CN111662276A - 使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线，包括下述步骤：在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的四口烧瓶中加入Dimethoxy‑10‑DAB、(4S,5R)‑2，2‑二甲基‑4‑苯基‑3‑叔丁氧基羰基‑3，5‑氧氮杂环戊烷甲酸、固体催化剂Ti(SO4)O、以及溶剂甲苯，加热至60‑80℃，TLC检测反应结束后，过滤，减压蒸馏后得到淡黄色膏状物，石油醚和乙酸乙酯结晶得到白色粉末即为卡巴他赛前体。本申请中使用一种新的固体超强酸催化剂结构模型，具有潜在的高稳定性和可重复使用性。在保证催化效果的同时既避免了DCC所造成的过敏反应，又能保证DCC不会残留在产品中。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉及一种使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线。
背景技术
紫杉醇是从太平洋红豆杉树皮中首次提取分离得到的，Schiff等发现其促进微管蛋白的聚合以及防止解聚。紫杉醇具有良好的抗癌作用，临床上一般采用紫杉醇的静脉注射液，在对诸多种恶性，良性肿瘤的治疗与预防的临床实验中发现，它对女性乳腺癌、卵巢癌的治疗效果是最好的。此外，紫杉醇在治疗淋巴瘤，肺癌，大肠癌以及脑瘤等方面也有一定的疗效。卡巴他赛是紫杉醇的一种衍生物，不仅水溶性更好，毒副作用更小，并且多重耐药性更低。但是由于紫杉醇在天然植物中含量极低，提取无法满足市场需求，因此紫杉醇及卡巴他赛均需要使用化学合成方法进行合成使用。
目前，紫杉醇及其衍生物的主要的获取方式还是以半合成为主。其中，半合成主要是指10-去乙酰基巴卡丁III(10-DABIII)为前体，经过选择性保护、与侧链缩合、脱保护和开环后得到紫杉醇及其衍生物，半合成中主要采用了直链侧链法、四元环侧连法和五元环侧链法三种方法但其缺点是与母核发生酯化反应时，需要使用多个当量的直链侧链，而且反应条件比较苟刻，转化率低(＜50％)，分离纯化比较困难。另外，在反应过程中如条件控制不当会产生大量C-2’差向异构体。五元环(噁唑环)侧链法也是在改进“直链法”不足而发展起来的有效方法之一。手性氨基和羟基通过取代基的成环有效地保护起来，得到的噁唑环更稳定，而游离出来的羧基位阻降低，从而合成了紫杉醇。目前的卡巴他赛的合成反应流程如下图1所示，但是流程中所使用的脱水缩合剂是DCC/DMAP系统，DCC(二环己基碳二亚胺)在多肽合成时通常作为反应时的脱水剂，也是最早被使用的碳二亚胺之一，大多用在多肽合成中的接肽一步。DCC作为失水剂时的反应产率很高，并且试剂的价格也不昂贵。但是DCC作为催化剂有比较明显的缺点，比如副产物N,N'-二环己基脲不溶于水，一般用过滤除去，但仍有少量残留于溶液中，难以除净；其次DCC产物二环己基脲难以从多肽树脂上分离出来；最后一点是DCC会造成过敏，对于作为药物使用具有安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线。
本发明为实现上述目的，采用以下技术方案：
一种使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线，包括下述步骤：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的四口烧瓶中加入Dimethoxy-10-DAB、(4S,5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸、固体催化剂SO42-/TiO2、以及溶剂甲苯，加热至60-80℃，TLC检测反应结束后，过滤，减压蒸馏后得到淡黄色膏状物，石油醚和乙酸乙酯结晶得到白色粉末即为卡巴他赛前体。石油醚和乙酸乙酯的比例为15：1。
所述的固体催化剂Ti(SO4)O采用下述方式制备：
1)室温下将10mL Ti(OC4H9)4滴加到30mL无水乙醇中，之后滴加入2mL的冰醋酸，搅拌20-25min，得到均匀透明的淡黄色溶液；
2)2mL蒸馏水和10mL无水乙醇配成的溶液中缓慢滴加入0.4mL的HNO3，得到pH值约为2.7的溶液；
3)将步骤2)得到的溶液缓慢滴加到步骤1)制备的淡黄色溶液中，得到均匀透明的淡黄色溶液，继续搅拌1h，放置陈化待用；
4)恒温陈化干燥得黄色透明干凝胶，凝胶用稀硫酸溶液浸渍后烘干，最后至于马弗炉中焙烧得白色固体超强酸Ti(SO4)O粉体，密封备用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
目前，随着技术的发展，酯化反应的催化剂的种类也随之增多，本申请出一种新的纳米固体超强酸催化剂Ti(SO4)O，首次提出了一种新的固体超强酸催化剂结构模型，并同时指出SO42–基团是在纳米二氧化钛晶体结构内化学键合而不是在二氧化钛表面，具有潜在的高稳定性和可重复使用性。可以运用此技术在卡巴他赛的合成工艺中，在保证催化效果的同时既避免了DCC所造成的过敏反应，又能保证DCC不会残留在产品中。
