CN101415697A - 制备非晶的、无水结晶的或水合结晶的多西紫杉醇的方法 - Google Patents
制备非晶的、无水结晶的或水合结晶的多西紫杉醇的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备非晶的、无水结晶的或水合结晶多西紫杉醇的方法。根据本发明，可以使用溶剂沉淀、形成胶体等方法高收率地制备非晶的、无水结晶的和水合结晶多西紫杉醇。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年1月2日提交的韩国专利申请No.2006-0000276的优先权，本发明将其完全引入作为参考。
发明背景
(a)技术领域
本发明涉及制备高纯度，非晶的、无水结晶的或水合结晶的多西紫杉醇(docetaxel)的方法，该方法使用几种溶剂，通过溶剂沉淀、胶体形成等手段实现，具有高转化率和高收率。
(b)相关领域描述
同紫杉醇(paclitaxel)一样，多西紫杉醇用作重要的抗癌药剂之一。多西紫杉醇是通过从紫杉的叶和干中得到多西紫杉醇的前体如10-去乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III等，然后将所得前体通过化学反应经半合成而得多西紫杉醇。
与紫杉醇类似，多西紫杉醇在大多数药学溶剂(包括水)中表现出很弱的溶解性，因此在其配制和处方方面受到很多的限制。
物质的溶解性受到该物质的固态属性的影响，有文献表明非晶结构的溶解度比其最稳定的结晶结构的溶解度高出10倍至1600倍(Bruno C.Hancock和Michael Parks，What is the true solubilityadvantage for amorphous pharmaceuticals.Pharmaceutical Res.2000，17，397-404)。这表明尽管物质对特定溶剂的溶解性很大程度上决定于该物质本身的属性，但可通过改变该物质的构型来改善其溶解性。除改变物质的构型外，物质的溶解度和溶解速率还可以通过减小物质颗粒的尺寸，从而增大它们的表面积来改善。另一方面，如果颗粒的构型是非晶的，与结晶构型相比，它们的稳定性通常会随储存时间的增长而降低。Jacques Doveze等的韩国专利No.10-0391753公开了多西紫杉醇水合物比其无水物更稳定。
相应地，因多西紫杉醇的属性随其最终形态(包括非晶、结晶形态、水合物形态及无水物形态)变化时，有必要根据其最终用途选择性地制备具有合适形态的多西紫杉醇。然而，至今为止，几乎没有公开过任何能选择性地制备具有特定形态的多西紫杉醇的方法。
最近，由于水合物的稳定性，人们越来越关注多西紫杉醇水合物的制备方法。Jacques Doveze等在韩国专利No.10-0391753中描述了通过水和具有1至3个碳原子的脂肪族醇的混合物中结晶多西紫杉醇来，并在大约40℃、减压到4至7kPa、相对湿度控制在大约80％的潮湿气氛下干燥所得产物来获取多西紫杉醇三水合物。该专利中提出的方法包含结晶和水合两个过程。在结晶过程中，在优选温度为40至60℃将多西紫杉醇溶解于具有1至3个碳原子的脂肪醇中，然后在相同温度向其中加入纯净水(purified water)，冷却得晶体。在该实施方案中描述了将303g多西紫杉醇加热至50℃直至其完全溶解于0.983L乙醇中，保持在50℃的温度，将4.39L纯净水在1小时内加入到混合物中。然而，该结晶过程需要在溶剂下直至高温下加热至少1小时，这可能会导致多西紫杉醇因其不稳定性而降解。尽管已表明在该实施方案中所使用样品的滴定度在结晶过程中从最初的92.4％提高至98.7％，但结晶过程中产生的降解物质可能包含在所含杂质中。因此，就需要对所描述的实施方案进行评估并将采用了多西紫杉醇的结晶过程中出现的杂质与纯度高达99.5％的多西紫杉醇比较，因为该过程是制备过程的最后一步，其决定了最终产物的形态。据此，该方法的局限之处在于其没有对采用了低滴定度样品的结晶过程产生的降解产物进行评估。
