JP6101812B2 - キナーゼ阻害剤としての置換三環式ベンゾイミダゾール - Google Patents
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Description
X1、X2およびX3はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−C1〜3アルキルからなる群から選択され、ただし、X1、X2およびX3から選択される少なくとも2つの置換基がHでないことを条件とする、
Z1およびZ2は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ1およびZ2はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z3およびZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ3およびZ4はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z5およびZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ5およびZ6はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
X4は存在しないか、または−NR4−、−N(R4)(CH2)−、−C(=O)NH−および−C(=O)−からなる群から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1は、H、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−C(=O)NH−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立して−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H;ならびに独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]
またはその薬学的に許容される塩に関する。
X1、X2およびX3はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−C1〜3アルキルからなる群から選択され、ただし、X1、X2およびX3から選択される少なくとも2つの置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択されることを条件とする、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z3およびZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ3およびZ4はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z5およびZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ5およびZ6はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
X4は存在しないか、または−NR4−、−N(R4)(CH2)−、−C(=O)NH−および−C(=O)−からなる群から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1は、H、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−C(=O)NH−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立して−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H;ならびに独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]
またはその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「a」および「an」の単数形には、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り対応する複数も含まれる。
本発明の主題は以下の通り述べることもできる:
3.1.実施例1
エタノール(3mL)中2,7,8,9−テトラブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(方法1A)(0.475g、1mmol)とN−Boc−エチレンジアミン(0.32g、2mmol)の混合物を封管中120℃で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。その粗材料をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール20:1)で精製した。精製された生成物をメタノール(1mL)に溶解し、次いでジオキサン中4M HCl(3mL)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿した白色生成物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、塩酸塩として0.25gのN−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミンを得た。収率51%。LC−MS(m/z)454.9(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H).
エタノール(2mL)中2,7,8,9−テトラブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(方法1A)(0.14g、0.3mmol)、N−(2−アミノエチル)モルホリン(0.18g、0.9mmol)を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に170℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール99:1)で精製した。生成物をメタノール(1mL)に溶解し、次いでジオキサン中4M HCl(1mL)を滴下した。反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収して、0.13gの7,8,9−トリブロモ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩を得た。収率60%。LC−MS(m/z)(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.44 - 2.43 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H).
エタノール(1mL)中2,7,8,9−テトラブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(方法1A)(0.1g、0.2mmol)、4−ヒドロキシピペリジン(0.06g、0.6mmol)を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に170℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール99:1)で精製して、0.05gの1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−オールを得た。収率50%。LC−MS(m/z)(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H).
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−オール(実施例2A)(0.1g、0.2mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液を0℃まで冷却し、その溶液にNaH(0.02g、0.4mmol)を添加した。反応混合物を次いで30分間0℃で撹拌し、次いでヨードメタン(0.03mL、0.4mmol)を添加した。次に、混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9:1)で精製して、0.04gの7,8,9−トリブロモ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンを得た。収率39%。LC−MS(m/z)(M+1)。
塩化アセチル(0.18mL、2.5mmol)のジクロロメタン(5mL)溶液を0℃まで冷却し、その溶液に7,8−ジブロモ−2−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−アミン(方法5)(0.2g、0.6mmol)のジクロロメタン(3mL)懸濁液を分割添加した。反応混合物を次いで30分間0℃で撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製した。エタノール(1.5mL)中、得られた生成物(0.07g、0.2mmol)およびtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.1g、0.6mmol)を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に170℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール98:2)で精製した。得られた生成物(0.08g、0.14mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収し、分取HPLCで精製し、炭酸水素ナトリウムで抽出して、0.014gのN−[7,8−ジブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−イル]アセトアミドを得た。収率20%。LC−MS(m/z)457.9(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, J = 12.0 Hz, 2H).