Ti(SO4)O可通过固体超强酸中的S＝O键具有共价双键的特性，具有很强的吸电子诱导效应，使电子云发生偏移，从而产生超强酸性。由于O的电负性大于S的电负性，因此S周围的电子云会向氧偏移，从而导致与S相邻的M—O上的电子云也会向O偏移，因此金属Ti处就产生强的Lewis酸中心，因此表现出超强酸性。
附图说明：
图1示出现有技术中紫杉醇衍生物卡巴他赛的合成方法示意图。
图2示出本申请中紫杉醇衍生物卡巴他赛的合成方法示意图。
具体实施方式
为了使本技术领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图和最佳实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：图1示出现有技术中紫杉醇衍生物卡巴他赛的合成方法示意图。图2示出本申请中紫杉醇衍生物卡巴他赛的合成方法示意图。本申请中主要改变紫杉醇衍生物卡巴他赛的合成方法中第四步的酯化过程。
一种使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线，包括下述步骤：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的四口烧瓶中加入Dimethoxy-10-DAB、(4S,5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸、固体催化剂SO42-/TiO2、以及溶剂甲苯，加热至60-80℃，TLC检测反应结束后，过滤，减压蒸馏后得到淡黄色膏状物，石油醚和乙酸乙酯结晶得到白色粉末即为卡巴他赛前体。石油醚和乙酸乙酯的比例为15：1。
所述的固体催化剂Ti(SO4)O采用下述方式制备：1)室温下将10mL Ti(OC4H9)4滴加到30mL无水乙醇中，之后滴加入2mL的冰醋酸，搅拌20-25min，得到均匀透明的淡黄色溶液；2)2mL蒸馏水和10mL无水乙醇配成的溶液中缓慢滴加入0.4mL的HNO3，得到pH值约为2.7的溶液；3)将步骤2)得到的溶液缓慢滴加到步骤1)制备的淡黄色溶液中，得到均匀透明的淡黄色溶液，继续搅拌1h，放置陈化待用；4)恒温陈化干燥得黄色透明干凝胶，凝胶用稀硫酸溶液浸渍后烘干，最后至于马弗炉中焙烧得白色固体超强酸Ti(SO4)O粉体，密封备用。
目前，随着技术的发展，酯化反应的催化剂的种类也随之增多，本申请出一种新的纳米固体超强酸催化剂Ti(SO4)O，首次提出了一种新的固体超强酸催化剂结构模型，并同时指出SO42–基团是在纳米二氧化钛晶体结构内化学键合而不是在二氧化钛表面，具有潜在的高稳定性和可重复使用性。可以运用此技术在卡巴他赛的合成工艺中，在保证催化效果的同时既避免了DCC所造成的过敏反应，又能保证DCC不会残留在产品中。
Ti(SO4)O可通过固体超强酸中的S＝O键具有共价双键的特性，具有很强的吸电子诱导效应，使电子云发生偏移，从而产生超强酸性。由于O的电负性大于S的电负性，因此S周围的电子云会向氧偏移，从而导致与S相邻的M—O上的电子云也会向O偏移，因此金属Ti处就产生强的Lewis酸中心，因此表现出超强酸性。
以上内容仅为本发明的较佳实施例，对于本领域的普通技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (3)
1.一种使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线，其特征在于，包括下述步骤：
在装有温度计、搅拌器和回流冷凝管的四口烧瓶中加入Dimethoxy-10-DAB、(4S,5R)-2，2-二甲基-4-苯基-3-叔丁氧基羰基-3，5-氧氮杂环戊烷甲酸、固体催化剂Ti(SO4)O、以及溶剂甲苯，加热至60-80℃，TLC检测反应结束后，过滤，减压蒸馏后得到淡黄色膏状物，石油醚和乙酸乙酯结晶得到白色粉末即为卡巴他赛前体。
2.根据权利要求1所述的使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线，其特征在于，所述的固体催化剂Ti(SO4)O用下述方式制备：
1)室温下将10mL Ti(OC4H9)4滴加到30mL无水乙醇中，之后滴加入2mL的冰醋酸，搅拌20-25min，得到均匀透明的淡黄色溶液；
2)2mL蒸馏水和10mL无水乙醇配成的溶液中缓慢滴加入0.4mL的HNO3，得到pH值约为2.7的溶液；
3)将步骤2)得到的溶液缓慢滴加到步骤1)制备的淡黄色溶液中，得到均匀透明的淡黄色溶液，继续搅拌1h，放置陈化待用；
4)恒温陈化干燥得黄色透明干凝胶，凝胶用稀硫酸溶液浸渍后烘干，最后至于马弗炉中焙烧得白色固体超强酸SO42-/TiO2粉体，密封备用。
3.根据权利要求1所述的使用新型催化剂的紫杉醇衍生物卡巴他赛合成路线，其特征在于，石油醚和乙酸乙酯的比例为15：1。
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