ES2628046T3 - Bencimidazoles tricíclicos sustituidos como inhibidores de cinasa - Google Patents

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Adrian Zarebski
Agnieszka DREAS
Karolina OSOWSKA
Katarzyna KUCWAJ
Joanna FOGT
Marek CHOLODY
Michal GALEZOWSKI
Wojciech Czardybon
Raymond Horvath
Katarzyna WIKLIK
Mariusz Milik
Krzysztof Brzózka
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, - N(T2)(T3), -NHC(>=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3, con la condición de que al menos dos sustituyentes seleccionados entre X1, X2 y X3 se seleccionen cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I; Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y - N(T2)(T3); Z3 y Z4 se toman juntos para formar un grupo oxo en el átomo de carbono al que están unidos; o Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3); Z5 y Z6 se toman juntos para formar un grupo oxo en el átomo de carbono al que están unidos; o Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3); X4 está ausente o se selecciona del grupo que consiste en -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(>=O)NH- y -C(>=O)-; R4 se selecciona entre H y -alquilo C1-6; Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromático de 4 a 7 miembros, con la condición de que el punto de unión en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -C(>=O)NH-, en donde dicho -alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromático de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(>=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(>=O)N(T2)(T3), -C(>=O)OT1, - ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3); T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(>=O)OT7, - C(>=O)N(T5)(T6), -OC(>=O)N(T5)(T6), -S(>=O)2T7, -S(>=O)2OT8 y -S(>=O)2N(T5)(T6); T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(>=O)OT7, -C(>=O)N(T5)(T6), -OC(>=O)N(T5)(T6), -S(>=O)2T8, -S(>=O)2OT7 y -S(>=O)2N(T5)(T6); T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; y T8 se selecciona entre -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Bencimidazoles tridclicos sustituidos como inhibidores de cinasa Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a bencimidazoles tridclicos sustituidos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. La presente invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, en donde las composiciones farmaceuticas son particularmente utiles en el tratamiento de trastornos relacionados con CDK8 tales como canceres (por ejemplo, cancer colorrectal, melanoma, cancer de pulmon y otras neoplasias solidas y hematologicas), enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invencion
Las protema cinasas son enzimas dedicadas a transferir grupos fosfato de ATP a una protema sustrato. La fosforilacion de las protemas diana da como resultado un cambio funcional de su actividad y tambien puede modificar la asociacion con otras protemas, el trafico y la localizacion subcelular. Se estima que hasta el 30 % de todas las protemas pueden ser modificadas por cinasas. Por esta razon, las cinasas son reguladores clave de la mayona de las rutas celulares, especialmente las implicadas en la transduccion de senales. La fosforilacion es un modo de transmision de informacion a nivel biomolecular.
Existen protema cinasas receptoras, que estan localizados en membranas celulares, y protema cinasas no receptoras, que estan localizadas en el citoplasma.
Las protema cinasas dependientes de ciclina (CDK) son cinasas no receptoras que requieren ciclina para su actividad. Las CDK comprenden una familia de cinasas Ser/Thr divididas en dos grupos, incluyendo las CDK del ciclo celular, que orquestan la progresion del ciclo celular, y las CDK transcripcionales, que contribuyen a la regulacion transcripcional [Malumbres et al., Nat Rev Cancer 9: 153-166, (2009); Sausville, Trends Mol Med 8: S32- S37, (2002)]. El primer grupo incluye componentes centrales de la maquinaria del ciclo celular, incluyendo cinasas 4 y 6 dependientes de ciclina D, asf como complejos ciclina E/CDK2, que fosforilan secuencialmente la protema de retinoblastoma, Rb, para facilitar la transicion G1/S. Las cinasas 2 y 1 dependientes de ciclina A son necesarias para la progresion ordenada de la fase S, mientras que los complejos de ciclina B-CDK1 controlan la transicion G2/M y participan en la progresion mitotica [Pines, Semin Cancer Biol 5: 305-313, (1994)]. La activacion funcional de las CDK del ciclo celular depende, en parte, de la formacion de complejos ciclina-CDK heterodimericos, que pueden modularse por asociacion con inhibidores endogenos de Cip/Kip o lNK4 [Sherr et al., Genes Dev 13: 1501-1512, (1999)]. Las CDK tambien estan reguladas por fosforilacion, incluyendo eventos positivos dirigidos por la cinasa activadora de CDK (CAK, ciclina H/CDK7/MAT1) y eventos de fosforilacion negativos [Morgan, Nature 374: 131-134, (1995)].
Las CDK transcripcionales, que incluyen ciclina H-CDK7, ciclina C-CDK8 y ciclina T-CDK9 (P-TEFb), promueven la iniciacion y el alargamiento de los transcritos de ARN emergentes por fosforilacion del dominio carboxi terminal (CTD) de la ARN polimerasa II. CDK8 es una parte del complejo Mediador que funciona como un coactivador transcripcional en todos los eucariotas. Ademas, se describieron otros dos componentes cinasa de este complejo CDK11 y CDK19 (que es estructuralmente similar a CDK8) [Drogat et al. Cell Reports 2: 1-9, (2012)]. CDK8 funciona como una oncoprotema, especialmente en los canceres colorrectales donde regula la actividad de p-catenina, y existe un interes considerable en el desarrollo de farmacos dirigidos espedficamente a la actividad de la cinasa CDK8 [Firestein et al., Nature 7212: 547-551, (2008)].
La CDK8 reside en una region de Chr. 13 que se sabe que experimenta una ganancia cromosomica en el 40-60 % de los canceres colorrectales. Ademas, se detecto una alta expresion de CDK8 en tumores al 70 % mediante inmunohistoqmmica [Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139, (2008)]. Las celulas de cancer colorrectal que expresan niveles elevados de CDK8 son altamente dependientes de su expresion para la proliferacion [Firestein et al., Nature 7212: 547-551, (2008)]. CDK8 se requiere para promover el crecimiento rapido de tumores, asf como mantener los tumores de CRC en un estado no diferenciado. La expresion de CDK8 indujo la formacion de focos, el crecimiento de colonias independientes de anclaje y la formacion de tumores en animales inmunodeficientes [Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139, (2008)].
Los niveles de CDK8 tambien se elevan en respuesta a la perdida de la variante de histona macroH2A (mH2A) [Kapoor et al. Nature 468(7327): 1105-1109, (2011)]. La perdida de la isoforma de histona mH2A promueve el fenotipo maligno de las celulas de melanoma. Las funciones promotoras de tumor de mH2A estan mediadas, al menos parcialmente, por la regulacion positiva de CDK8. La desactivacion de CDK8 fue capaz de suprimir la proliferacion potenciada de celulas de melanoma inducida por la perdida de mH2A in vitro e in vivo.
CDK8 tambien participa en la actividad secretora de celulas senescentes en respuesta a la quimioterapia. La inhibicion selectiva de CDK8 y CDK19 reprimio la expresion de deltas citocinas y factores de crecimiento que se liberan en respuesta al tratamiento de quimioterapia y estimulan el crecimiento tumoral [Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804, (2012)]. El papel de CDK8 en la expresion de citocinas proinflamatorias tales como TNFa e IL6, tras la
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estimulacion con factores exogenos y endogenos, tales como LPS y otros agonistas de TLR, hasta el momento no se ha informado en la bibliograffa a nuestro entender. Por lo tanto, CDK8 puede ser considerado como una novedosa diana emergente en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios.
La supresion de la cinasa CDK8 es tambien una estrategia atractiva para dirigir los canceres colorrectales, incluyendo estos terapias resistentes a anti-EGFR debido a mutaciones activadoras en KRAS y BRAF aguas abajo en la ruta [Donner et al., Nat Struct Mol Biol. 17: 194-201, (2010)].
Por el contrario, la deficiencia de CDK8 en celulas metazoarias "normales" cultivadas no afecto a la viabilidad celular [Westerling et al., Nature. 382:638-42 (1996)]. Por lo tanto, los inhibidores de CDK8 se consideran agentes prometedores contra el cancer.
La alta expresion de CDK8 aumento significativamente la mortalidad espedfica de cancer de colon [Firestein et al, Int J Cancer 126(12): 2863-2873, (2010)] y disminuyo la duracion de la supervivencia libre de recafda en pacientes con cancer de mama y ovario [Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804, (2012)].
La mayona de los inhibidores de molecula pequena bloquean las cinasas uniendose al sitio de union a ATP, que esta altamente conservado, especialmente en la familia de las CDK. La mayona de los inhibidores de CDK conocidos, sin embargo, son poco selectivos y presentan efectos secundarios no deseados. Por lo tanto, son deseables las moleculas pequenas que selectivamente se dirigen a la cinasa transcripcional CDK8 cuando se trata, por ejemplo, cancer, enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Objetos y resumen de la invencion
Los inventores de la presente invencion, entre otros, encontraron sorprendentemente que los compuestos de formula (I) como se definen en el presente documento, muestran una actividad inhibitoria selectiva contra CDK8.
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a compuestos de formula (I)
imagen1
en donde
X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, - nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3, con la condicion de que al menos dos sustituyentes X2 y X3 no sean H;
J a 2
y Z se
X1, X2
N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, seleccionados entre X1,
Z1 y Z2 se toman juntos para formar
seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3):
Z3 y Z4 se toman juntos para formar
un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos, o Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3);
Z5 y Z6 se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos, o Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3);
X4 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- y -C(=O)-;
R4 se selecciona entre H y -alquilo C1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es - NR4- o -C(=O)NH-, en donde dicho -alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -Ot1, -ST1, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros y en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3);
T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o
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mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, - Cj=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
T4 es -alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre - N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y - S(=O)2N(T5)(T6);
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; y T8 se selecciona entre -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion particularmente preferida, Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o - C(=O)NH-, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1 -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1.3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3).
En otra realizacion particularmente preferida mas, X4 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en -NR4- y -N(R4)(CH2)- e Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4-, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3).
En otra realizacion particularmente preferida, dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en azetidina, oxetano, tietano, ciclopentilo, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, pirazolidina, ciclohexilo, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, piridina, bencilo, azepano, oxepano y tiepano, preferiblemente del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, ciclohexilo, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina, piridina, bencilo y azepano. En una realizacion particularmente preferida, dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros se selecciona del grupo que consiste en piperidina, morfolina y piperazina, y es lo mas preferiblemente piperazina.
En otra realizacion preferida, dicho heterociclo saturado de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en pirrolidina, piperidina y piperazina.
En otra realizacion preferida, X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3, con la condicion de que al menos dos sustituyentes seleccionados entre X1, X2 y X3 no sean H, en donde dicho -alquilo C1-3 es metilo o etilo, preferiblemente metilo. Puede preferirse particularmente que X1 sea metilo.
En otra realizacion preferida, X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3. Puede preferirse adicionalmente que dicho -alquilo C1-3 sea metilo o etilo, mas preferiblemente metilo.
En otra realizacion preferida, X1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), - NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3, y X2 y X3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I y -alquilo C1-3. Tambien puede preferirse que X1 se seleccione del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3, y X2 y X3 se seleccionan
independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, I y metilo. En otra realizacion preferida, X1 es metilo y X2 y X3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I.
En otra realizacion preferida, X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I. En una realizacion particularmente preferida, X1, X2 y X3 son cada uno Br.
En otra realizacion preferida, al menos dos sustituyentes seleccionados entre X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I.
En otra realizacion preferida, Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3). Puede preferirse que Z1 y Z2 sean cada uno H.
En otra realizacion preferida, Z3 y Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3). Puede preferirse que Z3 y Z4 sean cada uno H.
En otra realizacion preferida, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3). Puede preferirse que Z5 y Z6 sean cada uno H.
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En una realizacion preferida, X4 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en-NR4- y -N(R4)(CH2)-.
En otra realizacion preferida, X4 es -NR4- e Y1 se selecciona entre H y -alquilo C1-6, en donde dicho -alquilo C1.6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1, -ST1, - N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros. En esta realizacion, puede preferirse particularmente que dicho heterociclo saturado de 5 a 6 miembros se seleccione del grupo que consiste en pirrolidina, piperazina y morfolina, siendo el punto de union nitrogeno. Ademas, puede preferirse que dicho -alquilo C1-6 sea un -alquilo C1-3.
En otra realizacion preferida, X4 esta ausente e Y1 es un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, en donde dicho heterociclo saturado de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1'-ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3). En esta realizacion, puede preferirse particularmente que dicho heterociclo saturado de 4 a 7 miembros se seleccione del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, piperazina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y azepano con nitrogeno como punto de union. Piperazina o piperidina pueden preferirse particularmente a este respecto. Puede preferirse adicionalmente que dicho heterociclo saturado de 4 a 7 miembros sea un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, preferiblemente un heterociclo saturado de 6 miembros, que se selecciona preferiblemente entre piperidina y piperazina.
En otra realizacion preferida, X4 esta ausente e Y1 es un heterociclo saturado de 6 miembros, en donde dicho heterociclo saturado de 6 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1, -N(T2)(T3) y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con -N(T2)(T3). En esta realizacion, puede preferirse particularmente que dicho heterociclo saturado de 6 miembros sea piperazina con nitrogeno como punto de union.
En otra realizacion preferida, X4 esta ausente e Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado de 6 miembros, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado de 6 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y - alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3). En esta realizacion, puede preferirse particularmente que dicho heterociclo saturado de 6 miembros se seleccione del grupo que consiste en piperazina y piperidina con carbono como punto de union.
En otra realizacion preferida, X4 es -NR4- e Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado de 4 a 6 miembros, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1 -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1.3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3). En esta realizacion, puede preferirse particularmente que dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 6 miembros se seleccione del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, ciclohexilo, piperidina, tetrahidropirano, piridina y bencilo con carbono como punto de union.
En otra realizacion preferida, T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, - ST7, nitro y ciano.
En otra realizacion preferida, T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro y ciano.
En otra realizacion preferida, T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino e hidroxilo.
En otra realizacion preferida, T8 se selecciona entre -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino e hidroxilo.
La realizacion (A) del primer aspecto de la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I)
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en donde
X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, - N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3, con la condicion de que al menos dos sustituyentes seleccionados entre X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I;
Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -
n3t2)(t43); 3 4
Z y Z se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos, o Z y Z se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3);
Z5 y Z6 se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos, o Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3);
X4 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- y -C(=O)-;
R4 se selecciona entre H y -alquilo C1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es - NR4- o -C(=O)NH-, en donde dicho -alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, - N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3);
T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, - Cj=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre - N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y - S(=O)2N(T5)(T6);
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; y T8 se selecciona entre -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
En una realizacion preferida de la realizacion (A) del primer aspecto, X1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3; y X2 y X3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I. Puede preferirse ademas a este respecto que X1 se seleccione del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3; y X2 y X3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I. Puede preferirse tambien a este respecto que X1 sea -alquilo C1-3, preferiblemente metilo; y X2 y X3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I. En una realizacion particularmente preferida en relacion con el presente parrafo, X2 y X3 son Br.
En otra realizacion preferida de la realizacion (A) del primer aspecto, Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -C(=O)NH-, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1.3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3).
En otra realizacion preferida mas de la realizacion (A) del primer aspecto, X4 esta ausente e Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o
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insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1.3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3). Con respecto a lo anterior, dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros puede seleccionarse del grupo que consiste en azetidina, oxetano, tietano, ciclopentilo, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, pirazolidina, ciclohexilo, piperidina, tetrahidropirano, tiano, piperazina, morfolina, tiomorfolina, piridina, bencilo, azepano, oxepano y tiepano, preferiblemente del grupo que consiste en azetidina, pirrolidina, ciclohexilo, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tiomorfolina, piridina, bencilo y azepano; una seleccion del grupo que consiste en pirrolidina, piperidina y piperazina puede preferirse particularmente. Puede preferirse ademas a este respecto que X4 este ausente e Y1 sea un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, en donde dicho heterociclo saturado de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3).
Puede preferirse ademas en la realizacion (A) del primer aspecto que X4 este ausente e Y1 sea piperazina, en donde dicha piperazina esta opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y - N(T2)(T3). Finalmente, puede preferirse a este respecto que X4 este ausente e Y1 sea piperazina, en donde el punto de union en dicha piperazina es nitrogeno.
Aun en otra realizacion preferida de la realizacion (A) del primer aspecto, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3). Puede preferirse a este respecto que Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 se seleccionen cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H y - alquilo C1-6. Puede preferirse particularmente a este respecto que Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 sean cada uno H.
En otra realizacion preferida mas de la realizacion (A) del primer aspecto, T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro y ciano. Ademas, T4 puede ser -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro y ciano. Ademas, T5, T6 y T7 pueden seleccionarse cada uno independientemente de H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino e hidroxilo. Finalmente, T8 puede seleccionarse de -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino e hidroxilo.
Un compuesto particularmente preferido del primer aspecto de la invencion es 7,8-dibromo- 9-metil-2-(piperazin-1-il)- 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina, particularmente la sal hidrocloruro del mismo.
En otra realizacion preferida, la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato. La sal hidrocloruro puede preferirse particularmente.
En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende el compuesto segun el primer aspecto que se ha descrito anteriormente, incluyendo todas las realizaciones preferidas que se han mencionado anteriormente. Las realizaciones preferidas del segundo aspecto hacen referencia a la descripcion de la presente invencion en mas detalle.
En un tercer aspecto, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica segun la presente invencion para su uso en el tratamiento de enfermedades espedficas, como se expondra mas adelante en mas detalle.
Descripcion de las figuras
Figura 1: Inhibicion del crecimiento de tumor HCT116 por administracion oral de los compuestos "Ejemplo 6" y "Ejemplo 1K" en ratones NOD/SCID.
Figura 2: Viabilidad de las celulas HCT116 tratadas con el compuesto "Ejemplo 6", Oxaliplatino o una combinacion de los mismos.
Figura 3: Niveles inducidos por LPS de IL6 y TNF alfa y reduccion dependiente de la dosis en la produccion de citocina IL6 y TNFalfa por el tratamiento del compuesto "Ejemplo 6" en rAw 264,7.
Figura 4: La represion de la invasividad de las celulas HCT116 por el compuesto "Ejemplo 1K" presenta concentraciones en aumento y ensayos realizados en camaras de invasion de Matrigel.
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Descripcion detallada de la invencion
Los inventores de la presente invencion, entre otros, han logrado identificar nuevos compuestos que inhiben eficazmente CDK8. Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse particularmente en el tratamiento de cancer, enfermedades autoinmunes e inflamatorias.
Antes de que algunas de las realizaciones de la presente invencion se describan con mas detalle, se presentan las siguientes definiciones.
