CN1179716A - 低剂量利多瑞尔制剂及其在治疗炎性肠疾病中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及利多瑞尔在制备用于治疗炎性肠疾病的药剂中的应用,其中利多瑞尔的每日给药量为0.01mg/kg体重－0.5mg/kg体重,还涉及含有利多瑞尔的药物组合物。

Description

低剂量利多瑞尔制剂及其 在治疗炎性肠疾病中的应用

本发明涉及低剂量利多瑞尔在治疗炎性肠疾病中的应用，以及相应的低剂量利多瑞尔制剂。

EP-0,221,601描述了供不同病理状态使用的(E)-5-[[[(3-吡啶基)[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氨基]氧]戊酸(一般称为利多瑞尔)。该文件也一般性地公开了含有利多瑞尔的药物组合物。

EP-0,448,274描述了一种供胃肠道溃疡和炎性疾病使用的，含有400mg利多瑞尔的片剂。

Casellas等人，1992，胃肠病学 102(4，Suppl.)，p.A601和Casellas等人，1993，胃肠病学 104(4，Suppl.)，p.A677中描述了利多瑞尔以300mg，每日两次给药后，对溃疡性结肠炎的临床疗效。

如现有技术中所述，利多瑞尔用于治疗炎性肠疾病时所显示出的临床疗效有限，而且出现了不希望的副作用。如权利要求1中所述的应用，通过给予低剂量的利多瑞尔解决了这些问题，并由此意外地提高了其对炎性肠疾病的临床疗效，同时降低了副作用。

本文所定义的利多瑞尔是指(E)-5-[[[(3-吡啶基)[3-(三氟甲基)苯基]亚甲基]氨基]氧]戊酸，它可按照EP-0,221,601中描述的方法进行制备。按照本发明，利多瑞尔也可用作其药学上可接受的酸或碱加成盐。当使用一种药学上可接受的酸或碱加成盐时，上述及下文中所指的剂量是以相应的利多瑞尔的量为基础的。

上文中提到的药学上可接受的酸加成盐，其含义包括：可通过用诸如无机酸或有机酸的适宜酸处理式(I)化合物的碱形式而方便地得到的酸加成盐，无机酸例如：氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸例如：乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。形成酸加成盐的优选酸是与利多瑞尔形成(1∶1)盐的盐酸，和与利多瑞尔形成(1∶1)盐的硝酸。相反地，所述酸加成盐可在游离碱形式中通过用适宜的碱处理而转化。酸性的式(I)化合物可形成碱加成盐。上文中所提到的药学上可接受的碱加成盐，其含义包括通过用适宜的碱处理酸形式的式(I)化合物而方便地得到的碱加成盐。这样的盐的实例包括锂、钠、钾、钙、铝、金和银盐。也可考虑与药学上可接受的胺形成的盐，如氨、伯、仲和叔胺，例如烷基胺、羟烷基胺，N-甲基葡糖胺等。相反地，所述碱加成盐可在游离酸形式中通过适宜的酸处理而转化。

在碱加成盐形式中优选的抗衡离子是锂和钠。

本发明涉及利多瑞尔或其药学上可接受的酸或碱加成盐在用于制备一种治疗炎性肠疾病的药剂中的应用，其中利多瑞尔或其药学上可接受的酸或碱加成盐的每日给药量为0.01mg/kg体重至1mg/kg体重，优选给药量为0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重(该剂量是以相应存在的利多瑞尔的量为基础的)。

另外，本发明涉及治疗人类炎性肠疾病的方法，所述方法包括以0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的量(优选0.01mg/kg体重至0.5mg/kg体重)，给人使用利多瑞尔或其药学上可接受的酸或碱加成盐。

特别地，所用利多瑞尔或其药学上可接受的酸或碱加成盐的每日剂量为0.02mg/kg体重至0.1mg/kg体重，更优选的每日剂量为约0.05mg/kg体重。

对于成人来说，上面列举的mg/kg体重的相应剂量范围是约1mg/日至约50mg/日，特别是约2mg/日至10mg/日，更特别是约5mg/日。

炎性肠疾病包括，例如：溃疡性结肠炎，节段性回肠炎等。特别地，利多瑞尔用于治疗溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎的特征是在结肠的粘液膜中存在损害，普遍认为血栓素在这些损害的发展中起了重要的作用。现有技术中公开了利多瑞尔既显示出血栓素合成酶抑制活性又显示出血给素受体对抗活性。然而出乎意料的是当以本发明的剂量应用利多瑞尔时，它只是血栓素合成酶抑制剂，而没有血栓素受体对抗活性。

