CN103420804B - 一种制备高纯度羟基酪醇的方法 - Google Patents
一种制备高纯度羟基酪醇的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103420804B CN103420804B CN201310199087.5A CN201310199087A CN103420804B CN 103420804 B CN103420804 B CN 103420804B CN 201310199087 A CN201310199087 A CN 201310199087A CN 103420804 B CN103420804 B CN 103420804B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxytyrosol
- dopac
- methyl esters
- purity
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Abstract
本发明公开了一种制备高纯度羟基酪醇的方法。其方法为：以水为溶剂，加入还原剂，3，4-二羟基苯乙酸甲酯，反应制备得到羟基酪醇粗品，然后采用分子蒸馏的方法制备高纯度羟基酪醇，纯度达到99.0％～99.9％。本发明中的合成工艺简单，绿色环保，提纯方法条件温和，操作简单，可以制得高纯度的羟基酪醇，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及以水为溶剂合成制备及分子蒸馏提纯制备高纯度羟基酪醇(3，4-二羟基苯乙醇)的方法。
背景技术
羟基酪醇(hydroxytyrosol)，又称3，4-二羟基苯乙醇(3，4-dihydroxyphenylethanol)；分子式C8H10O3，CAS：10597-60-1，分子量：154.16；其结构式如下：
羟基酪醇是一种天然的多酚类化合物，主要以橄榄苦苷的形式存在于橄榄科橄榄属的果实和树叶中，是橄榄油中的有效成分。由于其邻苯二酚和苯乙醇的结构，所以羟基酪醇有很强的抗氧化性，近年来得到了广泛的关注。研究表明，羟基酪醇除了极强的抗氧化作用外，对保持骨密度，预防骨质疏松有益；有抗癌防癌的功效；可有效降低吸烟对人体的危害；具有抗菌作用；有助于糖尿病、肥胖症等与线粒体功能失调相关疾病的治疗，并可降低该类疾病的发病率。将其作为食品添加剂、化妆品和保健品成分有着很好的应用前景。
目前，羟基酪醇的生产主要是采用植物提取的方法，从橄榄果实和叶中，或从生产橄榄油的工业废水中提取。如公开号为CN101298411的发明专利，公开了采用分子蒸馏的方法从橄榄提取液中提取羟基酪醇：(1)将橄榄提取液经过苯乙烯类树脂柱色谱；(2)乙酸乙酯萃取后浓缩；(3)通过分子蒸馏将产品中的羟基酪醇含量由40％提高至80％左右。但是由于提取液中含有大量与羟基酪醇结构相似的酪醇及其他生物碱，经分子蒸馏过程中不可避免地进入到产品中，提纯后的产品中羟基酪醇的纯度只有80％左右，仍需采取柱色谱的方法进一步纯化，工艺操作复杂，需要大量溶剂，且产品收率低，不适合工业化放大生产。
对羟基酪醇的化学合成研究较多，合成方法较多，目前可用于工业生产的是帝斯曼公司发表的一条合成路线(WO2008128629)，其中采用四氢锂铝还原3，4-二羟基苯乙酸甲酯，以干燥的四氢呋喃为溶剂，将得到的粗品采用高温减压蒸馏得到93％的羟基酪醇产品。此项工艺有以下缺点：(1)在投料过程中，加入强还原剂四氢铝锂可产生大量气泡，温度骤升；(2)采用四氢呋喃为溶剂，毒性大，环境污染严重；(3)减压蒸馏温度达到200℃以上，羟基酪醇会被氧化，生成黑棕色焦油，影响产品的收率。另外，高温操作反应不适合大批量高纯度羟基酪醇产品的生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供了一种制备高纯度羟基酪醇的方法。
为解决上述问题，本发明是通过以下技术方案来实现的。
一种羟基酪醇的合成方法，反应式如下图所示：
1.一种羟基酪醇的合成方法，包括以下步骤：
(1)在反应容器中加入蒸馏水，冰浴冷却至0℃后，加入还原剂，还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠中的任一一种；
(2)冰浴冷却至0℃后滴加98％的3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液，反应中蒸馏水与3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液的体积比在1∶4～1∶8之间，3，4-二羟基苯乙酸甲酯与还原剂的摩尔比在1∶3～1∶5之间；
(3)室温反应3～10h；
(4)反应结束后，冰浴冷却，滴加浓盐酸调pH值在1～3之间，抽滤，得到淡黄色滤液，加入乙酸乙酯萃取滤液2～3次，合并乙酸乙酯层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，蒸馏除去乙酸乙酯，得到羟基酪醇粗品。
2.羟基酪醇的纯化方法，包括以下步骤：
(1)将含有羟基酪醇的粗品进行I级分子蒸馏