1. Definiciones
Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas singulares de "un" y "una" tambien incluyen los plurales correspondientes a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
El termino "aproximadamente" en el contexto de la presente invencion representa un intervalo de precision que comprendera un experto en la tecnica para asegurar aun el efecto tecnico de la caractenstica en cuestion. El termino tfpicamente indica una desviacion del valor numerico indicado de ± 10 % y preferiblemente ± 5 %.
Debe entenderse que la expresion "que comprende" no es limitante. Para los propositos de la presente invencion, se considera que la expresion "que consiste en" es una realizacion preferida de la expresion "que comprende". Si en lo sucesivo en el presente documento se define que un grupo comprende al menos un cierto numero de realizaciones, tambien se entiende que incluye un grupo que preferiblemente consiste en estas realizaciones solamente.
El termino "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o ramificada, que contiene el numero indicado de atomos de carbono. Por ejemplo, C1-6 indica que el grupo puede tener de 1 a 6 (inclusive) atomos de carbono en el mismo. Si no hay indicacion de atomos de carbono del alquilo, el termino "alquilo" se refiere a un alquilo C1-15, preferiblemente un alquilo C1-10, y mas preferiblemente a un alquilo C1-4.
En general, el numero de atomos de carbono presentes en un grupo dado se denomina "Cx-y" donde x e y son los Kmites inferior y superior, respectivamente. Por ejemplo, un grupo designado como "C1-5" contiene de 1 a 5 atomos de carbono. El numero de carbonos, como se utiliza en las definiciones en el presente documento, se refiere una estructura de carbono y ramificacion de carbono, pero no incluye atomos de carbono de los sustituyentes. Los ejemplos generales de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y pentilo. Por ejemplo, el termino "alquilo C1-3" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-3 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C1-3 incluyen, pero sin limitacion, metilo, etilo, propilo e isopropilo. Por ejemplo, el termino "alquilo C6-10" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 6-10 atomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo C6-10 incluyen, pero sin limitacion, hexilo, octilo y decilo.
El termino "heterociclo" se refiere a una estructura cfclica que comprende atomos de carbono y al menos un heteroatomo. El termino "heteroatomo" como se usa en el presente documento, se refiere preferiblemente a atomos de nitrogeno, azufre y oxfgeno. Un heterociclo puede contener en general diferentes heteroatomos. Para la presente invencion, puede preferirse nitrogeno como heteroatomo. Ademas, para la presente invencion, puede preferirse que un heterociclo comprenda uno o dos heteroatomos. Si se hace referencia a un heterociclo espedfico en el presente documento (tal como, por ejemplo, a piperazina), esta referencia debe entenderse como relacionada con la estructura comunmente usada y definida de dicho heterociclo en el campo de la qrnmica.
Si, por ejemplo, se hace referencia en el presente documento a un "carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros", debe entenderse que el termino "aromatico" se usa en combinacion con el termino "insaturado" solamente; por lo tanto, la definicion anterior tambien puede considerarse como una definicion corta de un carbociclo o heterociclo saturado no aromatico de 4 a 7 miembros o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros". Por supuesto, el termino "aromatico", como se utiliza en la definicion corta, no debe leerse en combinacion con el termino "saturado" puesto que de otro modo se haria referencia a un "carbociclo o heterociclo saturado aromatico" no existente.
El termino "halogeno" incluye fluoruro, bromuro, cloruro o yoduro. El termino "amino" representa -NH2, el termino "hidroxilo" es -OH, el termino "tiol" es -SH, el termino "nitro" es -NO2-, el termino "ciano" es -CN y "oxo" es =O. "Ramificacion de carbono" o "alquilo ramificado" significa que uno o mas grupos alquilo, tales como metilo, etilo o propilo, reemplazan uno o ambos hidrogenos en un grupo -CH2- de una cadena alquilo lineal.
Si un sustituyente no esta definido como el sustituyente final sino mas bien como un sustituyente puente (tal como, por ejemplo, la definicion X4 de “-NR4(CH2)-“), la definicion se usa preferiblemente en terminos de la estructura de un compuesto del presente invencion de izquierda a derecha en la estructura global. Esto significa, por ejemplo, para "- NR4(CH2)-" que el nitrogeno esta unido al resto bencimidazol, mientras que -CH2- esta unido al sustituyente Y1.
Si se define un punto de union en un heterociclo, se refiere a un atomo en el heterociclo, al que se une el resto restante del compuesto. En la mayoria de los casos de la presente invencion, esto puede referirse, por ejemplo, a la union de X4 a un heterociclo o, como alternativa, si X4 no esta presente, a la union del resto de bencimidazol en la
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posicion 2 al heterociclo (enlace directo).
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden contener uno o mas centros asimetricos y, por lo tanto, pueden conducir a enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas. La presente invencion tambien pretende incluir todas estas formas posibles, asf como sus formas racemicas y resueltas y mezclas de las mismas, a menos que se especifique otra cosa. Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen enlaces dobles olefmicos u otros centros de asimetna geometrica, y a menos que se especifique otra cosa, pretende incluir los isomeros geometricos E y Z. Se pretende que todos los tautomeros se incluyan tambien en la presente invencion.
Como se usa en el presente documento, el termino "estereoisomeros" es un termino general para todos los isomeros de moleculas individuales que difieren solamente en la orientacion de sus atomos en el espacio. Incluye enantiomeros e isomeros de compuestos con mas de un centro quiral que no son imagenes especulares entre sf (diastereomeros). El termino "centro quiral" se refiere a un atomo de carbono al que estan unidos cuatro grupos diferentes. El termino "enantiomero" o "enantiomerico" se refiere a una molecula que no es superimponible en su imagen especular y, por lo tanto, opticamente activa, en donde el enantiomero gira el plano de luz polarizada en una direccion y su imagen especular gira el plano de luz polarizada en la direccion opuesta. El termino "racemico" se refiere a una mezcla de partes iguales de enantiomeros y que es opticamente inactiva. El termino "resolucion" se refiere a la separacion o concentracion o agotamiento de una de las dos formas enantiomericas de una molecula.
"Agente farmaceuticamente activo", como se utiliza en el presente documento, significa que un compuesto es potente para modular una respuesta en un ser humano o animal in vivo. Cuando se hace referencia a un compuesto como "el unico agente farmaceuticamente activo", pretende describir que la actividad de una composicion farmaceutica correspondiente se debe unicamente a dicho agente activo.
La expresion "excipiente farmaceuticamente aceptable" como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos comunmente comprendidos en composiciones farmaceuticas, que se conocen por el experto en la tecnica. Dichos compuestos o excipientes se enumeran de forma ejemplar a continuacion. En vista de la definicion de "agente farmaceuticamente activo" como se ha dado anteriormente, un excipiente farmaceuticamente aceptable puede definirse como farmaceuticamente inactivo.
A continuacion, se describen con mas detalle las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la presente invencion.
Una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion puede formularse para la aplicacion oral, bucal, nasal, rectal, topica, transdermica o parenteral. La aplicacion oral puede ser preferida. La aplicacion parenteral tambien puede ser preferida e incluye administracion intravenosa, intramuscular o subcutanea. El compuesto segun la formula (I) debe aplicarse en cantidades farmaceuticamente eficaces, por ejemplo en las cantidades que se exponen a continuacion en el presente documento.
Una composicion farmaceutica de la presente invencion tambien se puede designar como formulacion o forma de dosificacion. Un compuesto de formula (I) tambien se puede designar a continuacion como agente (farmaceuticamente) activo o compuesto activo.
Las composiciones farmaceuticas pueden ser formas de dosificacion solidas o lfquidas o pueden tener un caracter intermedio, por ejemplo, de tipo gel, dependiendo, entre otros, de la via de administracion.
En general, las formas de dosificacion de la invencion pueden comprender diversos excipientes farmaceuticamente aceptables que se seleccionaran dependiendo de que funcionalidad se va a conseguir para la forma de dosificacion. Un "excipiente farmaceuticamente aceptable" en el sentido de la presente invencion puede ser cualquier sustancia utilizada para la preparacion de formas de dosificacion farmaceuticas, incluyendo materiales de recubrimiento, materiales formadores de pelfcula, cargas, agentes desintegrantes, materiales modificadores de liberacion, materiales vefnculo, diluyentes, agentes de union y otros adyuvantes. Los excipientes tfpicos farmaceuticamente aceptables incluyen sustancias tales como sacarosa, manitol, sorbitol, almidon y derivados de almidon, lactosa, y agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, desintegrantes y agentes tamponantes.
El termino "vefnculo" representa sustancias vefnculo organicas o inorganicas farmaceuticamente aceptables con las que se combina el principio activo para facilitar la aplicacion. Los vefnculos adecuados farmaceuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, agua, soluciones salinas, alcoholes, aceites, preferiblemente aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, tensioactivos, aceite de perfume, monogliceridos y digliceridos de acidos grasos, esteres de acidos grasos petroatricos, hidroximetil-celulosa, polivinilpirrolidona y similares. Las composiciones farmaceuticas se pueden esterilizar y, si se desea, mezclar con agentes auxiliares, como lubricantes, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, sales para influir en la presion osmotica, tampones, colorantes, saponferos y/o sustancias aromaticas y similares que no reaccionen perjudicialmente con el compuesto activo.
Si se consideran formas de dosificacion lfquidas para la presente invencion, estas pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones y jarabes farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comunmente
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usados en la tecnica tales como agua. Estas formas de dosificacion pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para dar volumen, acido algmico o alginato sodico como agente de suspension, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes/saponferos.
Para la aplicacion parenteral, vetnculos particularmente adecuados consisten en soluciones, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, asf como suspensiones, emulsiones o implantes. Las formulaciones farmaceuticas para administracion parenteral son particularmente preferidas e incluyen soluciones acuosas de los compuestos de formula (I) en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos de formula (I) se pueden preparar como suspensiones oleosas inyectables apropiadas. Los disolventes o vehfculos lipofilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sesamo, o esteres de acidos grasos sinteticos, tales como oleato de etilo o trigliceridos, o liposomas. Las suspensiones de inyeccion acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspension, tales como carboximetilcelulosa sodica, sorbitol o dextrano.
Las formas de dosificacion particularmente preferidas son preparaciones inyectables de un compuesto de formula (I). Asf, las suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables esteriles pueden por ejemplo ser formuladas de acuerdo con la tecnica conocida usando agentes dispersantes, agentes humectantes y/o agentes de suspension adecuados. Una preparacion inyectable esteril puede ser tambien una solucion o suspension esteril inyectable en un diluyente o disolvente no toxico parenteralmente aceptable. Entre los vetnculos y disolventes aceptables que pueden usarse se encuentran agua y una solucion isotonica de cloruro sodico. Los aceites esteriles tambien se usan convencionalmente como disolvente o medio de suspension.
Los supositorios para la administracion rectal de un compuesto de formula (I) se pueden preparar, por ejemplo, mezclando el compuesto con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, trigliceridos sinteticos y polietilenglicoles que son solidos a temperatura ambiente pero lfquidos a temperatura rectal de tal forma que se fundan en el recto y liberan el compuesto de acuerdo con la formula (I) a partir de dichos supositorios.
Para la administracion por inhalacion, los compuestos de acuerdo con la presente invencion se pueden administrar convenientemente en forma de un aerosol pulverizado de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para administrar una cantidad dosificada. Las capsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina, para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon.
Las formas de dosificacion oral pueden ser lfquidas o solidas e incluyen, por ejemplo, comprimidos, trociscos, pfldoras, capsulas, polvos, formulaciones efervescentes, grageas y granulos. Las preparaciones farmaceuticas para uso oral se pueden obtener como excipiente solido, opcionalmente triturando una mezcla resultante, y procesando la mezcla de granulos, despues de anadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o nucleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas tales como azucares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidon de mafz, almidon de trigo, almidon de arroz, almidon de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden anadir agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o acido algmico o una sal del mismo tal como alginato de sodio. Las formas de dosificacion oral pueden formularse para asegurar una liberacion inmediata del compuesto de formula (I) o una liberacion sostenida del compuesto de formula (I).
Una forma de dosificacion solida puede comprender un recubrimiento de pelmula. Por ejemplo, la forma de dosificacion de la invencion puede estar en forma de un denominado comprimido con pelmula. Una capsula de la invencion puede ser una capsula de gelatina dura de dos piezas, una capsula de hidroxipropilmetilcelulosa de dos piezas, una capsula de dos piezas hecha de celulosa vegetal o a base de plantas o una capsula de dos piezas hecha de polisacarido.
La forma de dosificacion de acuerdo con la invencion puede formularse para aplicacion topica. Las formas de aplicacion farmaceutica adecuadas para tal aplicacion pueden ser un pulverizador nasal topico, formas de administracion sublingual y parches cutaneos de liberacion controlada y/o sostenida. Para la administracion bucal, las composiciones puede adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de un modo convencional.
Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los metodos bien conocido en la tecnica de farmacia. Los metodos pueden incluir la etapa de asociar los compuestos con un vehmulo que consta de uno o mas ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan uniendo uniformemente e mtimamente los compuestos en asociacion con un vehmulo lfquido, un vehmulo solido finamente dividido, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las unidades de dosis lfquidas son viales o ampollas. Las unidades de dosis solidas son comprimidos, capsulas y supositorios.
En cuanto a los pacientes humanos, el compuesto de formula (I) se puede administrar a un paciente en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg a
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aproximadamente 10 mg al dfa, mas preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg al dfa.
Una composicion farmaceutica segun la presente invencion puede usarse particularmente en el tratamiento de cancer, enfermedades autoinmunes e inflamatorias. A continuacion se presentan breves definiciones de los terminos mas relevantes a este respecto. Se observa que el tratamiento del cancer incluye el tratamiento de canceres metastasicos y/o de metastasis y, por lo tanto, tambien se refiere a la inhibicion del proceso de metastasis durante el tratamiento del cancer (particularmente para el cancer de colon como se muestra en el ejemplo 3.17 de la presente solicitud).
El termino cancer se refiere a un grupo de enfermedades en las que las celulas son agresivas (crecen y se dividen sin respetar los lfmites normales), invasivas (invaden y destruyen los tejidos adyacentes), y a veces metastasicas (se propagan a otras localizaciones del cuerpo). Estas tres propiedades malignas de los canceres los diferencian de los tumores benignos, que se autolimitan en su crecimiento y no invaden ni metastatizan (aunque algunos tipos de tumores benignos son capaces de convertirse en malignos). Un tipo particular de cancer es un cancer que forma tumores solidos. Dichos tumores solidos que forman cancer pueden ser cancer de mama, cancer colorrectal, cancer de pulmon, carcinoma de prostata o carcinoma escamoso oral. Otros tumores solidos que forman cancer para los que las composiciones de la invencion senan adecuadas pueden seleccionarse del grupo que consiste en carcinomas corticales suprarrenales, histiocitomas fibrosos angiomatoides (AFH), carcinomas de vejiga de celulas escamosas, carcinomas uroteliales, tumores oseos, por ejemplo, adamantinomas, quistes oseos aneurismaticos, condroblastomas, condromas, fibromas condromixoides, condrosarcomas, displasias fibrosas del hueso, tumores de celulas gigantes, osteocondromas u osteosarcomas, tumores de mama, por ejemplo, carcinomas ductales secretores, cordomas, hidradenomas de celulas claras de la piel (CCH), adenocarcinomas colorrectales, carcinomas de la vesfcula biliar y conductos biliares extrahepaticos, hepatocelular y colangiocarcinomas combinados, fibrogenesis imperfecta osea, adenomas de la glandula salivar pleomorfica y carcinomas de celulas escamosas de cabeza y cuello, carcinomas de celulas renales cromofobas, carcinomas de celulas renales claras, nefroblastomas (tumor de Wilms), carcinomas de celulas renales papilares, tumores renales primarios de ASPSCR1-TFE3 t(X;17)(p11;q25), carcinomas de celulas renales, carcinomas de celulas escamosas larmgeos; adenomas hepaticos, hepatoblastomas, carcinomas hepatocelulares, carcinomas de pulmon de celulas no pequenas, cancer de pulmon de celulas pequenas, melanoma maligno de partes blandas, meduloblastomas, meningiomas, neuroblastomas, tumores astrocfticos, ependimomas, tumores de la vaina del nervio periferico, tumores neuroendocrinos, por ejemplo, feocromocitomas, neurofibromas, carcinomas de celulas escamosas orales; tumores de ovario, por ejemplo, tumores epiteliales de ovario, tumores de celulas germinales o tumores del cordon estromal sexual, pericitomas, adenomas hipofisarios, melanomas uveales posteriores, tumores rabdoides, melanomas cutaneos, histiocitomas fibrosos cutaneos benignos, leiomiomatosis intravenosa, angiomixomas agresivos, liposarcomas, liposarcomas mixoides, sarcomas fibromixoides de bajo grado, leiomiosarcomas de tejido blando, sarcomas sinoviales bifasicos, condromas de tejido blando, sarcomas alveolares de partes blandas, sarcomas de celulas claras, tumores desmoplasico de celulas redondas pequenas, elastofibromas, tumores de Ewing, condrosarcomas mixoides extrasqueleticos, tumores inflamatorios miofibroblasticos, lipoblastomas, lipoma, tumores lipomatosos benignos, liposarcomas, tumores lipomatosos malignos, mioepiteliomas malignos, rabdomiosarcomas, sarcomas sinoviales, cancer de celulas escamosas, exostosis subungueal, tumores de celulas germinales en el testfculo, seminomas espermatocfticos, carcinomas anaplasticos (no diferenciados), tumores oncocfticos, carcinomas papilares, carcinomas del cuello uterino, carcinomas de endometrio, leiomioma, asf como tumores de la vulva y/o vagina. En una realizacion de la invencion, el cancer es un cancer del tracto gastrointestinal (por ejemplo, colon y recto), del pulmon o un melanoma.
La expresion "cancer relacionado con CDK8" se refiere al cancer en el que un CDK8 se ha convertido en un gen esencial. Los canceres dependientes de CDK8 se pueden identificar facilmente agotando las celulas de expresion de CDK8 e identificando los canceres que son al menos parcialmente reprimidos en ausencia de la misma. Debido a las similitudes estructurales y funcionales entre CDK8 y CDK19, la expresion cancer relacionado con CDK8 tambien puede aplicarse al cancer en el que CDK19 juega un papel similar a CDK8.
La expresion "trastornos autoinmunes e inflamatorios relacionados con CDK8" se refiere a las afecciones en las que la expresion de citocinas proinflamatorias depende, al menos parcialmente, de la actividad de CDK8. Estas afecciones podnan ser facilmente identificadas por el agotamiento de las celulas de la expresion de CDK8, e identificacion de las celulas que expresan niveles mas bajos de citocinas proinflamatorias en ausencia de la misma.