エタノール(30mL)中2,7,8,9−テトラブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(方法1)(3g、6mmol)とピペラジン(2.7g、32mmol)の混合物を封管中120℃で18時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。生成物(0.5g、1mmol)をメタノール(600mL)に溶解し、マレイン酸(0.2g、2mmol)を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、溶媒の体積の半分を減圧下で除去し、懸濁液を室温で終夜撹拌した。沈殿した白色生成物を濾過で回収し、メタノール、水およびジエチルエーテルで洗浄して、0.51gの7,8,9−トリブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンマレイン酸塩を得た。収率82%。LC−MS(m/z)478.8(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.28 - 3.25 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H).
エタノール(100mL)に懸濁させた7−メチル−8−ニトロキノリン(5g、26.6mmol)に、ラネーニッケルを添加し、続いてヒドラジン一水和物(2.5mL、79.7mmol)を添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール9:1)で精製した。7−メチル−8−アミノキノリン(1.6g、10.3mmol)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)(3.6g、20.6mmol)を、1−メチル−4−ピペリジンカルボン酸塩酸塩(1.8g、10.3mmol)とN−メチルモルホリン(3.4mL、30.1mmol)のアセトニトリル(80mL)懸濁液に添加した。反応混合物を40℃で24時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン8:2:0.1)で精製して、白色固体のアミドを得た。アミド(1.9g、6.7mmol)を酢酸(15mL)に溶解し、その溶液に酸化白金(0.15g、0.67mmol)を添加した。反応はParr装置で水素雰囲気中72時間行った。次に、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール/トリエチルアミン9:1:0.2)で精製した。得られた生成物(1.6g、5.8mmol)のアセトニトリル(70mL)懸濁液に、N−ブロモコハク酸イミド(2.3g、12.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を分取HPLCで精製した。次いで、生成物をメタノールに溶解し、ジオキサン中4M HClを添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。白色沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。7,8,9−トリブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩(1.3g)を白色固体として得た。収率52%。LC−MS(m/z)491.8(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 2.18 (d, J = 13.9 Hz, 2H).
アセトニトリル(2mL)中tert−ブチル{2−[(7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アミノ]エチル}カルバメート(方法7A)(0.06g、0.1mmol)、シアン化銅(I)(0.02g、0.15mmol)を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に160℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール95:5)で精製した。得られた生成物(0.1g、0.17mmol)をメタノール(0.5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、0.016gの2−[(2−アミノエチル)アミノ]−7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル塩酸塩を得た。収率25%。LC−MS(m/z)425.8(M+1)。
アセトニトリル(2mL)と水(1mL)の混合物中2,2,2−トリクロロ−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタノン(方法12)(0.29g、0.6mmol)、tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.23g、1.1mmol)および炭酸カリウム(0.23g、1.7mmol)の混合物を90℃で15時間加熱した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物をメタノール(0.5mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1mL)を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、0.1gを得た。収率34%。LC−MS(m/z)522.9(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H).
3.10.1.方法1
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−アミン(10g、67.5mmol)(方法11C)およびエチルキサントゲン酸カリウム(11.9g、74.2mmol)をエタノール(50mL)と水(5mL)の混合物に溶解し、その溶液を16時間還流した。チャコール(4g)を添加し、10分間還流し、濾過した。濾液に水(100mL)を添加し、続いて酢酸(6mL)を添加し、沈殿した生成物を濾過で回収した。生成物を水で洗浄し、風乾した。MeOH(100mL)と臭化水素酸(10mL)の混合物を予冷(0〜5℃)し、その混合物に得られた生成物(4.4g、23.1mmol)を懸濁し、その懸濁液に、温度を0〜5℃に維持しながら臭素(4.74mL、92.5mmol)を45分以内に分割添加した。反応混合物をこの温度でさらに5時間撹拌し、次いで周囲温度で終夜撹拌した。メタノールを部分蒸発させ、水を添加することによって黄色固体を沈殿させた。生成物を濾過で回収し、水(150mL)に再懸濁した。臭素(8.8mL、172mmol)を添加し、反応混合物を95℃で終夜撹拌した。淡黄色生成物を濾取し、亜硫酸ナトリウム飽和溶液、次いで水で洗浄し、風乾して、8.8gの2,7,8,9−テトラブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンを得た。収率80%。LC−MS(m/z)474.7(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.19 - 4.02 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H).