Arun Prakash Sharma等在美国专利No.6,838,569中公开了紫杉醇和多西紫杉醇三水合物的纯化方法。在上述方法中，部分纯化的多西紫杉醇在烷烃-氯代烷烃、丙酮-己烷条件下纯化至99.53％的色谱纯度，进而用乙腈和水结晶。在50至70℃温度将纯化的多西紫杉醇溶解于乙腈后，向其中缓慢加入纯净水，在15至20℃温度另外进行搅拌得沉淀。对于上述专利中公开的方法，尽管未提及溶解时间，但即使在结晶前后的纯度只有很小的改变，也不可避免在加热至50至70℃时多西紫杉醇会发生降解。另外，因为所采用的过程为最终的纯化步骤，回收率可能是非常重要的因素。本发明所述的实施方案表明在结晶之前由460g无水多西紫杉醇能获取415g多西紫杉醇三水合物(含水量6.8％)，但是考虑到含水量，实际的收率为大约84％，这样一个收率是非常低的。这是常用的重结晶方法的弊端之一。
Li Jinliang等在国际专利公开WO2004/099167中公开了通过结晶无水多西紫杉醇的纯净水和丙酮混合溶液来制备三水合物的方法。在实施方案中，将87g无水物溶解于丙酮中，然后向其中加入1.5倍的纯净水，在0℃结晶两天，制得85g三水合物(含水量6.43％)。然而，该方法也是一种常见的重结晶方法，在考虑含水量的情况下，实际的回收率低至91％。
Lee等提出了使用几种溶剂来制备非晶的、无水结晶或水合结晶紫杉醇的方法(Jeong Hoon Lee，Un-Sook Gi，Jin-Hyun Kim，YongaeKim，Seon-Ho Kim，Hunseung Oh，和Bumchan Min，Preparation andcharacterization of solvent induced dihydrated，anhydrous，andamorphous paclitaxel，Bull.Korean Chem.Soc.，2001，22，925-928)。在本方法中，紫杉醇的结晶结构可由几种所采用的溶剂来选择，但减压干燥和重结晶带来了如下众多问题。
首先，在Lee等提出的简单减压干燥情况下，当紫杉醇在干燥时，其同时会凝胶而涂覆于干燥过程所用的容器上，因此回收是非常困难的。而且，由于所形成颗粒的尺寸非常大，即使在回收和粉碎后仍然是超过100μm。如此大的颗粒尺寸可能会导致溶解性的降低，并且使得当剩余溶剂的量无限小时的干燥变得困难。根据ICH指南(人用药品注册技术要求国际协调会议(International Conference onHarmonisation of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use))，在医学用途的药品中每种溶剂应该低于某一特定水平，并且在使用例如减压蒸干的干燥方法时，往往会因颗粒的尺寸和属性而花费相当长的时间以降低残留溶剂的水平。另外，现有的重结晶方法因结晶过程自身的特点而具有低的收率，因而需要在低温条件下较长时间完成重结晶过程，而且形成的晶体尺寸很大。
发明内容
为了解决前述的问题，本发明的目的是提供通过使用几种溶剂有效地、选择性地制备非晶的、无水结晶或水合结晶形式的多西紫杉醇的方法。
附图说明
图1A和图1B显示了使用HPLC分析在实施例1所述制备过程前后多西紫杉醇的纯度的HPLC分析结果，其中图1A显示了制备过程前样品的HPLC分析结果，图1B显示了制备过程后样品的HPLC分析结果。
