KR101412119B1 - 생리적 안정성을 증가시킨 ｐａｒ―2 활성화 펩타이드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

펩토이드를 포함하는　펩타이드 유도체; 상기 펩타이드 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 생리적 안정성이 증진된 PAR-2 활성화제; 상기 펩타이드 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PAR-2 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.

Description

생리적 안정성을 증가시킨 ＰＡＲ―2 활성화 펩타이드 및 이를 함유하는 약제학적 조성물{BIOLOGICAL STABILIZED PAR-2 ACTIVATED PEPTIDES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME}
본 발명은 펩토이드를 포함하는　펩타이드 유도체; 상기 펩타이드 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 생리적 안정성이 증진된 PAR-2 활성화제; 상기 펩타이드 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 PAR-2 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
프로타아제-활성화된 수용체-2 (PAR-2)는 G 단백질-커플링된 수용체 (GPCR)의 클래스에 속하는 트립신 또는 트립타제에 의하여 활성화되는 수용체이다. PAR-2는 tissue factor/factor VIIa, factor Xa, 아크로신(정자 프로테아제)에 의해 활성화 된다고 알려져 있다. 그리고 쥐의 뇌에서 확인된 트립신 유사 세린 프로테아제에 의해 활성화되며(Pharmacological Rev. 53, 245-282, 2001, Br. J. Pharmacol. 1998, 123, 1434-1440), PAR-2 활성화에 의해 침 분비의 감소, 눈물 분비의 감소 및 영양학적인 질병을 방지하고 치료할 수 있다고 보고되어 있다(JPT 2001-064203, JPT 2001-181208 JPT 2001-233790, USP 5,888,529 그리고 USP 5,958,407). 또한, PAR-2 활성화제는 기관지 확장, 위장관내 점액 분비 등과도 연관이 있는 것으로 알려져 있다(Expert reviews in molecular medicine 2002, 1-16).
생화학 실험에 사용하는 PAR-2 활성화제로는 Ser-Leu-Ile-Gly-Lys-Val-OH, Ser-Leu-Ile-Gly-Lys-Val-NH2,　Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-OH 또는 Ser-Leu-Ile-Gly-Arg-Leu-NH2로 6개의 아미노산으로 이루어진 것이 있고, 이러한 펩타이드들은 PAR-2의 리간드(Tethered receptor agonist peptide: TRAP)와 같은 서열을 갖고, PAR-2 활성제로서 널리게 사용된다. 그러나, 일반적으로 사용되는 이러한 펩타이드들의 생리학적 안정성은 크게 낮은 것으로 알려져 있다. 이는 약학 제제의 개발을 유용성을 고려하면 보다 안정적인 물질이 필요하게 된다.
현재 PAR-2의 약리작용을 증진시키고자 하는 많은 노력들이 주로 물질의 활성효과를 높이고자 하는데 있었지만, 생체 투여 후의 생체 내에서의 물질의 안정성에 대해서는 많은 노력이 없었던 것이 사실이다. (WO 03/104268, WO 96/23225, U.S. Pat. No. 5,763,575, U.S. Pat. No. 5,874,400, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 21-24, Pharmacol.Rev. 2001, 53, 245-282, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 290, 753-760, Mol. Pharmacol. 1996. 49, 229-233).
이와 같이, 생체에서 보다 안정성이 증가된 펩타이드 유도체를 생성하는 것이 펩타이드 제약 분야에서 절실히 요구되고 있다.
따라서, 본 발명은 체 내에서 안정적이면서 활성도가 높은 PAR-2 활성화 물질을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이에, 본 발명의 일례는 방향성 헤테로고리기 및/또는 하나 이상의 펩토이드를 포함하는 생리적 조건하에서 안정성이 증진된 PAR-2 활성화 펩타이드 유도체를 제공한다.
또 다른 예는 상기 펩타이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 PAR-2 관련 질병의 예방 및/또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 목적은 체 내에서 안정적이면서 활성도가 높은 PAR-2 활성화 펩타이드를 제공하는 것이다.
이를 위하여, 본 발명자들은 펩타이드의 생체 내에서 효소에 의해서 쉽게 분해되는 단점을 극복하기 위해서 많은 연구를 진행하던 중에, 펩토이드(peptoid)를 이용한 펩티도미메틱(peptidomimetic) 기술을 채택하였다. 펩토이드는 N-치환된 글리신의 폴리머로서, 천연아미노산의 측쇄에 해당하는 다수의 N-알킬기로 구성될 수 있을 뿐만 아니라, 많은 다양한 1차 아민이 이용될 수 있다.