2−クロロ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(11.7g、56mmol)(方法14A)を、0℃まで冷却したアセトニトリル(250mL)に溶解し、次にN−ブロモコハク酸イミド(50.0g、282mmol)を1時間かけて分割添加した。反応混合物を0℃で30分間、次いで室温で48時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、18.6gの7,8−ジブロモ−2−クロロ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンを得た。収率90%。LC−MS(m/z)364.8(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.12 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 2.57 (s, 3H, CH3), 2.22-2.18 (m, 2H, CH2).
0℃まで冷却した8−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−(1H)−オン(EP1719761に記載の方法で調製)(14.3g、56mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(80mL)溶液を撹拌し、その溶液にN−ブロモコハク酸イミド(10g、56mmol)を1時間かけて分割添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿した生成物を濾過で回収し、水で洗浄し、風乾して、17.4gの7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オンを得た。収率93%。LC−MS(m/z)332.8(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H).
0℃まで冷却した7,8−ジブロモ−2−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(方法3)(2.0g、5.7mmol)の濃硫酸(10mL)溶液に、硝酸カリウム(0.6g、6.3mmol)を添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、次いでゆっくりと周囲温度に至らせ、終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、沈殿した生成物を濾過で回収し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製して、1.27gの7,8−ジブロモ−2−クロロ−9−ニトロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンを得た。収率70%。LC−MS(m/z)395.8(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H).
7,8−ジブロモ−2−クロロ−9−ニトロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(方法4)(1.0g、2.5mmol)およびSnCl2(0.96g、5mmol)を濃塩酸(5mL)に懸濁し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ込み、沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄し、風乾して、5.16gの7,8−ジブロモ−2−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−アミンを得た。収率90%。LC−MS(m/z)365.8(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 5.67 (s, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H).
7,8−ジブロモ−2−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−アミン(方法5)(4.3g、11.8mmol)を濃塩酸(12mL)と水(3mL)の混合物に懸濁した。懸濁液を−15℃まで冷却し、水(15mL)に溶解させた亜硝酸ナトリウム(0.9g、12.9mmol)を20分かけて滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、撹拌したヨウ化カリウム(17.6g、105.9mmol)の水(150mL)溶液に10分間かけて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)で精製して、3.3gの7,8−ジブロモ−2−クロロ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンを得た。収率58%。LC−MS(m/z)476.6(M+1)。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.11 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 2.23-2.18 (m, 2H, CH2).
エタノール(2mL)中7,8−ジブロモ−2−クロロ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(方法6)(0.2g、0.4mmol)、boc−エチレンジアミン(0.2g、1.3mmol)を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に170℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール98:2)で精製して、0.12gのtert−ブチル{2−[(7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アミノ]エチル}カルバメートを得た。収率47%。LC−MS(m/z)600.8(M+1)。
p−メチルテトラヒドロキノリン(1g、6.8mmol)のDMF(50mL)溶液に、炭酸カリウム(3.7g、27.2mmol)を添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、クロロギ酸メチルを滴下した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水を添加し、得られた溶液をトルエン/酢酸エチル1:1で抽出した。有機相を合わせて、2M HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物(0.5g、2.4mmol)を無水酢酸(15mL)に溶解し、溶液を0°まで冷却した。次いで、HNO3(0.1mL、2.4mmol)の酢酸(1mL)溶液を滴下した。10分後、反応物をNaHCO3飽和溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮した。得られた生成物(0.8g、3.2mmol)を酢酸に溶解し、70℃に加熱した鉄(1.2g、22.4mmol)の酢酸懸濁液に30分かけて添加した。反応混合物を80℃で2時間かけて撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチルおよびセライトを添加し、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過した。濾液に1M HClを添加し、混合物を室温でさらに30分撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、分別した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、0.54gの8−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オンを白色固体として得た。収率90%。LC−MS(m/z)188.9(M+1)。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
2−クロロ−8−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(0.2g、1mmol)(方法14D)を水に懸濁し、次いで臭素(0.2mL、3.8mmol)を添加した。反応混合物を95℃で2時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液によってクエンチした。沈殿した生成物である7,9−ジブロモ−2−クロロ−8−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン(0.2g)を濾過で回収し、水で洗浄し、風乾した。LC−MS(m/z)364.8(M+1)。
5−メチル−2−ニトロアニリン(3.5g、23mmol)、グリセリン(1.7mL、23mmol)のニトロベンゼンの溶液に、H2SO4(5mL)を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱し、次いでニトロベンゼンを水蒸気蒸留で除去した。水相をNaHCO3の添加によってアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル9:1)で精製した。得られた生成物(0.5g、2.7mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、次いでPtO2(0.05g、0.27mmol)を添加した。反応混合物をParr装置で48時間水素化した。酢酸を真空で除去し、得られた油を水に溶解し、アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮した。0.3gの5−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−アミンを赤色油として得た。収率75%。LC−MS(m/z)162.9(M+1)。