图2A显示了实施例1中通过溶剂沉淀制备所得非晶多西紫杉醇的SEM(扫描电子显微镜)分析结果，图2B显示了上述所得的非晶多西紫杉醇XRPD(X-射线粉末衍射仪)分析结果。
图3A显示了实施例4中通过胶体形成制备所得无水结晶多西紫杉醇的SEM分析结果，而图3B显示了上述所得的无水结晶多西紫杉醇的XRPD分析结果。
图4显示了实施例5低温条件下通过溶剂沉淀制备所得水合结晶多西紫杉醇的XRPD分析结果。
图5显示了实施例6中通过在有机溶剂和纯净水的混合溶液中溶解后降压条件下蒸干制备所得的水合结晶多西紫杉醇的XRPD分析结果。
图6显示了实施例7中通过在有机溶剂和纯净水的混合溶液中溶解后向其中加入纯净水形成沉淀而制备所得的水合结晶多西紫杉醇的XRPD分析结果。
图7A至图7C显示了说明对比例1中在高温下溶剂沉淀后在室温下搅拌制备多西紫杉醇过程前后纯度改变的HPLC和XRPD分析结果，其中图7A显示了沉淀前样品的HPLC分析结果，图7B显示了沉淀后样品的HPLC分析结果，图7C显示了XRPD分析结果。
优选实施方案的详细描述
通过参考如下详细叙述，本发明的更为完整的意义以及其它多种优点将变得更为清楚并且更容易理解。
本发明涉及制备多西紫杉醇的方法，包括通过溶剂沉淀、胶体形成等制备非晶的、无水结晶或水合结晶的多西紫杉醇的方法，该方法具有高转化率和高收率。
本发明所述的制备多西紫杉醇的方法具有能有效地产生多西紫杉醇的细颗粒的优点，且收率高。另外，该方法在保持纯度的情况下能够通过简单的方法从高纯度多西紫杉醇来制备具有所需要的形态的多西紫杉醇，且具有高的转化率和高收率。
本发明下面所述多西紫杉醇的制备方法可以用于制备含多西紫杉醇物质，该物质除含有多西紫杉醇外还含有紫杉烷(taxane)，还用于制备含有多西紫杉醇作为单独成分的物质。本发明中“含多西紫杉醇物质”的意思是含有紫杉烷类物质包括紫杉醇和多西紫杉醇的物质，其中多西紫杉醇的量(纯度)为50％或更高，优选70％或更高，更为优选90％或更高，最优选98.5％或更高。
首先，本发明涉及通过使用极性-非极性溶剂的溶剂沉淀方法来制备非晶的多西紫杉醇的方法。尽管如前所述，多西紫杉醇为微溶物，然而已知其非晶结构的溶解性是其稳定结晶结构溶解性的10倍至1600倍。在现有技术中，为获得非晶的多西紫杉醇不得不使用复杂麻烦的方法，然而本发明使用特定的极性-非极性溶剂经溶剂沉淀的方法使得非晶多西紫杉醇的制备过程变得简单且容易，而且具有高转化率和高收率。
本发明所述的非晶多西紫杉醇的制备方法包含如下步骤：
将含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解在极性溶剂中；
将上步所得的溶液加入到非极性溶剂中以产生沉淀；和
过滤并干燥制得的沉淀以获得非晶的多西紫杉醇。
在上述制备非晶多西紫杉醇的方法中，极性溶剂优选选自卤代烷烃、酮及其混合溶剂。作为卤代烷烃，可以使用二氯甲烷、氯仿等，而所述的酮可以是丙酮。建议将多西紫杉醇以浓度1至30％(w/v)、优选5至20％(w/v)溶解于极性溶剂中，以保持初始纯度和实现高纯度非晶多西紫杉醇的高收率。
对于上述非极性溶剂，优选使用至少一种选自下列的溶剂：烷烃、环烷烃，以及所具有的极性值不高于二异丙基醚的极性值的非极性溶剂，因为高于这个值时可能发生即时沉淀(instant precipitation)。所述烷烃为己烷或戊烷，环烷烃为环己烷或环戊烷，而且所具有的极性值不超过二异丙基醚的非极性溶剂可以是二烷基酯。