본 발명자들은 생체 내에 존재하는 효소나 기타 물질들에 의해 펩타이드가 분해되는 것을 방지하기 위하여 펩타이드 서열 내에서 이들 효소나 기타 물질들에 의해 결합이 분리되는 부분의 아미노산을 아미노산 유사체(펩토이드)로 변환시켜 펩타이드-펩토이드 하이브리드를 제조함으로써, 펩타이드 원래의 활성은 동일 또는 그 이상의 수준으로 유지시키면서, 아미노산의 결합을 유지하여 분해되지 않고 안정성이 증진됨을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 PAR-2 활성화 및 PAR-2 관련된 질병을 예방하거나 다루기 위한 활성 성분으로서 PAR-2 활성화를 포함하는 약제 조성물과 관련되고, 특히, 본 발명은 열병, 눈의 건조, 각막 상피의 분리, 각막염, 각막 궤양, 결막성 염증, 저작제의 기능 장애, 연하 장애, 미각 장애, 구취, 구강 감염, 구강 염증, 심장 혈관의 작동 이상, 급성 호흡 곤란 증후군과 같은 조건, 소화관 궤양과 십이지장염, 위 염증, 내장통, 설사와 같은 소화성 궤양, 궤양성 대장염과 같은 장염, 신장염, 췌장염, 궤양 조직, 골 재흡수, 월경 곤란, 조기 분만, 신장장애, 또는 저혈압의 증상의 개선을 위한 약학 제제를 개발하는데 사용되는 PAR-2 길항근제의 유용한 개발과 관련된다.
본 발명의 일례는 안정성이 증진된 펩타이드 유도체, 즉 펩타이드-펩토이드 하이브리드, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 상기 펩타이드 유도체는 아래의 일반식 1로 표현될 수 있다:
[일반식 1]
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-NH2;
상기 식 중,
AA1은 방향성 헤테로고리기, 또는 페닐알라닌, 세린, 트립토판, 및 이들의 펩토이드로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
AA2은 루이신, 페닐알라닌, 세린 및 이들의 펩토이드로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
AA3은 아이소루이신, 루이신, 글라이신 및 이들의 펩토이드로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
AA4은 글라이신, 루이신, 알라닌, 라이신 및 이들의 펩토이드로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
AA5은 알지닌과 라이신 및 이들의 펩토이드로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
AA6은 루이신, 아스파라진, 타이로신, 라이신, 발린 및 이들의 펩토이드로 이루어진 군에서 선택된 것이고, C 말단은 NH2이다.
상기 방향성 헤테로고리기는 푸릴기(Furoyl), 파이롤기(Pyrroyl), 및 인돌기(Indolyl)로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 이 때 방향성 헤테로고리기는 PAR-2 수용체와의 결합을 증진시키는 역할을 한다.
상기 펩타이드 유도체는 전체 아미노산 길이가 5개 (AA1이 방향성 헤테로고리기인 경우) 또는 6개인 것일 수 있다.
상기 일반식 1에서, AA1이 방향성 헤테로고리기인 경우, AA2 내지 AA6 중 어느 것도 펩토이드를 포함하지 않거나, 하나 이상이 펩토이드를 포함하는 것일 수 있다. 또한, AA1이 방향성 헤테로고리기가 아닌 경우, AA1 내지 AA6 중 적어도 하나 이상, 예컨대 하나 또는 두 개는 펩토이드를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 펩타이드 유도체는 방향성 헤테로고리기, 하나 이상, 예컨대 하나 또는 두 개의 펩토이드, 또는 방향성 헤테로고리기와 하나 이상의 펩토이드를 모두 포함함으로써, 생체 내 또는 생리적 안정성이 현저하게 증진된 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 펩타이드 유도체는 서열번호 1 내지 37 및 39 내지 57로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는, 서열번호 29, 서열번호 33 또는 서열번호 55로 표현되는 것일 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 신규한 아미노산 서열인 서열번호 38의 펩타이드를 제공한다.
본 명세서에서 사용하는 아미노산 문자 코드는 이 기술 분야에서 통용되는 문자코드이며, 그 내용은 아래의 표 1과 같다.