6−メトキシ−8−ニトロキノリン(1g、4.9mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、次いでPtO2(0.1g、0.5mmol)を添加した。反応混合物をParr装置で終夜水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。0.8gの6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−アミンを赤色油として得た。収率92%。LC−MS(m/z)178.9(M+1)。
0℃まで冷却した8−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(2.1g、14mmol)(方法11C)の酢酸(25mL)溶液に、2,2,2−トリクロロアセトイミド酸メチル(2.6mL、21mmol)を滴下した。反応物を周囲温度に至らせ、終夜撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアルカリ水で洗浄した。粗生成物(3.7g、13mmol)を水(25mL)に懸濁し、次いで臭素(2.8mL、54mmol)を添加した。反応混合物を90℃で3時間加熱した。反応物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液によってクエンチした。沈殿した生成物を濾過で回収し、乾燥し、黄色がかった生成物をクロロホルムから再結晶化した。LC−MS(m/z)512.7(M+1)。
キシレン(500mL)中7−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−8−アミン(17g、74mmol)(方法11B)、尿素(7.6g、89mmol)の混合物を150℃で48時間加熱した。次いで、キシレンを減圧下で蒸発させた。残渣に水(100mL)を添加し、混合物を10分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、沈殿した白色生成物を濾過で回収した。LC−MS(m/z)188.9(M+1)。
9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2(1H)−オン(20g、106mmol)(方法13A)をPOCl3(500mL)に懸濁し、105℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷に注ぎ込み、20%NaOHでアルカリ性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール99:1)で精製して、11.7gの2−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンを得た。収率53%。LC−MS(m/z)206.8(M+1)。
式(I)の代表的な化合物をCDK8、CDK9、CDK1、CDK2、CDK5およびCDK7キナーゼに対する活性について標準薬理試験手順でスクリーニングした。標準試験手順に示されている活性に基づいて、本発明の化合物はCDK8の強力で選択的な阻害剤として有用であり得る。請求項1に記載の代表的な化合物は、下記の表2から明らかになり得るようにキナーゼ反応において1μMの濃度で試験されたとき、CDK8キナーゼ活性を>50%阻害した。
CDK8発現細胞の生存率は、テトラゾリウム塩還元細胞アッセイを用いて評価することができる。生細胞において、この比色試験はテトラゾリウム成分から不溶性ホルマザン生成物へのミトコンドリアによる還元(MTS)を測定することができる。MTS生存率アッセイでは、CDK8タンパク質のレベルが上昇し、増殖をその発現に非常に依存しているヒト結腸癌細胞系(SW480およびHCT116細胞系)を使用した[Firenstein et al. Nature 455(25): 547-551,(2008)を参照のこと]。これらの細胞系を使用して、無傷細胞においてCDK8を阻害するために本明細書で用意された化合物の活性を決定した。ヒト腫瘍細胞系はATCC(Rockville Md.USA)から得たものであった。いずれの場合にも、また細胞培養の技術分野における当業者に公知の方法により、生存率は、標準MTSプロトコール(CellTiter 96(登録商標)AQueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay)を用いて本明細書で用意された化合物と72時間インキュベーションを行った後に測定した。
本発明の置換三環式ベンゾイミダゾールは哺乳類において腫瘍増殖をインビボで低減することができるため、抗癌剤として有用である。癌については、よく受け入れられている様々な動物モデルが存在する。例として、抗腫瘍活性はマウス異種移植モデルにおいてインビボで評価することができる。簡潔に言えば、NOD/SCID、5〜6週齢の雌性マウスを研究に使用した。第1日実験日に、5×106個のHCT116細胞を0.1mlの0.9%NaCl+マトリゲル(登録商標)(BD Biosciences社)(1:1、v:v)に懸濁し、鼠径部の真上右側に皮下注射した。腫瘍増殖が進行するにつれて、腫瘍サイズを毎日測定し、腫瘍容積を式:TV=(a×a×b)/2(単位:mm3)で算出した。式中、aは短軸(単位:mm)であり、bは長軸(単位:mm)である。平均腫瘍容積が100mm3に到達し、それを超えるとき、マウスを均一群に無作為化し、化合物を投与した。化合物の投与を行い、実験計画に従って継続した。
様々な報告から、他の薬物と組み合わせた、CDK8の阻害に基づく戦略の有用性が示唆された。[MacKeigan et al. Nat Cell Biol. 7(6):591-600,(2005);Porter et al., PNAS(34)109: 13799-13804,(2012)]。
相乗作用(C<1) 予想される相加作用より大きい
相加作用(CI=1) 相乗作用または拮抗作用の非存在下に質量作用の法原則で予測される併用効果
拮抗作用(CI>1) 予想される相加作用より小さい
自己免疫疾患は、身体に通常存在している物質および組織に対する身体の不適切な免疫応答から起こる。これはいくつかの器官に限定されることがあり、または様々な場所の特定の組織に影響を与えることがある。自己免疫疾患の治療は、典型的には免疫抑制、つまり免疫応答を低下させる医薬品で実現される。炎症性疾患において、免疫系およびその後の下流シグナル伝達(TNF、Il−6など)の過剰反応であり、問題を引き起こすものである。抗炎症性遺伝子の活性化による炎症の緩和および免疫細胞におけるサイトカインなどの炎症遺伝子の抑制は新規療法の有望な方式である。
化学的信号に応答して起こる細胞遊走は、創傷修復、細胞分化、胚発生を含めて様々な多くの機能において、また腫瘍の転移における重要な事象において重要である。細胞侵襲には、細胞が、まず酵素分解されなければならない細胞外マトリックスまたは基底膜抽出物を通って遊走する必要がある。
1.式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
X1、X2およびX3はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−C1〜3アルキルからなる群から選択され、ただし、X1、X2およびX3から選択される少なくとも2つの置換基がHでないことを条件とする、
Z1およびZ2は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ1およびZ2はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z3およびZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ3およびZ4はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z5およびZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ5およびZ6はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
X4は存在しないか、または−NR4−、−N(R4)(CH2)−、−C(=O)NH−および−C(=O)−からなる群から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1は、H、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−C(=O)NH−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立して−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H;ならびに独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]。
2.X1、X2およびX3から選択される少なくとも2つの置換基がそれぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される、1に記載の化合物。
3.Y1が4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−C(=O)NH−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1または2に記載の化合物。
