JP2016128504A - 筋ジストロフィーの治療に用いられるジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニル−カルバモイルオキシ−メチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリド - Google Patents
筋ジストロフィーの治療に用いられるジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニル−カルバモイルオキシ−メチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリド Download PDFInfo
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Abstract
Description
実験に選択された動物モデルは、C57BL/10ScSn−Dmdmdx/Jマウス(以降「mdx」)であった。mdxマウス、X連鎖ミオパチー突然変異体は、ヒトのデュシェンヌ型筋ジストロフィーに関する前臨床研究のための最も扱いやすくかつ利用しやすい疾患モデルである。mdxマウスは、エクソン中に一塩基置換を有し、これは、ポリペプチド鎖の中途終止を引き起こす。この突然変異は、X染色体連鎖性であり、筋肉タンパク質ジストロフィンが欠乏した、生存可能なホモ接合動物を発生し、筋肉酵素の高血清濃度を有し、ヒト筋ジストロフィーに類似している組織病変を有する。mdxの組織学的な特徴、連鎖、およびマップポジションは、これらのマウスをデュシェンヌ型筋ジストロフィーのふさわしい動物モデルにしている。Mdxマウスは、約3週齢から開始する進行性筋変性を有する。8週において、mdxの前肢の力が低下するが、後肢は正常な力を示す。これらの知見は、若年mdxマウスにおける筋壊死の急性期の進行を反映している(Groundsら、2008)。8週齢において、mdxマウス中には筋萎縮、炎症および線維症が存在する(非特許文献3参照)。
2月齢mdxマウスを10匹ずつ3群に無作為化した。
− 対照群(CTR)をメチルセルロースの溶液(0.5%、胃菅栄養法)で1日1回90日間処理した。
− 試験群(ITF)をジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニル−カルバモイルオキシ−メチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリド (ITF2357)溶液(10mg/Kg、胃菅栄養法)で1日1回90日間処理した。
− トリコスタチンA群(TSA)をTSA溶液(0.6mg/Kg、腹腔内)で1日1回90日間処理した。
ギビノスタットによる90日処理後のmdxマウスの疲労耐性の向上(トレッドミル試験)
処理による効果を以下のプロトコールによるトレッドミル試験によってインビボにより運動性能に関して調査した:
走行:8cm/秒、5分間
5分後−2cm/分の斬進的増加
麻痺(Numb):0.2mA(持続性)
プレート上で5〜10秒を超えて停止したら走行の終了。
ギビノスタット処理によるmdxマウスにおける筋サイズの増大(肉眼の評価)
上記実験の最後に、マウスを肉眼の評価による骨格筋解析のために屠殺した。
ギビノスタットによる処理されたmdxマウスにおける線維症領域の減少(マッソントリクローム染色)
処理期間の最後に、マッソントリクローム染色による「前脛骨」(TA)の断面領域を解析した結果、図3に示されているようにITF処理群に対して繊維化(青色)領域の大きな減少が判明した。
Claims (32)
- ジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイルオキシメチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリドまたは薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記筋ジストロフィーは、デュシェンヌ型筋ジストロフィーであることを特徴とする、請求項1に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 毎日ベースで小児患者に投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 0.5から15mg/kg/日の範囲の量で小児患者に投与されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 1から10mg/kg/日の範囲の量で小児患者に投与されることを特徴とする、請求項4に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 0.5から15mg/kg/日の範囲の量で、前記小児患者に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 1から10mg/kg/日の範囲の量で、前記小児患者に投与されることを特徴とする、請求項6に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 少なくとも1種の生理学的に許容される添加剤と共にそれを含む医薬組成物の形態で小児患者に投与されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、経口、舌下、経直腸、血管内、静脈内、皮下経路によって、投与されることを特徴とする、請求項8に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、経口経路によって投与されることを特徴とする、請求項9に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、固体の形態または液体の形態であることを特徴とする、請求項8に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記固体の形態は、散剤、錠剤、顆粒剤、凝集体、圧縮またはコートされた丸剤、硬質またはゼラチンカプセル剤から選択されることを特徴とする、請求項11に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記液体の形態は、懸濁剤またはシロップ剤であることを特徴とする、請求項11に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 少なくとも1種の抗炎症活性薬と共に小児患者に投与されることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の抗炎症活性薬は、ステロイド薬であることを特徴とする、請求項14に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の抗炎症活性薬は、グルココルチコイド副腎皮質ステロイド薬であることを特徴とする、請求項15に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記少なくとも1種のステロイド薬は、プレドニゾロン、プレドニゾン、デフラザコート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、デオキシコルチコステロン酢酸エステルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項15または16に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 少なくとも1種の抗炎症活性薬と共に、同時に、別々にまたは逐次に投与されることを特徴とする、請求項14に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 一水和物の形態であることを特徴とする、請求項1から18のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 結晶の形態であることを特徴とする、請求項1から19のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 少なくとも1種の抗炎症活性薬をさらに含むことを特徴とする、請求項1から20のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の抗炎症活性薬は、ステロイド薬であることを特徴とする、請求項21に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記少なくとも1種の抗炎症活性薬は、グルココルチコイド副腎皮質ステロイド薬であることを特徴とする、請求項22に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記少なくとも1種のステロイド薬は、プレドニゾロン、プレドニゾン、デフラザコート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸エステル、デオキシコルチコステロン酢酸エステルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項22または23に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 少なくとも1種の生理学的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項21から24のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 固体の形態または液体の形態であることを特徴とする、請求項25に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記固体の形態は、散剤、錠剤、顆粒剤、凝集体、圧縮またはコートされた丸剤、硬質またはゼラチンカプセル剤から選択されることを特徴とする、請求項26に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 前記液体の形態は、懸濁剤またはシロップ剤であることを特徴とする、請求項26に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 7.5から200mgのジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイルオキシメチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリドまたは薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物、ならびに0.25から2.5mg/kgの前記少なくとも1種の抗炎症活性薬を含有することを特徴とする、請求項25から28のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- 25から150mgのジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイルオキシメチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリドまたは薬学的に許容されるその塩および/もしくは溶媒和物、ならびに0.5から1mg/kgの前記少なくとも1種の抗炎症活性薬を含有することを特徴とする、請求項29に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- ジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイルオキシメチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリドは、一水和物の形態であることを特徴とする、請求項25から30のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
- ジエチル−[6−(4−ヒドロキシカルバモイル−フェニルカルバモイルオキシメチル)−ナフタレン−2−イル−メチル]−アンモニウムクロリドは、結晶の形態であることを特徴とする、請求項25から30のいずれか一項に記載の筋ジストロフィー小児患者治療用医薬組成物。
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