Single-letter code Abbreviation Full name Single-letter code Abbreviation Full name
A Ala Alanine L Leu Leucine
R Arg Alginine K Lys Lysine
N Asn Asparagine M Met Methionine
D Asp Aspartic acid F Phe Phenylalanine
C Cys Cysteine P Pro Proline
Q Gln Glutamine S Ser Serine
E Glu Glutamic acid T Thr Threonine
G Gly Glycine W Trp Tryptophan
H His Histidine Y Tyr Tyrosine
I Ile Isoleucine V Val Valine
본 발명에서 사용하는 펩토이드의 문자 코드는 각 대응하는 아미노산을 기초로 기술 분야에서 통용되는 문자코드이며, 각 코드에 해당하는 구조는 다음의 표 2와 같다.
Figure 112011076052354-pat00001
또 다른 예에서 본 발명은 상기 일반식 1의 펩타이드 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염과 용매화된 물질을 제공한다.
상기 일반식 1의 펩타이드 유도체는 PAR-2의 활성화 효과를 갖는 것을 확인하였다 (실시예 3 참조).
따라서, 본 발명의 또 다른 예는 상기 일반식 1의 펩타이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화된 물질을 유효성분으로 포함하는 PAR-2 활성화제를 제공한다.
또한, 이와 같은 PAR-2 활성화 효과에 의하여, 상기 일반식 1의 펩타이드 유도체는 PAR-2 관련 질병의 예방 및/또는 치료를 위하여 사용 가능하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 예는 상기 일반식 1의 펩타이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화된 물질을 유효성분으로 포함하는 PAR-2에 관련된 질병의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 약제학적으로 사용 가능한 적절한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 PAR-2에 관련된 질병은 열병, 타액 분비의 감소, 누액 분비의 감소, 눈의 건조, 각막 상피의 분리, 각막염, 각막 궤양, 결막성 염증, 저작 기능 장애, 연하 장애, 미각 장애, 구취, 구강 감염, 구강 염증, 심장 혈관의 작동 이상, 기관지 확장, 급성 호흡 곤란 증후군, 위장관 질환(예컨대, 소화관 궤양과 십이지장염, 위 염증, 내장통, 설사와 같은 소화성 궤양, 궤양성 대장염과 같은 장염), 신장염, 췌장염, 궤양 조직, 골 재흡수, 월경 곤란, 조기 분만, 신장 장애, 또는 저혈압 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, '펩타이드'란 아미드 결합(또는 펩타이드 결합)으로 연결된 통상, 10 개 이하, 바람직하게는 3 내지 10개의 아미노산 잔기로 이루어진 폴리머를 의미하며, 본 발명에서는 6 내지 10개의 아미노산으로 이루어진 것을 의미한다.　 상기 펩타이드 분자는 생체내의 단백질을 추출하고 단백질 분해효소를 처리하여 저분자량화시킨 것이거나, 유전자 재조합과 단백질 발현 시스템을 이용하여 합성된 것일 수 있고, 바람직하게는 펩타이드 합성기 등을 통하여 시험관내에서 합성된 것일 수 있다.　 본 발명에 있어서, 펩타이드 분자는 목적하는 바에 따라서 특정 원자 또는 원자단이 하이드록시기 등으로 치환된 유도체일 수 있다.　 펩타이드 분자의 COOH 말단을 C-말단, NH2 말단을 N-말단이라 한다.
본 명세서에 있어서, '이들의 펩토이드'란 상기 표 2에 기재된 바와 같은 해당 아미노산에 대응하는 펩토이드를 의미한다.
또한, 본 명세서에 있어서, '약학적으로 허용 가능한 염'이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.　 적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다.　 적합한 염기로부터 유도된 염은나트륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있다.　
또한, 본 명세서에 있어서, '약학적으로 허용 가능한 용매화된 물질 '이란 약학적으로 허용되는 용매에 용해된 상태를 의미하는 것으로, 예컨대, 상기 펩타이드 유도체가 증류수, 생리식염수 및 주사용수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매에 용해된 물질을 의미한다.
상기 약학 조성물 내의 유효성분으로서의 상기 일반식 1의 펩타이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화된 물질의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 조성물 중량 기준으로 0.00001 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 경피제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 인간에게 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 예컨대, 유효성분 함량을 기준으로 1일 투여량이 0.5 내지 50㎎/kg, 바람직하게는 1 내지 30㎎/kg일 수 있다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 1일 투여량이 상기 투여 용량 미만이면 유의성 있는 효과를 얻을 수 없으며, 그 이상을 초과하는 경우 비경제적일 뿐만 아니라 상용량의 범위를 벗어나므로 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 발생할 수 있으므로, 상기 범위로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 펩타이드 유도체는 적어도 하나 이상의 펩토이드를 포함함으로써, 우수한 PAR-2 활성화 효과를 유지하면서, 체내 안정성 및 생리적 안정성이 증진되어, 체내 투여시 보다 안정적 및 효과적으로 PAR-2 활성화 효과를 발휘하여, 이와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 펩타이드 유도체의 혈장 내 안정성을 보여주는 그래프이다.