在将溶有含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇的极性溶剂溶液加入到非极性溶剂中的步骤中，非极性溶剂的体积优选为所加入溶液的体积的5倍或更高，更为优选地，所述溶剂和非极性溶剂的体积比率为1:8至1:20。如果所用非极性溶剂的量偏离上述范围，将很难产生有效的沉淀。将如此获得的沉淀在减压条件下过滤并干燥，这样就以容易和简单的方式制得非晶的多西紫杉醇。
另外，本发明涉及通过使在可形成胶体的溶剂中处于悬浮状态的含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇胶化来制备无水结晶多西紫杉醇的方法。尽管无水结晶多西紫杉醇具有优异的存储稳定性，但其溶解性低。然而，根据本发明所述的制备方法，因要制备的多西紫杉醇的颗粒非常细小，其溶解度可以得到很大的提高。因此，本发明涉及制备具有改善的溶解性和极好的存储稳定性的无水结晶多西紫杉醇的方法。
本发明所述的制备无水结晶多西紫杉醇的方法包含如下步骤：
使在可形成胶体的溶剂中处于悬浮状态的、并未完全溶解的含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇胶化；并且，
蒸掉所得胶体溶液中的溶剂，在减压条件下干燥以得到无水结晶多西紫杉醇的细粉末。
上述针对多西紫杉醇的可形成胶体的溶剂并未将多西紫杉醇完全溶解而是使得多西紫杉醇保持处于悬浮状态，可以使用丙酮。
当将多西紫杉醇溶解于丙酮时，多西紫杉醇以1至30％(w/v)的浓度、优选5至10％(w/v)的浓度加入。溶剂蒸发可以使用常见的旋转蒸发器进行，温度优选在35℃至40℃。在本发明中，“胶体”的意思是指多西紫杉醇悬浮于溶剂、未被溶解的状态。
通过上述方法制备无水结晶多西紫杉醇的优点在于该方法可使得残留溶剂保持在较低水平，这是因为在胶体中引入了细微颗粒的形成而使得干燥过程变得很容易，而不会出现在Lee等提出的方法中呈现的常见减压干燥方法带来的弊端，即该方法中当颗粒附着在容器上时微粒的尺寸会增加。此外，由于所获得的颗粒的尺寸为5至30μm，因此溶解性得到了显著改善。
此外，本发明涉及制备水合结晶多西紫杉醇的方法，该方法通过将含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解于有机溶剂中，并通过加入纯净水或缓冲溶液使之沉淀。从溶解性角度来讲，水合结晶形式是一种有利的形态，然而现有技术中的水合结晶多西紫杉醇的制备方法因在相对高温的条件下进行而降低了多西紫杉醇的稳定性，这些方法不能保证最终产物的纯度。然而，本发明所述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法是在相对较低的温度下进行，因此有利于多西紫杉醇的稳定性而且能保持初始的纯度。
本发明所述制备水合结晶多西紫杉醇的方法包括如下步骤：
将含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇在室温下溶解于有机溶剂中；
向所得溶液中加入纯净水或缓冲溶液；
在-20℃至20℃、优选0℃至10℃下静置1小时至48小时，优选5至24小时，产生沉淀；和
过滤产生的沉淀以获得水合结晶多西紫杉醇。
在上述制备水合结晶多西紫杉醇的方法中，作为有机溶剂，可以使用选自具有1至3个碳原子的醇，如甲醇、乙醇或丙醇，以及酮如丙酮，和乙腈的至少一种。将多西紫杉醇以1至30％(w/v)、优选5至20％(w/v)的浓度溶解于有机溶剂。
通过上述方法获得的水合结晶多西紫杉醇并不局限于某一特定的水合形式，可以为单水合物、二水合物或三水合物形式。
