CN107007580A - 用于治疗肌肉萎缩症的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗肌肉萎缩症的化合物。本发明还涉及一种治疗肌肉萎缩症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用二乙基‑[6‑(4‑羟基氨基甲酰基‑苯基‑氨基甲酰氧基‑甲基)‑萘‑2‑基‑甲基]‑氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。本发明进一步涉及一种治疗肌肉萎缩症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用二乙基‑[6‑(4‑羟基氨基甲酰基‑苯基‑氨基甲酰氧基‑甲基)‑萘‑2‑基‑甲基]‑氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物联合一种或多种其它抗炎活性剂。

Description

用于治疗肌肉萎缩症的化合物
本申请是申请号为201280067188.0，申请日为2012年2月3日，发明名称为“用于治疗肌肉萎缩症的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种治疗肌肉萎缩症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种治疗肌肉萎缩症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物联合一种或多种其它抗炎活性剂。
背景技术
肌肉萎缩症(MD)包括一组异质性的遗传疾病，其总是导致肌肉退化和受损的功能。大约30种基因突变引起各种形式的肌肉萎缩症，其在发病年龄、严重性和受损伤肌肉群方面存在不同(Dalkilic I,Kunkel LM.(2003)Muscular dystrophies:genes topathogenesis.Curr.Opin.Genet.Dev.13:231–238)。
最常见的MD为杜氏肌肉萎缩症(DMD)，一种严重的隐性X染色体连锁疾病，其影响3500分之一的男性，其特征为肌肉退化的迅速发展，最终导致在生命的第二个十年内行走的丧失和死亡。
借助于基因或细胞治疗，替换或纠正突变的基因的尝试可能产生肌肉萎缩症的最终解决方案，然而这是不容易实现的。预防或延缓肌肉退化、减轻炎症或者促进肌肉代谢或再生的可替换策略可能使所有患者受益，并且在将来协同加强基因或细胞治疗。减轻炎症的类固醇类是目前用于大多数DMD患者的唯一治疗工具(Cossu G,Sampaolesi M.(2007)New therapies for Duchenne muscular dystrophy:challenges,prospects andclinical trials.TRENDS Mol.Med.13:520-526)。
描述于WO 97/43251(无水形式)和WO 2004/065355(一水合物晶体形式)中(二者均以引用的形式并入本文)的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵是一种抗炎剂，其可以抑制大部分促炎性细胞因子的合成同时空闲出抗炎性因子。
二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵也被称为ITF2357。
二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵的一水合物晶体形式被称为吉维司他(Givinostat)。
正在数个临床研究中评估吉维司他，包括用于治疗骨髓增生性疾病、红细胞增多症、周期性发热综合征、克罗恩氏病和全身型幼年特发性关节炎的研究。对于治疗全身型幼年特发性关节炎和用于治疗红细胞增多症，在欧盟指定了罕见病药物资格认定(Orphandrug designation)。
近期已发现吉维司他还可以作为组蛋白脱乙酰酶抑制剂(WO 2011/048514)。
组蛋白脱乙酰酶类(HDAC)是能够去除键合于在组蛋白的N末端部分和在其它蛋白质中的赖氨酸残基的乙酰基的酶家族。
依据结构同源性，HDAC可以划分为四类。类I的HDAC(HDAC1、2、3和8)与RPD3酵母蛋白质相似且位于细胞核内。类II的HDAC(HDAC 4、5、6、7、9和10)与HDA1酵母蛋白质相似且位于细胞核和细胞质中。类III的HDAC是与SIR2酵母蛋白相关的NAD-依赖性酶的结构不同形式。类IV(HDAC 11)由目前的具有特定结构特征的单一酶构成。类I、II和IV的HDAC为锌酶且可以被各类分子抑制：异羟肟酸衍生物、环状四肽、短链脂肪酸、氨基苯甲酰胺类、亲电性酮的衍生物，等等。类III的HDAC不被异羟肟酸抑制，且它们的抑制剂具有不同于其它类别的抑制剂的结构特征。
本发明中表述“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”是指任何能够抑制至少一种被分类为类I、类II或类IV的组蛋白脱乙酰酶的酶的活性的天然的、重组的或合成来源的分子。
虽然HDAC抑制剂，作为一个类，被认为潜在地用作抗肿瘤剂，但是值得注意的是，直到现在，只有两种(伏立诺他(Vorinostat)和罗咪酯肽(Romidepsin))被批准作为药物用于治疗单一肿瘤形成(皮肤T细胞淋巴瘤)。
很明显每个HDAC抑制剂的药物性质可以不同且取决于对多种同工酶的抑制效能的特定状况，以及取决于特定的药代动力学表现和组织分布。
一些HDAC抑制剂已经被保护潜在地用于联合其它试剂用于治疗DMD(WO 2003/033678,WO 2004/050076,Consalvi S.等人.Histone Deacetylase Inhibitors in theTreatment of Muscular Dystrophies:Epigenetic Drugs for Genetic Diseases.(2011)Mol.Med.17:457-465)。
然而，HDAC抑制剂对DMD的潜在治疗用途可能被这些相对有毒的试剂的可能有害作用限制，特别是当在儿科患者中用于长期治疗时。
吉维司他，作为抗炎剂，已经用于儿童的全身型幼年特发性关节炎的II期研究；以1.5mg/kg/日施用吉维司他十二周达到约70％的美国儿科风湿病学会(ACR Pedi)30、50和70反应标准的改善(Vojinovic J,Nemanja D.(2011)HDAC Inhibition in RheumatoidArthritis and Juvenile Idiopathic Arthritis.Mol.Med 17:397-403)，显示仅少量温和或中等但短持续的不良反应。
至今超过500个患者(包括29个儿童)已经接受吉维司他治疗。