将含有羟基酪醇的粗品在真空度10～20Pa，蒸馏温度90～100℃，物料流速1～3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速200～400r/min，加料口循环水温度40～80℃的条件下进行I级分子蒸馏。其中，羟基酪醇的粗品中含有杂质(一种或多种)：3，4-二羟基苯乙酸甲酯，3，4-二羟基苯乙酸，3，4-二羟基苯乙酸乙酯，硼酸，氯化钠，氯化钾，偏硼酸钠，偏硼酸钾；残留溶剂(一种或多种)：乙酸乙酯，水。
(2)将I级分子蒸馏所得物料进行II级分子蒸馏
将I级分子蒸馏重相所得物料在真空度10-1～1Pa，蒸馏温度120～170℃，物料流速1～3mL/min，冷凝面温度25～70℃，刮膜转速200～400r/min，加料口循环水温度40～80℃的条件下进行II级分子蒸馏。I级分子蒸馏所得物料中含有杂质(一种或多种)：3，4-二羟基苯乙酸甲酯，3，4-二羟基苯乙酸，3，4-二羟基苯乙酸乙酯，硼酸，氯化钠，氯化钾，偏硼酸钠，偏硼酸钾。
本发明提供了一种绿色制备高纯度羟基酪醇的方法。本发明方法采用水为溶剂，减少了有机试剂的用量，操作简便，条件温和，可进行大规模的工业化生产。
附图说明
图1羟基酪醇对照品的HPLC图
图2本发明制备的羟基酪醇的HPLC图
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明，但本发明并不仅限于这些实施例。
实施例1
在5L反应器中，加入2.8L蒸馏水，低温冷却至0℃，加入硼氢化钾(688g，12.76mol)，向其中滴加98％的3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液(582g，458mL，3.19mol)。滴加完毕后，室温下搅拌反应4.5h，反应结束。低温冷却，向其中滴加浓盐酸调pH至1～3，抽滤，得到淡黄色滤液，加入乙酸乙酯萃取滤液3次，合并有机相，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液1L，洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，45℃减压蒸馏溶剂后得到金黄色油状物480mL，纯度80％。
将棕黄色油状的羟基酪醇粗品(480mL，含羟基酪醇80％)倒入加料口，通40℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度20Pa，蒸馏温度90℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速245r/min的条件下进行I级分子蒸馏，最终得到I级分子蒸馏物料(重相)356mL。
将浅黄色黏稠油状I级分子蒸馏物(356mL)料倒入加料口，通60℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度1Pa，蒸馏温度140℃，物料流速为3mL/min，冷凝面温度为60℃，刮膜转速为245r/min的条件下进行II级分子蒸馏，最终得到II级分子蒸馏物料(轻相)345g，纯度99.8％，收率70％。1H NMR(500MHz，CHCl3)，δ：2.66(t，2H，J＝7.2Hz)，3.68(t，2H，J＝7.2Hz)，6.52(dd，1H，J＝2.1，7.9Hz)，6.77(d，1H，J＝2.1Hz)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)。MS(ESI+)：153(M-)。IR(KBr)，(cm-1)3333，2953，2884，2752，1715，1601，1523，1446，1361，1276，1042，955，918，850，806，784。
实施例2
在5L反应器中，加入3.2L蒸馏水，低温冷却至0℃，加入硼氢化钾(800g，14.7mol)，向其中滴加98％的3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液(832g，655mL，4.2mol)，滴加完毕后，室温搅拌反应，6h后，反应结束，低温冷却至0℃，向其中滴加浓盐酸调pH至1～3，抽滤，得到淡黄色滤液，加入乙酸乙酯萃取滤液2次，合并有机相，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液1L，剧烈搅拌，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，45℃减压蒸馏溶剂后得到金黄色油状物500mL，纯度81％。
将棕黄色油状的羟基酪醇粗品(500mL，含羟基酪醇81％)倒入加料口，通60℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度16Pa，蒸馏温度90℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速260r/min的条件下进行I级分子蒸馏，最终得到I级分子蒸馏物料(重相)380mL。
将浅黄色粘稠油状I级分子蒸馏物料(380mL)倒入加料口，通70℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度0.8Pa，蒸馏温度120℃，物料流速2mL/min，冷凝面温度70℃，刮膜转速为260r/min的条件下进行II级分子蒸馏，最终得到II级分子蒸馏物料(轻相)360g，纯度99.9％，收率56％。