El termino "autoinmune" se refiere al proceso mediante el cual los componentes del sistema inmune, tales como anticuerpos o linfocitos, atacan o danan moleculas, celulas o tejidos del organismo que los produce. La expresion "trastornos autoinmunes" se refiere a enfermedades en las que el dano, tal como dano tisular, o patogenesis es, al menos parcialmente, resultado de un proceso autoinmune que surge de una respuesta inmune inadecuada del cuerpo frente a sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo. A modo de ejemplo, la expresion "enfermedad autoinmune" incluye aquellas enfermedades que estan mediadas, al menos parcialmente, por una respuesta Th1 y se refiere a la diferenciacion de linfocitos T auxiliares de precursores en distintas poblaciones de celulas Th1 efectoras, e incluye la secrecion de citocinas de celulas Th1, tales como linfocitos T citotoxicos IFN- gamma, IL-2, y TNF-beta o cD8+. Las enfermedades autoinmunes incluyen el rechazo del aloinjerto, enfermedades tiroideas autoinmunes (tales como enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmune, arteritis de celulas gigantes, enfermedad inflamatoria del intestinos (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileftis distal, ileftis regional e ileitis terminal), diabetes mellitus
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dependiente de insulina, esclerosis multiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleroderma, y lupus eritematoso sistemico.
La expresion "trastornos inflamatorios" se refiere a afecciones patologicas mediadas por la funcion de los linfocitos T y B, tales como artritis reumatoide, lupus, esclerosis multiple y enfermedad inflamatoria del intestino.
La expresion "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un mairnfero que necesita tal tratamiento, es suficiente para tratar o prevenir una enfermedad, o afeccion particular.
En una realizacion preferida relacionada con las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, dicha composicion farmaceutica comprende dicho compuesto como el unico agente farmaceuticamente activo.
Como alternativa, dicha composicion farmaceutica comprende al menos otro agente farmaceuticamente activo independiente ademas de dicho compuesto. Como se ha descrito anteriormente, la composicion farmaceutica segun la presente invencion, puede ser utilizada particularmente en el tratamiento de un cancer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad inflamatoria de tal forma que al menos otros agentes farmaceuticamente activos independientes dirigidos al tratamiento de tal enfermedad particular puedan estar presentes adicionales.
Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles como coadyuvantes para el tratamiento del cancer, es decir, pueden usarse junto con uno o mas farmacos adicionales, por ejemplo, un quimioterapeutico que funciona mediante el mismo mecanismo o mediante un mecanismo diferente de accion.
Ademas, los compuestos de la presente invencion tambien se pueden usar en combinacion con uno o mas farmacos adicionales, por ejemplo, un compuesto antiinflamatorio, un compuesto inmunosupresor o un agente inmunodepletante que funciona por el mismo mecanismo de accion o un mecanismo de accion diferente.
2. Formulaciones alternativas Se describen ademas:
Metodo de administracion a un sujeto que lo necesite de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
Metodo de tratamiento de una enfermedad seleccionada entre la enfermedad como se describe en el presente documento administrando a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
Metodo para tratar un trastorno relacionado con CDK8, comprendiendo dicho metodo la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeutica de un compuesto de acuerdo con la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente (incluyendo las realizaciones
preferidas).
Metodo para tratar un cancer relacionado con CDK8, comprendiendo dicho metodo la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeutica de un compuesto de acuerdo con la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente (incluyendo las realizaciones
preferidas).
Metodo para tratar un trastorno autoinmune o inflamatorio relacionado con CDK8, comprendiendo dicho metodo la etapa de administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapeutica de un compuesto de acuerdo con la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo como se ha definido anteriormente (incluyendo las realizaciones preferidas).
A continuacion, se describen ejemplos de realizaciones de la presente invencion. Sin embargo, dichos ejemplos no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invencion.
3. Ejemplos 3.1. Eiemplo 1
imagen3
Hidrocloruro de N-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina (Ejemplo 1A)
Una mezcla de 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i/]quinolina (Metodo 1A) (0,475 g, 1 mmol) y N-Boc- etilendiamina (0,32 g, 2 mmol) en etanol (3 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 18 h. 5 La mezcla de reaccion se enfrio a la temperatura ambiente y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con agua. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano/metanol, 20:1). El producto purificado se disolvio en metanol (1 ml) despues se anadio HCl 4 M en dioxano (3 ml) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El producto precipitado de color 10 blanco se recogio por filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco al aire para dar 0,25 g de N-(7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina como sal hidrocloruro; rendimiento del 51 %. LC-MS (m/z) 454,9 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 8,40 (s, 2H), 8,32 (s,1H), 4,05 (t, 2H), 3,81-3,79 (m, 2H), 3,16-3,13 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,17-2,13 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 1A, usando los materiales de partida 15 apropiados:
Ej.
Producto
H RMN
'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 8,40 (s, 2H), 4,23-4,14 (m, 1H), 4,11 (s, 1H), 4,00 -3,95 (m,
1H), 3,38-3,17 (m, 1H), 2,89-2,77 (m, 2H), 2,29 -2,15 (m, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 2,122,01 (m, 2H), 1,75 (t, J = 12,0 Hz,
2H), 1,62 -1,43 (m, 2H), 1,45- 1,32 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 1H)
m/z
TR [min]
Materiales de partida
1B
Hidrocloruro de (1R,2R)- N-(7,8,9- tribromo-5,6- dihidro-4 H-imidazo[4,5,1- i/]quinolin-2- il)ciclohexano-1,2- diamina
507,1
2,8
imagen4
‘H RMN (600 MHz DMSO) 6 8,17 (s a, 2H), 4,02 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,653,63 (m, 3H), 2,97 -2,91 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,17 -2,13 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 2H)
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
i/]quinolina
imagen5
Metodo 1A y ester terc- butflico del acido (1 S,2R)- (2-amino- ciclohexil)- carbamico (comercial)
1C
Hidrocloruro de N-(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolin-2- il)propano-1,3-diamina
467,0
2,4
imagen6
2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]quinolina
imagen7
Metodo 1A y (3- aminopropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1
'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,26 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 4,07- 3,96 (m, 2H), 3,95 -3,70 (m,
2H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,08-2,95 (m, J = 14,6, 5,8 Hz, 1H), 2,79 (t, J =
5,9 Hz, 2H), 2,272,01 (m, 2H)
1D
Hidrocloruro de 1-amino- 3-[(7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2- il)amino]propan-2-ol
483,0
2,2
imagen8
2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]quinolina
imagen9
Metodo 1A y N-(3-amino-2- hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1E
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-2-(2- metilpiperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4H-imidazo [4,5,1- y]quinolina
493,0
2,7
imagen10
"H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,72 (s a, 1H), 9,44 (s a, 1H), 8,32 (s a, 1H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,30 - 3,08 (m, 2H), 2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,20 -2,02 (m, 3H),2,02-1,78 (m,2H), 1,79 -1,66 (m, 1H).
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
j]quinolina
imagen11
Metodo 1A y 3- metilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (comercial)
1F
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-N-(pirrolidin-2- ilmetil)-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-
493,0
2,8
amina
imagen12
nH RMN (300 MHz, DMSO) 6 8,48 (s, 2H), 4,28 (t, J =
5,5 Hz, 2H), 4,033,87 (m, 5H), 2,80 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,33 -2,08 (m, 4H)
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
i/]quinolina
imagen13
Metodo 1A y 2- (aminometil)pirrolidin-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
1G
Hidrocloruro de (3SJ-1- (7,8,9- tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolin-2-il)pirrolidin-3-
479,0
2,5
amina
imagen14
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
i/]quinolina
imagen15
Metodo 1A y pirrolidin- 3- ilcarbamato de (S)-terc- butilo (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
1H
Hidrocloruro de 1-[1- (7,8,9-tribromo-5,6- 493,0 2,9 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)pirrolidin-2- //]quinolina
iljmetanamina B-r
Metodo 1A y (pirrolidin-2-
il)metilcarbamato de terc- butilo (comercial)
1I
Hidrocloruro de 1-(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 8,65- 493,0 2,6 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
imidazo[4,5,1-//]qumolm-2- 8,29 (m, 2H), 4,44 //]quinolina
il)piperidin-3-amina 6r - 3,80 (m, 4H), 3,61 -3,26 (m, 3H), 3,21 (s a, 1H), 2,96-2,72 (m, 2H), 2,18 -1,97 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 1H), 1,78-1,54 (m, 2H) Br
Metodo 1A y N-(3- piperidinil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1J
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-N-(piperidin-4-il)- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,18 (s, 493,0 2,4 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]qumolm-2- 1H), 9,07 (s, 1H), 4,25 (s a, 1H), //]quinolina
amina Er / 4,05-4,03 (m, 2H), 3,44 -3,30 (m, 2H), 3,02-2,91 (m, 2H), 2,81 (t ,J =6,1 Hz, 2H), 2,20-2,04 (m, 4H), 2,00 - 1,88 (m, 2H) &
Metodo 1A y 4- aminopiperidin-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
1K
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-2- ’H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,74 (s 414,1 2,2 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H-
(piperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- a, 1H), 4,15 (t,J = 5,7 Hz, 2H), 3,92- imidazo[4,5,1-//]quinolina
/)]quinolina ch3 SlXK> 3,90 (m, 4H), 3,30 - 3,28 (m, 4H), 2,86 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,12 -2,06 (m, 2H) ,XX> ■
Metodo 2A y piperazin-1- carboxilato de t-butilo
(comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
1L
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-N-(pirrolidin-3-il)- 'HRMN(600 MHz, DMSO) 6 9,54- 479,0 2,6 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]qumolm-2- 9,30 (m, 2H), 4,73 -4,64 (m, 1H), //]quinolina
amina 4,03 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,52-3,25 (m, 4H), 2,81 (t ,J = 6,1 Hz, 2H), 2,342,25 (m, 1H), 2,21 -2,07 (m, 3H) Br
Metodo 1A y 3-
aminopirrolidin-1- carboxilato de ferc-butilo (comercial)
1M
Hidrocloruro de 1-(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- 507,1 2,4 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
imidazo[4,5,1-//]qumolm-2- //]quinolina
il)azepan-4-amina Di j i &r
Metodo 1A y 4- azepanilcarbamato de ferc- butilo (comercial)
1N
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-2-(piperazin-1-il)- 400,1 2,1 7,8-dibromo-2- cloro-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-
5,6-dihidro-4H- ///quinolina
imidazo[4,5,1-/)]quinolina Xiy U
Metodo 14F y piperazin-1-
carboxilato de f-butilo (comercial)
1O
Hidrocloruro de N-(7,8- dibromo-9-metil-5,6- 388,1 2,1 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]quinolin-2-il)etano-1,2- imidazo[4,5,1-//]quinolma
diamina P-l-
Metodo 2A y 2-
aminoetilcarbamato de ferc-butilo (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
1P
Hidrocloruro de N-(7,9- dibromo-8-metil-5,6- dihidro-4 H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)etano-1,2- diamina Br ’■xc5N 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 8,22 (s, 2H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,80 -3,73 (m, 2H), 3,11 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,18 - 2,09 (m, 2H) 388,1 2,1 7,9-dibromo-2-cloro-8-metil- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1- y]quinolina E: Metodo 9 y 2- aminoetilcarbamato de terc- butilo (comercial)
1S
Hidrocloruro de 8,9- dibromo-7-metil-2- (piperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]q uinolina ‘H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,56 (s, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,75 -3,69 (m, 4H), 3,27- 3,25 (m, 4H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,09-2,01 (m, 2H) 414,1 2,3 2,8,9-tribromo-7-metil-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1- j]quinolina Metodo 1B y piperazin-1- carboxilato de t-butilo (comercial)
1T
Hidrocloruro de N-(8,9- dibromo-7-metil-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)etano-1,2- diamina ■wf-v Er--^ \--N H_C '---• 388,1 2,0 2,8,9-tribromo-7-metil-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1- j]quinolina Bf Metodo 1B y 2- aminoetilcarbamato de terc- butilo (comercial)
1U
Hidrocloruro de N-(7,8- dibromo-9-nitro-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1 -//]quinolin-2- il)etano-1,2-diamina i NK- ’H RMN (300 MHz, DMSO) 6 8,25 (t, 1H), 8,14 (s a, 2H), 3,98 (t,J = 5,7 Hz, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,05 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19 -2,05 (m, 2H) 419,1 2,5 7,8-dibromo-2- cloro-9- nitro-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-j]quinolina , 1' j : c T j Metodo 4 y 2- aminoetilcarbamato de terc- butilo (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
1W
Hidrocloruro de N-(7,8- dibromo-9-yodo-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1 -//]quinolin-2- il)etano-1,2-diamina Bi ,NH- 500,0 3,6 7,8-dibromo-2- cloro-9- yodo-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolma E 5i s A. .XXk Metodo 6 y 2- aminoetilcarbamato de terc- butilo (comercial)
1X
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9- nitro-2- (piperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1 -i/]quinolina 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,52 (s, 1H), 4,12 (t, J =5,6 Hz, 2H), 3,72-3,64 (m, 4H), 3,22 - 3,20 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,15 -2,07 (m, 2H) 445,1 2,5 7,8-dibromo-2-cloro-9-nitro- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolma A A > ' E o Metodo 4 y piperazin-1- carboxilato de t-butilo (comercial)
1Y
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-yodo-2- (piperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1 -//]q uinolina ,xjx>-o 526,0 2,7 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1- /)7quinolina i^j Metodo 6 y piperazin-1- carboxilato de t-butilo (comercial)
1Z
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-2-(piperazin-1-il)- 5,6-dihidro-4 H- imidazo[4,5,1-//]qumolm-9- amina M4, HjxK> ‘H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,35 (s, 2H), 4,12-4,06 (m,2H), 3,81 - 3,79 (m, 4H), 3,32- 3,30 (m, 4H), 2,78-2,71 (m, 2H), 2,08 -2,01 (m, 2H) 415,1 2,4 7,8-dibromo-2- cloro-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1- //7quinolin-9-amina % Metodo 5 y piperazin-1- carboxilato de t-butilo (comercial)
1AA
Hidrocloruro de N -(2-
aminoetil)-7,8-dibromo-
5,6-dihidro-4H-
imidazo[4,5,1-/)]quinolin-
2,9-diamina
389,1
2,0
imagen16
'H RMN (300 MHz DMSO) 6 9,62 (s a, 1H), 8,28 (s a, 2H), 7,60 (s, 1H), 4,05 (t,J = 5,6 Hz, 2H), 3,75 (dd, J = 11,0,5,5 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,85 (t, J =
5.9 Hz, 2H), 2,20 -
2.10 (m,2H)
7,8-dibromo-2- cloro-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1- /)7quinolin-9-amina
imagen17
Metodo 5 y 2-
aminoetilcarbamato de terc- butilo (comercial)
1AB
Hidrocloruro de N-(7,8- dibromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolin-2- il)etano-1,2-diamina
374,1
2,0
imagen18
"H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,61 (s a, 1H), 8,08 (s a, 2H), 7,58 (s, 1H), 4,01 (t ,J = 5,6 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 12,4, 6,3 Hz, 2H), 2,94 (dd, J = 11,8, 5,5 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,20-2,09 (m,2H), 1,99 - 1,88 (m, 2H)
7,8-dibromo-2- cloro-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolina
imagen19
Metodo 14F y 2- aminoetilcarbamato de terc- butilo (comercial)
1AC
Hidrocloruro de N-(7,8- dibromo-5,6-dihidro-4 H- imidazo[4,5,1-//]quinolin-2- il)propano-1,3-diamina
388,1
2,1
imagen20
‘H RMN (300 MHz DMSO) 6 8,09 (s a, 2H), 4,10-4,05 (m, 2H), 3,94 - 3,92 (m, 3H), 3,08 (t, J = 12,0 Hz,
2H), 2,82 (t, J =
5,9 Hz, 2H), 2,75 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 2H), 2,07 (dd,
J = 5,1, 2,4 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 1,451,28 (m,2H)
7,8-dibromo-2- cloro-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1- ii/quinolina
imagen21
Metodo 3 y (3- aminopropil)carbamato de terc-butilo (comercial)
1AD
Hidrocloruro de 1-[1- (7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4 H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)piperidin-4- iljmetanamina
507,1
2,4
imagen22
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
i/^quinolina
imagen23
Metodo 1A y (piperidin-4- il)metilcarbamato de terc- butilo (comercial)
'H RMN (300 MHz DMSO) 6 8,61 (s a, 2H), 4,31 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,134,04 (m, 2H), 3,97 - 3,90 (m, 3H),
2,80 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,38 -2,21 (m, 2H), 2,17-2,07 (m, 2H)
1AE
Hidrocloruro de (3SJ-1- (7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinoMn-2-il)pirroMdin-3-
479,0
2,5
amina
imagen24
1H RMN (300 MHz. DMSO) 6 8,16 (s a, 2H), 4,09 (t, J =6,2 Hz, 2H), 4,043,95 (m, 1H), 4,04 - 3,82 (m, 3H),
3,95 -3,82 (m,
1H), 3,83-3,75 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,71- 3,67 (m, 1H), 3,20-3,03 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,84 (t, J =5,7 Hz, 2H)
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//7quinolina
imagen25
Metodo 1A y (SJ-pirrolidin- 3-ilcarbamato de ferc-butilo (comercial)
1AF
Hidrocloruro de 1-[4- (7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)morfolin-2- iljmetanamina
509,0
2,7
imagen26
nH RMN (300 MHz DMSO) 6 8,20 (s, 2H), 4,05 (t,J =5,6 Hz, 2H), 3,93-3,91 (m, 2H), 3,25 -3,21 (m, 1H), 3,13 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,13 -1,94 (m,4H), 1,79-1,63 (m, 2H)
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//]quinolina
imagen27
Metodo 1A y (morfolin-2- ilmetil)carbamato de ferc- butilo (comercial)
1AG
Hidrocloruro de 1-(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolin-2- il)piperidin-4-amina
493,0
2,7
imagen28
nH RMN (300 MHz DMSO) 6 9,839,81 (m, 2H), 4,04 - 3,97 (m, 4H), 3,65-3,60 (m, 4H), 3,32 -3,25 (m,
4H), 2,80 (t, J =
5,9 Hz, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 6H)
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
///quinolina
imagen29
Metodo 1A y N-piperidin-4- ilcarbamato de ferc-butilo (comercial)
1AH
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-N-[3-(piperazin- 1-il)propil]-5,6-dihidro-4 H- imidazo[4,5,1-///quinolin-2-
536,1
2,1
amina
imagen30
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//]quinolina
imagen31
Metodo 1A y 4-(3- aminopropil)piperazin-1- carboxilato de ferc-butilo (comercial)
