KR20190095346A - (r)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘아세트아미드 결정형, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

(r)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘아세트아미드 결정형, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 2θ가 12.423±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 21.889±0.2° 및 25.054±0.2°일 때 회절 피크를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 결정형을 제공한다. 본 발명은 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진하며, 뇌 대사를 촉진할 수 있고, 뇌혈관장벽을 통한 특정 중추신경계 경로를 자극하고, 진정, 항간질 등의 분야에서 특별한 생물학적 활성을 가진다. 본 발명에서 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드 결정형은 133.1±2℃의 용융점 피크 온도 및 100 mg/mL 이상의 수중 용해도를 갖고, 물에서 신속하게 용해되며, 높은 생체이용률, 양호한 안정성 및 양호한 입자 유동성을 제공하고, 약제학적 조제물의 제조, 저장 및 수송에 안정하다. 결정형은 여러 가지 약제학적 조성물로 제조하기에 적합하고, 여러 가지 조제물, 예컨대 정제, 캡슐, 점적 환제, 서방성 조절-방출형 조제물, 및 동결건조된 분말 주사제 등으로 제조될 수 있다. 본 발명의 제조 방법은 간단하고, 산업적 생산에 적합하다.

Description

(R)-4-하이드록시-2-옥소-피롤리딘아세트아미드 결정형, 이의 제조 방법 및 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2017년 1월 12일에 출원된 중국 특허 출원 201710021990.0에 대해 우선권을 주장하며, 상기 출원의 개시내용은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 발명은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드, 특히 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드(CAS No. 68252-28-8)는 항정신 약물 4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리돈아세트아미드의 덱스트로이성질체(dextroisomer)이다. 최근의 연구에 따르면, 이러한 화합물은 진정, 항간질 등의 분야에서 특수한 생물학적 활성을 가지며 낮은 독성 및 광범위한 약제학적 안전성을 갖고 있는 것으로 나타나 있고, 이는 기존의 고도로 독성인 항간질 약물에 대한 대체물이 될 것으로 예상된다. (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 구체적인 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리돈 아세트아미드를 제약품으로 효과적으로 개발하기 위해서는, 제조가 쉽고 허용 가능한 화학적 및 물리적 안정성을 갖는 고체 형태가 이의 가공 및 유통 저장을 용이하게 하는 데 필요하다. 결정질 고형 형태는 일반적으로, 화합물의 순도 및 안정성을 증강시키는 데 있어서 무정형보다 우수하다. 현재, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 제조 방법 및 결정형에 대한 연구가 거의 없고, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디노아세트아미드의 결정형은 개시된 적이 없다.
선행 기술에서의 문제점을 해결하기 위해 본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형을 제공하는 것이다. 본 발명의 완전한 특징은 하기에 기재되어 있지만, 편의상, 제공된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형은 "(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘 아세트아미드의 결정형 I"로서 언급된다.
다르게 언급되지 않는 한, 본 발명에서 언급된 부(part)는 모두 중량부이고, 퍼센트는 모두 질량 퍼센트이다.
본 발명의 목적은:
12.423±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 21.889±0.2° 및 25.054±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I에 의해 달성된다.
17.344±0.2°의 회절각 2θ에서 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 상대 피크 강도는 100%이며; 16.465±0.2°의 회절각 2θ에서 상대 피크 강도는 90% 초과 내지 100% 미만이고, 12.423±0.2°, 21.889±0.2° 및 25.054±0.2°의 회절각 2θ에서 상대 피크 강도는 70% 이상이다.
나아가, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 12.423±0.2°, 16.285±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 20.707±0.2°, 21.889±0.2°, 25.054±0.2 및 35.138±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다.
더욱이, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 12.423±0.2°, 14.928±0.2°, 16.285±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 19.198±0.2°, 20.459±0.2°, 20.707±0.2°, 21.548±0.2°, 21.889±0.2°, 23.203±0.2°, 25.054±0.2°, 26.117±0.2°, 29.913±0.2°, 30.49±0.2°, 35.138±0.2°, 37.569±0.2° 및 37.972±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가진다. 구체적으로, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 도 1에 제시된 바와 같은 분말 회절 패턴(powder diffraction pattern)을 가진다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 d(Å) 값 및 상대 강도 퍼센트 I(%) 값에 의해 표현된 하기 X-선 분말 회절 데이터를 가진다.
Figure pct00002
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 단위 셀(unit cell)은 사방정계(Orthorhombic)(사방 결정계(orthogonal crystal system))이며, a는 14.12 Å이며, b는 5.82 Å이고, c는 8.704 Å이다. 구체적으로, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 도 2에 기재된 결정질 구조 다이어그램을 가진다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용융점의 피크 온도는 133.1±2℃이다. 구체적으로, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 도 3에 제시된 바와 같이 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 가진다.
나아가, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 12.423±0.2°, 14.928±0.2°, 16.285±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 19.198±0.2°, 20.459±0.2°, 20.707±0.2°, 21.548±0.2°, 21.889±0.2°, 23.203±0.2°, 25.054±0.2°, 26.117±0.2°, 29.913±0.2°, 30.49±0.2°, 35.138±0.2°, 37.569±0.2° 및 37.972±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가지며; 흡열 전이 온도는 133.1±2℃이다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I에 의해 발생된 적외선 스펙트럼은 하기 파수(wave number)에서 흡수 피크를 보여준다:
3413(cm-1), 3353(cm-1), 3182(cm-1), 2961(cm-1), 2880(cm-1), 2797(cm-1), 1671(cm-1), 1491(cm-1), 1452(cm-1), 1398(cm-1), 1308(cm-1), 1240(cm-1), 1199(cm-1), 1081(cm-1), 1037(cm-1), 1012(cm-1), 947(cm-1), 671(cm-1), 613(cm-1), 462(cm-1). 구체적으로, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 도 4에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 가진다.
나아가, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 12.423±0.2°, 14.928±0.2°, 16.285±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 19.198±0.2°, 20.459±0.2°, 20.707±0.2°, 21.548±0.2°, 21.889±0.2°, 23.203±0.2°, 25.054±0.2°, 26.117±0.2°, 29.913±0.2°, 30.49±0.2°, 35.138±0.2°, 37.569±0.2° 및 37.972±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가지고; 적외선 흡수 피크는 하기 파수에서 나타난다:
3413 (cm-1), 3353 (cm-1), 3182 (cm-1), 2961 (cm-1), 2880 (cm-1), 2797 (cm-1), 1671 (cm-1), 1491 (cm-1), 1452 (cm-1), 1398 (cm-1), 1308 (cm-1), 1240 (cm-1), 1199 (cm-1), 1081 (cm-1), 1037 (cm-1), 1012 (cm-1), 947 (cm-1), 671 (cm-1), 613 (cm-1), 462 (cm-1).
나아가, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I에 의해 발생된 적외선 스펙트럼은 하기 파수에서 흡수 피크를 보여주며:
3413(cm-1), 3353(cm-1), 3182(cm-1), 2961(cm-1), 2880(cm-1), 2797(cm-1), 1671(cm-1), 1491(cm-1), 1452(cm-1), 1398(cm-1), 1308(cm-1), 1240(cm-1), 1199(cm-1), 1081(cm-1), 1037(cm-1), 1012(cm-1), 947(cm-1), 671(cm-1), 613(cm-1), 462(cm-1); 흡열 전이 온도는 133.1±2℃이다.