对炎性肠疾病的治疗包括急性疾病状态的治疗，由此使疾病缓解或者使损害或临床状况得到改善，同时也包括维持治疗。对炎性肠疾病，特别是溃疡性结肠炎的令人满意的治疗，特点是有良好的临床疗效。同时副作用的发生率低。特别是在治疗后8周，希望出现下列情形：-有超过45％的患者，优选超过50％的患者，内窥镜检查为改善；-有超过10％的患者，优选超过30％的患者，内窥镜检查为完全治愈；-在治疗的最后2周内，有带血粪便的天数的中间百分数低于50％，优选低于10％；-在对治疗效果的调查者的全球评估中，疗效好或极好的患者的百分数超过40％，优选超过60％；和-产生副作用的患者少于40％，可能发生的副作用是，例如：恶心、呕吐、腹泻、腹部痉挛、水肿、感觉异常、血肿、瘀斑等。

利多瑞尔或其药学上可接受的酸或碱加成盐可以合适的系统给药方式给药，例如：口服、直肠、腹膜内的或胃肠外给药。优选利多瑞尔以口服或直肠方式给药。利多瑞尔或其药学上可接受的酸或碱加成盐可以每天给药一次(o.d.)或每天给药两次(b.i.d.)，优选配制成合适的药物组合物。因此，本发明涉及含有药学上可接受的载体和如上所用有效量的利多瑞尔或其药学上可接受的酸或碱加成盐的药物组合物。特别是涉及含有每剂量单位0.5-5mg利多瑞尔和药学上可接受的载体的药物组合物。

固体药物组合物如片剂、胶囊、栓剂等，适宜每剂量单位含有0.5-5mg利多瑞尔，特别是每剂量单位含有1-5mg。在固体药物组合物中，活性成分优选利多瑞尔本身。液体药物组合物如口服溶液，口服悬浮液，口服糖浆，注射溶液，直肠灌肠剂或直肠溶液，直肠泡沫剂等，适宜包含0.1-1mg/ml的利多瑞尔，优选0.5-1mg/ml。在液体药物组合物中，利多瑞尔优选以其钠盐形式存在。

本文中所用的剂量单位是指适于用作单位剂量的物理分散单元，每单元含有预定量的利多瑞尔。这样的剂量单位的实例为片剂(包括有刻痕的或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉剂、水剂、注射溶液或悬浮液、茶匙量的，大汤匙量的药物等，以及它们的联合药剂。

可列举的作为适宜组合物的所有组合物通常是用作系统给药的药物。为了制备本发明的药物组合物，可将有效量的利多瑞尔与药学上可接受的载体混合在一起，成为紧密的混合物，根据给药所需的剂型，该载体的形式可以是多种多样的。

按照本发明的固体组合物将优选含有药学上可接受的载体和赋形剂，例如诸如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、微晶纤维素或磷酸氢钙等的填充剂；诸如硬脂酸、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石或硅石等的润滑剂；诸如大米、土豆或玉米淀粉，淀粉甘醇酸钠或croscarmellose等的崩解剂；诸如预先凝胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素等的粘合剂，和诸如二辛基磺基琥珀酸钠和缩山梨酸酯等的湿润剂。令人感兴趣的固体组合物包括占该组合物总重60％-90％的填充剂，3％-10％的崩解剂和0.5％-5％的粘合剂。为了制备本发明的固体组合物，将利多瑞尔与合适的赋形剂混合并颗粒化，优选在将利多瑞尔与其它的赋形剂混合前先用填充剂使其颗粒化，更优选所用的填充剂是乳糖-水合物和玉米淀粉，特别是与磷酸氢钙结合的。由于片剂和胶囊剂服用方便，所以它们是最佳的口服给药单位形式。