1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 8,21 (s a, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,993,93 (m, 1H), 3,813,71 (m, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H),
2,95 -2,86 (m,
4H), 2,66 (s, 3H), 2,11 (s, 2H)
1AI
Hidrocloruro de 1-[4-(7,8- dibromo-9-metil-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)morfolin-2- iljmetanamina
444,2
2,4
imagen32
7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolma
imagen33
Metodo 2A y (morfolin-2- ilmetil)carbamato de terc- butilo (comercial)
1AJ
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-W-[2-(piperazin- 1-il)etil]-5,6-dihidro-4 H- imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-
522,1
3,0
amina
imagen34
1H RMN (600 MHz DMSO) 6 8,63 (s a, 2H), 4,43-4,33 (m, 2H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,15 -4,08 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 3H), 2,86 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,66 -2,64 (m, 3H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,22 -2,10 (m,2H)
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//]quinolina
imagen35
Metodo 1A y 4-(2- aminoetil)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
1AK
Hidrocloruro de (3R)-1-
(7,8-dibromo-9-metil-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-
amina
414,1
2,1
imagen36
’H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,53 (s a, 1H), 9,51 (s a, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,11 (t ,J= 4,8 Hz, 2H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,50 -3,47 (m, 1H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,42 -2,34 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 4H)
7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolina
imagen37
Metodo 2A y (R)-pirrolidin- 3-ilcarbamato de terc-butilo (comercial)
1AL
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-A/-[(3 S)- pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro- 4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-amina
414,1
2,0
imagen38
7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolina
imagen39
Metodo 2A y 3- aminopirrolidin-1- carboxilato de (S)-terc- butilo (comercial)
'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,58 (s a, 2H), 4,99 (s a, 1H), 4,12 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 3,583,50 (m, 2H), 3,50 - 3,47 (m, 1H),
2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 -2,64 (m, 3H), 2,38 (td, J = 14,8, 8,0 Hz,
1H), 2,21 -2,10 (m,4H)
1AM
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-N-[(3R)- pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro-4 H-imidazo[4,5,1 /)7quinolin-2-amina
414,1
1,9
imagen40
"H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,37 (s a, 1H), 4,10-4,07 (m, 2H), 3,78 - 7,75 (m, 3H), 3,673,65 (s, 4H), 3,283,25 (s, 4H), 2,81 (t, J =5,7 Hz, 2H), 2,13 -2,07 (m, 2H)
7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-i/7qumolma
imagen41
Metodo 2A y 3- aminopirrolidin-1- carboxilato de (R)-terc- butilo (comercial)
1AN
Hidrocloruro de 7,9- dibromo-8-metoxi-2- (piperazin-1-il)-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]quinolina
430,1
2,2
imagen42
2,7,9-tribromo-8-metoxi-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
/y/quinolina
imagen43
Metodo 1C y piperazin-1- carboxilato de t-butilo (comercial)
1AO
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-N- [(3S)- pirrolidin-3- il]-5,6-dihidro- 4 H-imidazo [4,5,1- /7]quinolin-2-amina
479,0
2,4
imagen44
nH RMN (600 MHz, DMSO) 6 8,45 (s a, 2H), 4,21-4,10 (m, 4H), 3,42 - 3,36 (m, 3H), 2,89 -2,84 (m, 2H), 2,69-2,67 (m, 3H), 2,15 -2,06 (m,
4H), 1,86-1,75 (m,2H)
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//]quinolina
imagen45
Metodo 1A y 3- aminopirrolidin-1- carboxilato de (S)-terc- butilo (comercial)
1AP
Hidrocloruro de 1-(7,8-
dibromo-9-metil-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//]quinolin-2-il)piperidin-4-
amina
428,2
2,1
imagen46
7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolina
imagen47
Metodo 2A y N-piperidin-4- ilcarbamato de terc-butilo (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
1AR
Hidrocloruro de 1-[1-(7,8- dibromo-9-metil-5,6- 442,2 2,5 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)piperidin-4- imidazo[4,5,1-//]quinolma
iljmetanamina
Metodo 2A y (piperidin-4-
il)metilcarbamato de terc- butilo (comercial)
1AS
Hidrocloruro de trans-N- (7,8-dibromo-9-metil-5,6- 442,2 2,4 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H-
dihidro-4 H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2- imidazo[4,5,1-//]quinolina
il)ciclohexano-1,4-diamina
Metodo 2A y N-boc-trans- 1,4-ciclohexanodiamina
(comercial)
1AT
Hidrocloruro de (3SJ-1- (7,8-dibromo-9-metil-5,6- 'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 8,65 (s 414,1 2,0 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)pirrolidin-3- a, 2H), 4,43-4,33 (m, 2H), 4,23 - imidazo[4,5,1-//]quinolina
amina ch. 4,16 (m, 1H), 4,15 -4,08 (m, 1H), 4,07-3,98 (m, 3H), 2,86 (t, J =6A Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,35 (dt, J = 14,3, 8,9 Hz, 1H), 2,29 - 2,23 (m, 1H), 2,22 -2,09 (m, 2H) jxjo-
Metodo 2A y (5)-pirrolidin-3- ilcarbamato de terc-butilo
(comercial)
1AU
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-4-metil-2- 493,0 5,7 7,8,9-tribromo-2- cloro-4- metil-5,6- dihidro-4H-
(piperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- imidazo[4,5,1-//7quinolina
y]q uinolina nLn _/h
Metodo 2B y piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
1AW
7,8,9-tribromo-A/- [(3S)- piperidin-3- il]-5,6-dihidro- 4 H-imidazo [4,5,1- /)7quinolin-2-amina 493,0 2,7 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolina Bt 'XQ~
Metodo 1A y (S)-A-boc-3- aminopiperidina (comercial)
1AX
Hidrocloruro de 7,9- dibromo-8-metil-2- (piperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]q uinolina Br 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,61 (s a, 1H),4,13- 4,08 (m, 2H), 3,78 - 3,70 (m, 4H), 3,293,21 (m, 4H), 2,81 (t ,J = 5,9 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H),2,14- 2,04 (m, 2H) 414,1 4,6 n<.C^ ;*£>■’ Metodo 9 y piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
1AY
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-W- [(3R)piperidin-3-il]-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- /)7quinolin-2-amina J. J, /■ -r ' O o 428,2 11,9 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//7quinolina CH-. Metodo 2A y 3- aminopiperidin-1- carboxilato de (R)-terc- butilo(comercial)
1AZ
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-2-(1,4-diazepan- 1-il)-9-metil-5,6-dihidro-4 H-imidazo[4,5,1- y]q uinolina CHj ‘H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,40 (s a, 1H), 4,29-4,19 (m, 2H), 4,15 - 4,03 (m, 2H), 3,963,82 (m, 2H), 3,353,20 (m, 4H), 2,90 -2,79 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,26 - 2,02 (m, 4H) 428,2 2,1 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-i/7quinolina CH3 Metodo 2A y 1,4- diazepano- 1-carboxilato de terc-butilo (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
1BA
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-ciclopropil-2- (piperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]q uinolina XX/ (.; 440,2 4,6 4-(7,8-dibromo-9-yodo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]quinolin-2-il)piperazin-1- carboxilato de ferc-butilo Metodo 7B
1BB
Hidrocloruro de N- (azetidin-3-il)-7,8- dibromo-9-metil-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- /)7quinolin-2-amina CH-. 4 :^>-p 400,1 2,3 7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolma CH4 Metodo 2A y 3- aminoazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (comercial)
1BC
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-N- (morfolin-2-ilmetil)-5,6- dihidro-4 H-imidazo[4,5,1- /)7quinolin-2-amina T1 444,2 2,1 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolma CH4 Metodo 2A y 2- (aminometil)morfolin-4- carboxilato de ferc-butilo
1BD
Hidrocloruro de 1-(7,8- dibromo-9-metil-5,6- dihidro-4 H-imidazo[4,5,1- y]quinolin-2-il)azetidin-3 - amina CH, 400,1 9,6 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1- y]quinolina CHg ‘X|XX Metodo 2A y azetidin-3- ilcarbamato de ferc-butilo (comercial)
'H RMN (300 MHz DMSO) 6 8,41 (s a, 2H), 4,30 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,063,86 (m, 5H), 2,78 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,37 - 2,23 (m, 2H), 2,13 (dd, J = 12,0,5,9 Hz, 2H)
1BE
Hidrocloruro de (3S)-1- (7,8- dibromo-9-metil- 5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)pirrolidin-3-
414,1
1,9
amina
imagen48
7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolma
imagen49
Metodo 2A y (S)-pirrolidin- 3- ilcarbamato de terc-butilo (comercial)
1BF
Hidrocloruro de (3R)1- (7,8- dibromo-9-metil-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)piperidin-3-
428,2
2,6
amina
imagen50
1H RMN (300 MHz DMSO) 6 8,55 (s a, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,18 - 4,03 (m, 2H), 3,73 3,65 (m, 2H), 3,50-3,47 (m, 2H), 2,88 -2,86 (m,
2H), 2,65 (s, 3H), 2,14 -1,89 (m,4H), 1,79-1,66 (m, 2H).
7,8-dibromo-2- cloro-9-
metil-5,6-dihidro-4H-
imidazo[4,5,1-//]quinolina
imagen51
Metodo 2A y piperidin- 3- ilcarbamato de (R)-terc- butilo (comercial)
1BG
Hidrocloruro de (3S)-1- (7,8- dibromo-9-metil- 5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolin-2-il)piperidin-3- amina
428,2
2,5
imagen52
7,8-dibromo-2- cloro-9- metil-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//7quinolina
imagen53
Metodo 2A y piperidin- 3- ilcarbamato de (S)-terc- butilo (comercial)
3.2. Ejemplo 2
imagen54
Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-j]quinolin-2-amina (Ejemplo 2A) Una 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Metodo 1A) (0,14 g, 0,3 mmol), N-(2-
5 aminoetil)morfolina (0,18 g, 0,9 mmol) en etanol (2 ml) se calentaron a 170 °C en irradiacion de microondas hasta que se completo la reaccion. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano/metanol, 99:1). El producto se disolvio en metanol (1 ml) y despues se anadio gota a gota HCl 4 M en dioxano (1 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El producto precipitado se recogio 10 por filtracion para dar 0,13 g de hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[2-(morfolin-4-il)etil]- 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1- j]quinolin-2-amina; rendimiento del 60 %. LC- MS (m/z) (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 7,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 4H), 3,49 (dd, J = 12,7, 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,57 - 2,51 (m, 2H), 2,44 - 2,43 (m, 4H), 2,13 - 2,02 (m, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 2A, usando los materiales de partida 15 apropiados:
Ej.
Droducto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
2B
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-N-[2-(pirrolidin-1- l)etil]-5,6-dihidro-4 H- midazo[4,5,1-j]quinolin-2- amina 1 O Xj 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 10,88 (s a, 1H), 4,09 -4,00 (m, 2H), 3,87 (d,J =4,9 Hz, 2H), 3,43 (d,J =3,9 Hz, 2H), 3,07-3,05 (m, 4H), 2,80 (t, J =5,9 Hz, 2H), 2,18 -2,07 (m, 2H), 1,95 (d,J = 0,5 Hz, 4H) 507,1 2,9 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina Metodo 1A y N-(2- aminoetil)pirrolidina (comercial)
2C
Hidrocloruro de (1 R,2R)- N,N'-dimetil-N-(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- midazo[4,5,1-j]quinolin-2- Ijciclo hexano-1,2-diamina H C Br \ /----\ ............./ \ 535,1 3,5 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolina ^0- Metodo 1A y trans-N,N'- dimetilciclohexano-1,2- diamina (comercial)
3.3. Ejemplo 3
imagen55
1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i/]quinolin-2-il)piperidin-4-ol (Ejemplo 3A)
Una 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i/]quinolina (Metodo 1A) (0,1 g, 0,2 mmol), 4-hidroxipiperidina (0,06 g, 0,6 mmol) en etanol (1 ml) se calentaron a 170 °C en irradiacion de microondas hasta que la reaccion se 5 completo. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano/metanol, 99:1) para dar 0,05 g de 1-(7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-i/]quinolin-2-il)piperidin-4-ol; rendimiento del 50 %. LC-MS (m/z) (M+1). *H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,77 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 -3,55 (m, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 2H),2,81 (t,J =6,0 Hz, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 2H), 1,60 - 1,45 (m, 2H).
10 Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 3 A, usando los materiales de partida apropiados:
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3B
7,8,9-tribromo-A/- (piridin- 4-il)-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1 -ij]quino\m-2- amina 'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,03 (s a, 1H), 8,58 (d,J = 6,8 Hz, 2H), 7,06 (d,J =6,7 Hz, 2H), 4,264,25 (m, 2H), 2,97 -2,95 (m, 2H), 2,22 -2,20 (m, 2H) 490,0 2,4 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolina Br bib' Metodo 1A y 4- amino- piridina (comercial)
3C
7,8,9-tribromo-A/-fenil-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- ’H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,32 (s a, 486,0 4,0 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
j/]quinolin-2-amina Br 1H), 7,91 (d ,J = 8,6 Hz, 2H), 7,377,33 (m, 2H), 7,02 -6,98 (m, 1H), 4,13 -4,10 (m,2H), 2,85 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,21-2,16 (m, 2H) i/]quinolina Br
Metodo 1A y anilina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3D
7,8,9-tribromo-2- (piperidin-1-il)-5,6-dihidro- 4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolina Br 5^-0 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 4,03 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,40-3,34 (m, 4H), 2,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,13 -2,03 (m, 2H), 1,66 (d, J = 4,0 Hz, 4H), 1,62 (d, J =4,4 Hz, 2H) 478,0 3,4 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolina Br Metodo 1A y piperidina (comercial)
3E
7,8,9-tribromo-A/- ciclohexil-5,6- dihidro-4 H- imidazo[4,5,1 -ij]quino\in-2- amina e-r 'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 6,88 (d,J = 7,9 Hz, 1H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,79 -3,73 (m, 1H), 2,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,12 -2,06 (m, 2H), 1,99 (d,J =10,6 Hz, 2H), 1,78-1,73 (m,2H), 1,65 - 1,60 (m, 1H), 1,39-1,26 (m,4H), 1,19-1,11 (m, 1H) 492,1 2,9 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j/quinolina Br Metodo 1A y ciclohexanamina (comercial)
3F
3-[(7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolin-2- il)amino]propan-1-ol Br 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 7,14 (t, J =5,6 Hz, 1H), 3,883,85 (m, 2H), 3,49 (c, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47 -3,44 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,13 -2,07 (m, 2H), 1,75 (c, J = 6,5 Hz, 2H) 468,0 2,3 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-W-imidazo[4,5,1- i/]quinolina Br Metodo 1A y 3- aminopropanol (comercial)
3G
7,8,9-tribromo-2-(morfolin- 4-il)-5,6-dihidro-4H- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 4,07 (t, J 480,0 3,3 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
imidazo[4,5,1-/)]quinolina Br y^yo =5,8 Hz, 2H), 3,783,74 (m, 4H), 3,42 - 3,39 (m, 4H), 2,86 -2,82 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H) ii/quinolina X^>
Metodo 1A y morfolina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3H
N-(7,8,9-tribromo -5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolin-2-il)butano-1,4- diamina e.i 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 7,66 (s, 2H), 7,25 (t,J = 5,4 Hz, 1H), 3,90-3,84 (m, 2H), 3,41 (c, 11,9, 6,1 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,78 (t,J = 6,0 Hz, 2H), 2,13-2,08 (m,2H), 1,65 (m, 4H) 481,0 2,0 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina ar Metodo 1A y butano-1,4- diamina (comercial)
3I
7,8,9-tribromo-N,N-dietil 1-5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2- amina Sr X^y-ci 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,06 (t, J =5,7 Hz, 2H), 3,45 (c,J =7,1 Hz, 4H), 2,79 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,12-2,03 (m,2H), 1,16 (t, J =7,0 Hz, 6H) 466,0 3,3 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina itr
Metodo 1A y dietilamina (comercial)
3J
7,8,9-tribromo-5,6-dihidro- 4 H-imidazo[4,5,1- ’H RMN (600 MHz, DMSO) 6 6,97 (s, 410,0 2,4 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
f/]quinolin-2-amina Br 2H), 3,90-3,84 (m, 2H), 2,77 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,13 - 2,07 (m, 2H) j]quinolina Metodo 1A y NH3 sat. en EtOH
3K
N,N-dimetil-N'(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolm-2- il)etano-1,2-diamina H,C nH RMN (300 MHz, DMSO) 6 7,06 (t, J =5,6 Hz, 1H), 3,84 (t, 2H), 3,46 (c, 2H), 2,75 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,48-2,47 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 2,07 (c, 2H) 481,0 2,5 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina &r
Metodo 1A y N,N- dimetiletilenodiamina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3L
7,8,9-tribromo-N-[3- (pirrolidin-1-il)propil]-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j/]quinolin-2-amina K "H RMN (300 MHz, DMSO) 6 7,17 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,83 (t J = 5,7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,79 -2,71 (m, 2H), 2,44 -2,39 (m, 4H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,90(t, J = 3,0 Hz, 1H), 1,82 - 1,72 (m,2H), 1,701,61 (m, 4H) 521,1 2,8 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina Br Metodo 1A y 1-(3- aminopropil)pirrolidina (comercial)
3M
7,8,9-tribromo-2-(4- metilpiperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4H-imidazo [4,5,1- j/lquinolina e* ‘H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,03 (t, J =5,7 Hz, 2H), 3,413,35 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 -2,44 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,07 (dd, J = 9,9, 6,0 Hz, 2H) 493,0 2,5 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina Metodo 1A y N- metilpiperazina (comercial)
3N
7,8,9-tribromo-2-(3,3- dimetilpiperazin-1-il)-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina Br | CH, ’H RMN (300 MHz, DMSO) 6 8,94 (s a, 1H), 4,08 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59-3,50 (m, 3H), 3,37 - 3,29 (m, 6H), 2,83 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,16 -2,03 (m, 2H), 1,39 (s, 6H) 507,1 2,8 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina Br
Metodo 1A y 2,2- dimetilpiperazina (comercial)
3O
1-(7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j/]quinolin-2-il)piperidin-3- ol Br ^r>d' 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,93 (d, J =4,3 Hz, 1H), 4,03 (t ,J = 5,6 Hz, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,59 -3,49 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,11 -2,00 (m, 2H), 1,91 - 1,74 (m,2H), 1,56 (dt, J = 13,4,9,9 Hz, 1H), 1,38 (dt, J = 15,2,4,0 Hz, 1H) 494,0 2,8 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina Br ^t>- Metodo 1A y 3- hidroxipiperidina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3P
7,8,9-tribromo-2-(3- metilpiperazin-1 -il)-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina 493,0 2,6 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j/]quinolina Br
Metodo 1A y 2- metilpiperazina (comercial)
3R
7,8,9-tribromo-2-(2- metNpirrolidin-1-il)-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina Br w 'HRMN(300 MHz, DMSO) 6 4,364,07 (m, 3H), 3,84 -3,75 (m, 1H), 3,66- 3,56 (m, 1H), 2,86-2,67 (m, 2H), 2,17 -1,89 (m, 5H), 1,65- 1,54 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H) 478,0 3,3 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j/]quinolina Br
Metodo 1A y 2-metilpirrolidina (comercial)
3S