4.X4が−NR4−であり、Y1がHおよび−C1〜6アルキルから選択され、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立して−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1または2に記載の化合物。
5.X4が−NR4−であり、Y1が4員〜6員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ここで前記4員〜6員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1または2に記載の化合物。
6.X4が存在せず、Y1が4員〜7員飽和ヘテロ環であり、ここで前記4員〜7員飽和ヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、1または2に記載の化合物。
7.下記からなる群から選択される、1に記載の化合物:
(1R,2R)−N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
1−アミノ−3−[(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−2−(2−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
1−[1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピロリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アゼパン−4−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,9−ジブロモ−8−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
2−[(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)スルファニル]エタンアミン塩酸塩
8,9−ジブロモ−7−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
N−(8,9−ジブロモ−7−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−9−ニトロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−アミン塩酸塩
N2−(2−アミノエチル)−7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2,9−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
1−[1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
1−[4−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)モルホリン−2−イル]メタンアミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−[4−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)モルホリン−2−イル]メタンアミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
(3R)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,9−ジブロモ−8−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
1−[1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩
trans−N−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,9−ジブロモ−8−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−シクロプロピル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
N−(アゼチジン−3−イル)−7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−(モルホリン−2−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アゼチジン−3−アミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
(3R)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−アミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−アミン塩酸塩
N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
(1R,2R)−N,N’−ジメチル−N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−オール
7,8,9−トリブロモ−N−(ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−N−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−N−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
3−[(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アミノ]プロパン−1−オール
7,8,9−トリブロモ−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ブタン−1,4−ジアミン
7,8,9−トリブロモ−N,N−ジエチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
N,N−ジメチル−N’−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン
7,8,9−トリブロモ−N−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−オール
7,8,9−トリブロモ−2−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
[1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−イル]メタノール
7,8−ジブロモ−2−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−N,N−ジエチル−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
(3R)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−オール
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8−ジブロモ−2−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−2−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
N,N−ジメチル−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
(3S)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−オール
1−(7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−オール
7,8−ジブロモ−N,N−ジエチル−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−(4−エトキシピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
N−[7,8−ジブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−イル]アセトアミド
7,8,9−トリブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンマレエート
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
2−[(2−アミノエチル)アミノ]−7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−カルボキサミド塩酸塩
ピペラジン−1−イル(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)メタノン塩酸塩
N−(2−アミノエチル)−7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−カルボキサミド塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−カルボキサミド塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
8.薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、1から7のいずれか1つに記載の化合物。
9.1から8のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