纯净水或缓冲溶液优选以体积比为10:4至10:15(溶液体积：纯净水或缓冲溶液的体积)、优选为10:10至10:12(溶液体积：纯净水或缓冲溶液的体积)加入。当纯净水的体积比率小于上述范围时，沉淀可能会很慢或者根本不出现沉淀。当纯净水的体积比率高于上述范围时，反应过程中的溶液的体积会过度增大，也可以使用缓冲溶液，磷酸盐缓冲溶液或氨水缓冲溶液。
上述通过将含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇在室温下溶解于有机溶剂中并通过加入纯净水使之沉淀而获得水合结晶多西紫杉醇的方法使用了与在Jacques Doveze等人在韩国专利No.10-0391753中公开的方法中采用的相似的溶剂，然而本发明所述方法的优点在于其能以非常简单的方式应用于工业领域。
换言之，Jacques Doveze提出的方法是在40至60℃的温度溶解具有1至3个碳原子的脂肪族醇，该过程可能导致多西紫杉醇稳定性方面的严峻问题。尽管Jacques Doveze描述了通过将多西紫杉醇在50℃溶解于乙醇中1小时，然后通过加入纯净水而产生晶体的方法所获得的多西紫杉醇的纯度由92.4％增加至98.7％，然而本发明的发明者发现按照其公开的相同方法(与本发明所述实施过程并列)，当将纯度为99.7％的多西紫杉醇在50℃溶解于甲醇中，然后静置0至24小时时，在0小时、1小时、5小时、10小时和24小时的纯度分析显示出纯度骤然下降，这与韩国专利No.10-0391753不同(参见如下对比例2)。当按照Jacques Doveze所述，将多西紫杉醇溶解于甲醇中并在50℃温度保持至少1小时至反应完成时，经验证多西紫杉醇的纯度降低至95.7％，而且多西紫杉醇有降解。该结果证实了这样的事实：当在多西紫杉醇溶解于溶剂如醇后温热时，多西紫杉醇会发生降解。这样，尽管Jacques Doveze的方法能够成功制备水合结晶形式的多西紫杉醇，然而该方法很难在高纯度的同时保证多西紫杉醇的稳定性。在该方面，与前述方法不同的是，本发明所述的室温下溶解后在低温下进行溶剂沉淀的方法是大有用处的，并且可用于工业领域。这也就是说Jacques Doveze的方法试图通过增加多西紫杉醇在溶液中的浓度来提高收率，而本发明的制备水合结晶多西紫杉醇的方法的特点在于确定保持多西紫杉醇的高纯度和稳定性的最合适的温度范围，该方法的理论基础是对于保持多西紫杉醇的高纯度和稳定性，保持温度是一个非常重要的因素。
此外，本发明涉及制备水合结晶多西紫杉醇的另外一种方法，该方法通过将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解于有机溶剂和纯净水的混合溶剂或有机溶剂与缓冲溶液的混合溶剂中，然后在减压下浓缩所得溶液产生沉淀而获得水合结晶多西紫杉醇。
上述使用混合溶剂制备水合结晶多西紫杉醇的方法包括如下步骤：
将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解于有机溶剂和纯净水的混合溶剂中或有机溶剂与缓冲溶液的混合溶剂中；
蒸发所得溶液，从而除去混合溶剂中的有机溶剂而产生沉淀；和
在减压下过滤所得沉淀并干燥，以产生水合结晶多西紫杉醇。
使用上述方法制得的多西紫杉醇水合物并不局限于某一特定的水合物形式，优选地可以为单水合物、二水合物或三水合物形式。
对于有机溶剂，可以使用选自具有1至3个碳原子的醇如甲醇、丙酮和乙腈的至少一种，并且其作为与纯净水充分混合的溶剂。该有机溶剂作为与纯净水或缓冲溶液混合的混合溶剂使用，且适当的是，有机溶剂和纯净水或缓冲溶液的混合比率为7:0.5至7:5，优选7:1至7:4体积比。当纯净水的比率小于上述范围时，沉淀的形成情况可能不会很好；而如果纯净水的比率高于上述比率，反应溶液的体积变得太大。作为缓冲溶液，可以使用磷酸盐缓冲溶液、氨水缓冲溶液及其它类似缓冲溶液。多西紫杉醇在混合溶剂中的浓度为0.1至5％(w/v)、优选1至2％(w/v)。