7,8-dibromo-9-yodo-2-(2- metilpirrolidin-1-N)-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1- y]quinolina 525,0 3,3 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo [4,5,1- r/]quinolina /v’-" Metodo 6 y 2-metilpirrolidina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3T
7,8-dibromo-9-yodo-2- [(3R)-3- metilpiperazin-1- RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,01 (t, J 540,0 2,7 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
il]-5,6-dihidro-4 H-imidazo = 5,7 Hz, 2H), [4,5,1-//]quinolina
[4,5,1-//]quinolina 3,68-3,58 (m, 2H), 2,94 -2,87 (m, 2H), 2,86 -2,78 (m, 4H), 2,53 (d,J = 10,4 Hz, 1H), 2,08-2,03 (m,2H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, VV1''- "KXy' O
3H)
Metodo 6 y (R)-2- metilpiperazina (comercial)
3U
[1-(7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,63 (t, J 508,1 2,8 2,7,8,9-tetrabromo- 5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
j]quinolin-2-il)piperidin-3- = 5,3 Hz, 1H), j]quinolina
iljmetanol ^cf 4,06-3,98 (m, 2H), 3.83 -3,75 (m, 1H), 3,73 -3,63 (m, 1H), 3,46-3,33 (m, 2H), 3,02 -2,91 (m, 1H), 2.84 -2,79 (m, 2H), 2,13-1,98
(m,2H), 1,83 -1,52 (m, 4H), 1,25- 1,08 (m, 1H) Metodo 1A y 3- piperidinametanol (comercial)
3W
7,8-dibromo-2-(3,3- dimetilpiperazin-1-il)-9- ‘H RMN (300 MHz, dmso) 6 9,30 (s a, 554,1 3,1 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
yodo-5,6- dihidro-4H- 1H), 4,05 (t, J = 5,5 [4,5,1-//]quinolina
imidazo[4,5,1-/)]quinolina Hz, 2H), 3,57- 3,55 (m, 2H), 3,39-3,37 (m, 2H), 3,33 - 3,30 (m, 2H), 2,83 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,16 -2,02 (m, 2H), 1,41 (s, 6H) xx>-
Metodo 6 y 2,2-
dimetilpiperazina (comercial)
3X
7,8-dibromo-N,N- dietil-9- yodo-5,6-dihidro-4H- 513,0 3,7 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
imidazo[4,5,1-//7quinolin-2- [4,5,1-//]quinolina
amina ,
Metodo 6 y dietilamina
(comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3Y
7,8-dibromo-9-yodo-5,6- dihidro-4 H-imidazo 456,9 2,9 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
4,5,1-/)7quinolin-2-amina 1 [4,5,1-//]quinolina .v> ■
Metodo 6 y NH3 sat. en EtOH
3Z
7,8,9-tribromo-A/- (tetrahidro-2H-piran-4-il)- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-(/]qumolm-2- amina 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 7,01 (d, J =1,1 Hz, 1H), 4,003,83 (m, 5H), 3,48 - 3,36 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,14 -2,02 (m, 2H), 1,92 (dd, J = 12,5,2,3 Hz, 2H), 1,62- 1,44 (m,2H) 494,0 2,7 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- y]quinolina Br Metodo 1A y 4- Aminotetrahidropirano (comercial)
3AA
7,8,9-tribromo-2-[(3S)-3- metilpiperazin-1- il]-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- /)7quinolina •yVvW" wNH 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,03 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,69-3,59 (m, 2H), 2,95 -2,87 (m, 2H), 2,87 -2,78 (m, 4H), 2,55 (dd, J = 12,0, 10,3 Hz, 1H), 2,11 -1,99 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H) 493,0 2,6 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-(/'l quinolina Br Metodo 1A y (5)-2- metilpiperazina (comercial)
3AB
7,8,9-tribromo-2-[(3R)3- metilpiperazin-1- il]-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-(/7quinolina Bf 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 8,46 (s, 1H), 4,07 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,37 - 3,29 (m, 4H), 3,06 (dd, J = 10,5, 3,1 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17-1,99 (m,2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H) 493,0 2,7 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j]quinolina Br Metodo 1A y (R)-2- metilpiperazina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3AC
(3R)1-(7,8,9-tribromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j/]quinolin-2-il)pirrolidin-3- ol Br 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 5,04 (s, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,31-4,15 (m, 2H), 3,77 -3,71 (m, 2H), 3,53 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,82 -2,69 (m, 2H), 2,19-1,80 (m, 4H) 480,0 2,6 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- j/]quinolina Br ‘xjxy- Metodo 1A y (3R) 3- hidroxipirrolidina (comercial)
3AD
7,8-dibromo-9-yodo-2- [(3R)3- metilpiperazin-1- il]-5,6-dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-/)]quinolina 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 8,50 (s, 1H), 4,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,28-3,10 (m, 4H), 3,02 -3,0 (m, 1H), 2,82 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 -2,01 (m, 2H), 1,23 (d, J =6,4 Hz, 3H) 540,0 2,9 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1- i/]quinolina Yrv. Metodo 6 y (R)-2- metilpiperazina (comercial)
3AE
7,8-dibromo-9-metil-2-(2- metilpirrolidin-1 -il)-5,6- dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-/)]quinolina CH-j I H C 413,2 3,1 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1- j/quinolina Metodo 2A y 2-metilpirrolidina (comercial)
3AF
7,8,9-tribromo-N-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etil]- 5,6- dihidro-4 H- imidazo[4,5,1 -ij]quino\in-2- amina : !t J. ■ ‘H RMN (300 MHz, DMSO) 6 7,07 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,48 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 -2,49 (m, 6H), 2,41-2,39 (m, 4H), 2,20 -2,18 (m, 3H), 2,13 - 2,03 (m, 2H) 536,1 12,3 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolina ei# Metodo 1A y 2-(4- metilpiperazin-1-il)etanamina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3AG
7,8-dibromo-2-/(3R,5S)- 3,5-dimetilpiperazin-l-N]-9- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 4,08 (t, J 442,2 2,5 7,8-dibromo-2-doro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
metil-5,6-dihidro-4H- = 5,8 Hz, 2H), [4,5,1-//]quinoNna
imidazo[4,5,1-/)7quinolina CH, W: 3,67-3,63 (m, 2H), 3,00 -2,94 (m, 2H), 2,88 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,53 -2,49 (m, 2H), 2,14-2,09 (m,2H), 1,07 (s, Cl I.,
3H), 1,06 (s, 3H) Metodo 2A y (2R,6S)-2,6- dimetilpiperazina (comercial)
3AH
7,8-dibromo-9-metil-2-(3- metilpiperazin-1-il)-5,6- 'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 4,02 (t, J 428,2 2,3 7,8-dibromo-2-doro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
dihidro-4 H-imidazo = 5,0 Hz, 2H), [4,5,1-i/]quinolina
[4,5,1-//]quinoNna 3,60-3,56 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 2,902,84 (m, 4H), 2,83 (t, J =6,1 Hz, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,11 - 2,01 (m, 2H),1,02 CH,.
(d,J =6,3 Hz, 3H) Metodo 2A y 2- metilpiperazina (comercial)
3AI
7,8-dibromo-2-(3,3- dimetilpiperazin-1 -il)-9- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 4,01 (t, J 442,2 2,4 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
metil-5,6- dihidro-4 H- = 5,8 Hz, 2H), [4,5,1-i/]-quinolina
imidazo[ 4,5,1 -ij]q u i n o I i n a 'YYy,/~Y 3,23-3,20 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,10 - 2,05 (m, 2H), 1,14 (s, 6H) CH.,
Metodo 2A y 2,2- dimetilpiperazina (comercial)
3AJ
7,8,9-tribromo-N-[3- (morfolin-4-il)propil]-5,6- 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 7,13 (t, J 537,1 2,8 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1- = 5,5 Hz, 1H), jlquinolina
j/7quinoNn-2-amina 3,88-3,84 (m, 2H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,42 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 2H), 2,77 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,40-2,35 (m, 6H), 2,13 -2,07 (m, 2H), 1,81 - Be ^o-
Metodo 1A y N-(3- aminopropil)morfolina (comercial)
1,75 (m,2H)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3AK
7,8-dibromo-9-metil-2-(4- metilpiperazin-1 -il)-5,6- 428,2 2,4 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina
[4,5,1-//]quinolina CH,
CH, yff-ch'
Metodo 2A y N-
metilpiperazina (comercial)
3AL
N,N-dimetil-1-(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,23 (t,J 507,1 3,8 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
imidazo[4,5,1-//]quinolm-2- = 5,4 Hz, 2H), /]quinolina
il)pirrolidin-3-amina Cl ixgHy'- 3,90-3,75 (m, 2H), 3,69- 3,59 (m, 1H), 2,85 -2,66 (m, 4H), 2,19 (s, 6H), 2,14-1,95 (m, 3H), 1,84- 1,70 (m, 1H) e*
Metodo 1A y N,N- dimetilpirrolidin-3-amina (comercial)
3AM
7,8-dibromo-9-yodo-2-(4- metilpiperazin-1 -il)-5,6- 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,01 (t ,J 540,0 2,8 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
dihidro-4 H-imidazo = 5,7 Hz, 2H), [4,5,1-//]quinolina
[4,5,1-/)7quinolina %-o-- 3,41-3,33 (m, 4H), 2,81 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,48 -2,43 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (dt, J = 11,6, 6,0 Hz, 2H) 'Av. ' U
Metodo 6 y N- metilpiperazina (comercial)
3AN
(3S;-1-(7,8,9-tribromo- 5,6-dihidro-4H- ‘H RMN (300 MHz, DMSO) 6 5,03 (s, 480,0 2,7 2,7,8,9-tetrabromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
imidazo[4,5,1-//]quinolm-2- 1H), 4,35 (s, 1H), i/]quinolina
il)pirrolidin-3-ol Br xo-a 4,26-4,18 (m, 2H), 3,77 -3,70 (m, 3H), 3,53 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,81 -2,71 (m, 2H), 2,09-1,82 (m, 4H) Bf
Metodo 1A y (5)-3- hidroxipirrolidina (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3AO
1-(7,8-dibromo-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,77 (d,J 541,0 2,8 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
[4,5,1-//]quinolin-2- = 4,2 Hz, 1H), 4,00 [4,5,1-//]quinolina
il)piperidin-4-ol (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,74-3,59 (m, 4H), 3,16- 3,05 (m, 2H), 2,80 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,05 (dt, J = 11,6, 5,7 Hz, 2H), 1,89- 1,80 (m, 2H), 5 „v> , -Q
1,52 (cd, J = Metodo 6 y 4- hidroxipiperidina (comercial)
9,7,3,7 Hz, 2H)
3AP
7,8-dibromo-W,W-dietil-9- metil-5,6-dihidro-4H- 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 4,14-4,11 401,1 2,9 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
imidazo[4,5,1-//]qumolm-2- (m, 2H), 3,73 (c, J [4,5,1-//7quinolina
amina CH 2jx>-C = 7,2 Hz, 4H), 2,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,29 - 2,24 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 6H) CHj
Metodo 2A y dietilamina
(comercial)
3AR
(3S)-1-(7,8-dibromo-9- metil- 5,6-dihidro-4H- 1H RMN (300 MHz, dmso) 6 3,98 (t,J 431,2 7,6 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
imidazo[4,5,1-//]qumolm-2- =5,7 Hz, 2H), 3,63 [4,5,1-//]quinolina
il)pirrolidin-3-amina ch3 - 3,56 (m, 4H), 2,82 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,78-2,74 (m, 4H), 2,51 (s, 3H), 2,09 -2,00 (m, 2H)
Metodo 2A y 4-tiomorfolina (comercial)
3AS
7,8-dibromo-9-metil-2- [(2S)-2- metilpiperazin-1- 428,2 3,6 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo
il]-5,6-dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina
[4,5,1-//]quinolina %>> Crtj
Metodo 2A y 3- metilpiperazin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (comercial)
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
3AT
7,8-dibromo-9-metil-2- [(3R)-3- metilpiperazin-1- il]-5,6-dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina ?! N \ / u 'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 4,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 2,95 -2,78 (m, 6H), 2,50 (s, 1H), 2,10 -1,98 (m,2H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H) 428,2 3,5 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-i/]quinolina CM xo- Metodo 2A y (R)-2- metilpiperazina (comercial)
3AU
7,8-dibromo-9-metil-2- (morfolin-4-il)-5,6-dihidro- 4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolina O : B' J [j V_/ 415,1 5,9 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil- 5,6-dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina CH,. Metodo 2A y morfolina (comercial)
3.4. Ejemplo 4
imagen56
7,8,9-tribromo-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Ejemplo 4A)
5 A una solucion de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-10 il)piperidin-4-ol (Ejemplo 2A) (0,1 g, 0,2 mmol) en acetonitrilo (3 ml) enfriada a 0 °C se le anadio NaH (0,02 g, 0,4 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante los siguientes 30 minutos a 0 °C y despues se anadio yodometano (0,03 ml, 0,4 mmol). A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (diclorometano/metanol, 9:1) para dar 0,04 g de 7,8,910 tribromo-2-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina; rendimiento del 39 %; LC- MS (m/z)
(M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 4A, usando los materiales de partida apropiados:
Ej.
Producto 1H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
4B
7,8,9-tribromo-2-(4- etoxipiperidin-1-il)- 5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- 522,1 3,5 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro- 4H-azo[4,5,1-//]quinolin-2-
5
10
15
20
25
30
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
/]quinolina Er [ J —-5 il)piperidin-4-ol ■ (> Ejemplo 2A y yodoetano (comercial)
3.5. Ejemplo 5
imagen57
W-[7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-il]acetamida
A una solucion de cloruro de acetilo (0,18 ml, 2,5 mmol) en diclorometano (5 ml) enfriado a 0 °C se le anadio en porciones una suspension de 7,8-dibromo-2-cloro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-9-amina (Metodo 5) (0,2 g, 0,6 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reaccion se agito durante los siguientes 30 minutos a 0 °C y despues a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua y la fase organica se lavo con una solucion saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano). El producto obtenido (0,07 g, 0,2 mmol) y piperazin-1-carboxilato de f-butilo (0,1 g, 0,6 mmol) en etanol (1,5 ml) se calentaron a 170 °C en irradiacion de microondas hasta que finalizo la reaccion. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano/metanol, 98:2). El producto obtenido (0,08 g, 0,14 mmol) se disolvio en metanol (0,5 ml) y se anadio HCl 4 M en dioxano (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El producto precipitado se recogio por filtracion, se purifico por HPLC preparativa y se extrajo con hidrogenocarbonato sodico para dar 0,014 g de W-[7,8-dibromo-2-(piperazin-1-y 1 )-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-9-il]acetamida; rendimiento del 20 %. LC-MS (m/z) 457,9 (M+1). 1H rMn (600 MHz, DMSO) 6 9,31 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 4,32 -4,28 (m, 2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 4H), 2,16 - 2,10 (m, J = 12,0 Hz, 2H).
3.6. Ejemplo 6
imagen58
Maleato de 7,8,9-tribromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
Una mezcla de 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Metodo 1) (3 g, 6 mmol) y piperazina (2,7 g, 32 mmol) en etanol (30 ml) se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a la temperatura ambiente y el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con agua. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro a presion reducida. El producto (0,5 g, 1 mmol) se disolvio en metanol (600 ml) y se anadio acido maleico (0,2 g, 2 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, despues la mitad del volumen del disolvente se retiro a presion reducida y la suspension se agito a temperatura ambiente durante una noche. El producto de color blanco precipitado se recogio por filtracion, se lavo con metanol, agua y eter dietilico para dar 0,51 g de maleato de 7,8,9-tribromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina; rendimiento del 82 %. LC- MS (m/z) 478,8 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 8,64 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,08 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 4H), 3,28 - 3,25 (m, 4H), 2,85 (t,J = 6,1 Hz, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 2H).
5
10
15
20
25
3.7. Ejemplo 7
imagen59
Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Ejemplo 7A)
A una 7-metil-8-nitroquinolina (5 g, 26,6 mmol) suspendida en etanol (100 ml) se le anadio mquel Raney seguido de hidrazina monohidrato (2,5 ml, 79,7 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 72 h. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo por metanol y los disolventes se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, diclorometano/metanol, 9:1). Se anadieron 7-metil-8- aminoquinolina (1,6 g, 10,3 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5- triazina (CDMT) (3,6 g, 20,6 mmol) a la suspension de hidrocloruro de acido 1-metil-4-piperidin-carboxflico (1,8 g, 10,3 mmol) y N-metil morfolina (3,4 ml, 30,1 mmol) en acetonitrilo (80 ml). La mezcla de reaccion se agito a 40 °C durante 24 horas. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, el disolvente se retiro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano/metanol/trietilamina, 8:2:0,1) para dar una amida en forma de un solido de color blanco. A la amida (1,9 g, 6,7 mmol) disuelta en acido acetico (15 ml) se le anadio oxido de platino (0,15 g, 0,67 mmol). La reaccion se realizo en un aparato Parr en una atmosfera de hidrogeno durante 72 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se lavo con metanol. El filtrado se concentro a presion reducida. El producto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (gel de silice, diclorometano/metanol/trietilamina, 9:1:0,2). A la suspension del producto obtenido (1,6 g, 5,8 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se le anadio N-bromosuccinimida (2,3 g, 12,9 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se concentro a presion reducida y el residuo se purifico por HPLC preparativa. Despues, el producto se disolvio en metanol y se anadio HCl 4 M en dioxano. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado de color blanco se retiro por filtracion y se lavo con eter dietilico. El hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (1,3 g) se obtuvo en forma de un solido de color blanco; rendimiento del 52 %. LC-MS (m/z) 491,8 (M+1); 1H RMN (600 Mhz, DMSO) 6 10,70 (s, 1H), 4,31 -4,25 (m, 2H), 3,55 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,11 (c, J = 12,4 Hz, 2H), 2,95 -2,91 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,33 - 2,25 (m, 2H), 2,24 - 2,20 (m, 2H), 2,18 (d, J = 13,9 Hz, 2H).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 7A, usando los materiales de partida apropiados:
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
7B
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-2-(1-metilpiperidin- 4-il)-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolina B-r 492,0 2,8 8-nitroquinolina (comercial) CO y acido 1 -metilpiperidin-4- carboxilico (comercial) COOH 6 i Ch3
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
7C
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-2- (piperidin- 4-il)-5,6-dihidro-4 H-imidazo[ 4,5,1-//]quinolina XX * r H V_/ 'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,31 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 4,32-4,28 (m,2H), 3,11 - 3,02 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,27 -2,18 (m,4H), 2,16-2,10 (m, J = 12,0 Hz, 2H) 413,2 3,8 7-metil-8-nitroquinolina (comercial) y acido 1- (trifluoroacetil)piperidin-4- carboxflico CDDH 6
7D
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-2-[l- (propan-2-il)piperidin-4-il]- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolina % °< 455,2 4,7 7-metil-8-nitroquinolina (comercial) H-.C ^ M NO. y acido 1 -isopropilpiperidin-4- carboxilico (comercial) COOH 6
7E
Hidrocloruro de 7,8,9- tribromo-2-(piperidin-4-il)- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-/)]quinolina ‘H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,22 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,22-4,18 (m, 2H), 3,41 -3,38 (m, 2H), 3.08 -3,00 (m, 2H), 2,90 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,13 -2,03 (m, 4H) 478,0 2,5 8-nitroquinolina (comercial) 9:) NO, y acido 1- (trifluoroacetil)piperidin-4- carboxflico CC'C'H 6
Ej.