液体组合物可以含有任何一种常用的药物基质，如水、甘醇、油、乙醇等。令人感兴趣的液体组合物是含水溶液或悬浮液，特别是用于直肠给药的。液态口服组合物除了含有利多瑞尔或药学上可接受的酸或优选碱加成盐和水以外，还可含有调味物质、甜味剂、悬浮剂如纤维素衍生物、湿润剂如脱水山梨糖醇酯的聚氧乙烯衍生物、缓冲液系统、稳定剂、防腐剂、增溶剂等。

至于胃肠外给药的组合物，其载体通常包括至少占大部分的无菌水，尽管也可包括其它成分，如助溶剂。例如，注射溶液可以用包含盐水溶液，葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物的载体来制备。注射用悬浮液的制备中也可用合适的液体载体，悬浮剂等。

对于直肠给药来说，可以使用象栓剂或灌肠剂这样的常用组合物。优选使用直肠溶液。所述直肠溶液除包含活性成分利多瑞尔或其药学上可接受的酸或优选的碱加成盐外，还含有水(适宜软化的，优选不致热的)，象磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的复合溶液这样的缓冲液，增稠剂和诸如羟乙基纤维素等的稳定剂，以及使溶液等渗的试剂，如氯化钠。

还包括在使用前易于转化为液态制剂的固态制剂。特别的药物组合物是控释制剂，将其给药后活性成分可逐渐释放出来。

本发明的优点在于利多瑞尔以显微形式应用于本发明组合物中。这些显微形式可以通过现有技术中熟知的显微技术来制备，例如通过用合适的碾磨机碾磨和通过合适的筛子进行筛制。

任选地，利多瑞尔可与另一种在炎性肠疾病的治疗中有效的制剂结合在一起给药，例如：柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮、一种皮质类甾醇等。这种联合应用包括同时，分开或连续给予这些治疗剂。

另一方面，本发明涉及含有(a)利多瑞尔和(b)柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪或一种皮质类甾醇的产品，该产品是在炎性肠疾病的治疗中同时，分开或连续应用的一种联合制剂。实验部分 药物组合物 1、1mg口服片剂

按照现有技术中已知的配制方法制备带有下列所示组分的片剂。利多瑞尔                            1mg            1.00％磷酸氢钙二水合物                    0.94mg         0.94％乳糖一水合物                        56.01mg        56.01％玉米淀粉                            24mg           24.00％Croscarmellose sodium⁽¹⁾           2mg            2.00％十二烷基硫酸钠                      0.25mg         0.25％Hypromellose 2910 15mPa.s⁽²⁾       2mg            2.00％微晶纤维素                          10mg           10.00％Croscarmellose sodium¹             3mg            3.00％胶态无水硅石                        0.3mg          0.30％硬脂酸镁                            0.5mg          0.50％

⁽¹⁾Croscarmellose sodium是羧甲基纤维素钠的英国批准名称。

⁽²⁾Hypromellose 2910 15mPa.s是羟丙甲基纤维素的英国批准名

   称，4位数字(2910)是纤维素上取代的标示，即：头两位数

   字表示甲氧基的近似组成百分数，第三和第四位是羟丙基的近似

   组成百分数。在本实施例中所用的级别是以20℃下2％溶液的

   粘度来表示的，即1.5mPa.s.2、5mg口服片剂

按照现有技术中已知的配制方法制备带有下文所示组分的片剂：利多瑞尔                         5mg             5.00％(w/w)磷酸氢钙二水合物                 4.7mg           4.70％(w/w)乳糖一水合物                     48.25mg         48.25％(w/w)玉米淀粉                         24mg            24.00％(w/w)Croscarmellose sodium¹          2mg             2.00％(w/w)十二烷基硫酸钠                   0.25mg          0.25％(w/w)Hypromellose 2910 15mPa.s²   2mg      2.00％(w/w)微晶纤维素                    10mg     10.00％(w/w)Croscarmellose sodium¹       3mg      3.00％(w/w)胶态无水硅石                  0.3mg    0.30％(w/w)硬脂酸镁                      0.5mg    0.50％(w/w)

百分比是以片剂的总重为基础的。3、口服溶液0.25mg/ml

按照下述方法制备含有下文所示组合物的1升直肠溶液(下文所述的量是用于制备1ml直肠溶液的)：

通过加入约1.6ml氢氧化钠水溶液(0.1N)使800ml软化水碱化。将所述溶液加热到60-70℃范围内。边用力搅拌边向该溶液中加入6.5g羟乙基纤维素，当加热停止后，将所述混合物在上述温度下搅拌约10分钟。搅拌持续到羟乙基纤维素完全溶解。随后向该溶液中加入250mg利多瑞尔，以及2.085g无水磷酸氢二钠和477mg磷酸二氢钠。再进一步加入3.5g氯化钠和200ml软化水。