이하, 실시예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 펩토이드 단량체의 합성
본 발명에 사용되는 다양한 펩타이드 유도체를 합성하기 위하여 알려진 방법(Simon, et al.,　 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, 89, 9367)에 의해 펩토이드 단량체를 합성하였다. 합성은 일반적인 용매상 합성방법에 의하였으며, 합성 종결 후 실리카 컬럼을 수행하여 95% 이상의 순도로 정제하였다. 최종 정제된 물질의 구조는 NMR로 확인하였고, HPLC를 이용하여 순도 및 Mass spectrometer(Agilient HP 1100 series)를 이용하여 분자량을 확인하였다.
상기 얻어진 결과를 아래의 표 3 및 표 4에 나타내었다:
Figure 112011076052354-pat00002
Figure 112011076052354-pat00003
Fmoc-nIle-OH; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d.0.79, 0.88 (two t, 3H, CHCH2CH3), 1.17, 1.14 (two d, 3H, CHCH3), 1.21-1.55(m, 2H, CHCH2CH3), 3.78, 3.80 (two m, 1H, CHCH3), 4.02, 4.0 (two, s, 2H, , NCH2C(O)), 4.19- 4.30 (m, 1H, CH-Fmoc),4.49, 4.57 (two m, 2H, CH2-Fmoc), 7.27-7.41 (m, 4H, ArH-Fmoc), 7.51-7.59 (4 lines, 2H, ArH-Fmoc), 7.73 (t, 2H, ArH-Fmoc);
Fmoc-nLeu-OH; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d.0.72, 0.87 (two d, 6H, CH2CH(CH3)2 , J=6.8 Hz), 1.61, 1.82 (two septets, 1H, CH2CH(CH3)2), 2.93, 3.13 (two d, 2H, CH2CH(CH3)2, J=7.5 Hz), 3.87, 3.99 (two s, 2H, NCH2C(O)), 4.16- 4.25 (m, 1H, CH-Fmoc), 4.46, 4.54 (two d, 2H, CH2-Fmoc, J=6.0 Hz), 7.23-7.41 (m, 4H, ArH-Fmoc), 7.51-7.58 (4 lines, 2H, ArH-Fmoc), 7.73 (t, 2H, ArH-Fmoc)
Fmoc-nLys-OH; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.76-7.70 (m, 2 H, Ar-H); 7.55-7.51 (m, 2 H, Ar-H); 7.38- 7.25 (m, 4 H, Ar-H); 4.54 (bs, 1 H, NH); 4.40 (bs, 2 H, CH2); 4.19 (m, 1 H, CH); 3.94 (s, 2 H, CH2); 3.32 (bt, 3J = 7.0 Hz, 2 H, CH2); 3.00 (bs, 2 H, CH2); 1.58- 1.15 (m, 13 H, CH2, CH3).
< 실시예 2> 펩타이드 유도체의 합성
본 발명에 사용되는 다양한 펩타이드 유도체를 합성하기 위하여, 일반적인 펩타이드 고상 합성법(Wang C. Chan, Perter D. White, "Fmoc Solid phase peptide syntheisis" Oxford)에 따라서 진행하였다.
보다 구체적으로, 자동합성기(ASP48S, Peptron,Inc.)를 사용하여 Fmoc-SPPS(9-Fluorenyl methyl oxycarbonyl solid phase peptide synthesis) 방법을 이용하여 C-말단부터 하나씩 커플링(coupling)하였다.　 펩타이드 유도체 합성에 사용한 모든 아미노산 또는 펩토이드 단량체 원료는 N-말단이 Fmoc으로 보호되고, 잔기는 트리틸(Trt), t-부틸옥시카보닐(Boc), t-부틸(t-Bu) 등으로 보호된 아미노산을 사용하였다. 커플링제(Coupling reagent)로는 HBTU(2-(1H-Benzotirazloe-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophophate/HOBt(Hydroxybenzo triazloe)/NMM(N- methylmorpholine)을 사용하였다.