Producto
'H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,13 (s, 1H), 4,20 (t, J =5,7 Hz, 2H), 3,47-3,23 (m, 5H), 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,23 -2,07 (m, 4H), 1,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H)
1H RMN
m/z
TR [min]
Materiales de partida
7F
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-2- (piperidin- 3-il)-5,6-dihidro- 4H-imidazo [4,5,1- //]quinolina
413,2
4,9
7-metil-8-nitroquinolina
(comercial)
imagen60
imagen61
y acido 1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-3- carbox^lico (comercial)
imagen62
7G
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9-metil-2-[l- (propan-2- il)piperidin-4-il]- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-/)]quinolina
414,1
3,7
7-metil-8-nitroquinolina
(comercial)
imagen63
imagen64
y dihidrocloruro de acido piperazin-2-carboxflico (comercial)
imagen65
7H
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-2-(4-fluoro- piperidin-4-il)-9-metil-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
7-metil-8-nitroquinolina
(comercial)
//]quinolina
imagen66
imagen67
y acido 1-Boc-4-fluoro- 4-
piperidinacarbox^lico
(comercial)
imagen68
1
3.8. Ejemplo 8
imagen69
Hidrocloruro de 2-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-9- carbonitrilo (Ejemplo 8A)
5 Un {2-[(7,8-dibromo-9-yodo-5,6-dihidro-4Himidazo[4,5,1-i/]quinolin-2- 10 il)amino]etil)carbamato de ferc-butilo (Metodo 7A) (0,06 g, 0,1 mmol), cianuro de cobre (I) (0,02 g, 0,15 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentaron a 160 °C en irradiacion de microondas hasta que la reaccion se completo. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano/metanol, 95:5). El producto obtenido (0,1 g, 0,17 mmol) se disolvio en metanol 10 (0,5 ml) y se anadio HCl 4 M en dioxano (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una
noche. El producto precipitado se recogio por filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco para dar 0,016 g de hidrocloruro de 2-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-carbonitrilo; rendimiento del 25 %; LC-MS (m/z) 425,8 (M+1).
Los siguientes compuestos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 8 A, usando los materiales de partida 15 apropiados:
Ej.
Producto 'H RMN m/z TR [min] Material de partida
8B
Hidrocloruro de 7,8- dibromo-9- ciano-2- (piperazin-1 -il)-5,6-dihidro- 4H-imidazo[4,5,1- y]q uinolina N II 425,1 2,5 4-(7,8-dibromo-9-yodo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- i/]quinolin-2-il)piperazin-1- carboxilato de terc-butilo i “Xt5K>^r Metodo 7B
3.9. Ejemplo 9
imagen70
Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-carboxamida (Ejemplo 9A)
20 Una mezcla de 2,2,2-tricloro-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etanona (Metodo 12) (0,29 g, 0,6 mmol), 4-Aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,23 g, 1,1 mmol) y carbonato potasico (0,23 g, 1,7 mmol) en mezcla de acetonitrilo (2 ml) y agua (1 ml) se calentaron a 90 °C durante 15 h. La capa organica se separo, se seco sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto obtenido se disolvio en metanol (0,5 ml) y se anadio HCl 4 M en dioxano (1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura
25 ambiente durante una noche. El producto precipitado se recogio por filtracion, se lavo con eter dietflico y se seco para dar 0,1 g de; rendimiento del 34 %; LC-MS (m/z) 522,9 (M+1). 1H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 4,56 - 4,47 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 12,8, 5,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 2,94 - 2,86 (m, 2H), 2,23 - 2,11 (m, 2H), 1,97 - 1,83 (m, 4H).
Los siguientes ejemplos se prepararon por el procedimiento del Ejemplo 9A, usando los materiales de partida apropiados:
Ej.
Producto
’H RMN (300 MHz. DMSO) 6 9,15 (s, 1H), 4,37-4,30 (m, 2H), 4,26 -4,19 (m, 2H), 3,93 - 3,85 (m, 2H), 3,263,18 (m, 4H), 2,92 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,22 -2,11 (m,2H)
H RMN
m/z
TR [min]
Materiales de partida
9B
Hidrocloruro de piperazin-1- il(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro- 4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin- 2-il)metanona
507,0
imagen71
‘H RMN (300 MHz, DMSO) 6 9,04 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,91 (s, 2H), 4,59-4,52 (m, 2H), 3,55 (dd,
J = 12,0, 6,0 Hz, 2H),3,00 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24-2,12 (m, 2H)
2,2,2-tricloro-1-(7,8,9-
tribromo-5,6-dihidro-4H-
imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-
il)etanona
imagen72
Metodo 12 y piperazin-1- carboxilato de terc-butilo (comercial)
9C
Hidrocloruro de N-(2- aminoetil)-7,8,9-tribromo- 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolin- table 22-carboxamida
480,9
imagen73
’H RMN (300 MHz, DMSO) 6 8,71 (t ,J =5,9 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 11,6,
5.9 Hz, 2H), 3,413,34 (m, 2H), 2,89 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,17 (dt, J =
11.4.5.9 Hz, 2H)
2,2,2-tricloro-1-(7,8,9- tribromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolin-2- iljetanona
imagen74
Metodo 12 y 2-aminoetil carbamato de terc-butilo (comercial)
9D
Hidrocloruro de 7,8,9-
tribromo-N-(2-hidroxietil)-
5,6-dihidro-4H-
imidazo[4,5,1-//]quinolm-2-
carboxamida
481,9
imagen75
2,2,2-tricloro-1-(7,8,9-
tribromo-5,6-dihidro-4H-
imidazo[4,5,1-i/]quinolin-2-
il)etanona
imagen76
Metodo 12 y 2-aminoetanol (comercial)
1
3.10. Metodos para preparar prepare compuestos segun la presente invencion 5 3.10.1. Metodo 1
imagen77
2,7,8,9-tetrabromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-i/]quinolina (Metodo 1 A)
Se disolvieron 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-amina (10 g, 67,5 mmol) (Metodo 11C) y etil xantogenato potasico (11,9 g, 74,2 mmol) en mezcla de etanol (50 ml) y agua (5 ml) y la solucion se calento a reflujo durante 16 h. Se anadio 10 carbon (4 g), se calento a reflujo durante 10 minutos y se filtro. Al filtrado se le anadio agua (100 ml) seguido de
acido acetico (6 ml) y el producto precipitado se recogio por filtracion. El producto se lavo con agua y se seco al aire. Al producto obtenido (4,4 g,23,1 mmol) suspendido en una mezcla enfriada previamente (0-5 °C) de MeOH (100 ml) y acido bromhidrico (10 ml) se le anadio en porciones bromo (4,74 ml, 92,5 mmol) en 45 min, mientras que se mantuvo la temperatura a 0-5 °C. La mezcla de reaccion se agito a esta temperatura durante 5 horas mas y despues 5 durante una noche a temperatura ambiente. Se evaporo parcialmente el metanol y un solido de color amarillo precipito mediante la adicion de agua. El producto se recogio por filtracion y se suspendio de nuevo en agua (150 ml). Se anadio bromo (8,8 ml, 172 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante una noche a 95 °C. Se retiro por filtracion un producto de color amarillo palido, se lavo con una solucion saturada de sulfito sodico, despues agua, y se seco al aire para dar 8,8 g de 2,7,8,9-tetrabromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina; rendimiento del 80 %;
10 LC-MS (m/z) 474,7 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 4,19 - 4,02 (m, 2H), 2,89 (t, J =6,1 Hz, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H).
Los siguientes compuestos de partida se prepararon mediante el procedimiento del Metodo 1A, usando los materiales de partida apropiados:
Metodo
Producto 'H RMN m/z TR [min] Material de partida
1B
2,8,9-tribromo- 7-metil- 5,6- dihidro-4H- imidazo[4,5,1- //]quinolina Br 408,9 3,4 5-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-8-amina Metodo 10
1C
2,7,9-tribromo-8- metoxi-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1- //]quinolina Sr h^yVv-b 'H RMN (300 MHz, DMSO) 5 4,19-3,97(m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,82 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,292,03 (m, 2H) 424,9 3,2 6-metoxi-8-amina-1,2,3,4- tetrahidroquinolina JX a a NH, Metodo 11A
15 3.10.2. Metodo 2
imagen78
7,8-dibromo-2-cloro-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Metodo 2A)
Se disolvio 2-cloro-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (11,7 g, 56 mmol) (Metodo 14A) en acetonitrilo (250 ml) enfriado a 0 °C y a continuation se anadio en porciones W-bromosuccinimida (50,0 g, 282 mmol) durante 1 20 h. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 30 minutos y despues a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo se disolvio en diclorometano y se lavo con una solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La capa organica se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y el filtrado se concentro para dar 18,6 g de 7,8-dibromo-2-cloro-9-metil-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina; rendimiento del 90 %; LC-MS (m/z) 364,8 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 5 4,12 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 25 2,57 (s, 3H, CH3), 2,22-2,18 (m, 2H, CH2).
Los siguientes compuestos de partida se prepararon mediante el procedimiento del Metodo 2A, usando los materiales de partida apropiados:
5
10
15
20
25
Metodo
Producto
'H RMN
m/z
TR [min]
Material de partida
2B
7,8,9-tribromo-2- cloro-4-metil- 5,6- dihidro-4H-/m/dazo[4,5,1- y]quinolina
443,4
3,7
imagen79
2-cloro-4-metil-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-
//]quinolina
imagen80
Metodo 14G
3.10.3. Metodo 3
imagen81
7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2(1H)-ona
A una solucion agitada de 8-bromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-(1H)-ona (preparada por el metodo descrito en EP1719761) (14,3 g, 56 mmol) en N,N- 10-dimetilformamida (80 ml) enfriada a 0 °C se le anadio en porciones N-bromo succinimida (10 g, 56 mmol) durante 1 h. La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 4 h. Se anadio agua a la mezcla de reaccion, y el producto precipitado se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al aire para dar 17,4 g de 7,8-dibromo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2(1H)-ona; rendimiento del 93 %; LC- MS (m/z) 332,8 15 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 10,90 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,76 - 3,57 (m, 2H), 2,77 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,13-1,98 (m, 2H).
3.10.5. Metodo 4
imagen82
7,8- dibromo-2-cloro-9-nitro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
A una solucion de 7,8-dibromo-2-cloro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Metodo 3) (2,0 g, 5,7 mmol) en acido sulfurico concentrado (10 ml) enfriado a 0 °C se le anadio nitrato potasico (0,6 g, 6,3 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 3 h y despues lentamente se permitio que alcanzase la temperatura ambiente a la que se agito durante una noche. A la mezcla de reaccion se le anadio agua y el producto precipitado se recogio por filtracion y se lavo con agua. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano) para dar 1,27 g de 7,8- dibromo-2-cloro-9-nitro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina; rendimiento del 70 %;
LC-MS (m/z) 395,8 (M+1).1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 4,18 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,29 - 2,22 (m, 2H).
3.10.5. Metodo 5
imagen83
7,8-dibromo-2-cloro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-amina
Se suspendieron 7,8-dibromo-2-cloro-9-nitro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Metodo 4) (1,0 g, 2,5 mmol) y
5
10
15
20
25
SnCl2 (0,96 g, 5 mmol) en acido clortndrico concentrado (5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se vertio en hielo y el producto precipitado se retiro por filtracion, se lavo con agua y se seco al aire para dar 5,16 g de 7,8-dibromo-2-cloro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-amina; rendimiento del 90 %; LC-MS (m/z) 365,8 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 5,67 (s, 1H), 4,09 -4,06 (m, 2H), 2,79 - 2,76 (m, 2H), 2,18-2,12(m, 2H).
3.10.6. Metodo 6
imagen84
7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
Se suspendio una 7,8-dibromo-2-cloro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-9-amina (Metodo 5) (4,3 g, 11,8 mmol) en una mezcla de acido clortndrico concentrado (12 ml) y agua (3 ml). La suspension se enfrio a -15 °C y se anadio gota a gota nitrito sodico (0,9 g, 12,9 mmol) disuelto en agua (15 ml) durante 20 minutos. La mezcla se agito durante 30 minutos a 0 °C y se anadio gota a gota durante 10 minutos a una solucion agitada de yoduro potasico (17,6 g, 105,9 mmol) en agua (150 ml). La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente y despues se trato con una solucion acuosa saturada de sulfito sodico. El producto se extrajo con diclorometano y se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano) para dar 3,3 g de 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo- 5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina; rendimiento del 58 %; LC-MS (m/z) 476,6 (M+1). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 4,11 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 2,23-2,18 (m, 2H, CH2).
3.10.7. Metodo 7
imagen85
{2-[(7,8-dibromo-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)amino]etil) carbamato de ferc-butilo (Metodo 7A)
Una 7,8-dibromo-2-cloro-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Metodo 6) (0,2 g, 0,4 mmol), boc- etilendiamina (0,2 g, 1,3 mmol) en etanol (2 ml) se calentaron a 170 °C en irradiacion de microondas hasta que la reaccion se completo. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente, despues el disolvente se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, diclorometano/metanol, 98:2) para dar 0,12 g de {2-[(7,8-dibromo-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2- il)amino]etil)carbamato de terc-butilo; rendimiento del 47 %; LC-MS (m/z) 600,8 (M+1).
Los siguientes compuestos de partida se prepararon mediante el procedimiento del Metodo 7A, usando los materiales de partida apropiados:
Metodo
Producto 'H RMN m/z TR [min] Materiales de partida
7B
4-(7,8-dibromo-9-yodo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- 626,1 4,3 7,8-dibromo-2-cloro-9- yodo-5,6-dihidro-4-
/]quinolin-2-il)piperazin-1- imidazo[4,5,1-//]quinolina
carboxilato de terc-butilo ■
Metodo 6 y piperazin-1-
carboxilato de f-butilo (comercial)
3.10.8. Metodo 8
imagen86
5 8-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2(1H)-ona
A una solucion de p-metil tetrahidroquinolina (1 g, 6,8 mmol) en DMF (50 ml) se le anadio carbonato potasico (3,7 g, 27,2 mmol). La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se le anadio gota a gota cloroformiato de metilo. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 60 °C durante 6 h. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, se anadio agua y la solucion obtenida se extrajo con tolueno/acetato de etilo, 1:1. Las fases organicas combinadas se lavaron 10 con HCl 2 M, NaHCO3 saturado, salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro y los disolventes se evaporaron a presion reducida. El producto obtenido (0,5 g, 2,4 mmol) se disolvio en anhfdrido acetico (15 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C. Despues, se anadio gota a gota una solucion de HNO3 (0,1 ml, 2,4 mmol) en acido acetico (1 ml). Despues de 10 minutos, la reaccion se vertio en una solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se concentro a presion reducida. El producto obtenido 15 (0,8 g, 3,2 mmol) se disolvio en acido acetico y se anadio durante 30 minutos a la suspension de hierro (1,2 g, 22,4
mmol) en acido acetico calentado a 70 °C. Despues, la mezcla de reaccion se agito a 80 °C durante 2 h. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, se anadieron acetato de etilo y Celite y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite. Al filtrado se le anadio HCl 1 M y la mezcla se agito a temperatura ambiente 30 minutos mas. A continuacion, la mezcla de reaccion se extrajo con 20 acetato de etilo y la fase organica separada se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro a presion reducida para dar 0,54 g de 8-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2(1H)-ona en forma de un solido de color blanco; rendimiento del 90 %. LC-MS (m/z) 188,9 (M+1). ^H RMN (300 MHz, DMSO) 6 10,47 (s, 1H), 6,57 (s, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,00 - 1,89 (m, 2H).
3.10.9. Metodo 9
25
7,9-dibromo-2-cloro-8-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
Una 2-cloro-8-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (0,2 g, 1 mmol) (Metodo 14D) se suspendio en agua y despues se anadio bromo (0,2 ml, 3,8 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 95 °C durante 2 h. Despues del enfriamiento a la temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se inactivo por una solucion saturada de sulfito 30 sodico. El producto precipitado - 7,9-dibromo-2-cloro-8-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (0,2 g) se recogio por filtracion, se lavo con agua y se seco al aire. LC-MS (m/z) 364,8 (M+1).
imagen87
3.10.10. Metodo 10
imagen88
5-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-amina
A la solucion de 5-metil-2-nitroanilina (3,5 g, 23 mmol) se le anadio muy lentamente glicerina (1,7 ml, 23 mmol) en 5 nitrobenceno H2SO4 (5 ml). La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h y despues se retiro el nitrobenceno por destilacion de vapor. Las fase acuosa se hizo alcalina mediante la adicion de NaHcO3 y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de s^lice, hexano/acetato de etilo, 9:1). El producto obtenido (0,5 g, 2,7 mmol) se disolvio en acido acetico (10 ml) y despues se anadio PtO2 (0,05 g, 0,27 10 mmol). La mezcla de reaccion se hidrogeno en un aparato Parr durante 48 h. El acido acetico se retiro al vado y el aceite resultante se disolvio en agua, se hizo alcalino y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se concentro a presion reducida. Despues, se obtuvieron 0,3 g de 5-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-amina en forma de un aceite de color rojo; rendimiento del 75 %. LC-MS (m/z) 162,9 (M+1).