终溶液的pH值应该在约6.5-8.5范围内，优选7.2-7.6。

该溶液以含有40ml或80ml上述溶液的灌肠瓶进行包装。

就所得溶液的稳定性来说，重要的是使用正确的量和羟乙基纤维素的级别。组分：利多瑞尔                        0.25mg         0.025％羟乙基纤维素(4800-6000mPa.s)    6.5mg          0.65％无水磷酸氢二钠                  2.085mg        0.285％无菌磷酸二氢钠一水合物          0.477mg        0.0477％氢氧化钠                        适量以溶解利多瑞尔氯化钠                          3.5mg          0.35％纯净水适量                      1000μl        适量，加至100％

按照上述制法可制备在40ml直肠溶液中含有2.5mg-10mg利多瑞尔或在80ml直肠溶液中含有2.5mg-10mg利多瑞尔的类似溶液。临床实施例

将三组轻度到重度溃疡性结肠炎的患者分别用5mg利多瑞尔O.d.(组1)，25mg利多瑞尔b.i.d.(组2)和150mg利多瑞尔b.i.d.(组3)口服给药治疗8周。记录如下发现：

                              组1       组2        组3

                          (5mg/天)  (50mg/天)  (300mg/天)1.主要指标内窥镜检查改善                  55％      46％       42％内窥镜检查完全治愈              36％      17％       8％2.次要指标在治疗的最后2周内出现带         0％       43％       92％血粪便天数的中值百分数在对治疗效果的调查者的全球评估  64％      46％       25％中，疗效好或极好的患者的百分数3.副作用副作用的发生                    36％      38％       54％结论

与用150mg利多瑞尔b.i.d.治疗相比，用5mg利多瑞尔o.d.和25mg利多瑞尔b.i.d.治疗均显示出改善的临床功效。用5mg利多瑞尔o.d.和25mg利多瑞尔b.i.d.治疗时，副作用的发生也显著低于用150mg利多瑞尔b.i.d.治疗组。5mg利多瑞尔o.d.和25mg利多瑞尔b.i d.治疗组均符合上述溃疡性结肠炎的满意的治疗标准。

Claims (10)

1.利多瑞尔在用于治疗炎性肠疾病的药剂的制备中的应用，其中利多瑞尔以每日0.01mg/kg体重-1mg/kg体重的量给药。

2.按照权利要求1的应用，其中利多瑞尔的每日用量为0.02mg/kg体重-0.1mg/kg体重。

3.按照权利要求1的应用，其中利多瑞尔口服或直肠给药。

4.按照权利要求1的应用，其中利多瑞尔与柳氮磺胺吡啶，美沙拉嗪或一种皮质类甾醇联合给药。

5.利多瑞尔在用于治疗成人炎性肠疾病的药剂的制备中的应用，其中利多瑞尔的给药量为1mg/天-50mg/天。

6.一种药物组合物，含有每剂量单位0.5-10mg的利多瑞尔和一种药学上可接受的载体。

7.一种固体药物组合物，包含每剂量单位0.5-10mg的利多瑞尔和药学上可接受的载体。

8.一种按照权利要求7的固体药物组合物，基本上由下列物质组成：利多瑞尔                        1mg             1.00％磷酸氢钙二水合物                0.94mg          0.94％乳糖一水合物                    56.01mg         56.01％玉米淀粉                        24mg            24.00％Croscarmellose sodium           2mg             2.00％十二烷基硫酸钠                  0.25mg          0.25％Hypromellose 2910 15mPa.s       2mg             2.00％微晶纤维素                      10mg            10.00％Croscarmellose sodium           3mg             3.00％胶态无水硅                      0.3mg           0.30％硬脂酸镁                        0.5mg           0.50％

9.一种液体药物组合物，包括0.1-1mg/ml利多瑞尔和药学上可接受的载体。

10.一种权利要求6中所述组合物的制备方法，其特征在于将利多瑞尔与药学上可接受的载体紧密混合在一起。