蒸发优选使用普通旋转蒸发仪，在35℃至40℃水浴中进行。
上述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法通过将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解在机溶剂和纯净水或和缓冲溶液的混合溶剂中，使用普通旋转蒸发仪蒸发溶剂，过滤并干燥所形成的沉淀，使得能够在短时间内以高收率制备得到多西紫杉醇。也就是说，在将多西紫杉醇溶解到有机溶剂和纯净水的混合溶剂中后进行减压浓缩，残留的纯净水或缓冲溶液的比率增加，原因是有机溶剂比纯净水或缓冲溶液蒸发得更快。因此，由于多西紫杉醇的溶解性变低，沉淀开始形成。当有机溶剂经完全蒸发后，因为多西紫杉醇对纯净水的溶解性很低，因此大部分多西紫杉醇形成沉淀。如果将所形成的沉淀在减压下过滤，则可以相对容易地得到水合结晶物形式，而所得的沉淀的特征在于其颗粒很小，而且与结晶方法相比回收率非常高。此外，与结晶方法相比，可通过稳定的方法在非常短的时间内得到水合结晶形式。
此外，本发明提供另一种制备水合结晶多西紫杉醇的方法，该方法通过将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解于有机溶剂中，并通过加入大量纯净水产生沉淀而制备水合结晶多西紫杉醇。
上述通过将多西紫杉醇溶解于有机溶剂，并加入大量纯净水产生沉淀制备水合结晶多西紫杉醇的方法包括如下步骤：
将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇在室温下溶解于有机溶剂或有机溶剂与纯净水的混合溶剂中；
通过向所得溶液中缓慢加入一定量的纯净水或缓冲溶液而使所得溶液悬浮并产生沉淀；和
在减压下过滤所得沉淀，干燥得水合结晶多西紫杉醇。
通过上述方法获得的水合结晶多西紫杉醇并不局限于某一特定的水合物形式，可以是单水合物、二水合物或三水合物形式。
对于有机溶剂，可以使用至少一种有机溶剂，该有机溶剂选自：具有1至3个碳原子的醇，如与纯净水充分混合的甲醇、丙酮、乙腈和四氢呋喃。有机溶剂可以单独使用，也可以作为与纯净水混合的混合溶剂使用。在有机溶剂作为与纯净水混合的混合溶剂使用的情况下，建议混合溶剂的浓度为0.5％至50％(v/v)、优选10％至30％(v/v)。
将上述溶液缓慢加入1至20倍的体积的纯净水或缓冲溶液中得到沉淀，优选为5至10倍体积。
与现有结晶方法相比，上述制备水合结晶多西紫杉醇的方法能在非常短的时间内获得水合结晶形式的稳定产物，该方法通过将多西紫杉醇溶解于有机溶剂，并通过加入一定量的纯净水产生沉淀。这样，如果将多西紫杉醇溶解在有机溶剂或有机溶剂与纯净水的混合溶剂后缓慢加入到一定量纯净水中，由于多西紫杉醇在纯净水中的溶解度降低，因此其就悬浮并形成沉淀。由于多西紫杉醇的溶解是在室温下进行，且所形成的沉淀可以简单地通过减压过滤方法获得，因此多西紫杉醇的稳定性得以保证且回收率较高，而且该过程进行的时间较短，回收简单可行。
本发明可以通过如下的实施例进一步说明。然而，这些实施例不应以任何的方式理解为是对本发明范围的限制。
通过下述实施例中描述的方法制得的多西紫杉醇经真空干燥后，其排列和颗粒尺寸通过纯度、收率、X射线分析(XRPD)和SEM(JSM-6635F，Jeol)X射线分析(XRPD)来验证，纯度分析的条件见下面表1和表2.