实施例3
在3L反应器中，加入2L蒸馏水，低温冷却至0℃，加入硼氢化钾(329g，6.1mol)，向其中缓慢滴加98％的3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液(307g，241mL，1.68mol)。滴加完毕后，加热回流反应7h，反应结束，低温冷却至0℃，滴加浓盐酸调pH至1～3，抽滤，得到淡黄色滤液，加入乙酸乙酯萃取滤液3次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶1L洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，45℃减压蒸馏溶剂后得到金黄色油状物213mL，纯度76％。
将棕黄色油状的羟基酪醇粗品(213mL，含羟基酪醇76％)倒入加料口，通70℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度20Pa，蒸馏温度90℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速245r/min的条件下进行I级分子蒸馏，最终得到I级分子蒸馏物料(重相)160mL。
将浅黄色粘稠油状I级分子蒸馏物料(160mL)倒入加料口，通80℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度1Pa，蒸馏温度130℃，物料流速为1mL/min，冷凝面温度为55℃，刮膜转速200r/min的条件下进行II级分子蒸馏，最终得到II级分子蒸馏物料(轻相)120g，纯度99.2％，收率45％。
实施例4
5L反应器中，加入2.8L蒸馏水，低温冷却至0℃，加入硼氢化钠(470g，12.3mol)。向其中滴加98％的3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液(665g，523mL，3.6mol)。滴加完毕后，室温搅拌反应10h，反应结束，低温冷却至0℃，向其中滴加浓盐酸调pH至1～3，抽滤，得到淡黄色滤液，加入乙酸乙酯萃取滤液2次，合并有机相，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液0.8L洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，45℃减压蒸馏溶剂后得到金黄色油状物485g，即羟基酪醇，纯度85％。
将棕黄色油状的羟基酪醇粗品(485mL，含羟基酪醇85％)倒入加料口，通70℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度16Pa，蒸馏温度95℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速245r/min的条件下进行I级分子蒸馏，最终得到I级分子蒸馏物料(重相)415mL。
将浅黄色粘稠油状I级分子蒸馏物料(415mL)倒入加料口，通70℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度0.7Pa，蒸馏温度170℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度为40℃，刮膜转速245r/min的条件下进行II级分子蒸馏，最终得到II级分子蒸馏物料(轻相)375g，纯度99.0％，收率68％。
实施例5
5L反应器中，加入3L蒸馏水，低温冷却至0℃，加入硼氢化钠(869g，22.95mol)，向其中滴加98％的3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液(836g，658mL，4.59mol)，室温搅拌反应3h，反应结束，低温冷却至0℃，滴加浓盐酸调pH至1～3，抽滤，得到淡黄色滤液，加入乙酸乙酯萃取滤液3次，合并有机相，加入饱和碳酸氢钠水溶液0.5L洗涤，分液，用无水硫酸钠干燥，45℃减压蒸馏溶剂后得到金黄色油状物510mL，即羟基酪醇，产率75％。
将棕黄色油状的羟基酪醇粗品(510mL，含羟基酪醇75％)倒入加料口，通40℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度20Pa，蒸馏温度90℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速为400r/min的条件下进行I级分子蒸馏，最终得到I级分子蒸馏物料(重相)370mL。
将浅黄色粘稠油状I级分子蒸馏物料(370mL)倒入加料口，通70℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度0.6Pa，蒸馏温度160℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度40℃，刮膜转速300r/min的条件下进行II级分子蒸馏，最终得到II级分子蒸馏物料(轻相)340mL，纯度99.2％，收率48％。
实施例6