15 3.10.11. Metodo 11
imagen89
6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-amina (Metodo 11A)
Se disolvio 6-metoxi-8-nitroquinolina (1 g, 4,9 mmol) en acido acetico (10 ml) y despues se anadio PtO2 (0,1 g, 0,5 mmol). La mezcla de reaccion se hidrogeno en un aparato Parr durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion 20 se filtro a traves de Celite, se lavo con metanol y los disolventes se concentraron a presion reducida. Despues, se obtuvieron 0,8 g de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-amina en forma de un aceite de color rojo; rendimiento del 92 %. LC-MS (m/z) 178,9 (M+1).
Los siguientes compuestos de partida se prepararon mediante el procedimiento del Metodo 11A, usando el material de partida apropiado:
Metodo
Producto
H RMN
m/z
TR [min]
Material de partida
11B
7-metil-1,2,3,4-
tetrahidroquinolin-8-amina
162,9
1,5
imagen90
7-metil-8-nitroquinolina
(comercial)
imagen91
11C
8-amino-1,2,3,4-
tetrahidroquinolina
148,2
imagen92
8-aminoquinolina (comercial)
imagen93
1
Metodo
Producto 'H RMN m/z TR [min] Material de partida
11D
2-metil-1,2,3,4- 162,9 1,6 2-metil-8-nitroquinolina
tetrahidroquinolin-8-amina NK, (comercial) ^ n xh. MO_.
11E
5-bromo-1, 2,3,4- tetrahidroquinolin-8-amina Or y w Hhj 227,1 2,9 8-amino-5-bromoquinolina (preparada por el metodo descrito en el documento WO2010/30722 A1) Hi
3.10.12. Metodo 12
imagen94
2,2,2-tricloro-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-il)etanona
5 A una solucion de 8-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (2,1 g, 14 mmol) (Metodo 11C) en acido acetico (25 ml) enfriado a 0 °C se le anadio gota a gota 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo (2,6 ml, 21 mmol). La reaccion se dejo alcanzar la temperatura ambiente y se agito durante una noche. A continuacion, el disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se lavo con agua alcalina. El producto en bruto (3,7 g, 13 mmol) se suspendio en agua (25 ml) y despues se anadio bromo (2,8 ml, 54 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 90 °C durante 3 h. La reaccion se 10 interrumpio por una solucion saturada de tiosulfato sodico. El producto precipitado se recogio por filtracion, se seco y el producto de color amarillento se recristalizo en cloroformo. LC-MS (m/z) 512,7 (M+1).
3.10.13. Metodo 13
imagen95
9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2(1H)-ona (Metodo 13A)
15 Una mezcla de 7-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-amina (17 g, 74 mmol) (Metodo 11B), urea (7,6 g, 89 mmol) en xileno (500 ml) se calentaron a 150 °C durante 48 horas. Despues, el xileno se evaporo a presion reducida. Al residuo se le anadio agua (100 ml) y la mezcla se agito durante 10 minutos. El producto se extrajo con diclorometano. El extracto se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro, y el producto precipitado de color blanco se recogio por filtracion. LC-MS (m/z) 188,9 (M+1).
20 Los siguientes compuestos de partida se prepararon mediante el procedimiento del Metodo 13 A, usando el material de partida apropiado:
Metodo
Producto 'H RMN m/z TR [min] Material de partida
13B
5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1- 174,2 8-amino-1,2,3,4-
//]quinolin-2(1H)-ona --''vsv riH fi X X" X; tetrahidroquinolina c;p Metodo 11C
13C
7-bromo-5,6-dihidro-4 H- imidazo [4,5,1 -//]quinolin-2(1 H)-ona x?' 174,2 5-bromo-1,2,3,4- tertahidroquinolin-8-amina 9r !f13
Metodo 11E
13D
4-metil-5,6-dihidro-4H- /midazo[4,5,1-//]quinolin- 2(1H)-ona cc>° w, 188,2 2-metil-1,2,3,4- tetrahidroquinolin-8-amina Metodo 1 1D
3.10.14. Metodo 14
imagen96
5 2-cloro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (Metodo 14A)
Se suspendio 9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2(1H,)-ona (20 g, 106 mmol) (Metodo 13A) en POCI3 (500 ml) y se calento a 105 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se vertio en hielo y se hizo alcalina con NaOH al 20 %. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, despues las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato sodico anhidro y el disolvente se evaporo a presion reducida. El 10 producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna (gel de silice, diclorometano/metanol, 99:1) para dar 11,7 g de 2-cloro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina; rendimiento del 53 %. LC-MS (m/z) 206,8 (M+1).
Los siguientes compuestos de partida se prepararon mediante el procedimiento del Metodo 14A, usando el material de partida apropiado:
Metodo
Producto 'H RMN m/z TR [min] Material de partida
14B
2-cloro-5,6-dihidro-4 H-imidazo [4,5,1-//]quinolina 9?" 192,8 2,4 5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolin- 2(1H)-ona 95^ Metodo 13B
14C
7-bromo-2-doro-5,6- dihidro-4 77-imidazo[4,5,1- 271,5 3,0 7-bromo-5,6-dihidro-4 H- imidazo [4,5,1 -//]quinolin-2-
//]quinolina (1H)-ona
Metodo 13C
14D
2-cloro-8-metil-5,6-dihidro-4 H- imidazo[4,5,1-//]quinoNna w,r- -...--^5... _ \T V, 206,9 2,7 8-metil-5,6-dihidro-4H- imidazo [4,5,1 -//]quinolin- 2(1H)-ona ’Cr>. Metodo 8
14E
8-bromo-2-cloro-5,6-dihidro-4 /-/-imidazo[4,5,1-/)7quinolina xx>- 272,7 3,1 8-bromo-5,6-dihidro-4H- imidazo [4,5,1 -//]quinolin-2- (1 H)-ona (preparada por el metodo descrito en el documento EP1719761)
14F
7,8-dibromo-2-doro-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1- //]quinolina dr'-V N i 1 0r M 'H RMN (600 MHz, DMSO) 6 7,89 (s, 1H), 4,46-3,97 (m, 2H), 2,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,342,12 (m, 2H) 350,8 3,5 7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-//]quinolin- 2(1H))-ona
Metodo 3
5
10
15
20
25
30
35
40
Metodo
Producto 'H RMN m/z TR [min] Material de partida
14G
2-cloro-4-metil-5,6-dihidro-4H- 206,8 2,7 4-metil-5,6-dihidro-4H-
imidazo[4,5,1-//]quinolina /m/dazo[4,5,1-//]quinolin-
2(1H)-ona
Metodo 13D
3.11. Determinacion de la actividad inhibitoria de protema cinasa
Los compuestos representativos de formula (I) se seleccionaron para determinar la actividad contra CDK8, CDK9, CDK1, CDK2, CDK5 y CDK7 cinasas en procedimientos de ensayo farmacologicos convencionales. En base a la actividad mostrada en los procedimientos de ensayo estandar, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles como inhibidores potentes y selectivos de CDK8. Los compuestos representativos segun la reivindicacion 1 inhibieron la actividad de cinasa CDK8 >50 % cuando se ensayaron a una concentracion 1 |jM en la reaccion de cinasa, como puede deducirse a partir de la Tabla 2 a continuacion.
El ensayo de los compuestos descritos en esta invencion se realizo usando el ensayo cinasa ADP-Glo™ de Promega Corporation (Madison, WI, Estados Unidos). La inhibicion porcentual a una concentracion de 1 jM se determino para los compuestos e inhibidor de pan-CDK, flavopiridol, se uso como control positivo, y los resultados se muestran en la Tabla 2.
El ensayo cinasa ADP-Glo™ es un ensayo de deteccion de ADP luminiscente para medir la actividad de cinasa cuantificando la cantidad de ADP que se produce durante una reaccion de cinasa. El ensayo de cinasa se realiza en tampon de ensayo de cinasa (MOPS 5 mM, pH 7,5, MgCh 5 mM, EDTA 0,4 mM, DTT 1,5 mM). Las muestras de ensayo disueltas inicialmente en DMSO a 10 mM se diluyeron con el tampon de ensayo en 1000 nM. Un volumen de 30 jl/pocillo de una mezcla de sustratos que conteman ATP (la concentracion final de ATP en cada ensayo de cinasa fue igual a su ATP Km aparente).
Se uso CDK8/ciclinaC (ProQinase, Freiburg, Alemania) a la concentracion de 130 ng/pocillo y se uso MBP como un sustrato a la concentracion de 10 jM (Millipore, Billerica, MA, Estados Unidos), el aTp Km determinado fue de 53 jM.
Se uso CDK9/CiclinaT (Proqinase, Freiburg, Alemania) a la concentracion de 100 ng/pocillo y el peptido YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (Lipopharm, Gdansk, Polonia) se uso como un sustrato a la concentracion de 30 jM, el ATP Km determinado fue de 26 jM.
Se uso CDK1/CiclinaB (Millipore, Billerica, MA, Estados Unidos) a la concentracion de 40 ng/pocillo y el peptido PKTPKKAKKL(Lipopharm, Gdansk, Polonia) se uso como un sustrato a la concentracion de 80 jM, el ATP Km determinado fue de 20 jM.
Se uso CDK2/CiclinaE (Millipore, Billerica, MA, Estados Unidos) a la concentracion de 20 ng/pocillo y el peptido PKTPKKAKKL(Lipopharm, Gdansk, Polonia) se uso como un sustrato a la concentracion de 100 jM, el ATP Km determinado fue de 130 jM.
Se uso CDK5/p25 (Millipore, Billerica, MA, Estados Unidos) a la concentracion de 30 ng/pocillo y el peptido PKTPKKAKKL(Lipopharm, Gdansk, Polonia) se uso como un sustrato a la concentracion de 120 jM, el ATP Km determinado fue de 12 jM.
Se uso CDK7/CiclinaH/MATl (Millipore, Billerica, MA, Estados Unidos) a la concentracion de 40 ng/pocillo y el peptido YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (Lipopharm, Gdansk, Polonia) se uso como un sustrato a la concentracion de 30 jM, el ATP Km determinado fue de 130 jM.
El ensayo se realizo en dos etapas: En primer lugar, despues de la reaccion de cinasa, se anadio un volumen igual de reactivo ADP-Glo™ para terminar la reaccion de cinasa y agotar el ATP restante. En segundo lugar, se anadio el reactivo de deteccion de cinasa para convertir simultaneamente ADP en ATP y se permitio que el ATP recien sintetizado se midiera usando una reaccion de luciferasa/luciferina. La senal luminiscente generada fue proporcional a la concentracion de ADP producida y se correlaciono con la actividad cinasa.
Tabla 2. Inhibicion de la actividad cinasa por compuestos representativos a 1 pM
% de inhibicion a 1 pM
Ejemplo
CDK8/CiclinaC CDK9/CiclinaT CDKI/CiclinaB CDK2/CiclinaE CDK5/p25 CDK7/Cic lina]
6
96 55 38 0 39 21
1C
52 9 0 8
3C
59
3B
45
3D
87 20 2 0 0 11
3E
64 3 3
3F
67
3G
80
3J
58 34 0 1 53 0
1K
76 3 0 0 13 0
3I
85 14 0 0 14 0
1N
49
1A
52 33 0 0 0 0
1S
54 4
3L
54 6
1W
100 13 7 0 2 0
1X
71 9 15 8 27 0
1Y
100 39 32 11 4 0
3M
75 17 7 2 36 0
3N
58 18
7E
94 39 43 22 5 15
3A
61 1 0 4 0 3
3P
88 22 8 5 0 16
3R
100 4 0 0 4 36
1AW
57 41 0
7B
88 6 14
3AL
76 18
3AM
100 39 40
3AN
85 21 4
3AO
93 22 16
1E
89 20 2
3S
89 16 7
% de inhibicion a 1 pM
Ejemplo
CDK8/CiclinaC CDK9/CiclinaT CDKI/CiclinaB CDK2/CiclinaE CDK5/p25 CDK7/Cic lina]
3T
90 21 17
1G
96 45 29
1H
67 8 0
1L
81 9 19
1M
59 0 6
3U
92 24 9
4A
75 0 8
3W
92 10 8
3X
92 41 9
8B
90 20 0
3Y
69 17 21
3AA
96 21 20
3AB
84 47 27
3AC
94 26 12
3AD
100 42 16
1AE
97 61 44
1AG
82 42 33
3AH
76 0 0
3AK
75 -9 0
1AK
93 2 0
7A
92 19 0 6 0 0
7C
83 20 0 7 0 0
1AN
61 10
3AP
81 9
1AP
65 15
1AU
90 12
7D
66
1AX
70 7 7 1
1AZ
61
3AR
75
3AT
82
3AU
76
% de inhibicion a 1 pM
Ejemplo
CDK8/CiclinaC CDK9/CiclinaT CDKI/CiclinaB CDK2/CiclinaE CDK5/p25 CDK7/Cic lina]
Flavopiridol
93 93 100 68 50 76
3.12. Determinacion de la actividad inhibitoria del crecimiento frente a celulas que expresan CDK8 por ensayo de proliferacion celular
La viabilidad de celulas que expresan CDK8 se puede evaluar usando un ensayo basado en celulas de reduccion de 5 sal de tetrazolio. En celulas viables este ensayo colorimetrico puede medir la reduccion mitocondrial de un componente de tetrazolio (MTS) en un producto de formazano insoluble. Para el ensayo de viabilidad MTS, se usaron lmeas celulares de cancer de colon humano (lmeas celulares SW480 y HCT116), que conteman niveles elevados de protema CDK8 y altamente dependientes de su expresion para la proliferacion [vease, Firenstein et al. Nature 455 (25):547-551, (2008)]. Estas lmeas celulares se usaron para determinar la actividad de los compuestos 10 proporcionados en el presente documento para inhibir CDK8 en celulas intactas. Las lmeas celulares tumorales humanas se obtuvieron de ATCC (Rockville, Maryland, Estados Unidos). En cada caso, y por metodos conocidos por los expertos en la tecnica del cultivo celular, la variabilidad se midio despues de 72 horas de incubacion con los compuestos proporcionados en el presente documento usando un protocolo MTS estandar (Ensayo de proliferacion celular no radioactivo acuoso CellTiter 96®).
15 En resumen, las celulas se pusieron en placas a 10.000 - 20.000 celulas por pocillo en medio DMEM complementado con suero fetal bovino al 10 %. La placa del compuesto se preparo alicuotando en la columna 1 de una placa de 96 pocillos, el control negativo (DMSO), alicuotando en la columna 12 el control positivo, y valorando el compuesto de ensayo en diluciones en serie en las columnas 2-11. Se transfirio una almuota de cada pocillo de la placa de compuesto a las celulas en placas y despues se incubo a 37 °C en CO2 al 5 %. Se anadieron 20 pl de 20 tetrazolio MTS a cada pocillo de placa optica y las celulas se incubaron a 37 °C en CO2 al 5 % durante 2 horas. La absorbancia se midio a 490 nm usando un lector de microplacas. Los valores de proliferacion celular se miden en terminos de concentracion del compuesto de ensayo que consiguen un 50 % de inhibicion de la proliferacion celular en comparacion con el control (CI50) y se informan en la Tabla 3.
Tabla 3: Actividad inhibitoria del crecimiento (CI50 en pM) en celulas de cancer de colon HCT116 y SW480:
CI50 [pM]
Ejemplo
HCT116 ED50 SW-480 ED50
6
0,4 1,0
1B
1,3 0,5
1I
1,5
1J
0,5
1K
0,7 1,1
3I
6,8 5,0
3K
2,2
1N
4,3
1A
1,2 1,9
10
1,3
1P
1,4
1S
1,7 2,5
1U
1,6
1X
6,7 1,4
CI50 foM]
Ejemplo
HCT116 ED50 SW-480 ED50
1Y
1,3 0,7
3M
1,2 2,3
7E
0,3 0,6
3P
9,3 1,4
7B
2,6 6,3
3AM
2,8 4,0
1E
1,9 2,7
3T
1,6 1,3
1G
0,7 1,1
1L
1,1 1,4
1M
1,1 1,5
3W
1,5 1,4
8B
1,7 4,1
3AA
0,4 1,3
3AB
0,4 1,4
3AD
0,6 1,3
1AE
0,3 1,1
1AF
1,3 1,8
1AG
1,3 0,5
1AK
1,7 1,8
7A
1,3 1,3
7C
1,1 0,9
1AL
5,3 1,8
1AN
2,4
1AU
0,2 1,1
1AX
1,5
1AZ
1,6
Se obtuvieron resultados similares tambien en otras lmeas celulares de cancer. Por lo tanto, los compuestos "Ejemplo 6" y "Ejemplo 1K" mostraron efectos citotoxicos en lmeas de celulas de carcinoma de pulmon A549, de hepatocarcinoma HepG2, de adenocarcinoma de mama MCF7, de leucemia mielocftica aguda MV4-11 (AML), de 5 linfoma de linfocitos B Rec-1, de melanoma SK-MEL5 y de adenocarcinoma de prostata PC-3.
Estos ensayos establecen que los compuestos segun la presente invencion son eficaces para inhibir la cinasa de CDK8 e inhibir el crecimiento de celulas oncogenicas.
3.13. Determinacion de la actividad in vivo contra tumores de xenoinjerto que expresan CDK8 implantado en animales inmunosuprimidos
5
10
15
20
25
30
35
40
Los bencimidazoles tridclicos sustituidos de la presente invencion son utiles como agentes anticancerosos debido a su capacidad para reducir el crecimiento tumoral in vivo en mairnferos.
Existen varios modelos animales bien aceptados para el cancer. A modo de ejemplo, la actividad antitumoral se puede evaluar in vivo en modelos de xenoinjerto murino. En resumen, se usaron para el estudio ratones hembra, NOD/SCID, de 5-6 semanas de edad. En el primer dfa experimental, se suspendieron 5 x 106 celulas HCT116 en 0,1 ml de NaCl al 0,9 % + matrigel® (BD Biosciences) (1:1, v:v) y se inyectaron por via subcutanea, en el lado derecho justo por encima de la ingle. A medida que progresaba el crecimiento del tumor, se midio el tamano del tumor todos los dfas, y el volumen tumoral se calculo a partir de la formula: TV = (a x a x b)/2 en mm3, donde a es eje corto en mm y b es el eje largo en mm. Cuando el volumen tumoral promedio alcanzo y excedio 100 mm3, los ratones se asignaron al azar a grupos uniformes y se sometieron a las administraciones de compuesto. La administracion del compuesto se realizo y continuo de acuerdo con el programa experimental.
