明酸扁桃酸离子盐作为原料在制备药品或者化妆品中的应用；所述药品或所述化妆品具有抑制黑色素细胞活性、抑制酪氨酸酶活性、抗氧化以及抗炎的功能。
CN202211560438.6A 2022-12-07 2022-12-07 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用 Active CN116217379B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211560438.6A CN116217379B (zh) 2022-12-07 2022-12-07 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用
PCT/CN2023/135958 WO2024120317A1 (zh) 2022-12-07 2023-12-01 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211560438.6A CN116217379B (zh) 2022-12-07 2022-12-07 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116217379A CN116217379A (zh) 2023-06-06
CN116217379B true CN116217379B (zh) 2023-10-24

Family

ID=86577468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211560438.6A Active CN116217379B (zh) 2022-12-07 2022-12-07 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116217379B (zh)
WO (1) WO2024120317A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116217379B (zh) * 2022-12-07 2023-10-24 深圳杉海创新技术有限公司 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104146945A (zh) * 2014-08-21 2014-11-19 广州市美立方化妆品有限公司 一种活性肽活颜抗衰美白精华液及其制备方法
CN107281036A (zh) * 2017-07-25 2017-10-24 广州铭心化妆品有限公司 一种焕彩精华霜及其制备方法
CN109453275A (zh) * 2018-11-13 2019-03-12 河南科技大学第附属医院 一种治疗黄褐斑的复方外用药物及其制备方法
CN113620827A (zh) * 2021-07-02 2021-11-09 深圳市萱嘉生物科技有限公司 一种甜菜碱水杨酸共晶及其制备方法和应用
CN114848542A (zh) * 2022-06-01 2022-08-05 中森优品(广州)生物科技有限公司 黑松露化妆品组合物、黑松露面霜及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201313155A (zh) * 2011-09-30 2013-04-01 Chuang Li Jie Technology Co Ltd 乾性面膜組及有機酸乾性面膜
US9096537B1 (en) * 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
CN113576933A (zh) * 2021-08-26 2021-11-02 广州环亚化妆品科技有限公司 一种具有美白功效的组合物及其制备方法和应用
CN115109811B (zh) * 2022-04-29 2023-03-28 广州蛋壳网络科技有限公司 一种基于甜菜碱超分子溶剂制备乳糖酸发酵组合物的方法及其护肤应用
CN115010949B (zh) * 2022-07-12 2024-02-13 华熙生物科技股份有限公司 促渗物、护肤品组合物以及化妆品
CN116217379B (zh) * 2022-12-07 2023-10-24 深圳杉海创新技术有限公司 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104146945A (zh) * 2014-08-21 2014-11-19 广州市美立方化妆品有限公司 一种活性肽活颜抗衰美白精华液及其制备方法
CN107281036A (zh) * 2017-07-25 2017-10-24 广州铭心化妆品有限公司 一种焕彩精华霜及其制备方法
CN109453275A (zh) * 2018-11-13 2019-03-12 河南科技大学第附属医院 一种治疗黄褐斑的复方外用药物及其制备方法
CN113620827A (zh) * 2021-07-02 2021-11-09 深圳市萱嘉生物科技有限公司 一种甜菜碱水杨酸共晶及其制备方法和应用
CN114848542A (zh) * 2022-06-01 2022-08-05 中森优品(广州)生物科技有限公司 黑松露化妆品组合物、黑松露面霜及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Nechipadappu, Sunil Kumar.Solid-state versatility in tranexamic acid drug: structural and thermal behavior of new salts and cocrystals.Acta Cryst.2023,第79卷(第1期),78-97. *
王国建.高分子现代合成方法与技术.同济大学出版社,2013,221. *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024120317A1 (zh) 2024-06-13
CN116217379A (zh) 2023-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10874595B2 (en) Methods of making silver nanoparticles and their applications
Lopalco et al. Boric acid, a Lewis acid with unique and unusual properties: formulation implications
CN116217379B (zh) 超分子传明酸扁桃酸离子盐及其制备方法和应用
HU188657B (en) Process for the preparation of anticoagulant mycopolysaccharides
CN100494223C (zh) 季胺盐改性的壳聚糖亲核no供体的合成方法
CN112250588A (zh) 一种左旋肉碱离子液体及其制备方法、应用
CN112370423A (zh) 一种左旋肉碱基乳液及制备方法与药物
CN109602914B (zh) 维生素b2修饰的铁基纳米酶及其制备方法和应用
CN111484421A (zh) 一种抗菌用银离子化合物，无刺激性银离子抗菌剂及其制备方法、应用
CN115089500A (zh) 一种超分子蓝铜肽微乳液及其制备方法与应用
JP6730958B2 (ja) ベンゼンポリカルボン酸化合物及びその薬剤としての使用
CN116284814A (zh) 超分子传明酸甘醇酸离子盐及其制备方法和应用
CN116751202A (zh) 一种杏仁酸离子液体及其制备方法和应用
JP6163608B2 (ja) ゲルマニウムイオン水の製造方法及びゲルマニウムイオン水を用いた農作物の栽培方法
CN116212103A (zh) 壳聚糖促愈凝胶敷料及其制备方法和用途
JP2713725B2 (ja) エチレンジアミン化合物−鉄錯体
CN117024293B (zh) 一种γ-氨基丁酸香草酸共晶、其制备方法及日化产品或食品或药品
US5472950A (en) Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex
CN117024293A (zh) 一种γ-氨基丁酸香草酸共晶、其制备方法及日化产品或食品或药品
Aksenova et al. Photocatalytic properties and structure of chitosan-based porphyrin-containing systems
RU2533113C1 (ru) Сополимеры на основе n-винилпирролидона в форме фармацевтически приемлемых солей кислот
CN114957511B (zh) 一种褐藻胶寡糖锌及其制备方法和应用
CN117024292B (zh) 一种龙胆酸离子盐、其制备方法及日化产品或食品或药品
RU2482856C2 (ru) Комплексное соединение 2-хлорпропионата цинка и 2-хлорпропионовой кислоты, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи, способ ее получения и способ лечения поражений кожи, ногтей и видимых слизистых
CN109305939A (zh) 诺氟沙星金属配合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: No.2 building, Chongwen Park, Nanshan Zhiyuan, no.3370 Liuxian Avenue, Fuguang community, Taoyuan Street, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong

Applicant after: Shenzhen Shanhai Innovation Technology Co.,Ltd.

Address before: No.2 building, Chongwen Park, Nanshan Zhiyuan, no.3370 Liuxian Avenue, Fuguang community, Taoyuan Street, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong

Applicant before: SHENZHEN XUANJIA BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant