TWI738586B - 製備大麻二酚之方法 - Google Patents

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Abstract

本揭露係提供一種製備大麻二酚之方法，係包括在無溶劑狀態於大氣壓下進行式(II)表示之化合物的水解脫羧基反應。該方法另包括製備式(II)表示之化合物。該方法係提供一種安全、經濟、環境友善且可規模化之合成性製備大麻二酚的方法。

Description

製備大麻二酚之方法
本揭露係關於製備大麻素之方法，尤係關於製備大麻二酚(cannabidiol，CBD)之方法。
大麻二酚為植物性大麻素(phytocannabinoid)，係大麻類植物中鑑別出之若干種大麻素之一者，且於植物萃取物中所佔比例高達40%。
業經表明，合成性大麻二酚(CBD)係經由大麻二酚之相對應中間體──萜烯取代之橄欖酸酯(olivetolate)──的水解脫羧基反應而提供。經由此製程製備合成性大麻二酚的一個早期實例業經由Petrzilka,W.等人於Helvetica Chimica Acta 52,4,pp.1102-1134(1969)中報導，並顯示於下述反應式1。於反應式1中，Me係指甲基；Et係指乙基；且aq係指水溶液。
Figure 109143882-A0101-12-0002-2
藉由橄欖酸酯之水解脫羧基反應所進行之大麻二酚合成的另一早期實例業經由Gaoni揭示於Tetrahedron 21,5,pp.1223-1229(1965)中，並例示於下述反應式2。
Figure 109143882-A0101-12-0002-3
近年來，透過大麻素之水解脫羧基製程取得合成性大麻二酚可使用薄荷二烯醇取代之橄欖酸乙酯進行，如美國專利第7,674,922號中所揭露者(如下述反應式3所示)。具體而言，溶解大麻二酚酸乙酯於甲醇中並加入氫氧化鈉水溶液，然後加熱混合物回流並保持3.5小時，再冷卻至室溫。之後以檸檬酸水溶液淬滅反應混合物。此後，將庚烷加至該混合物，並且將產物萃取至該庚烷相中。使用庚烷實施二次萃取。藉由水的共沸蒸餾使合併之有機質乾燥並濃縮，之後冷卻以獲得固體大麻二酚。這種合成方法能夠於兩步驟中自橄欖酸乙酯得到大麻二酚，收率達57.5%。
Figure 109143882-A0101-12-0003-4
此外，歐洲專利第2,314,580號聲稱，藉由使用密閉反應罐以及如MeOH之低沸點溶劑(如下述反應式4所示)，或於大氣壓下使用如乙二醇之高沸點醇類(如下述反應式5所示)，於薄荷二烯醇取代之橄欖酸甲酯之水解脫羧基反應中獲得超過95%的反應收率。
Figure 109143882-A0101-12-0004-5
Figure 109143882-A0101-12-0004-6
惟，就歐洲專利第2,314,580號所揭露之水解脫羧基方法用於工業生產而言具有一些問題。例如，該反應係聲稱在壓力下於低沸點溶劑中進行，這在批量生產中可能構成重大安全隱患。具體而言，於密閉反應罐中及140℃至150℃之反應溫度下，使用甲醇與水之組合作為溶劑，可能在該密閉反應罐內產生極大量之甲醇/水蒸氣，於工業規模生產中係有害的。此外，使用高沸點醇類進行水解脫羧基反應的替代方法可能需要於生產之後對水性有機廢棄物進行額外處理。再者，使用高沸點醇類可能增加潛在之殘留溶劑(例如，乙二醇)危害大麻二酚產品之品質的風險，乙二醇在美國藥典(United States Pharmacopeia，USP)中被歸為第II類殘留溶劑，且應避免用於藥品中。
因此，仍亟需一種以工業規模進行大麻二酚之安全、有效且對環境友善之合成性製備方法。
綜上所述，本揭露係提供製備以下式(I)表示之大麻二酚的方法：
Figure 109143882-A0101-12-0005-7
 該方法係包含以下式(II)表示之化合物的水解脫羧基反應：
Figure 109143882-A0101-12-0005-8
 其中，R1為H、烷基或保護基，R2為烷基或醚基，R3為烷基或保護基，且A為H或羧酸酯基。
以下藉由特定的具體實施例說明本揭露之實施方式，熟悉此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地瞭解本揭露之其他優點及功效。本揭露亦可藉由其它不同態樣實施或應用。說明書之詳細內容可基於不同要點及應用，並且可在不悖離本揭露之精神下衍生多種修飾及變更。
於本揭露之前，如MeOH之醇類係於大麻二酚合成之水解脫羧基步驟中用作溶劑。本揭露係提供製備大麻二酚之方法，包含於不存在溶劑之情況下進行水解脫羧基反應。例如，本揭露係提供製備大麻二酚之方法，包含於不使 用醇之情況下進行水解脫羧基反應。本揭露所提供之方法係對環境友善、成本效益高、安全且具有良好收率及品質。
本揭露係提供製備下式(I)表示之大麻二酚的方法：
Figure 109143882-A0305-02-0008-2
 包含下式(II)表示之中間體化合物的水解脫羧基反應：
Figure 109143882-A0305-02-0008-3
 其中，R1為H、C1-C16烷基或保護基；R2為C1-C16基或C1-C16基-O-C1-C16基，其中，C1-C16係具有一個或多個雙鍵或參鍵或具有取代基的直鏈或支鏈烷基鏈，該取代基係例如為氘或鹵素原子、苯基、經取代之苯基、環烷基、腈、烷氧基或酮基；R3為C1-C16烷基或保護基；A為H或COO-C1-C5基，其中，C1-C5為直鏈或分支鏈烷基鏈。
於本揭露之一具體實施態樣中，該保護基可為羥基保護基。於另一具體實施態樣中，該羥基保護基選自由三異丙基矽氧基甲基(tri-i-propylsilyloxymethyl，TOM)、(苯基二甲基矽基)甲氧基甲基((phenyldimethylsilyl)methoxymethyl，SMOM)、乙醯基(Ac)、三甲基乙醯基(pivaloyl,Piv)、苯甲酸根(Bz)、三甲基矽基(TMS)、三級丁基二甲基矽基(TBDMS)、三異丙基矽基(TIPS)、三(三甲基矽基)矽基(TTMSS)、以及三級丁基二苯基矽基(TBDPS)所組成之群組。於又一具體實施態樣中，該保護基以式O-SiRxRyRz表示，其中，該Si原子上之取代基，即稱為Rx、Ry及Rz，係為了滿足該Si原子之鍵結軌域所需者。任何特定取代基Rx、Ry或Rz之使用未有特別限制。於本揭露之一具體實施態樣中，Rx、Ry及Rz係各自為C1或C2烴基(亦即，甲基或乙基)，僅僅因為此類材料容易自可商購獲得之材料合成。
於本揭露之一具體實施態樣中，該方法另包含製備式(II)表示之中間體化合物，該製備包含透過路易士酸或布忍斯特酸促進的下述式(III)表示之酯化5-戊基間苯二酚(olivetol)：
Figure 109143882-A0101-12-0007-11
 與式(IV)表示之萜烯的縮合反應：
Figure 109143882-A0101-12-0007-12
 其中，R2、R3及A係如上文所揭示。
於本揭露之一具體實施態樣中，該方法另包含，於路易士酸或布忍斯特酸促進之式(III)表示之酯化5-戊基間苯二酚的縮合反應之後，使用溶劑萃取式(II)表示之中間體化合物。於又一具體實施態樣中，該溶劑係有機溶劑。於另一具體實施態樣中，該溶劑係非質子性。於再一具體實施態樣中，該溶劑係具有低沸點者。於一具體實施態樣中，該溶劑係沸點高於30℃且低於100℃之C5-C7烴。於又一具體實施態樣中，該溶劑為戊烷、環戊烷、己烷、環己烷、庚烷或其混合物。於另一具體實施態樣中，該溶劑為己烷。
於本揭露之一具體實施態樣中，製備式(I)表示之大麻二酚的方法係例示性顯示於如下之反應式6：
Figure 109143882-A0101-12-0008-13
 於上述反應式中，於式(II)之該水解脫羧基反應之前進行簡單蒸餾，以去除該有機溶劑、己烷以及水，以獲得無溶劑之式(II)。可收集餾出物，並於進一步純化之前重新用於式(I)之萃取。於蒸餾之後，將該反應加熱至高於100℃，並且該無溶劑之式(II)在無溶劑狀態於大氣壓下轉化為式(I)。
於本揭露之一具體實施態樣中，式(I)係藉由式(II)於不存在溶劑之情況下的水解脫羧基反應而製備。於本揭露之又一具體實施態樣中，式(I)係藉由式(II)於不存在醇之情況下的水解脫羧基反應而製備。於一具體實施態樣中，式(II)之該水解脫羧基反應係於無溶劑狀態下反應。於一具體實施態樣中，式(II)之該水解脫羧基反應係藉由去除反應中之水及溶劑而以無溶劑狀態反應。於又一具體實施態樣中，水及溶劑係藉由簡單蒸餾而自式(II)之該水解脫羧基反應中去除，使得式(II)之該水解脫羧基反應係於不存在溶劑的情況下以無溶劑狀態反應。於一具體實施態樣中，式(II)之該水解脫羧基反應係於例如NaOH溶液的鹼之存在下以無溶劑狀態反應。於一具體實施態樣中，式(II) 之該水解脫羧基反應係於大氣壓下進行。
於本揭露之一具體實施態樣中，式(II)表示之該中間體化合物的水解脫羧基反應係於高於100℃進行。於本揭露之一具體實施態樣中，該溫度係101℃至130℃範圍內。於本揭露之一具體實施態樣中，該溫度係105℃至125℃範圍內。於本揭露之另一具體實施態樣中，進行式(II)表示之該中間體化合物的水解脫羧基反應的溫度係101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃、110℃、111℃、112℃、113℃、114℃、115℃、116℃、117℃、118℃、119℃、120℃、121℃、122℃、123℃、124℃、125℃、126℃、127℃、128℃、129℃或130℃。
於本揭露之一具體實施態樣中，式(II)表示之該中間體化合物的水解脫羧基反應係於鹼之存在下進行。於一具體實施態樣中，該鹼係鹼金屬之氫氧化物。於本揭露之一具體實施態樣中，該鹼為NaOH或KOH。
於本揭露之一具體實施態樣中，該鹼之當量為3至5。
於本揭露之一具體實施態樣中，該鹼為NaOH且其當量為3至5。於本揭露之另一具體實施態樣中，該鹼為KOH且其當量為3至5。
於本揭露之一具體實施態樣中，式(III)與式(IV)之縮合反應係藉由路易士酸或布忍斯特酸於二氯甲烷(DCM)之存在下所促進。於本揭露之一具體實施態樣中，該路易士酸係三氟化硼合乙醚、氯化鋁、氯化銦、三氟甲磺酸三甲基矽酯、氯化錫、氯化鋅、三氟甲磺酸鋅、氯化鐵、氯化亞鐵、氯化鈦、三氟甲磺酸三甲基矽基鈧或三氟甲磺酸鑭。於本揭露之另一具體實施態樣中，該布忍斯特酸係對甲苯磺酸或三氟乙酸。
於本揭露之一具體實施態樣中，該路易士酸係三氟化硼合乙醚 (BF3．OEt2)。
本揭露係提供用於工業生產大麻二酚之方法，其克服先前存在之方法的缺陷，例如，(a)節省反應中不需要的原料(如醇)之成本；(b)節省處理醇廢物之成本；(c)藉由重複使用餾出物而對經濟及環境友善；以及(d)於大氣壓下以無溶劑反應進行水解脫羧基反應，無須考量溶劑於加熱過程中所造成高壓的安全性。因此，本揭露係提供一種安全且經濟之大麻二酚合成方法，相較於先前存在之方法，本揭露之方法更容易用於工業規模操作中。
下列係進一步證明本揭露功效之實施例，但並不試圖限制本揭露之範圍。
實施例
實施例1：經由橄欖酸乙酯(式III)與NaOH於115℃加熱之無溶劑的水解脫羧基反應製備式(I)
於二氯甲烷中稀釋橄欖酸乙酯(式III)(252g，1mole)，並冷卻混合物至0℃，之後加入BF3．Et2O(28g，0.2mole)。將對薄荷基-2,8-二烯-1-醇(p-mentha-2,8-dien-1-ol)(152g，1mole)於二氯甲烷中之混合物於0℃加入該橄欖酸乙酯溶液中，將反應混合物於0℃攪拌一小時，然後藉由10%之Na2CO3淬滅。接著，於相分離之後收集有機層並濃縮，於己烷中稀釋剩餘物，之後用水洗滌兩次以提供粗製之式II化合物(301.3g，78.1wt%，藉由超效液相層析儀(UPLC)測定)。
不須進一步純化即可轉化己烷中之式II化合物(總重600g)為式I化合物。於室溫下，將己烷中粗製之式II化合物(120g，0.2mole)與20% 之NaOH(aq)(160g，0.8mole)於不鏽鋼反應器中混合。進行簡單蒸餾以去除反應混合物中之己烷及水，然後於115℃加熱2小時，以提供粗製之式I化合物(44.1g，70.3wt%，以橄欖酸乙酯經兩步反應製得，藉由UPLC測定)。
對於實施例1進行之反應，水解脫羧基反應之收率經計算為90.1%。
實施例2：經由橄欖酸乙酯(式III)與NaOH於125℃加熱之無溶劑的水解脫羧基反應製備式(I)
於二氯甲烷中稀釋橄欖酸乙酯(式III)(252g，1mole)，並冷卻混合物至0℃，之後加入BF3．Et2O(28g，0.2mole)。將對薄荷基-2,8-二烯-1-醇(152g，1mole)於二氯甲烷中之混合物於0℃加入該橄欖酸乙酯溶液中，將反應混合物於0℃攪拌一小時，然後藉由10%之Na2CO3淬滅。接著，於相分離之後收集有機層並濃縮，於己烷中稀釋剩餘物，之後用水洗滌兩次以提供粗製之式II化合物(301.3g，78.1wt%，藉由UPLC測定)。不須進一步純化即可轉化己烷中之式II化合物(總重600g)為式I化合物。
於室溫下，將己烷中粗製之式II化合物(120g，0.2mole)與20%之NaOH(aq)(160g，0.8mole)於不鏽鋼反應器中混合。進行簡單蒸餾以去除反應混合物中之己烷及水，然後於125℃加熱2小時，以提供粗製之式I化合物(42.4g，67.6wt%，以橄欖酸乙酯經兩步反應製得，藉由UPLC測定)。
對於實施例2進行之反應，水解脫羧基反應之收率經計算為86.6%。
實施例3：經由橄欖酸乙酯(式III)與NaOH於105℃加熱之無溶劑的水解脫羧基反應製備式(I)
於二氯甲烷中稀釋橄欖酸乙酯(式III)(252g，1mole)，並冷卻混合物至0℃，之後加入BF3．Et2O(28g，0.2mole)。將對薄荷基-2,8-二烯-1-醇(152g，1mole)於二氯甲烷中之混合物於0℃加入該橄欖酸乙酯溶液中，將反應混合物於0℃攪拌一小時，然後藉由10%之Na2CO3淬滅。接著，於相分離之後收集有機層並濃縮，於己烷中稀釋剩餘物，之後用水洗滌兩次以提供粗製之式II化合物(301.3g，78.1wt%，藉由UPLC測定)。不須進一步純化即可轉化己烷中之式II化合物(總重600g)為式I化合物。
於室溫下，將己烷中粗製之式II化合物(120g，0.2mole)與20%之NaOH(aq)(160g，0.8mole)於不鏽鋼反應器中混合。進行簡單蒸餾以去除反應混合物中之己烷及水，然後於105℃加熱2小時以提供粗製之式I化合物(43.2g，68.8wt%，以橄欖酸乙酯經兩步反應製得，藉由UPLC測定)。
對於實施例3進行之反應，水解脫羧基反應之收率經計算為88.2%。
實施例4：經由橄欖酸乙酯(式III)與KOH於115℃加熱之無溶劑的水解脫羧基反應製備式(I)
於二氯甲烷中稀釋橄欖酸乙酯(式III)(252g，1mole)，並冷卻混合物至0℃，之後加入BF3．Et2O(28g，0.2mole)。將對薄荷基-2,8-二烯-1-醇(152g，1mole)於二氯甲烷中之混合物於0℃加入該橄欖酸乙酯溶液中，將反應混合物於0℃攪拌一小時，然後藉由10%之Na2CO3淬滅。接著，於相分 離之後收集有機層並濃縮，於己烷中稀釋剩餘物，之後用水洗滌兩次以提供粗製之式II化合物(301.3g，78.1wt%，藉由UPLC測定)。不須進一步純化即可轉化己烷中之式II化合物(總重600g)為式I化合物。
於室溫下，將己烷中粗製之式II化合物(120g，0.2mole)與20%之KOH(aq)(209g，0.8mole)於不鏽鋼反應器中混合。進行簡單蒸餾以去除該反應混合物中之己烷及水，然後於115℃加熱1小時，以提供粗製之式I化合物(42.0g，71.2wt%，以橄欖酸乙酯經兩步反應製得，藉由UPLC測定)。