(1) 보호된 아미노산(8당량)과 커플링제 HBTU(8당량)/NMM(16당량)을 DMF(Dimethyl formamide)에 녹여서 첨가한 후, 상온에서 2시간 반응시켰다. (2) Fmoc 제거는 20%(v/v) piperidine/DMF를 가하여 상온에서 5분간 2회 반응하였다. 상기 (1)과 (2)의 반응을 반복적으로 하여 펩타이드 유도체를 만든 후, TFA(Trifluoroacetic acid)/EDT(1,2-ethanedithiol)/Thioanisole/TIS (Triisopropylsilane)/H2O (혼합비(중량기준)= 90/2.5/2.5/2.5/2.5)을 사용하여 펩타이드 유도체를 Resin에서 분리하였다.
Vydac Everest C18 column(250mm × 22 mm, 10μm)을 사용하여 역상 HPLC 방법으로 정제한 후, 0.1%(v/v) Trifluoroacetic acid 을 포함하는 water-acetonitrile liner gradient(acetonitrile 농도: 10~75%(v/v)) 방법으로 분리하였다. 정제된 펩타이드 유도체의 분자량은 LC/MS (Agilient HP 1100 series)를 사용하여 확인하고 동결 건조하였다.
　구체적으로, 합성된 펩타이드 유도체들의 서열과 분자량을 하기에 나타냈다.
서열번호 1: SLIGR-nL-NH2 : Rt= 8.058 분(0.01%(v/v) TFA를 함유하는 5%(v/v) 내지 100%(v/v)의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 656 m/e, [M+H]+= 657.3　
서열번호 2: SLIG-nR-L-NH2 : Rt= 6.117 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 656 m/e, [M+H]+= 657.5
서열번호 3: SL-nI-GRL-NH2 : Rt= 6.192 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 656 m/e, [M+H]+= 657.6　　
서열번호 4: S-nL-IGRL-NH2 : Rt= 6.188 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 656 m/e, [M+H]+= 657.5
서열번호 5: nS-LIGRL-NH2 : Rt= 6.258 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 670 m/e, [M+H]+= 671.5　
서열번호 6: SFLLR-nN-NH2 : Rt= 6.317 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 747 m/e, [M+H]+= 748.3　
서열번호 7: SFLL-nR-N-NH2 : Rt= 8.375 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 747 m/e, [M+H]+= 748.4　
서열번호 8: SFL-nL-RN-NH2 : Rt= 6.475 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 747 m/e, [M+H]+= 748.4
서열번호 9: SF-nL-LRN-NH2 : Rt= 6.606 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 747 m/e, [M+H]+= 748.3
서열번호 10: S-nF-LLRN-NH2 : Rt= 6.417 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 747 m/e, [M+H]+= 748.4　
서열번호 11: nS-FLLRN-NH2 : Rt= 8.467 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 761 m/e, [M+H]+= 762.4　
서열번호 12: FSLLR-nY-NH2 : Rt= 6.871 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 746 m/e, [M+H]+= 797.4
서열번호 13: FSLL-nR-Y-NH2 : Rt= 6.683 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 796 m/e, [M+H]+= 797.4
서열번호 14: FSL-nL-RY-NH2 : Rt= 7.858 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI)796 m/e, [M+H]+= 797.4
서열번호 15: FS-nL-LRY-NH2 : Rt= 6.842 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 796 m/e, [M+H]+= 797.4
서열번호 16: F-nS-LLRY-NH2 : Rt= 6.375 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 810 m/e, [M+H]+= 811.5
서열번호 17: nF-SLLRY-NH2 : Rt= 6.867 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 796 m/e, [M+H]+= 797.4
서열번호 18: SLIAR-nK-NH2 : Rt= 5.317 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 685 m/e, [M+H]+= 686.4
서열번호 19: SLIA-nR-K-NH2 : Rt= 5.783 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 685 m/e, [M+H]+= 686.4
서열번호 20: SLI-nA-RK-NH2 : Rt= 6.083 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 685 m/e, [M+H]+= 686.4
서열번호 21: SL-nI-ARK-NH2 : Rt= 5.821 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 685 m/e, [M+H]+= 686.4
서열번호 22: S-nL-IARK--NH2 : Rt= 5.500 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 685 m/e, [M+H]+= 686.4
서열번호 23: nS-LIARK-NH2 : Rt= 5.542 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 699 m/e, [M+H]+= 700.4　
서열번호 24: SLIGK-nV-NH2 : Rt= 7.525 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 614 m/e, [M+H]+= 615.4
서열번호 25: SLIG-nK-V-NH2 : Rt= 7.867 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 614 m/e, [M+H]+= 615.4
서열번호 26: SL-nI-GKV-NH2 : Rt= 8.092 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 614 m/e, [M+H]+= 615.4
서열번호 27: S-nL-IGKV-NH2 : Rt= 7.933 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 614 m/e, [M+H]+= 615.3　
서열번호 28: nS-LIARK-NH2 : Rt= 7.883 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 628 m/e, [M+H]+= 629.3