나아가, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트아미드 결정형 I은 12.423±0.2°, 14.928±0.2°, 16.285±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 19.198±0.2°, 20.459±0.2°, 20.707±0.2°, 21.548±0.2°, 21.889±0.2°, 23.203±0.2°, 25.054±0.2°, 26.117±0.2°, 29.913±0.2°, 30.49±0.2°, 35.138±0.2°, 37.569±0.2° 및 37.972±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가지며; 단위 셀은 사방정계(사방 결정계)이며, a는 14.12 Å이며, b는 5.82 Å이고, c는 8.704 Å이며; 흡열 전이 온도는 133.1±2℃이고; 적외선 흡수 피크는 하기 파수에서 나타난다:
3413(cm-1), 3353(cm-1), 3182(cm-1), 2961(cm-1), 2880(cm-1), 2797(cm-1), 1671(cm-1),1491(cm-1), 1452(cm-1), 1398(cm-1), 1308(cm-1), 1240(cm-1), 1199(cm-1), 1081(cm-1),1037(cm-1), 1012(cm-1), 947(cm-1), 671(cm-1), 613(cm-1), 462(cm-1).
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명의 목적은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법을 제공하는 것이다.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법은 하기 단계를 적용한다:
(1) (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 이소프로판올 또는 sec-부탄올에 첨가하고, 계속 교반하며, 30℃ 내지 100℃에서 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 형성하는 단계; 및
(2) 단계 (1)에서 수득된 상기 과포화된 용액을 밀봉하고 -10℃ 내지 -19℃의 저온 환경에서 두어, 냉각시키고 결정화시켜, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 수득하는 단계.
나아가, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법은 하기 단계를 적용한다:
(1) (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디노아세트아미드를 이소프로판올 또는 sec-부탄올에 5 mg/mL 내지 50 mg/mL로 첨가하고, 계속 교반하며, 40℃ 내지 50℃에서 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 형성하는 단계; 및
(2) 단계 (1)에서 수득된 상기 과포화된 용액을 밀봉하고 -15℃ 내지 -19℃의 저온 환경에서 두어, 냉각시키고 결정화시켜, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 수득하는 단계.
본 발명의 제3 양태에 따르면, 본 발명은 항간질 약물의 제조를 위한 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도를 제공한다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도는 간질의 급성 발작을 예방하거나 치료하기 위한 항간질 약물의 제조, 특히 간질의 급성 및 중증 발작을 예방하거나 치료하기 위한 항간질 약물의 제조를 위한 것이다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도는 전신 발작(generalized seizure)을 예방하거나 치료하기 위한 항간질 약물의 제조를 위한 것이다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도는 부분 발작을 예방하거나 치료하기 위한 항간질 약물의 제조를 위한 것이다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도는 간질 지속상태(status epilepticus)를 예방하거나 치료하기 위한 항간질 약물의 제조를 위한 것이다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 비정상적인 뇌 방전(abnormal cerebral discharge)의 안정화, 진정, 항간질 등에서 특수한 약리학적 활성을 나타내고; 이는 100 mg/mL 이상의 수중 용해도, 및 높은 생체이용률을 가진다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 본 발명은 상기 기재된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 치료적 유효량의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 포함하고; 상기 약제학적 조성물은 정제, 분말, 과립, 주사액, 캡슐, 점적 환제, 서방성 제제, 및 동결건조된 분말 주사제를 포함하여 비제한적으로 경구, 직장, 질내, 비강내, 흡입, 국소(경피 포함) 또는 비경구 투여를 포함한 임의의 허용 가능한 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명은 12.423±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 21.889±0.2° 및 25.054±0.2°의 2θ에서 회절 피크를 가지고, 17.344±0.2°의 회절각 2θ에서 상대 피크 강도는 100%인, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형을 제공한다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형은 포스포릴콜린 및 포스포에탄올아민의 합성을 촉진하며, 뇌 대사를 촉진하고, 뇌혈관장벽을 통한 특정 중추신경계 경로를 자극할 수 있고, 진정, 항간질 등의 분야에서 특별한 생물학적 활성을 가진다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 간질성 급성 발작에 유의한 효과를 가지며, 특히 간질성 급성 대발작(epileptic acute grand mal seizure)에 대해 유의한 저해 효과를 갖고; 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 간질성 전신 발작, 간질성 부분 간질성 발작 및 간질 지속상태 모두에 대해 더 양호한 저해 효과를 가진다. 