表1
| 测量仪器 | Rigaku，D/MAX 3B，XRPD |
| 测量方法 | 将大约20mg的样品固定于XRPD取样器中，从5℃至25℃扫描若干分钟 |
| X射线源 | CuKa 40kV，40mA |
本说明书中多西紫杉醇的纯度和回收率在表2所述条件下使用HPLC通过数量分析计算得出。
表2
| 仪器 | Hewlett Packard 1100 HPLC |
| 柱 | Curosil PFP 4.6X50，5微米 |
| 柱温 | 35℃ |
| 移动相 | 乙腈：水(35-65％浓度梯度) |
| 流动速率 | 1ml/min |
| 注入量 | 10ul |
| 探测器 | UV(227nm) |
实施例1：制备非晶的多西紫杉醇1
所有使用的样品为纯度不低于99.7％的多西紫杉醇(图1A)，而且在制备过程之后纯度未降低(图1B)。室温下在将2g纯度为99.7％的多西紫杉醇溶解于20ml丙酮后，在搅拌下将所得溶液加入到200ml正戊烷中，从而形成沉淀。将所得沉淀过滤后，40℃真空干燥15小时，真空度为650mmHg，得纯度为99.7％的非晶的多西紫杉醇1.94g。
实施例2：制备非晶的多西紫杉醇2
将2g纯度为99.7％的多西紫杉醇溶解于20ml二氯甲烷后，在搅拌下将所得溶液加入到200ml正戊烷中，立即形成沉淀，然后将所得沉淀过滤，并在40℃真空干燥15小时，真空度为650mmHg，得纯度为99.7％的非晶的多西紫杉醇1.95g。
实施例3：制备非晶的多西紫杉醇3
将2g纯度为99.7％的多西紫杉醇溶解于20ml二氯甲烷后，在搅拌下将所得溶液加入到200ml正己烷中，立即形成沉淀，然后将所得沉淀过滤，并在40℃真空干燥15小时，真空度为650mmHg，得纯度为99.7％的非晶的多西紫杉醇1.92g。
实施例4：制备无水结晶多西紫杉醇
将2g纯度为99.7％的多西紫杉醇溶解于10ml丙酮后，在减压下浓缩。再向所得溶液中加入2ml丙酮，从而形成胶体，其中多西紫杉醇悬浮而并未完全溶解。使用旋转蒸发仪在35℃至40℃将溶剂从所得胶体中蒸发出去，并在40℃真空干燥15小时，真空度为650mmHg，得纯度为99.7％的无水结晶多西紫杉醇1.96g。
实施例5：制备水合结晶多西紫杉醇1
在室温将250mg纯度为99.7％的多西紫杉醇溶解于3ml甲醇后，向其中缓慢加入3ml蒸馏水，将其在4℃静置24小时以便结晶。将所得晶体过滤，在35℃以650mmHg的真空度干燥15小时，得254mg纯度为99.7％的水合结晶多西紫杉醇(含水量：4.5％)。
实施例6：制备水合结晶多西紫杉醇2
将300mg纯度为99.7％的多西紫杉醇溶解于60ml、混合体积比为7∶3的丙酮和蒸馏水的混合溶剂中。使用旋转蒸发仪在35℃至40℃将溶剂从所得溶液中蒸发。随着溶剂的蒸出，沉淀产生。将产生的沉淀过滤，在35℃的温度以650mmHg的真空度干燥15小时，得303mg纯度为99.7％的水合结晶多西紫杉醇(含水量：4.3％)。
实施例7：通过溶解于有机溶剂和纯净水的混合溶剂中，并加入纯净水形成沉淀来制备水合结晶多西紫杉醇：
室温将300mg纯度为99.7％的多西紫杉醇溶解于60ml、体积比为8∶2的甲醇和蒸馏水的混合溶剂中。将所得溶液缓慢加入到300ml的纯净水中，形成沉淀。将所得沉淀过滤，在35℃以650mmHg的真空度干燥15小时，得311mg纯度为99.7％的水合结晶多西紫杉醇(含水量：4.6％)。
对比例1
根据Arun Prakash Sharma等人在美国专利No.6,838,569中描述的方法，在68℃将203mg纯度为99.5％的多西紫杉醇溶解于6.11ml乙腈后，向其中逐滴缓慢加入18.34ml纯净水并搅拌，然后在20℃的温度继续搅拌3小时形成沉淀。将所得沉淀过滤，在36℃的温度真空干燥36小时，真空度为650mmHg，得162mg纯度为78.8％的水合结晶多西紫杉醇。
经验证，在对比例中所采用的条件是非常不稳定的条件，该条件下多西紫杉醇可能会降解，尽管这种降解的程度可能会因所采用的温度和时间而变化。
对比例2
为了评估高温下通过溶解于醇的方法制备的水合结晶多西紫杉醇中多西紫杉醇的稳定性，分别使用了甲醇和乙醇作为有机溶剂，溶解温度和静置温度为50℃，在静置0、1、5、10和24小时后测定多西紫杉醇的纯度和降解度变化。下面表3为测定结果。测定在如表2所示的HPLC条件下进行。
表3
从表3可以看出，在50℃溶解和静置的情况下，大部分多西紫杉醇转化成其代谢物7-表-多西紫杉醇，且随时间的延长，多西紫杉醇的纯度大幅度降低。本次测试表明温度条件对保持多西紫杉醇的纯度和稳定性至关重要。
