CN115737576A - 一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。左甲状腺素钠片剂的活性成分为左甲状腺素钠，按照重量份数计由以下成分制备获得，左甲状腺素钠0.02～0.20份，一水乳糖60～75份，玉米淀粉15～30份，硬脂酸镁0.2～2.0份，粘合剂2～8份，崩解剂2～8份；其中，粘合剂为氢化蓖麻油，崩解剂为硅酸镁铝。本发明提供的左甲状腺素钠片中不仅能够避免pH调节剂的添加，而且能够提高其稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)在外周器官中被转化为T3，然后通过与T3受体结合发挥其特定作用。据发明人研究了解，左甲状腺素钠是pH依赖型药物，溶解度受pH影响显著，通常需要添加pH调节剂提高产品稳定性，然而，在稳定性考察中容易吸潮，溶出度下降，有关物质增加。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法，本发明提供的左甲状腺素钠片中不仅能够避免pH调节剂的添加，而且能够提高其稳定性。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一方面，一种左甲状腺素钠片剂，活性成分为左甲状腺素钠，按照重量份数计由以下成分制备获得，左甲状腺素钠0.02～0.20份，一水乳糖60～75份，玉米淀粉15～30份，硬脂酸镁0.2～2.0份，粘合剂2～8份，崩解剂2～8份；其中，粘合剂为氢化蓖麻油，崩解剂为硅酸镁铝。
本发明研究发现，在以左甲状腺素钠作为活性成分，添加一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁的左甲状腺素钠片剂体系中，适量的氢化蓖麻油加入，既能起到粘合剂的作用，又能显著增加产品的稳定性，而羟丙纤维素和聚维酮这些常规的粘结剂在上述左甲状腺素钠片剂体系中，仅有粘结作用；同时，采用硅酸镁铝作为崩解剂，对上述左甲状腺素钠片剂体系稳定性起到了积极作用，在稳定性考察过程中溶出度没有显著变化。而当使用交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素等作为崩解剂时，稳定性考察过程中溶出度下降显著。
另一方面，一种左甲状腺素钠片剂的制备方法，将氢化蓖麻油加水溶解，再加入左甲状腺素钠分散均匀，获得粘合剂溶液；采用流化制粒法将一水乳糖、玉米淀粉和粘合剂溶液制成颗粒；将颗粒依次与硅酸镁铝、硬脂酸镁混合均匀，然后进行压片；
其中，左甲状腺素钠、一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和硅酸镁铝的质量比为0.02～0.20:60～75:15～30:0.2～2.0:2～8:2～8。
本发明的制备方法有利于将各成分混合均匀。
本发明的有益效果为：
1.本发明的左甲状腺素钠片剂中，在以左甲状腺素钠作为活性成分，添加一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁的左甲状腺素钠片剂体系中，将硅酸镁铝作为崩解剂，不仅可以快速吸收水分促进药物的溶出和吸收，而且在放置过程中可以吸收辅料中的水分，对左甲状腺素钠稳定性是一种非常好的保护。
2.本发明的左甲状腺素钠片剂中，在以左甲状腺素钠作为活性成分，添加一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁的左甲状腺素钠片剂体系中，选用氢化蓖麻油作为粘合剂，氢化蓖麻油溶于水，但是不具有引湿性，用氢化蓖麻油作粘合剂不仅减少pH调节剂的使用，同时对引湿性有显著改善，使样品在长期贮存过程中不吸潮，有关物质没有显著变化。
3.本发明提供的左甲状腺素钠片剂整体上效果表现为制剂质量稳定，长期暴露在空气中没有吸潮现象，溶出度和有关物质没有显著变化。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
本发明中的“％”，除非特殊说明，否则均为质量百分数。
鉴于现有左甲状腺素钠片剂在稳定性考察中存在容易吸潮、溶出度下降、有关物质增加等问题，本发明提出了一种左甲状腺素钠片剂及其制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种左甲状腺素钠片剂，活性成分为左甲状腺素钠，按照重量份数计由以下成分制备获得，左甲状腺素钠0.02～0.20份，一水乳糖60～75份，玉米淀粉15～30份，硬脂酸镁0.2～2.0份，粘合剂2～8份，崩解剂2～8份；其中，粘合剂为氢化蓖麻油，崩解剂为硅酸镁铝。
本发明在以左甲状腺素钠作为活性成分，添加一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁的左甲状腺素钠片剂体系中，通过添加适量的氢化蓖麻油作为粘合剂，添加适量的硅酸镁铝作为崩解剂，不仅能够避免pH调节剂的添加，而且能够提高其稳定性。
在一些实施例中，左甲状腺素钠0.02～0.18份，一水乳糖60～70份，玉米淀粉15～25份，硬脂酸镁0.4～1.5份，粘合剂2.5～6份，崩解剂2.5～6份。该条件下的效果更好。
在一些实施例中，粘合剂在片剂中的质量分数为2～8％。优选为2.5～6％。
在一些实施例中，崩解剂在片剂中的质量分数为2～8％。优选为2.5～6％。
在一些实施例中，其制备过程为：将氢化蓖麻油加水溶解，再加入左甲状腺素钠分散均匀，获得粘合剂溶液；采用流化制粒法将一水乳糖、玉米淀粉和粘合剂溶液制成颗粒；将颗粒依次与硅酸镁铝、硬脂酸镁混合均匀，然后进行压片。