더욱이, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 높은 생체이용률 및 낮은 독성을 가지고, 항간질 약물로서 개발하기에 적합하다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리돈 아세트아미드의 결정형은 133.1±2℃의 용융점 피크 온도, 물에서의 신속한 용해 속도, 100 mg/mL 이상의 수중 용해도, 및 높은 생체이용률을 가진다. 본 발명의(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형을 60℃의 고온에서 5일 동안 두면, 관련된 성분의 변화는 미미하고, 고온에 대한 안정성은 크다. 한편, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디노아세트아미드의 결정형의 입자는 양호한 유동성을 가지고, 제조 공정에서의 유동성 요건을 충족시킬 수 있으며, 이는 약제학적 조제물의 제조, 저장 및 수송에 적합하며; 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디노아세트아미드의 결정형은 여러 가지 약제학적 조성물의 제조에 적합하고, 정제, 캡슐, 점적 환제, 서방성 제제, 및 동결건조된 분말 주사제 등과 같은 여러 가지 조제물로 제조될 수 있다. 본 발명의 제조 방법은 저렴하고 용이하게 입수 가능한 원료를 채택하고, 제조된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트아미드의 결정형은 높은 순도를 가진다. 제조 방법은 온화한 조건 및 단순 작업을 필요로 하며, 낮은 수준의 불순물을 도입하고, 양호한 재현성을 가지며; 제조 공정은 조절이 용이하며, 높은 안전성을 가지고, 산업적 생산에 적합하다.
도 1은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 분말 회절 패턴이다.
도 2는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 결정질 구조 다이어그램이다.
도 3은 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴이다.
도 4는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 적외선 스펙트럼(IR) 패턴이다.
도 5는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 열무게 분석(TG) 패턴이다.
정의
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 기재할 때, 하기 용어는 다르게 언급되지 않는 한, 하기 의미를 가진다.
용어 "치료적 유효량"은, 치료가 필요한 환자에게 해당 양이 투여될 때 치료 효과를 발휘하기에 충분한 양을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"란 환자, 예를 들어, 포유류(특히 인간)의, 하기 (a)~(d)를 포함하는 질환, 질병 또는 의학적 상태의 치료를 의미한다:
(a) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 발생 예방, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 개선, 즉 다른 치료제의 역행 효과를 포함하는, 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 제거 또는 개선;
(c) 질환, 질병 또는 의학적 상태의 억제, 즉 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 진전(development) 경감 또는 금지; 또는
(d) 환자의 질환, 질병 또는 의학적 상태의 증상 완화.
본 명세서 및 첨부되는 청구범위에서와 같은 단수 형태에는 내용에서 달리 명확히 언급되지 않는 한, 복수의 참조물이 포함될 수 있음이 주지된다.
바람직한 실시형태의 상세한 설명
본 발명은 하기 실시예에서 상세히 기재된다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하고자 하는 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되는 것이 아님을 주목해야 한다. 본 발명에 대한 일부 비-본질적인 변형 및 조정은 본 발명의 상기 언급된 개요에 따라 당업자에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 모든 원료 및 시약은 상업적으로 입수 가능한 제품이며, 여기서, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디노아세트아미드는 Chongqing Dongze Pharmaceutical Science사 및 Technology Co., Ltd사에 의해 제공된다. 본 발명의 교반, 가열, 여과 등의 개념은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 당업계에서 전형적인 절차에 따라 수행된다.
(R)-4- 하이드록시 -2-옥소-1- 피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조
실시예 1
50 mg의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 2 mL의 sec-부탄올에 첨가하고, 계속 교반하고, 40℃까지 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 -19℃의 환경에서 24시간 동안 두어 냉각 및 결정화시키고, 무색 사정(sand crystal)을 수득하였다.