如上所述，本发明涉及使用多种溶剂选择性地制备非晶的、无水结晶或水合结晶的多西紫杉醇的方法。根据本发明，可以在保持初始纯度情况下，针对所需用途高收率地选择性制备非晶的、无水结晶和水合结晶多西紫杉醇。
Claims (13)
1.一种制备非晶多西紫杉醇的方法，该方法包括：
以1至30％(w/v)的浓度将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解于极性溶剂中；
将如上所得的溶液加入到5倍体积或更高体积的非极性溶剂中，产生沉淀；并且
过滤并干燥产生的沉淀，得非晶多西紫杉醇，
其中，所述极性溶剂为选自卤代烷烃和酮的至少一种，和
所述非极性溶剂为选自烷烃、环烷烃、和极性值不超过二异丙基醚的极性值的非极性溶剂的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备非晶多西紫杉醇的方法，其中，所述卤代烷烃为二氯甲烷或氯仿，所述酮为丙酮，所述烷烃为己烷或戊烷，所述环烷烃为环己烷或环戊烷，所述极性值不超过二异丙基醚的极性值的非极性溶剂为二烷基醚。
3.一种制备无水结晶多西紫杉醇的方法，该方法包括：
将1至30％(w/v)的含多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇与可形成胶体的溶剂混合，并使之以悬浮状态胶化；和
在35℃至40℃将所得胶体溶液中的溶剂蒸出，并在减压下干燥以获得细粉末状的无水结晶多西紫杉醇。
4.根据权利要求3所述的制备无水结晶多西紫杉醇的方法，其中所述可形成胶体的溶剂为丙酮。
5.一种制备水合结晶多西紫杉醇的方法，该方法包括：
在室温将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇以1至30％(w/v)的浓度溶解于有机溶剂中；
向所得溶液中以体积比为10:4至10:15(所得溶液的体积:净水或缓冲溶液的体积)加入纯净水或缓冲溶液；
在-20℃至20℃静置1至48小时，产生沉淀；并且过滤所产生的沉淀，得水合结晶多西紫杉醇。
6.根据权利要求5所述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法，其中所述有机溶剂为选自如下的至少一种：甲醇、乙醇、丙醇、丙酮和乙腈。
7.根据权利要求5所述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法，其中所述水合结晶多西紫杉醇选自单水合物、二水合物和三水合物。
8.一种制备水合结晶多西紫杉醇的方法，该方法包括：
以0.1至5％(w/v)的浓度，将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解于有机溶剂和纯净水的混合溶剂或有机溶剂和缓冲溶液的混合溶剂中，其中有机溶剂和纯净水的混合体积比为7:0.5至7:5，有机溶剂和缓冲溶液的混合体积比为7:0.5至7:5；
通过在35℃至40℃蒸发所得溶液从而除去混合溶剂中的有机溶剂，产生沉淀；和
在减压下过滤所得沉淀并干燥，产生水合结晶多西紫杉醇。
9.根据权利要求8所述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法，其中所述有机溶剂为选自如下的至少一种：甲醇、乙醇、丙醇、丙酮和乙腈。
10.根据权利要求8所述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法，其中所述水合结晶多西紫杉醇选自：单水合物、二水合物和三水合物。
11.一种制备水合结晶多西紫杉醇的方法，该方法包含：
在室温下将含有多西紫杉醇的物质或多西紫杉醇溶解于有机溶剂或有机溶剂与纯净水的混合溶剂中；
通过将所得溶液缓慢加入至1至20倍的纯净水或缓冲溶液中而使之悬浮并沉淀；和
在减压下过滤所得沉淀并干燥，得水合结晶多西紫杉醇。
12.根据权利要求11所述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法，其中所述的有机溶剂为选自如下的至少一种：甲醇、乙醇、丙醇、丙酮和乙腈。
13.根据权利要求11所述的制备水合结晶多西紫杉醇的方法，其中所述水合结晶多西紫杉醇选自：单水合物、二水合物和三水合物。
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