在狗、大鼠和猴子中进行了重复的剂量毒性研究。施用口服日剂量的药物达到连续九个月。在高剂量药物耐受良好没有明显的毒性。“无不良反应水平”(NOAEL)范围是10至25mg/kg/日，这取决于动物种类和治疗的持续时间。
在幼年动物中，60mg/kg/日的吉维司他不影响幼兽的行为和身体发展以及生殖能力。
在体外小鼠淋巴瘤试验和染色体畸变试验中和在体内微核试验和UDS试验中没有观察到遗传毒性作用。
发明内容
现在我们发现施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵可以预防或延缓肌肉退化、减轻炎症和促进肌肉代谢或再生。
因此，本发明的目的是一种治疗肌肉萎缩症的方法，其包括向需要该治疗的患者施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵，优选一水合物形式，更优选一水合物晶体形式，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
所述肌肉萎缩症优选为杜氏肌肉萎缩症。
本发明的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵，优选一水合物形式，更优选一水合物晶体形式，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以0.5至15mg/kg/日，优选1至10mg/kg/日范围的量施用。更优选地，其被每天施用。
为了本发明的目的，二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵(或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物)以包含其以及至少一种生理学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式施用。优选通过肠道和/或肠胃外途径，优选通过经口、舌下、直肠、血管内、静脉内、皮下途径，更优选通过经口途径向患者施用所述药物组合物。
所述药物组合物可以配制成固体或液体形式。优选地，所述固体形式选自片剂、颗粒剂、聚集物、压制或包衣的丸剂、硬胶囊或明胶胶囊且所述液体形式选自混悬剂或糖浆。
本发明的药物组合物每单位剂型优选包含7.5至200mg的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，更优选25至150mg。
为了本发明的目的，可以单独有效地施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物或者其可以与至少一种其它抗炎活性剂联合施用。
根据本发明的一个优选的实施方案，所述“至少一种其它抗炎活性剂”为类固醇。
所述类固醇优选为糖皮质激素皮质类固醇，更优选地，其选自强的松龙(prednisolone)、强的松(prednisone)、地夫可特(deflazacort)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、去炎松(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸去氧皮质酮(deoxycorticosterone acetate)，甚至更有效地，其选自强的松龙和地夫可特。
根据本发明的联合治疗包括施用单一药物剂型，所述单一药物剂型包含二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种其它抗炎活性剂，以及各自以其自身分别的药物剂型施用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种其它抗炎活性剂。
当使用单一剂型时，其可以包含7.5至200mg的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，优选25至150mg，以及0.25至2.5mg/kg所述至少一种抗炎活性剂，优选0.5至1mg/kg。
当使用分别的剂型时，二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和至少一种其它活性试剂可以基本上相同的时间施用，即同时施用；或者分别交错的时间施用，即相继施用。应当理解根据本发明的联合治疗包括所有这些方案。
根据本发明的一个实施方案，要求保护的方法的接受者为儿童。
在更多细节中，二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，单独或联合至少一种其它活性剂或其药物组合物施用于儿童，优选每天施用，以0.5至15mg/kg/日，优选1.0至10mg/kg/日范围的量施用。
附图说明
图1显示90天治疗之后吉维司他增强mdx小鼠抗疲劳性(平板试验)。
图2A显示吉维司他治疗增加了mdx小鼠的肌肉尺寸(整个裸露的躯体)；图2B显示吉维司他治疗增加了mdx小鼠的肌肉尺寸(从mdx分离的后肢腿)。
图3显示吉维司他减少受治疗的mdx小鼠的纤维化面积(马松三色染色)。
具体实施方式
以下实施例旨在阐明本发明而非限制其范围。
简介
实验所选的动物模型为C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J小鼠(下文称“mdx”)。mdx小鼠(X染色体连锁的肌病突变)是用于人类杜氏肌肉萎缩症的临床前研究的最经得起检验的和最接近的疾病模型。mdx小鼠在外显子内具有单个碱基替换，其引起多肽链的提前终止。该突变为X染色体连锁的且产生能存活的纯合动物，该动物缺少肌肉蛋白抗肌萎缩蛋白(dystrophin)，具有高血清水平的肌酶，且具备类似于人肌肉萎缩症的组织学损伤。mdx的组织学特征、连接和图位使得这些小鼠成为杜氏肌肉萎缩症的有价值的动物模型。mdx小鼠具有大约三周龄开始的渐进的肌肉退化。在八周时，mdx前肢力量减弱，而后肢显示正常力量。这些发现反映出在年幼mdx小鼠中肌肉坏死的急性期的进程(Grounds等人,2008)。在八周龄时在mdx小鼠中存在肌萎缩，炎症和纤维化(Consalvi S.等人.Histone DeacetylaseInhibitors in the Treatment of Muscular Dystrophies:Epigenetic Drugs forGenetic Diseases.(2011)Mol.Med.17:457-465)。
实验描述：
2月龄mdx小鼠被随机分成三组，每组10只动物。
-对照组(CTR)采用甲基纤维素溶液治疗(0.5％，灌胃法)每天一次持续90天。
-试验组(ITF)采用二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵(ITF2357)溶液治疗(10mg/Kg，灌胃法)每天一次持续90天。