실시예 2
실시예 1에서 수득된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디노아세트아미드의 무색 사정에서 분말 회절 측정, 적외선 스펙트럼 측정, 시차 열 주사 측정 및 열무게 분석을 포함한 결정질 매개변수 측정을 수행하였다. 시험 장비 조건: 본 시험은 DX 2500 X-선 회절계(Liaoning Dandong Fangyuan Instrument)를 사용하여, 열 안정화 과정의 다양한 단계에서 예비-산화된 입자 및 탄화된 입자를 분석한다. Ni 필터, CuKα가 방사선원이었으며, X-선 파장 λ는 0.1541 nm이고, 가속 전압 및 전류 강도는 각각 40 kV 및 50 mA이었다. 주사 간격을 0.02°로 설정하고, 주사 속도를 3°/분(min)으로 설정하며, 주사 범위를 5° 내지 45°로 설정한다. 실시예 1에서 제조된 결정질은 12.423°, 14.928°, 16.285°, 16.465°, 17.344°, 19.198°, 20.459°, 20.707°, 21.548°, 21.889°, 23.203°, 25.054°, 26.117°, 29.913°, 30.49°, 35.138°, 37.569° 및 37.972°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 가졌다. 분말 회절 결과를 도 1에 제시하였으며, 편의상, 결정형을 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로서 정의하였다.
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 하기 제시된 바와 같이 결정형 I의 결정 평면 거리(plane spacing) d, 브래그각(Bragg angle)(2θ), 및 상대 강도 퍼센트에 의해 표현되는 분말 X-선 패턴을 가졌다.
Figure pct00003
결정질 구조 패턴 측정:
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 단일 결정질 구조를 분석하였으며, 이의 단위 셀은 사방정계 결정계였다. 공간군(space group)은 a=14.122 Å, b=5.82 Å, c=8.704 Å; α=90.00°, β=90.00°, γ=90.00°, 단위 셀 부피 V=715.38 Å3이었고, 이의 결정질 구조를 도 2에 제시하였다:
본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 결정학적 매개변수를 하기 표에 제시한다:
Figure pct00004
시차 주사 열량계(DSC) 패턴 측정:
시험 장비 및 조건: DSC 시험을 NETZSCH DSC200PC 유형 시험기를 사용하여 수행하였다. 시험 방법은 DSC 도가니(crucible) 내에서 시료의 양(1 내지 2 mg)을 정확하게 칭량하고, 도가니를 뚜껑으로 밀봉시키고, 상기 도가니 및 참조로서 빈(empty) 도가니를 20℃로부터 200℃까지 가열한 다음, 알루미늄 도가니를 질소 분위기에 놓고, 3℃/분의 속도로 가열하는 단계를 포함하며, 여기서, 시료 챔버 내 질소 유속은 20 mL/분이다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 도 3에 제시하였으며, 이의 흡열 전이 온도는 약 133.1±2℃이었다.
적외선 스펙트럼(IR) 패턴 측정:
시험 장비 및 조건: NICOLET 6700 U.S.A 퓨리에 변환 적외선 분광계(Fourier transform infrared spectrometer)를 사용하였으며, 측정 방법은 GB/T 6040-2002 적외선 분광법의 일반적인 규칙을 기초로 하였고, 시료를 고형 브롬화칼륨 펠렛(24℃, 60%)에 의해 처리하고, 이의 적외선 스펙트럼을 측정하였다. (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 적외선 스펙트럼을 도 4에 제시하였으며, 3413(cm-1), 3353(cm-1), 3182(cm-1), 2961(cm-1), 2880(cm-1), 2797(cm-1), 1671(cm-1), 1491(cm-1), 1452(cm-1), 1398(cm-1), 1308(cm-1), 1240(cm-1), 1199(cm-1), 1081(cm-1), 1037(cm-1), 1012(cm-1), 947(cm-1), 671(cm-1), 613(cm-1), 462(cm-1)의 파수에서 흡수 피크가 존재한다.