在5L反应器中，加入2.8L蒸馏水，低温冷却至0℃，加入硼氢化钾(688g，12.76mol)，向其中滴加98％的3，4-二羟基苯乙酸甲酯甲醇溶液(582g，458mL，3.19mol)。滴加完毕后，室温下搅拌反应5h，反应结束。低温冷却至0℃，向其中滴加浓盐酸调pH至1～3，抽滤，得到淡黄色滤液，加入乙酸乙酯萃取滤液3次，合并有机相，加入饱和碳酸氢钠水溶液1L洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，45℃减压蒸馏溶剂后得到金黄色油状物480mL，纯度80％。
将棕黄色油状的羟基酪醇粗品(480mL，含羟基酪醇80％)倒入加料口，通40℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度10Pa，蒸馏温度90℃，物料流速3mL/min，冷凝面温度为25℃，刮膜转速为200r/min的条件下进行I级分子蒸馏，最终得到I级分子蒸馏物料(重相)356mL。
将浅黄色粘稠油状I级分子蒸馏物(356mL)料倒入加料口，通70℃循环水加热物料。物料预热10min后，在真空度1Pa，蒸馏温度145℃，物料流速4为3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速245r/min的条件下进行II级分子蒸馏，最终得到II级分子蒸馏物料(轻相)345g，纯度99.8％，收率70％。
Claims (6)
1.一种制备高纯度羟基酪醇的方法，其特征在于包括下列步骤：
(1)合成步骤为以水作为反应溶剂，以硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂还原3，4-二羟基苯乙酸甲酯，反应完毕后，加酸调pH值至1～3，抽滤，乙酸乙酯萃取，浓缩得到羟基酪醇粗品；
(2)纯化步骤为将羟基酪醇粗品采用两级分子蒸馏的方法提纯制备高纯度羟基酪醇；
其中I级分子蒸馏条件为：真空度10～20Pa，蒸馏温度90～100℃，物料流速1～3mL/min，冷凝面温度25℃，刮膜转速200～400r/min，加料口循环水温度40～80℃；
II级分子蒸馏条件为：真空度10-1～1Pa，蒸馏温度120～170℃，物料流速1～3mL/min，冷凝面温度25～70℃，刮膜转速200～400r/min，加料口循环水温度40～80℃。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中3，4-二羟基苯乙酸甲酯是其甲醇溶液，3，4-二羟基苯乙酸甲酯的含量是98％。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中3，4-二羟基苯乙酸甲酯与蒸馏水的体积比在1∶4～1∶8。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中3，4-二羟基苯乙酸甲酯与还原剂的摩尔比是1∶3～1∶5。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中的酸是浓盐酸。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)反应时间控制在3～10h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310199087.5A CN103420804B (zh) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | 一种制备高纯度羟基酪醇的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310199087.5A CN103420804B (zh) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | 一种制备高纯度羟基酪醇的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103420804A CN103420804A (zh) | 2013-12-04 |
| CN103420804B true CN103420804B (zh) | 2015-09-30 |
Family
ID=49646238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310199087.5A Active CN103420804B (zh) | 2013-05-24 | 2013-05-24 | 一种制备高纯度羟基酪醇的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103420804B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110128246B (zh) * | 2019-06-10 | 2022-07-26 | 杭州志源生物科技有限公司 | 一种羟基酪醇的制备方法 |
| CN113264814B (zh) * | 2021-06-10 | 2022-07-26 | 南京斯贝源医药科技有限公司 | 一种制备羟基酪醇的工艺 |