對於實施例4中進行之反應，水解脫羧基反應之收率經計算為91.2%。
實施例5：經由橄欖酸甲酯(式III)與NaOH於115℃加熱之無溶劑的水解脫羧基反應製備式(I)
於二氯甲烷中稀釋橄欖酸甲酯(式III)(47.6g，0.2mole)，並冷卻混合物至0℃，之後加入BF3．Et2O(6g，0.04mole)。將對薄荷基-2,8-二烯-1-醇(30.4g，0.2mole)於二氯甲烷中之混合物於0℃加入該橄欖酸甲酯溶液中，將該反應混合物於0℃攪拌一小時，然後藉由10%之Na2CO3淬滅。接著，於相分離之後收集有機層並濃縮，於己烷中稀釋剩餘物，之後用水洗滌兩次以提供粗製之式II化合物(63.6g，85wt%，藉由UPLC測定)。不須進一步純化即可轉化己烷中之式II化合物(總重208g)為式I化合物。
於室溫下，將己烷中粗製之式II化合物(63.6g，0.2mole)與20%之NaOH(aq)(160g，0.8mole)於不鏽鋼反應器中混合。進行簡單蒸餾以去除該反應混合物中之己烷及水，然後於115℃加熱1小時，以提供粗製之式I化 合物(39.8g，63.8wt%，以橄欖酸甲酯經兩步反應製得，藉由UPLC測定)。
對於實施例5中進行之反應，水解脫羧基反應之收率經計算為75.1%。
上述實施例係用以例示性說明本發明之原理及其功效，而非用於限制本揭露。任何熟習此項技藝之人士均可在不違背本發明之精神及範圍下，對上述實施例進行修改。因此本揭露之權利保護範圍，應如後述之申請專利範圍所列。
Figure 109143882-A0101-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種製備式(I)表示之大麻二酚的方法：
    Figure 109143882-A0305-02-0017-5
     包含製備式(II)表示之化合物：
    Figure 109143882-A0305-02-0017-4
     其係藉由路易士酸或布忍斯特酸促進式(III)表示之化合物與式(IV)表示之化合物的縮合反應而製備：
    Figure 109143882-A0305-02-0017-6
    、
    Figure 109143882-A0305-02-0017-7
    ；以及 在無溶劑狀態於大氣壓下進行該式(II)表示之化合物的水解脫羧基反應，其中，R1為H、C1-C16烷基或保護基，R2為C1-C16烷基或醚基，R3為C1-C16烷基或保護基，且A為H或羧酸酯基。
  2. 如請求項1所述之方法，另包含於該式(II)表示之化合物的水解脫羧基反應之前去除水及溶劑，以於該無溶劑狀態進行該水解脫羧基反應。
  3. 如請求項2所述之方法，另包含於該式(II)表示之化合物的水解脫羧基反應之前進行蒸餾，以去除該水解脫羧基反應中之水及溶劑。
  4. 如請求項2所述之方法，其中，待去除之該溶劑係沸點高於約30℃且低於100℃之C5-C7烴。
  5. 如請求項4所述之方法，其中，該溶劑為己烷。
  6. 如請求項1所述之方法，另包含於該水解脫羧基反應中，以101℃至130℃範圍內之溫度加熱。
  7. 如請求項1所述之方法，其中，該水解脫羧基反應係於鹼之存在下進行。
  8. 如請求項1所述之方法，其中，該路易士酸係選自由三氟化硼合乙醚、氯化鋁、氯化銦、三氟甲磺酸三甲基矽酯、氯化錫、氯化鋅、三氟甲磺酸鋅、氯化鐵、氯化亞鐵、氯化鈦、三氟甲磺酸三甲基矽基鈧及三氟甲磺酸鑭所組成之群組。
  9. 如請求項1所述之方法，其中，該布忍斯特酸為對甲苯磺酸或三氟乙酸。
  10. 如請求項1所述之方法，其中，於式(III)表示之化合物中，R1為H，R2為C5烷基，R3為C1-C2烷基，且A為H。
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