열무게 분석(TG) 측정:
시험 장비 및 조건: Shimadzu DTG-60을 사용하여 시험을 수행하였으며, 시험 방법은 하기를 포함한다: 소정량의(5 mg 미만) 시료를 알루미늄 도가니 내에서 정확하게 칭량하고, 온도 상승 속도는 10℃/분이었으며, 질소 유속은 50 mL/분이었고, 온도를 실온(20℃)으로부터 600℃까지 상승시키고, α-Al2O3를 참조로서 사용하고, DTA-TGA 곡선을 측정하였다. 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 열무게 분석(TG)을 도 5에 제시하였다.
실시예 3
20 mg의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 2 mL의 이소프로판올에 첨가하고, 계속 교반하고, 50℃까지 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 -17℃의 환경에서 3시간 동안 두어 냉각 및 결정화시키고, 무색 사정을 수득하였다. 상기 무색 사정을 실시예 2의 방법에 의해 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로서 확인하였다.
실시예 4
1 g의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 30 mL의 sec-부탄올에 첨가하고, 계속 교반하고, 45℃까지 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 -18℃의 환경에서 36시간 동안 두어 냉각 및 결정화시키고, 무색 사정을 수득하였다. 상기 무색 사정을 실시예 2의 방법에 의해 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로서 확인하였다.
실시예 5
50 mg의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 10 mL의 이소프로판올에 첨가하고, 계속 교반하고, 30℃까지 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 -10℃의 환경에서 24시간 동안 두어 냉각 및 결정화시키고, 무색 사정을 수득하였다. 상기 무색 사정을 실시예 2의 방법에 의해 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로서 확인하였다.
실시예 6
60 mg의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 2 mL의 sec-부탄올에서 용해시키고, 50℃에서 가열하여 용해시키고, 여과하여, 과포화된 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 -19℃의 환경에서 36시간 동안 두어 냉각 및 결정화시키고, 무색 사정을 수득하였다. 상기 무색 사정을 실시예 2의 방법에 의해 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로서 확인하였다.
실시예 7
100 mg의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 2 mL의 이소프로판올에 첨가하고, 계속 교반하고, 100℃에서 가열하고 용해시키고, 여과하여, 과포화된 용액을 수득하였다. 상기 용액을 밀봉하고 -18℃의 환경에서 36시간 동안 두어 냉각 및 결정화시키고, 무색 사정을 수득하였다. 상기 무색 사정을 실시예 2의 방법에 의해 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I로서 확인하였다.
실시예 8
고온 조건 하에서 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 안정성 시험. 실시예 1 및 3 내지 7에서 제조된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디닐아세트아미드의 결정형 I을 편평한 칭량 병에 넣고, 5 mm 이하 두께의 얇은 층 내로 확산시키고, 각각 투명한 용기에서 밀봉하고, 60℃에서 5일 동안 두었으며; 시료를 각각 제0일 및 제5일에 취하고 검출하였다. 각각의 실시예를 5개 그룹에 대해 시험하였으며, 평균을 수득하고, 그 결과를 하기 표에 제시한다:
Figure pct00005
상기 표에서 알 수 있듯이, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 관련된 물질은 60℃의 고온에서 많이 변하지 않았으며, 5일 이내에 관련된 물질의 변화는 0.15% 미만이다. 따라서, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 고온에서 양호한 안정성을 가진다.