10.前記化合物を唯一の薬学的に活性な物質として含み、または少なくとも1つの別の独立した薬学的に活性な物質を含む、9に記載の医薬組成物。
11.経口、口腔内、鼻、直腸、局所、経皮および非経口用の組成物である、9または10に記載の医薬組成物。
12.少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む、9から11のいずれか1つに記載の医薬組成物。
13.急性と慢性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);腺癌、リンパ腫、腎臓の白血病、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、腎盂癌、腎腫、奇形腫、腎臓の肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、膀胱および尿道の腺癌、腺癌、前立腺の肉腫、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、精巣の脂肪腫;血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、心臓の脂肪腫および奇形腫;星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、脳の先天性腫瘍、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、脊髄の肉腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、頭蓋の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症;扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、気管支の中皮腫;腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、小腸の線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、大腸の平滑筋腫;扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、食道のリンパ腫、癌、リンパ腫、胃の平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、膵臓のvip産生腫瘍;肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、肝臓の血管腫;骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫などの悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫(malignant giant cell tumor chordoma)、軟骨性外骨腫などの骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、漿液性嚢胞腺癌などの卵巣癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、卵巣の悪性奇形腫、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、外陰部のメラノーマ、明細胞癌、扁平上皮癌、膣の胎児性横紋筋肉腫などのブドウ状肉腫、ファロピウス管癌腫、胸部;ならびに悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、胃腸腫瘍、結腸癌、小腸および大腸および直腸腫瘍、カポジ肉腫、異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫(angioma)、皮膚線維腫、ケロイドおよび骨髄移植拒絶反応からなる群から選択される疾患の治療で使用するための、9から12のいずれか1つに記載の医薬組成物。
14.胃腸管の癌から選択される癌、好ましくは結腸直腸癌、メラノーマおよび肺癌の治療で使用するための、9から12のいずれか1つに記載の医薬組成物。
15.同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患(グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む)、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む)、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される自己免疫または炎症性疾患の治療で使用するための、9から12のいずれか1つに記載の医薬組成物。
16.CDK8に関連した障害および病的状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、1から8のいずれか1つに記載の化合物の治療量を投与するステップを含む方法。
17.同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患(グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む)、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む)、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療のCDK8阻害剤としての、1から8のいずれか1つに記載の化合物の使用。
18.同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患(グレーブス病や橋本甲状腺炎など)、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む)、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスを含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療のための、少なくとも1つのCDK8阻害剤の使用。
Claims (16)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
X1、X2およびX3はそれぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−C1〜3アルキルからなる群から選択され、ただし、X1、X2およびX3から選択される少なくとも2つの置換基はそれぞれ独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択されることを条件とする、
Z1およびZ2はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z3およびZ4は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ3およびZ4はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
Z5およびZ6は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはZ5およびZ6はそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択され、
X4は存在しないか、または−NR4−、−N(R4)(CH2)−、−C(=O)NH−および−C(=O)−からなる群から選択され、
R4はHおよび−C1〜6アルキルから選択され、
Y1は、H、−C1〜6アルキルおよび4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、X4が−NR4−または−C(=O)NH−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−C1〜6アルキルは、独立して−OT1、−ST1、−N(T2)(T3)および5員〜6員飽和ヘテロ環から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
T1、T2およびT3はそれぞれ独立して、H;ならびに独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T7、−S(=O)2OT8および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T4は、独立して−N(T5)(T6)、−OT7、−ST7、ニトロ、シアノ、−C(=O)OT7、−C(=O)N(T5)(T6)、−OC(=O)N(T5)(T6)、−S(=O)2T8、−S(=O)2OT7および−S(=O)2N(T5)(T6)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルであり、
T5、T6およびT7はそれぞれ独立して、H;ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択され、
T8は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−C1〜6アルキルから選択される]。 - X1が、H、F、Cl、Br、I、−OT1、−N(T2)(T3)、−NHC(=O)T4、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−C1〜3アルキルからなる群から選択され、X2およびX3が独立して、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Y1が4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、X4が−NR4−または−C(=O)NH−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記4員〜7員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- X4が存在せず、Y1が4員〜7員飽和ヘテロ環であり、ここで前記4員〜7員飽和ヘテロ環は、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項1または2に記載の化合物。