-曲古抑菌素A组(TSA)采用TSA溶液治疗(0.6mg/Kg,i.p.)每天一次持续90天。
实施例1
90天治疗之后吉维司他增强mdx小鼠抗疲劳性(平板试验)
根据以下方案，通过平板试验观察体内治疗对运动能力的作用：
跑步：8cm/秒持续5分钟
5分钟之后-递增为2cm/分钟
麻木：0.2mA(稳定的)
如果在板上停止超过5-10秒，则停止跑步。
如图1所示，ITF治疗组相比于CTR组具有更长的体力耗尽时间。
实施例2
吉维司他治疗增加了mdx小鼠的肌肉尺寸(肉眼可见评价)
在如上所述的实验结束时，将小鼠处死用于通过肉眼可见评价的骨骼肌分析。
如图2A)(整个裸露的躯体)和B)(从mdx分离的后肢腿)所示，ITF治疗组相比于CTR组具有增加的肌肉尺寸。
实施例3
吉维司他减少受治疗的mdx小鼠的纤维化面积(马松三色染色)
在治疗期结束时，通过马松三色染色分析“胫骨前肌”(TA)截面积，表明ITF治疗组强力减少纤维化(蓝色)面积(如图3所示)。

Claims (27)

1.二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备用于治疗肌肉萎缩症的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述肌肉萎缩症为杜氏肌肉萎缩症。
3.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物被每天施用于患者。
4.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以0.5至15mg/kg/日，优选1至10mg/kg/日范围的量施用于患者。
5.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于所述患者为儿童。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以0.5至15mg/kg/日，优选1至10mg/kg/日范围的量被施用于所述儿童。
7.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物以包含其以及至少一种生理学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式被施用于患者。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于通过经口、舌下、直肠、血管内、静脉内、皮下途径，优选经口途径施用所述药物组合物。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述药物组合物为固体或液体形式。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述固体形式选自粉末剂、片剂、颗粒剂、聚集物、压制或包衣的丸剂、硬胶囊或明胶胶囊。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述液体形式为混悬剂或糖浆。
12.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物与至少一种抗炎活性剂一起被施用于患者。
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于所述至少一种抗炎活性剂为类固醇，优选糖皮质激素皮质类固醇。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于所述至少一种类固醇选自强的松龙、强的松、地夫可特、氢化可的松、甲基强的松龙、地塞米松、倍他米松、去炎松、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮。
15.根据权利要求12所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物联合至少一种抗炎活性剂同时地、分别地或相继地被施用。
16.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵为一水合物形式。
17.根据前述权利要求任一项所述的用途，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵为晶体形式。
18.一种组合，其包含二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，以及至少一种抗炎活性剂。
19.根据权利要求18所述的组合，其特征在于所述至少一种抗炎活性剂为类固醇，优选糖皮质激素皮质类固醇。
20.根据权利要求19所述的组合，其特征在于所述至少一种类固醇选自强的松龙、强的松、地夫可特、氢化可的松、甲基强的松龙、地塞米松、倍他米松、去炎松、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸去氧皮质酮。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求18至20任一项所述的组合以及至少一种生理学上可接受的赋形剂。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其为固体或液体形式。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述固体形式选自粉末剂、片剂、颗粒剂、聚集物、压制或包衣的丸剂、硬胶囊或明胶胶囊。
24.根据权利要求22所述的药物组合物，其中所述液体形式为混悬剂或糖浆。
25.根据权利要求21至24任一项所述的药物组合物，其特征在于其包含7.5至250mg的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，优选25至150mg；以及0.25至2.5mg/kg所述至少一种抗炎活性剂，优选0.5至1mg/kg。
26.根据权利要求21至25任一项所述的药物组合物，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵为一水合物形式。
27.根据权利要求21至25任一项所述的药物组合物，其特征在于二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基氨基甲酰氧基甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵为晶体形式。
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