실시예 9
안식각(angle of repose)은 분말의 유동성을 체크하는 가장 쉬운 방식이고, 더 작은 안식각은 더 작은 마찰 및 더 양호한 유동성을 가리킨다. 이 시험에서, 실시예 1 및 3 내지 7의 방법에 의해 제조된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 안식각을 주사법(injection method)(고정 깔때기 방법(fixed funnel method))에 의해 측정하였다. 시험되는 시료를 깔때기에 붓고, 이들 시료를 디스크(disc)의 중심에 부드럽고 고르게 적하시켜, 콘(cone)을 형성하였으며, 물질이 분말의 경사진 가장자리로부터 디스크의 가장자리를 따라 자유 낙하할 때, 공급을 중단하였으며, 안식각을 각도기에 의해 측정하고; 시료 특성 및 용액의 정화도(clarity)를 검사하였고, 각각의 실시예를 5개 그룹에 대해 시험하고, 평균을 수득하였으며, 그 결과는 하기와 같다:
Figure pct00006
상기 표에서 시험 결과로부터 알 수 있듯이, 실시예 1, 3 내지 7의 입자, 즉, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I은 30도(degree) 미만의 안식각을 가지며, 이는, 제조 공정에서 유동성 요건을 충족시킬 수 있고 약제학적 조제물의 제조, 저장 및 수송에 적합한 양호한 유동성을 가리키며; 따라서, 본 발명의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리디노아세트아미드의 결정형 I은 선행 기술과 비교하여 더 양호한 입자 유동성을 가지고, 제조 요건을 더 양호하게 충족시킨다.
(III) (R)-4- 하이드록시 -2-옥소-1- 피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 포함하는 조성물의 제조
실시예 10
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 포함하는 1,000개의 캡슐을 예로서 취하였으며, 실시예 1의 방법에 의해 제조된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I 200 mg/캡슐, 락토스 80.8 mg/캡슐, 카르복시메틸 전분 소듐 72 mg/캡슐, 탤컴 분말(talcum powder) 7.2 mg/캡슐 및 적당량의 10% 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 상기 캡슐을 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 하기와 같다: 우선, 원료 및 부형제를 80-메쉬 체(sieve)에 통과시키고; 상기 언급된 양의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 락토스 및 카르복시메틸 전분 소듐을 칭량하고, 균일하게 혼합하였으며, 10% PVP 에탄올 용액을 첨가하여, 연질 물질을 제조하고, 펠렛화하고, 건조한 다음, 과립화하였으며; 상기 언급된 양의 탤컴 분말을 과립에 첨가하고, 균일하게 혼합하여 캡슐 내에 충전하였다.
실시예 11
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 포함하는 1,000개의 정제를 예로서 취하였으며, 실시예 1의 방법에 의해 제조된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I 200 mg/정제, 전분 34 mg/정제, 미세결정질 셀룰로오스 60 mg/정제, 탤컴 분말 6 mg/정제 및 적당량의 2% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(K4M)를 사용하여 상기 정제를 제조하였다. 구체적인 제조 방법은 하기와 같다: 우선, 원료 및 부형제를 80-메쉬 체에 통과시키고; 상기 언급된 양의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I, 전분 및 미세결정질 셀룰로오스를 칭량하고, 균일하게 혼합하였으며, 2% HPMC 수용액을 첨가하여, 연질 물질을 제조하고, 펠렛화하고, 건조한 다음, 과립화하였으며; 처방 양의 탤컴 분말을 과립에 첨가하고, 균일하게 혼합하여, 정제 내에 충전하였다.
실시예 12
온도를 50℃ 내지 60℃로 조절하면서, 실시예 1의 방법에 의해 제조된 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I 50 g 및 글루코오스 150 g을 혼합 장비 내에서 500 mL의 주사용수에 용해시키고, 완전히 용해될 때까지 교반하였다. 상기 용액을 25℃까지 냉각시켰다. 활성탄을 상기 제조된 용액에 첨가하여 탈색시키고, 그 후에 상기 활성탄을 여과에 의해 제거하였다. 포스페이트 완충제를 첨가하여, 상기 용액의 pH를 4.0까지 조정하고, 뒤이어 5000 ml가 될 때까지 주사용수를 첨가하고, 충전시키고, 밀봉한 다음, 105℃에서 30분 동안 멸균시켜, 주사액을 수득하였다.