- X4が存在せず、Y1がピペラジンであり、ここで前記ピペラジンは、独立してF、Cl、Br、I、−C(=O)H、−OT1、−N(T2)(T3)、−C(=O)N(T2)(T3)、−C(=O)OT1、−ST1および−C1〜3アルキルから選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−C1〜3アルキルは、独立して−OT1および−N(T2)(T3)から選択された1つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項4に記載の化合物。
- Z1、Z2、Z3、Z4、Z5およびZ6がそれぞれ独立して、H、−C1〜6アルキル、−OT1および−N(T2)(T3)からなる群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- (1R,2R)−N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
1−アミノ−3−[(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アミノ]プロパン−2−オール塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−2−(2−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピロリジン−2−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
1−[1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−2−イル]メタンアミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピロリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アゼパン−4−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,9−ジブロモ−8−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
8,9−ジブロモ−7−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
N−(8,9−ジブロモ−7−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−9−ニトロ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−ニトロ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−アミン塩酸塩
N2−(2−アミノエチル)−7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2,9−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
N−(7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)プロパン−1,3−ジアミン塩酸塩
1−[1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
1−[4−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)モルホリン−2−イル]メタンアミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[3−(ピペラジン−1−イル)プロピル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−[4−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)モルホリン−2−イル]メタンアミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
(3R)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,9−ジブロモ−8−メトキシ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−アミン塩酸塩
1−[1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−イル]メタンアミン塩酸塩
trans−N−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)シクロヘキサン−1,4−ジアミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−4−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,9−ジブロモ−8−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(1,4−ジアゼパン−1−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−シクロプロピル−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
N−(アゼチジン−3−イル)−7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−N−(モルホリン−2−イルメチル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アゼチジン−3−アミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン塩酸塩
(3R)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−アミン塩酸塩
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−アミン塩酸塩
N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン塩酸塩
(1R,2R)−N,N’−ジメチル−N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)シクロヘキサン−1,2−ジアミン塩酸塩
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−オール
7,8,9−トリブロモ−N−(ピリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−N−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−2−(ピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−N−シクロヘキシル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
3−[(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)アミノ]プロパン−1−オール
7,8,9−トリブロモ−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
N−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ブタン−1,4−ジアミン
7,8,9−トリブロモ−N,N−ジエチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
N,N−ジメチル−N’−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)エタン−1,2−ジアミン
7,8,9−トリブロモ−N−[3−(ピロリジン−1−イル)プロピル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−オール
7,8,9−トリブロモ−2−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
[1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−3−イル]メタノール
7,8−ジブロモ−2−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−N,N−ジエチル−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8,9−トリブロモ−2−[(3S)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
(3R)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−オール