本发明的另一种实施方式，提供了一种左甲状腺素钠片剂的制备方法，将氢化蓖麻油加水溶解，再加入左甲状腺素钠分散均匀，获得粘合剂溶液；采用流化制粒法将一水乳糖、玉米淀粉和粘合剂溶液制成颗粒；将颗粒依次与硅酸镁铝、硬脂酸镁混合均匀，然后进行压片；
其中，左甲状腺素钠、一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和硅酸镁铝的质量比为0.02～0.20:60～75:15～30:0.2～2.0:2～8:2～8。
在一些实施例中，一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和硅酸镁铝的质量比为0.02～0.18:60～70:15～25:0.4～1.5:2.5～6:2.5～6。
在一些实施例中，所述水为纯化水。避免引入杂质。
在一些实施例中，采用流化制粒法将一水乳糖、玉米淀粉和粘合剂溶液制成颗粒的过程为：将一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中进行流化，然后喷淋粘合剂溶液，喷淋后继续流化干燥。
在一些实施例中，流化制粒过程中，进风温度为50～60℃，风机频率为20～30Hz，雾化压力为0.2～0.4Mpa，蠕动泵转速为20～30rpm。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖73.95％，玉米淀粉15.50％，硅酸镁铝8.00％，氢化蓖麻油2.00％，硬脂酸镁0.50％。
制备方法如下：
处方量的氢化蓖麻油加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与硅酸镁铝加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
实施例2
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.20％，一水乳糖60.80％，玉米淀粉27.00％，硅酸镁铝2.00％，氢化蓖麻油8.00％，硬脂酸镁2.00％。
按照实施例1的制备方法制备样品。
实施例3
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.10％，一水乳糖67.50％，玉米淀粉23.40％，硅酸镁铝4.00％，氢化蓖麻油4.00％，硬脂酸镁1.00％。
按照实施例1的制备方法制备样品。
实施例4
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖69.95％，玉米淀粉20.00％，硅酸镁铝3.00％，氢化蓖麻油6.00％，硬脂酸镁1.00％。
按照实施例1的制备方法制备样品。
对比例1
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖70.95％，玉米淀粉18.50％，交联羧甲基纤维素钠6.00％，氢化蓖麻油4.00％，硬脂酸镁0.50％。
处方量的氢化蓖麻油加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与交联羧甲基纤维素钠加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
对比例2
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖65.95％，玉米淀粉23.50％，交联聚维酮5.00％，氢化蓖麻油5.00％，硬脂酸镁0.50％。
处方量的氢化蓖麻油加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与交联聚维酮加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
对比例3
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖67.45％，玉米淀粉21.50％，低取代羟丙纤维素6.00％，氢化蓖麻油4.00％，硬脂酸镁1.00％。
处方量的氢化蓖麻油加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与低取代羟丙纤维素加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
对比例4
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖71.45％，玉米淀粉17.50％，硅酸镁铝6.00％，羟丙纤维素4.00％，硬脂酸镁1.00％。
处方量的羟丙纤维素加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与硅酸镁铝加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
对比例5
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖67.45％，玉米淀粉21.50％，硅酸镁铝6.00％，羟丙纤维素3.00％，枸橼酸1.00％，硬脂酸镁1.00％。
处方量的羟丙纤维素和枸橼酸加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与硅酸镁铝加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
对比例6
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖65.45％，玉米淀粉23.50％，硅酸镁铝5.00％，聚维酮5.00％，硬脂酸镁1.00％。