Claims (16)

12.423±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 21.889±0.2° 및 25.054±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
제1항에 있어서,
17.344±0.2°의 회절각 2θ에서 상대 피크 강도가 100%이며; 16.465±0.2°의 회절각 2θ에서 상대 피크 강도가 90% 초과 내지 100% 미만이고; 12.423±0.2°, 21.889±0.2° 및 25.054±0.2°의 회절각 2θ에서 상대 피크 강도가 70% 이상인 것을 특징으로 하는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
12.423±0.2°, 16.285±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 20.707±0.2°, 21.889±0.2°, 25.054±0.2° 및 35.138±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
12.423±0.2°, 14.928±0.2°, 16.285±0.2°, 16.465±0.2°, 17.344±0.2°, 19.198±0.2°, 20.459±0.2°, 20.707±0.2°, 21.548±0.2°, 21.889±0.2°, 23.203±0.2°, 25.054±0.2°, 26.117±0.2°, 29.913±0.2°, 30.49±0.2°, 35.138±0.2°, 37.569±0.2° 및 37.972±0.2°의 회절각 2θ에서 회절 피크를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
도 1에 제시된 바와 같은 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
d(Å) 값 및 상대 강도 퍼센트 I(%) 값에 의해 표현되는 하기 X-선 분말 회절 데이터를 갖는 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I:
Figure pct00007
.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 단위 셀(unit cell)이 사방정계(사방정계 결정계)이며, a는 14.122 Å이며, b는 5.82 Å이고, c는 8.704 Å인 것을 특징으로 하는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
도 2에 기재된 바와 같은 결정질 구조 다이어그램을 갖는 것을 특징으로 하는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용융점의 피크 온도가 133.1±2℃인 것을 특징으로 하는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
도 3에 제시된 바와 같은 시차 주사 열량계(DSC) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I에 의해 발생된 적외선 스펙트럼이 하기 파수(wave number)에서 흡수 피크를 보이는 것을 특징으로 하는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I:
3413(cm-1), 3353(cm-1), 3182(cm-1), 2961(cm-1), 2880(cm-1), 2797(cm-1), 1671(cm-1), 1491(cm-1), 1452(cm-1), 1398(cm-1), 1308(cm-1), 1240(cm-1), 1199(cm-1), 1081(cm-1), 1037(cm-1), 1012(cm-1), 947(cm-1), 671(cm-1), 613(cm-1), 462(cm-1).
도 4에 제시된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 적용하는 방법:
(1) (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 이소프로판올 또는 sec-부탄올에 첨가하며, 계속 교반하고, 30℃ 내지 100℃에서 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 형성하는 단계; 및
(2) 상기 단계 (1)에서 수득된 상기 과포화된 용액을 밀봉하고, -10℃ 내지 -19℃의 저온 환경에 두어, 냉각시키고 결정화시켜, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 수득하는 단계.
(R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기 단계를 적용하는 방법:
(1) (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드를 이소프로판올 또는 sec-부탄올에 5 mg/mL 내지 50 mg/mL로 첨가하며, 계속 교반하고, 40℃ 내지 50℃에서 가열하고, 여과하여, 과포화된 용액을 형성하는 단계; 및
(2) 상기 단계 (1)에서 수득된 상기 과포화된 용액을 밀봉하고, -15℃ 내지 -19℃의 저온 환경에 두어, 냉각시키고 결정화시켜, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 수득하는 단계.
항간질 약물의 제조에서의, (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I의 용도.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제, 및 치료적 유효량의 (R)-4-하이드록시-2-옥소-1-피롤리딘아세트아미드의 결정형 I을 포함하는, 약제학적 조성물.
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