서열번호 29: Furo-LIGK-nV-NH2 : Rt= 7.333 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 621 m/e, [M+H]+= 622.3
서열번호 30: Furo-LIG-nK-V-NH2 : Rt= 7.558 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 621 m/e, [M+H]+= 622.3
서열번호 31: Furo-L-nI-GKV-NH2 : Rt= 6.442 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 621 m/e, [M+H]+= 622.3
서열번호 32: Furo-nL-IGKV-NH2 : Rt= 6.250 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 621 m/e, [M+H]+= 622.3
서열번호 33: Pyr-LIGKV-NH2 : Rt= 6.475 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.4
서열번호 34: Pyr-LIGK-nV-NH2 : Rt= 6.342 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.4
서열번호 35: Pyr-LIG-nK-V-NH2 : Rt= 8.358 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.4
서열번호 36: Pyr-L-nI-GKV-NH2 : Rt= 6.517 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.8
서열번호 37: Pyr-nL-IGKV-NH2 : Rt= 6.508 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배);　 MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.3
서열번호 38: WLIGKV-NH2 : Rt= 7.217 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 713 m/e, [M+H]+= 714.4
서열번호 39: WLIGK-nV-NH2 : Rt= 6.580 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 713 m/e, [M+H]+= 714.4
서열번호 40: WLIG-nK-V-NH2 : Rt= 7.217 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 713 m/e, [M+H]+= 714.4　
서열번호 41: WL-nI-GKV-NH2 : Rt= 6.875 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 713 m/e, [M+H]+= 714.4
서열번호 42: W-nL-IGKV-NH2 : Rt= 7.792 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 713 m/e, [M+H]+= 714.4
서열번호 43: nW-LIGKV-NH2 : Rt= 7.625 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 728 m/e, [M+H]+= 729.4
서열번호 44: nW-LIGK-nV-NH2 : Rt= 7.183 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 727 m/e, [M+H]+= 728.4
서열번호 45: nW-LIG-nK-V-NH2 : Rt= 5.975 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 727 m/e, [M+H]+= 728.4　
서열번호 46: nW-L-nI-GKV-NH2 : Rt= 6.225 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 727 m/e, [M+H]+= 728.4
서열번호 47: nW-nL-IGKV-NH2 : Rt= 7.850 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 727 m/e, [M+H]+= 728.4
서열번호 48: Furo-LIG-nK-nV-NH2 : Rt= 6.208 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 621 m/e, [M+H]+= 622.2
서열번호 49: Furo-L-nI-GK-nV-NH2 : Rt= 6.333 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 621 m/e, [M+H]+= 622.2
서열번호 50: Furo-nL-IGK-nV-NH2 : Rt= 7.817 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 621 m/e, [M+H]+= 622.2
서열번호 51: Pyr-LIG-nK-nV-NH2 : Rt= 6.433 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.9
서열번호 52: Pyr-L-nI-GK-nV-NH2 : Rt= 6.408 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.9
서열번호 53: Pyr-nL-IGK-nV-NH2 : Rt= 6.358 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 620 m/e, [M+H]+= 621.9
서열번호 54: Furo-LIGR-nL-NH2 : Rt= 6.500 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 663 m/e, [M+H]+= 664.2
서열번호 55: Furo-LIG-nR-L-NH2 : Rt= 6.733 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 663 m/e, [M+H]+= 664.5　
서열번호 56: Furo-L-nI-GRL-NH2 : Rt= 6.908 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 663 m/e, [M+H]+= 664.5
서열번호 57: Furo-nL-IGRL-NH2 : Rt= 6.767 분(0.01% TFA를 함유하는 5% 내지 100%의 아세토니트릴/물로부터 30분에 걸쳐 다양한 농도 구배); MS(ESI) 663 m/e, [M+H]+= 664.5
(상기 서열 중, Furo는 푸릴기(Furoyl), Pyr는 파이롤기 (Pyrroyl)를 의미한다)
<실시 예 3> PAR -2 활성화제의 칼슘 스크리닝
일반적으로 칼슘 스크리닝 실험으로 사용되는 Intracellular calcium mobilization 방법을 사용하여 PAR-2에만 특이적으로 과발현되는 HCT15 cell (한국세포주은행 (KCLB), J. Pharmacolo. Exp. Therapeutics 2004)을10% 송치 혈청(fetal bovine serum: FBS)이 함유된 RPMI 배양액(Welgene, Korea)으로 블랙 96웰 시험 플레이트의 각 웰에 1× 105 cells/웰로 부착시켜 24시간 배양한 후, 칼슘 평가 검정 키트 칼슘 4(calcium evaluation assay kit calcium 4: Molecular Device peptides, Molecular Devices, USA)를 1X가 되도록 넣고 37℃에서 1시간 방치하였다.