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(2−メチルピロリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8−ジブロモ−2−[(3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル]−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(3−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−2−(3,3−ジメチルピペラジン−1−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
N,N−ジメチル−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン
7,8−ジブロモ−9−ヨード−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
(3S)−1−(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−オール
1−(7,8−ジブロモ−9−ヨード−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピペリジン−4−オール
7,8−ジブロモ−N,N−ジエチル−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−アミン
(3S)−1−(7,8−ジブロモ−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)ピロリジン−3−アミン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−[(2S)−2−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8,9−トリブロモ−2−(4−エトキシピペリジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
N−[7,8−ジブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−イル]アセトアミド
7,8,9−トリブロモ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリンマレエート
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−2−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(ピペラジン−2−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8−ジブロモ−2−(4−フルオロ−ピペリジン−4−イル)−9−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
2−[(2−アミノエチル)アミノ]−7,8−ジブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−9−カルボニトリル塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−シアノ−2−(ピペラジン−1−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(ピペリジン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−カルボキサミド塩酸塩
ピペラジン−1−イル(7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−イル)メタノン塩酸塩
N−(2−アミノエチル)−7,8,9−トリブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−カルボキサミド塩酸塩
7,8,9−トリブロモ−N−(2−ヒドロキシエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン−2−カルボキサミド塩酸塩
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−[(3R)−3−メチルピペラジン−1−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
7,8−ジブロモ−9−メチル−2−(モルホリン−4−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[4,5,1−ij]キノリン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記化合物を唯一の薬学的に活性な物質として含み、または少なくとも1つの別の独立した薬学的に活性な物質を含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- 経口、口腔内、鼻、直腸、局所、経皮および非経口用の組成物である、請求項9または10に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤を含む、請求項9から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 急性と慢性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);腺癌、リンパ腫、腎臓の白血病、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、腎盂癌、腎腫、奇形腫、腎臓の肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、膀胱および尿道の腺癌、腺癌、前立腺の肉腫、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、精巣の脂肪腫;血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、心臓の脂肪腫および奇形腫;星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、脳の先天性腫瘍、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、脊髄の肉腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、頭蓋の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症;扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、気管支の中皮腫;腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、小腸の線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、大腸の平滑筋腫;扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、食道のリンパ腫、癌、リンパ腫、胃の平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、膵臓のvip産生腫瘍;肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、肝臓の血管腫;骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫などの悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、軟骨性外骨腫などの骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫;子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、漿液性嚢胞腺癌などの卵巣癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、卵巣の悪性奇形腫、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、外陰部のメラノーマ、明細胞癌、扁平上皮癌、膣の胎児性横紋筋肉腫などのブドウ状肉腫、ファロピウス管癌腫;ならびに悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、胃腸腫瘍、結腸癌、小腸および大腸および直腸腫瘍、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドおよび骨髄移植拒絶反応からなる群から選択される疾患を治療するための、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 胃腸管の癌から選択される癌を治療するための、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 結腸直腸癌、メラノーマおよび肺癌を治療するための、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患(グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む)、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患(クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む)、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される自己免疫または炎症性疾患を治療するための、請求項9から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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