处方量的聚维酮加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与硅酸镁铝加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
对比例7
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖65.45％，玉米淀粉22.50％，硅酸镁铝5.00％，聚维酮5.00％，酒石酸1.00％，硬脂酸镁1.00％。
处方量的聚维酮和酒石酸加入适量纯化水中，搅拌至完全溶解，加入左甲状腺素钠，分散均匀，获得5％粘合剂溶液备用。将处方量的一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中，然后喷淋制备的粘合剂溶液，设置进风温度55℃，风机频率25Hz，雾化压力0.3MPa，蠕动泵转速25rpm，喷液结束后继续流化使湿颗粒干燥，将干燥后的颗粒与硅酸镁铝加入料斗混合机中混合，然后加入硬脂酸镁混合均匀，进行中间体含量检测。根据中间体含量确定应压片重，然后进行压片。
对比例8
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖60.95％，玉米淀粉27.00％，硅酸镁铝1.00％，氢化蓖麻油9.00％，硬脂酸镁2.00％。
按照实施例1的制备方法制备样品。
对比例9
处方：以质量百分数计，左甲状腺素钠0.05％，一水乳糖51.80％，玉米淀粉35.15％，硅酸镁铝10.00％，氢化蓖麻油1.00％，硬脂酸镁2.00％。
按照实施例1的制备方法制备样品。
实验例
分别取实施例1～4和对比例1～9左甲状腺素钠各400片，置于表面皿中，分别置于加速试验箱(40℃/RH75％)，于15天和30天取样，考察水分、溶出度和有关物质，结果如表1所示。
溶出度方法：桨法，转速：50rpm，体积：500mL，溶出介质：0.1mol/L盐酸+0.2％十二烷基硫酸钠，取样时间：30min。
表1实施例1～4和对比例1～9左甲状腺素钠片水分、溶出度和有关物质数据
表1的数据结果显示，实施例1～4产品在加速实验条件下，水分没有显著变化，溶出度没有降低，有关物质没有明显增长。对比例1～3，将崩解剂由硅酸镁铝变更为常用的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙纤维素时，产品在放置过程中溶出度下降显著，水分和有关物质也有明显增加。对比例4～7，将粘合剂由氢化蓖麻油变更为常用的羟丙纤维素和聚维酮时，不添加pH调节剂，水分和有关物质增加显著，溶出度也有明显下降；添加枸橼酸和酒石酸作为pH调节剂时，水分和有关物质相比不加时有明显改善，但是仍有增加。对比例8-9，当硅酸镁铝和氢化蓖麻油用量超出本发明范围时，溶出度或者有关物质会有显著变化。综上所述，本发明制备的左甲状腺素钠片，性质非常稳定，在稳定性放置过程中，水分、溶出度和有关物质均没有显著变化，质量稳定性非常好，适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种左甲状腺素钠片剂，其特征是，活性成分为左甲状腺素钠，按照重量份数计由以下成分制备获得，左甲状腺素钠0.02～0.20份，一水乳糖60～75份，玉米淀粉15～30份，硬脂酸镁0.2～2.0份，粘合剂2～8份，崩解剂2～8份；其中，粘合剂为氢化蓖麻油，崩解剂为硅酸镁铝。
2.如权利要求1所述的左甲状腺素钠片剂，其特征是，左甲状腺素钠0.02～0.18份，一水乳糖60～70份，玉米淀粉15～25份，硬脂酸镁0.4～1.5份，粘合剂2.5～6份，崩解剂2.5～6份。
3.如权利要求1所述的左甲状腺素钠片剂，其特征是，粘合剂在片剂中的质量分数为2～8％。
4.如权利要求1所述的左甲状腺素钠片剂，其特征是，崩解剂在片剂中的质量分数为2～8％。
5.如权利要求1所述的左甲状腺素钠片剂，其特征是，其制备过程为：将氢化蓖麻油加水溶解，再加入左甲状腺素钠分散均匀，获得粘合剂溶液；采用流化制粒法将一水乳糖、玉米淀粉和粘合剂溶液制成颗粒；将颗粒依次与硅酸镁铝、硬脂酸镁混合均匀，然后进行压片。
6.一种左甲状腺素钠片剂的制备方法，其特征是，将氢化蓖麻油加水溶解，再加入左甲状腺素钠分散均匀，获得粘合剂溶液；采用流化制粒法将一水乳糖、玉米淀粉和粘合剂溶液制成颗粒；将颗粒依次与硅酸镁铝、硬脂酸镁混合均匀，然后进行压片；
其中，左甲状腺素钠、一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和硅酸镁铝的质量比为0.02～0.20:60～75:15～30:0.2～2.0:2～8:2～8。
7.如权利要求6所述的左甲状腺素钠片剂的制备方法，其特征是，一水乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和硅酸镁铝的质量比为0.02～0.18:60～70:15～25:0.4～1.5:2.5～6:2.5～6。
8.如权利要求6所述的左甲状腺素钠片剂的制备方法，其特征是，所述水为纯化水。
9.如权利要求6所述的左甲状腺素钠片剂的制备方法，其特征是，采用流化制粒法将一水乳糖、玉米淀粉和粘合剂溶液制成颗粒的过程为：将一水乳糖和玉米淀粉加入流化床中进行流化，然后喷淋粘合剂溶液，喷淋后继续流化干燥。
10.如权利要求6所述的左甲状腺素钠片剂的制备方法，其特征是，流化制粒过程中，进风温度为50～60℃，风机频率为20～30Hz，雾化压力为0.2～0.4Mpa，蠕动泵转速为20～30rpm。
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