| CN114150025B (zh) * | 2021-12-06 | 2022-09-09 | 西安海斯夫生物科技有限公司 | 一种高纯度羟基酪醇的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101298411A (zh) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | 天津市尖峰天然产物研究开发有限公司 | 从橄榄提取液中提取羟基酪醇的方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007009590A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Dsm Ip Assets B.V. | Process for the preparation of phenolic compounds |
-
2013
- 2013-05-24 CN CN201310199087.5A patent/CN103420804B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101298411A (zh) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | 天津市尖峰天然产物研究开发有限公司 | 从橄榄提取液中提取羟基酪醇的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103420804A (zh) | 2013-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103193791B (zh) | 一种药用青蒿素的合成方法 | |
| CN103788090B (zh) | 一种(1r,6s)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4,3,0]壬烷的外消旋化方法 | |
| CN103420804B (zh) | 一种制备高纯度羟基酪醇的方法 | |
| CN104059041A (zh) | 抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法 | |
| CN101962374A (zh) | 一种芹菜甲素的制备方法 | |
| CN103524314B (zh) | 一种采用高速逆流色谱法分离制备左旋棉酚的方法 | |
| CN103145656A (zh) | 一种提高合成2-氧代-2-呋喃乙酸收率的方法 | |
| CN106810555B (zh) | 一种利用金属还原剂由氧化苦参碱制备苦参碱的方法 | |
| CN102702191A (zh) | 长春西汀的合成方法 | |
| CN102993135B (zh) | 一种奥利司他的纯化方法 | |
| CN105175368B (zh) | 一种3‑糠醛类产物的制备方法 | |
| CN103724317A (zh) | 一种利用联苯双酯制备双环醇的方法 | |
| CN108164398A (zh) | 一种羟基酪醇合成工艺的改进方法 | |
| CN105085267A (zh) | 丹酚酸a的合成方法 | |
| CN101585745B (zh) | L-3-羟基-4-甲氧基-5-甲基-苯丙氨醇/酸化合物的合成 | |
| CN103626649B (zh) | 一种制备培维a酸的方法 | |
| CN108675918B (zh) | 一种白皮杉醇的合成方法 | |
| CN103193790B (zh) | 抗疟疾类药物青蒿素的高效制备方法 | |
| CN105541815B (zh) | 一种卡格列净的制备方法 | |
| CN107540564B (zh) | 沃拉帕沙中间体的制备方法 | |
| CN110294708A (zh) | 三氟乙硒基菲啶和3,4-二氢异喹啉类衍生物的制备方法 | |
| CN101570564B (zh) | 一种丹参酮ⅱa丙烯酸的精制方法 | |
| CN103012170A (zh) | 一种4-甲氧基苯乙胺的制备方法 | |
| CN114773303B (zh) | 一种抗癌药物先导物木脂素Aglacin B的制备方法 | |
| CN106496263A (zh) | 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220728 Address after: 276700 No. 1, Xingfu street, Linshu Economic Development Zone, Linyi City, Shandong Province Patentee after: Shandong whole world Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Room 602, unit 2, building 18, Ginza garden, No. 7 Zhuanshan West Road, Lixia District, Jinan City, Shandong Province, 250014 Patentee before: Ling Xiao |
|
| TR01 | Transfer of patent right |