JP2006515028A - ４−ヒドロキシカルバモイルフェニル）−カルバミン酸（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）エステルの塩酸一水和物 - Google Patents
４−ヒドロキシカルバモイルフェニル）−カルバミン酸（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）エステルの塩酸一水和物 Download PDFInfo
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Abstract
【化１】
式（Ｉ）を有する化合物およびその調製法を記載する。
式（Ｉ）を有する化合物およびその調製法を記載する。
Description
本発明は、抗炎症活性を有するヒドロキサム酸の誘導体に関する。
従来技術
（４−ヒドロキシカルバモイルフェニル）−カルバミン酸の（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メチルエステルの塩酸塩（ＩＩ）
（４−ヒドロキシカルバモイルフェニル）−カルバミン酸の（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メチルエステルの塩酸塩（ＩＩ）
は、恐らく前炎症性サイトカインの生産を阻害するそれらの能力により抗炎症および免疫抑制活性を有するヒドロキサム酸の誘導体として特許文献１に記載された。この化合物は上記特許明細書の実施例１２に従い、取り扱いが難しい無水の、非晶質、吸湿性、潮解性固体として得られる。
[参考文献]
[参考文献]
発明の提示
本発明の主題は、結晶状の（４−ヒドロキシカルバモイルフェニル）−カルバミン酸の（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メチルエステルの塩酸一水和物（Ｉ）である。
本発明の主題は、結晶状の（４−ヒドロキシカルバモイルフェニル）−カルバミン酸の（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メチルエステルの塩酸一水和物（Ｉ）である。
この形態は上記の無水かつ非晶質形よりも安定で、しかも取り扱いが簡単であるので、工業的観点から特に有利である。
一水和物（Ｉ）は以下の工程を含んでなる方法により得られる：
ａ）４−（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸と塩化チオニルを、溶媒としてテトラヒドロフラン中で反応させて対応する酸クロライドを提供し；
ｂ）酸クロライドを、溶媒としてテトラヒドロフラン中のヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、そして塩酸を加えることにより塩酸塩を沈殿させ；
ｃ）前記工程で得られた塩酸塩を重炭酸ナトリウムの溶液に溶解し；
ｄ）溶液をテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物で抽出し；
ｅ）３７％ＨＣｌの添加により塩酸一水和物を沈殿させる。
ａ）４−（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸と塩化チオニルを、溶媒としてテトラヒドロフラン中で反応させて対応する酸クロライドを提供し；
ｂ）酸クロライドを、溶媒としてテトラヒドロフラン中のヒドロキシルアミン水溶液と反応させ、そして塩酸を加えることにより塩酸塩を沈殿させ；
ｃ）前記工程で得られた塩酸塩を重炭酸ナトリウムの溶液に溶解し；
ｄ）溶液をテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合物で抽出し；
ｅ）３７％ＨＣｌの添加により塩酸一水和物を沈殿させる。
溶媒和水の存在はＤＳＣ分析により確認され、この分析は８０から１２０℃の間に脱溶媒和の吸熱を示し（図１）、そして熱重量分析により（図２）、４０から１２０℃の間の温度で結晶化溶媒の損失による３．３％の損失を示す。この生成物の結晶形はＸ−線分析により確認される（図３）。
本発明はさらに式（Ｉ）の化合物を含む製薬学的組成物に関する；これらの組成物はカプセル、ピル、コートピル、クリーム、軟膏または経口、筋肉内もしくは静脈内投与用のバイアルの形態であることができる。
式（Ｉ）の化合物は単独で、または通常の担体もしくは賦形剤、例えばレミングトンの製薬科学ハンドブック（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）、第ＸＶＩＩ版、メルク出版、ニューヨーク、米国に記載されているものとの混合物で含まれる。
これから本発明を以下の実施例を参照にしてさらに詳細に説明する。
材料および方法
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）は、セルＤＳＣ８２１／７００を備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＴＡ８０００装置を用い、そしてＴＧ５０サーモバランスにより以下の条件下で行った：
−ガス：窒素２０〜３０ｍｌ／分；
−容器：アルミニウム製の開放カプセル；
−加熱速度：１０℃／分；
−「スターシステム（Ｓｔａｒ Ｓｙｓｔｅｍ）」ソフトウェアによる熱反応の評価。
示差走査熱量分析（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）は、セルＤＳＣ８２１／７００を備えたＭｅｔｔｌｅｒ ＴＡ８０００装置を用い、そしてＴＧ５０サーモバランスにより以下の条件下で行った：
−ガス：窒素２０〜３０ｍｌ／分；
−容器：アルミニウム製の開放カプセル；
−加熱速度：１０℃／分；
−「スターシステム（Ｓｔａｒ Ｓｙｓｔｅｍ）」ソフトウェアによる熱反応の評価。
４−（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸は、米国特許第６，０３４，０９６号明細書の実施例１２、ポイントＣに記載されているように調製することができる。
酸（１．２２ｋｇ、３モル）をＴＨＦ（１９リットル）に懸濁し、そして混合物を窒素下で周辺温度にて一晩、撹拌した。次いで混合物を０℃に冷却し、そして塩化チオニル（０．６５７リットル、９モル）をさらに窒素下でゆっくりと加え、温度を１０℃未満に維持した。反応混合物を６０分間、加熱還流し、ＤＭＦ（２６ｍｌ）を加え、そして混合物をさらに６０分間、加熱還流した。
溶媒は真空下で蒸発させ、残渣にトルエンを加え、そして蒸発させた。この操作を２回繰り返し、次いで残渣をＴＨＦ（１１．５リットル）に懸濁し、そして混合物を０℃に冷却した。
次いで混合物を５．７リットルの水中のヒドロキシルアミンの冷溶液（５０％水性、１．６リットル、２６４モル）に注いだ。次いで混合物を周囲温度に冷却し、そして３０分間撹拌した。６Ｍ ＨＣｌをｐＨ２に達するまで加え、そしてほとんどのＴＨＦを排除するために混合物を真空下で部分的に蒸発させた。固体を濾過し、水で繰り返し洗浄し、そして重炭酸ナトリウムの溶液（２．５％、１２．２リットル）に溶解した。溶液はＴＨＦおよび酢酸エチルの１８．６リットルの混合物（２：１容量／容量）で抽出した。（４−ヒドロキシカルバモイル−フェニル）−カルバミン酸の（６−ジエチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メチルエステル塩酸塩の一水和物を沈殿させるために、３７％ＨＣｌ（１３０ｍｌ）を有機層に加えた。必要ならば、この操作を数回繰り返して元の酸の残渣を除去することができる。
最終的に固体を真空下で乾燥させて（約３０ｍｂａｒ、５０℃）、０．８５ｋｇ（６０％）の化合物（Ｉ）を得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．５％；水分含量（カールフィッシャー法）：３．８％；（銀）アッセイ：９９．８％。
Claims (3)
- 結晶状の式（Ｉ）
- 図３に示す回折スペクトルを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１または２に記載の化合物を含む製薬学的組成物。
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