Ca 염료(dye, calcium evaluation assay kit calcium 4)가 포함되어 있는 셀 플레이트와 화합물만 들어있는 블랙 96 웰 시험 플레이트, Flexstation 전용 팁(Tip)을 준비하여 Flexstation II(FlexStatior
Figure 112011076052354-pat00004
II: Molecular Devices, USA)에 장착하였다. Flexstation를 이용하여, 합성한 화합물(서열번호 29, 33 및 55)을 농도별로 넣고 5분 동안 방치 후, 2초 단위로 2분 동안 흡수 파장 488nm, 방출파장 525nm에서 분석하여 EC50을 측정하였다. 기준물질로 PAR-2 작용제(agonist)로 알려진 Furo-LIGKV-NH2을 사용하였다. 상기 얻어진 결과를 아래의 표 5에 나타내었다.
No . EC50 ( nM )
서열번호 29 42.06
서열번호 33 98.12
서열번호 55 74.1
Furo-LIGKV-NH2 118.4　
<실시 예 4> PAR -2 활성화제의 혈장 안정성 측정
RPMI 1640(Welgene, Korea) media에 25%(v/v) 래트 혈장(샘타코, SD rat, Male, 10주령, 전채혈)을 첨가하여 반응액을 만든 후, 혈장 내에 존재하는 효소들을 활성화시키기 위하여 37℃에서 15분 동안 배양하였다. 이후 측정하고자 하는 펩타이드 유도체(서열번호 29) 5 ㎍을 첨가하여 37℃에서 시간 별로 처리하여 주고, 반응을 종료하기 위해 처음 부피 기준으로 2배의 아세토니트릴을 첨가하였다. 최종적으로 용액 내 부유물들을 침전시키기 위해 4℃에서 15분 동안 배양하고 13,000 rpm 으로 15분 동안 원심분리하여 상층액만 분리하였다. 분리된 상층액은 vial 에 담아 LC MS/MS(Applied biosystems 4000Q trap LC/MS/MS system)를 이용하여 정량값을 분석하였다. 대조군으로 Furo-LIGKV-NH2를 사용하였다.
이에 대한 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서와 같이, 본 발명의 서열번호 29의 펩타이드 유도체는, 대조군 펩타이드와 달리, 48시간이 경과하여도 거의 100%에 가까운 안정성을 나타내는 것으로 확인되었다.
<110> PEPTRON CO., LTD <120> BIOLOGICAL STABILIZED PAR-2 ACTIVATED PEPTIDE DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME <130> DPP20114445KR <160> 57 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 6th position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 1 Ser Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'R' at 5th position is a peptoid of Arg, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 2 Ser Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 3rd position is a peptoid of Ile, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 3 Ser Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 2nd position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 4 Ser Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'S' at 1st position is a peptoid of Ser, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 5 Ser Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'N' at 6th position is a peptoid of Asn, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 6 Ser Phe Leu Leu Arg Asn 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'R' at 5th position is a peptoid of Arg, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 7 Ser Phe Leu Leu Arg Asn 1 5 <210> 8 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 4th position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 8 Ser Phe Leu Leu Arg Asn 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 3rd position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 9 Ser Phe Leu Leu Arg Asn 1 5 <210> 10 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'F' at 2nd position is a peptoid of Phe, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 10 Ser Phe Leu Leu Arg Asn 1 5 <210> 11 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'S' at 1st position is a peptoid of Ser, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 11 Ser Phe Leu Leu Arg Asn 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'Y' at 6th position is a peptoid of Tyr, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 12 Phe Ser Leu Leu Arg Tyr 1 5 <210> 13 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'R' at 5th position is a peptoid of Arg, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 13 Phe Ser Leu Leu Arg Tyr 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 4th position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 14 Phe Ser Leu Leu Arg Tyr 1 5 <210> 15 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 3rd position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 15 Phe Ser Leu Leu Arg Tyr 1 5 <210> 16 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'S' at 2nd position is a peptoid of Ser, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 16 Phe Ser Leu Leu Arg Tyr 1 5 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'F' at 1st position is a peptoid of Phe, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 17 Phe Ser Leu Leu Arg Tyr 1 5 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'K' at 6th position is a peptoid of Lys, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 18 Ser Leu Ile Ala Arg Lys 1 5 <210> 19 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'R' at 5th position is a peptoid of Arg, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 19 Ser Leu Ile Ala Arg Lys 1 5 <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'A' at 4th position is a peptoid of Ala, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 20 Ser Leu Ile Ala Arg Lys 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 3rd position is a peptoid of Ile, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 21 Ser Leu Ile Ala Arg Lys 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 2nd position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 22 Ser Leu Ile Ala Arg Lys 1 5 <210> 23 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'S' at 1st position is a peptoid of Ser, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 23 Ser Leu Ile Ala Arg Lys 1 5 <210> 24 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'V' at 6th position is a peptoid of Val, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 24 Ser Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'K' at 5th position is a peptoid of Lys, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 25 Ser Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 26 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 3rd position is a peptoid of Ile, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 26 Ser Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 27 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 2nd position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 27 Ser Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 28 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'S' at 1st position is a peptoid of Ser, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 28 Ser Leu Ile Ala Arg Lys 1 5 <210> 29 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'V' at 5th position is a peptoid of Val, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 29 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'K' at 4th position is a peptoid of Lys, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 30 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 2nd position is a peptoid of Ile, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 31 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 32 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 1st position is a peptoid of Leu, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 32 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 33 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 33 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'V' at 5th position is a peptoid of Val, a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 34 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 35 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'K' at 4th position is a peptoid of Lys, a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 35 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 36 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 2nd position is a peptoid of Ile, a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 36 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 37 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 1st position is a peptoid of Leu, a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 37 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 38 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein C-terminus is terminated with NH2 <400> 38 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 39 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'V' at 6th position is a peptoid of Val, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 39 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'K' at 5th position is a peptoid of Lys, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 40 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 41 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 3rd position is a peptoid of Ile, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 41 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 42 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 2nd position is a peptoid of Leu, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 42 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 43 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'W' at 1st position is a peptoid of Trp, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 43 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 44 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'W' at 1st position and 'V' at 6th position are peptoids of Trp and Val, respectively, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 44 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 45 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'W' at 1st position and 'K' at 5th position are peptoids of Trp and Lys, respectively, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 45 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 46 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'W' at 1st position and 'I' at 3rd position are peptoids of Trp and Ile, respectively, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 46 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 47 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'W' at 1st position and 'L' at 2nd position are peptoids of Trp and Leu, respectively, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 47 Trp Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 48 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'K' at 4st position and 'V' at 5th position are peptoids of Lys and Val, respectively, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 48 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 49 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 2nd position and 'V' at 5th position are peptoids of Ile and Val, respectively, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 49 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 50 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 1st position and 'V' at 5th position are peptoids of Leu and Val, respectively, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 50 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 51 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'K' at 4th position and 'V' at 5th position are peptoids of Lys and Val, respectively, a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 51 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 52 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 2nd position and 'V' at 5th position are peptoids of Ile and Val, respectively, a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 52 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 53 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 1st position and 'V' at 5th position are peptoids of Leu and Val, respectively, a pyrroyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 53 Leu Ile Gly Lys Val 1 5 <210> 54 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 5th position is a peptoid of Leu, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 54 Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 55 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'R' at 4th position is a peptoid of Arg, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 55 Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 56 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'I' at 2nd position is a peptoid of Ile, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 56 Leu Ile Gly Arg Leu 1 5 <210> 57 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide derivative wherein 'L' at 1st position is a peptoid of Leu, a furoyl group is attached to N-terminus, and C-terminus is terminated with NH2 <400> 57 Leu Ile Gly Arg Leu 1 5

Claims (7)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 서열번호 29, 서열번호 33, 또는 서열번호 55의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항의 펩타이드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는,
    열병, 타액 분비의 감소, 누액 분비의 감소, 눈의 건조, 각막 상피의 분리, 각막염, 각막 궤양, 결막성 염증, 저작 기능 장애, 연하 장애, 미각 장애, 구취, 구강 감염, 구강 염증, 심장 혈관의 작동 이상, 기관지 확장, 급성 호흡 곤란 증후군, 위장관 질환, 신장염, 췌장염, 궤양 조직, 골 재흡수, 월경 곤란, 조기 분만, 신장 장애, 및 저혈압으로 이루어진 군으로부터 선택되는 PAR-2 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 삭제
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