El volumen tumoral se controlo a lo largo del estudio y la inhibicion del crecimiento tumoral (TGI) se calculo usando la siguiente formula: TGI [%] = ((Av Norm TGC - Av Norm TGT)/Av Norm TGC) x 100, donde Av Norm TGC es el crecimiento tumoral normalizado medio (promedio) del grupo control, y Av Norm TGT es el crecimiento tumoral normalizado medio (promedio) del grupo tratado. Norm TG se calculo utilizando la formula: Norm TG = Norm TV - 100, donde Norm TV es el volumen tumoral normalizado. El volumen tumoral normalizado se calculo usando la formula: Norm TV = (TVDn/TVD1) x 100, donde TVDn es el volumen del tumor el dfa de la medicion del tumor, y TVD1 es el volumen del tumor el primer dfa de la administracion del compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, a una dosis administrada por via oral de 30 mg/kg, los presentes compuestos provocan el porcentaje de inhibicion en ratones mostrado a continuacion. Los cambios de TGI en el volumen tumoral en animales tratados con bencimidazoles tridclicos sustituidos y animales tratados con vetnculo de control se informan en la figura 1.
Este ensayo establece que los compuestos segun la presente invencion son capaces de inhibir el crecimiento tumoral oncogenico in vivo.
3.14. Interacciones sinergicas y aditivas con agentes anticancerosos
Varios informes indicaron la utilidad de estrategias basadas en la inhibicion de CDK8 en combinacion con otros farmacos. [MacKeigan et al. Nat Cell Biol. 7(6):591-600, (2005); Porter et al, PNAS (34) 109: 13799-13804, (2012)].
Existen diversos modelos bien aceptados para la determinacion del efecto sinergico y aditivo para dos o mas farmacos en combinacion. Como una cuestion de ejemplo, el mdice de combinacion IC se puede usar como una medida cuantitativa del grado de interaccion del farmaco en terminos de sinergia, efectos aditivos y antagonismo para un criterio de valoracion dado de la medicion:
Sinergia (C <1) Efecto aditivo mayor de lo esperado
Efecto aditivo (IC = 1) El efecto combinado predicho por el principio de ley de accion de masas en
ausencia de sinergia o antagonismo
Antagonismo (IC > 1) Efecto aditivo menor de lo esperado
En el presente ejemplo, las interacciones farmacologicas entre el compuesto "Ejemplo 6" y Oxaliplatino, que es un tipo de medicamento de quimioterapia contra el cancer a base de platino usado para tratar el cancer colorrectal, se ensayaron en celulas HCT116. Los puntos de datos experimentales en el ensayo de viabilidad de celulas MTS se diseminaron para oxaliplatino por debajo y por encima de los valores de ED50 en celulas HCT116, mientras que la concentracion de los compuestos ensayados fue cercana a la ED50 aparente. Se aplico el metodo de Chou-Thalay para la cuantificacion de la sinergia [Chou et al. Cancer Res. 15;70(2):440-6, (2010)].
Los resultados se representan en la figura 2.
Tabla 5: Sinergia del Ejemplo 6 y Oxaliplatino en celulas HCT116
Ejemplo 6 (pM)
Oxaliplatino (pM) % de viabilidad Indice de combinacion (IC)
0,6
0,0010 0,32 1,15
0,6
0,01 0,29 0,99
0,6
0,1 0,31 1,11
0,6
1,0 0,22 0,69
0,6
2,5 0,14 0,38
0,6
5,0 0,11 0,29
5
10
15
20
25
30
35
40
3.16. Inhibicion de citocinas proinflamatorias
Las enfermedades autoinmunes surgen de una respuesta inmune inapropiada del cuerpo frente a sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo. Esto puede estar restringido a ciertos organos o puede implicar un tejido en particular en diferentes lugares. El tratamiento de enfermedades autoinmunes se logra tipicamente con medicacion para inmunosupresion que disminuye la respuesta inmune. En las enfermedades inflamatorias, es la reaccion exagerada del sistema inmune, y su posterior senalizacion aguas abajo (TNF, IL-6, etc.), lo que causa problemas. La mitigacion de la inflamacion por la activacion de los genes antiinflamatorios y la supresion de los genes inflamatorios tales como las citocinas en las celulas inmunes es una forma prometedora de nuevas terapias.
Se uso ensayo de LPS para evaluar la capacidad de respuesta a un estfmulo inflamatorio montando una respuesta en fase aguda. La respuesta en fase aguda se caracteriza por un aumento drastico en la produccion de un grupo de protemas por el hngado. El LPS bacteriano es una endotoxina, un potente inductor de la respuesta en fase aguda e inflamacion sistemica. Esta respuesta se induce por la produccion de TNFa, IL-1p e IL-6 a partir de monocitos y neutrofilos activados en respuesta a estfmulos inflamatorios. La evaluacion de las tres citocinas proinflamatorias, TNFa, IL-1p e IL-6, es el metodo estandar actual para la evaluacion de la capacidad del sistema inmune para montar una respuesta inmune inflamatoria innata. En cada caso, y por metodos conocidos por los expertos en la tecnica, las celulas de macrofagos monodticos leucemicos de raton RAW 264.7 se colocaron en placas a una densidad de 40.000 celulas por pocillo. Al dfa siguiente, las celulas se pre-incubaron con los compuestos ensayados (fconc = 10 |jM) durante 4 h y luego se estimularon con LPS (fconc = 1 jg/ml) durante 6 h. En el medio de cultivo celular se examinaron los niveles de IL-6 y TNFa mediante ELISA utilizando el conjunto ELISA de IL-6 de raton BD OptEIA™ Cat. N.° 555240 y el conjunto ELISA de TNFa de raton BD OptEIA™ Cat. N.° 555268 (BD Biosciences Pharmingen, San Diego, CA, Estados Unidos), segun las instrucciones del fabricante.
Los resultados mostrados en la figura 3 indican que inhibidores de CDK8 fuertes tales como el compuesto "Ejemplo 6", podnan reprimir la produccion de citocinas proinflamatorias.
3.17. Regulacion de la migracion celular
La migracion celular que se produce en respuesta a senales qmmicas es importante en muchas funciones diferentes, incluyendo reparacion de heridas, diferenciacion celular, desarrollo embrionario y como un evento clave en la metastasis de tumores. La invasion celular requiere que una celula migre a traves de una matriz extracelular o un extracto de membrana basal que primero tiene que degradarse enzimaticamente.
Las camaras de invasion de Matrigel [numero de catalogo 354480 (BD Biosciences)] son utiles para estudiar la invasion celular de celulas malignas y normales. Las camaras de invasion de Matrigel pueden usarse para estudiar los mecanismos de invasion e identificar los factores que interfieren con este proceso en un entorno in vitro. De acuerdo con ensayos estandar conocidos por el experto en la tecnica, se anadieron 5 x 104 celulas HCT116/ml en cada caso a la camara superior de las camaras de invasion de Matrigel en presencia de concentraciones crecientes de "Ejemplo 1K", mientras que se anadio quimioatrayente que comprendfa FBS al 10 % en la camara inferior. Las camaras de invasion se incubaron durante 22 h en una incubadora de cultivo tisular humidificada a 37 °C, CO2 al 5 %. Las celulas no invasoras se eliminaron por lavado. Las celulas en la superficie inferior de la membrana se tineron entonces con tincion Diff-Quik™. Los resultados mostrados en la figura 4 indican que los inhibidores de CDK8 fuertes y selectivos como el compuesto de "Ejemplo 1K" parecen ser capaces de reprimir la invasividad de las celulas de cancer de colon HCT116.
Las realizaciones preferidas de la presente invencion se refieren a:
1. Un compuesto de formula (I)
imagen97
en donde
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, - N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3, con la condicion de que al menos dos sustituyentes seleccionados entre X1, X2 y X3 no sean H;
Z1 y Z2 se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos, seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3J Z3 y Z4 se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos; o Z3 y Z4 seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3)
o Z1 y Z2 se
2
Z5 y Z6 se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y
44
o Z5 y Z6
-N(T2)(T3)
se
se
X esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en -NR -, -N(R XCH2)-, -C(=O)NH- y -C(=O)-;
R4 se selecciona entre H y -alquilo C1-6;
Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -C(=O)NH-, en donde dicho -alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1.3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -
endientemente 1, -S(=O)2T8, -
T , T y T se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, - C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados inde entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6 S(=O)2OT7 y -S(=O)2N(T5)(T6);
T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; y T8 se selecciona entre -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto segun el punto 1, en donde al menos dos sustituyentes seleccionados entre X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I.
3. Un compuesto segun el punto 1 o 2, en donde Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -C(=O)NH-, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y - N(T2)(T3);
4. Un compuesto segun el punto 1 o 2, en donde X4 es -NR4- e Y1 se selecciona entre H y -alquilo C1-6, en donde dicho -alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros.
5. Un compuesto segun el punto 1 o 2, en donde X4 es -NR4- e Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 6 miembros, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 6 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1 3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3).
6. Un compuesto segun el punto 1 o 2, en donde X4 esta ausente e Y1 es un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, en donde dicho heterociclo saturado de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), - C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3).
7. Un compuesto segun el punto 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Hidrocloruro de (1R,2R)-A/-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)ciclohexano-1,2-
diamina
Hidrocloruro de W-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-il)propano-1,3- diamina
5
10
15
20
25
30
35
Hidrocloruro de 1-amino-3-[(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-il)amino]propan-2-ol Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(pirrolidin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de (3SJ-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolm-2-il)pirrolidin-3-amina Hidrocloruro de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-2-il]metanamina Hidrocloruro de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-il)piperidin-3-amina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-1-il )-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(pirrolidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-il)azepan-4-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de W-(7,9-dibromo-8-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de 2-[(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)sulfanil]etanamina Hidrocloruro de 8,9-dibromo-7-metil-2-(piperazin-1-il )-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de W-(8,9-dibromo-7-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-9-mtro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-mtro-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-yodo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-amina Hidrocloruro de W2-(2-ammoetil)-7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2,9-diamina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]qumolm-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]qumolm-2-il)propano-1,3-diamina Hidrocloruro de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-4-il]metanamina Hidrocloruro de (3S/M-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-il)pirrolidin-3-amina Hidrocloruro de 1-[4-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)morfolin-2-il]metanamina Hidrocloruro de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-il)piperidin-4-amina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[3-(piperazin-1-il)propil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de 1-[4-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2- il)morfolin-2-il]metanamina
Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[2-(piperazin-1-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-2-amina Hidrocloruro de (3R)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-[(3R)-pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-amina Hidrocloruro de 7,9-dibromo-8-metoxi-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
62
5
10
15
20
25
30
35
Hidrocloruro de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/)]quinolin-2-il)piperidin-4-amina
Hidrocloruro de 1-[1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-4-
iljmetanamina
Hidrocloruro de frans-W-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)dclohexano-1,4- diamina
Hidrocloruro de (3Sj-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-4-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
7.8.9- tribromo-W-[('3,S)-piperidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
Hidrocloruro de 7,9-dibromo-8-metil-2-(piperazin-1-il )-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-[(3Rj-piperidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(1,4-diazepan-1-il)-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-ciclopropil-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
Hidrocloruro de W-(azetidin-3-il)-7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-(morfolin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-2-amina
Hidrocloruro de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)azetidin-3-amina
Hidrocloruro de (3 S/M-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina
Hidrocloruro de ('3R)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-3-amina
Hidrocloruro de (3S7-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolin-2-il)piperidin-3-amina
Hidrocloruro de W-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/)]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina
Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[2-(morfolin-4-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-2-amina
Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-N-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
Hidrocloruro de (1R,2R)-;'W,W-dimetil-W-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-
il)ciclohexano-1,2-diamina
1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolin-2-il)piperidin-4-ol
7.8.9- tribromo-A/-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/)]quinolin-2-amina
7.8.9- tribromo-A/-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina
7.8.9- tribromo-2-(piperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//']quinolina
7.8.9- tribromo-W-ciclohexil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina 3-[(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/7]quinolin-2-il)ammo]propan-1-ol
7.8.9- tribromo-2-(morfolin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/7]quinolina A/-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5, l^quinolin^-iObutano-l^-diamina
7.8.9- tribromo-A/,W-dietil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, l^quinolin^-amina
7.8.9- tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolin-2-amina W,W-dimetil-N-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5, 1-/]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina
7.8.9- tribromo-W-[3-(pirrolidin-1-il)propil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-T/quinolin-2-amina
7.8.9- tribromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolina
7.8.9- tribromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolina 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolin-2-il)piperidin-3-ol
7.8.9- tribromo-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolina
5
10
15
20
25
30
35
7.8.9- tnbromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
7.8- dibromo-9-yodo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
7.8- dibromo-9-yodo-2-[(3R/)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina [1-(7,8,9-tnbromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-3-il]metanol
7.8- dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)' jquinolina
7.8- dibromo-A/,W-dietil 1-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
7.8- dibromo-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]qumolm-2-amina
7.8.9- tribromo-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-2-amina
7.8.9- tribromo-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
7.8.9- tribromo-2-[(3R)3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina (,3R)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-ol
7.8- dibromo-9-yodo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
7.8- dibromo-9-metil-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolina
7.8.9- tribromo-W-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-2-amina
7.8- dibromo-2-[(3R),55)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolina
7.8- dibromo-9-metil-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolina
7.8- dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/)7quinolina
7.8.9- tribromo-AL[3-(morfolin-4-il)propil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)7quinolin-2-amina
7.8- dibromo-9-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolina W,W-dimetil-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina
7.8- dibromo-9-yodo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolina
(3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-ol 1-(7,8-dibromo-9-yodo-5,6-
dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolin-2-il)piperidin-4-ol
7.8- dibromo-A/,W-dietil-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/7]quinolin-2-amina (3S)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina
7.8- dibromo-9-metil-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/]quinolma
7.8.9- tribromo-2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/]quinolma W-[7,8-dibromo-2-(piperazin- 1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolin-9-il] acetamida
maleato de 7,8,9-tribromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-y]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-y]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-y]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]qumolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/y/quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-2-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]quinolma Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]qumolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-2-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/]qumolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(4-fluoro-piperidin-4-il)-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-y]quinolina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Hidrocloruro de 2-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-9-carbonitrilo Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-ciano-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-carboxamida Hidrocloruro de piperazin-1-il(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/7]quinolin-2-il)metanona Hidrocloruro de W-(2-aminoetil)-7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-carboxamida Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-;'Y-(2-hidroxietil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/7]quinolin-2-carboxamida
7.8- dibromo-9-metil-2-[(3R7-3-metil piperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolina
7.8- dibromo-9-metil-2-(morfolin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/7]quinolina
8. Un compuesto segun uno cualquiera de los puntos 1 a 7, en donde la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.
9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun uno cualquiera de los puntos 1 a 8.
10. Una composicion farmaceutica segun el punto 9, en donde dicha composicion comprende dicho compuesto como el unico agente farmaceuticamente activo o en donde dicha composicion comprende al menos un agente farmaceuticamente activo independiente adicional.
11. Una composicion farmaceutica segun el punto 9 o 10, en donde dicha composicion es una composicion oral, bucal, nasal, rectal, topica, transdermica y parenteral.
12. Una composicion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 9 a 11, en donde dicha composicion comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
13. Una composicion farmaceutica segun uno cualquiera del punto 9 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en leucemia mieloide tanto aguda como cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, leucemia de celulas del manto, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); adenocarcinoma, linfoma, leucemia del rinon, tumor de Wilm, carcinoma de celulas renales, carcinoma de pelvis renal, nefroma, teratoma, sarcoma del rinon, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma de vejiga y uretra, adenocarcinoma, sarcoma de la prostata, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatosos, lipoma de los testroulos; angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma del corazon; astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos del cerebro, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma de la medula espinal, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante del craneo, meningioma, meningio sarcoma, gliomatosis meningea; celulas escamosas, celula pequena no diferenciada, celula grande no diferenciada, adenocarcinoma, carcinoma alveolar, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso; mesotelioma del bronquio; adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma del intestino delgado, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma del intestino grueso; carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma del esofago, carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma del estomago, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma del pancreas; carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma del tugado; sarcoma osteogenico, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno tal como sarcoma de celulas reticulares, mieloma multiple, cordoma tumoral de celulas gigantes malignas, osteocondroma tal como exostosis osteocartilaginosa, condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes carcinoma de endometrio, carcinoma del cuello del utero, displasia cervical pre-tumoral, carcinoma de ovario tal como cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar, tumores de celulas de teca-granulosa, tumores de celulas de Sertoli/Leydig, disgerminoma, teratoma maligno del ovario, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma de la vulva, carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide tal como rabdomiosarcoma embrionario de la vagina, carcinoma de las trompas de Falopio, de mama; y melanoma maligno, carcinoma ce celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, tumores gastrointestinales, cancer de colon, tumores de intestino delgado y grueso y tumores del recto, sarcoma de Kaposi, moles nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y rechazo de trasplante de medula osea.
14. Una composicion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 9 a 12 para su uso en el tratamiento de un cancer seleccionado entre un cancer del tracto gastrointestinal, preferiblemente cancer colorrectal, melanoma y cancer de pulmon.
15. Una composicion farmaceutica segun uno cualquiera de los puntos 9 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o inflamatoria seleccionada entre el grupo que consiste en rechazo de aloinjerto, enfermedades tiroideas autoinmunes (incluyendo enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmune, arteritis de celulas gigantes, enfermedad inflamatoria del intestinos (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileftis distal, ileftis regional e ileitis terminal), diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis multiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleroderma, y lupus eritematoso sistemico.

Claims (48)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto de formula (I)
    imagen1
    en donde
    X1, X2 y X3 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -OT1, - N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1.3, con la condicion de que al menos dos sustituyentes seleccionados entre X1, X2 y X3 se seleccionen cada uno independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I;
    Z1 y Z2 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y - N(T2)(T3);
    Z3 y Z4 se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos; o Z3v Z4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3);
    Z5 y Z6 se toman juntos para formar un grupo oxo en el atomo de carbono al que estan unidos; o Z5v Z6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3);
    X4 esta ausente o se selecciona del grupo que consiste en -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- y -C(=O)-;
    R4 se selecciona entre H y -alquilo C1-6;
    Y1 se selecciona del grupo que consiste en H, -alquilo C1-6 y un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -C(=O)NH-, en donde dicho -alquilo C1-6 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1, -ST1,
    -N(T2)(T3) y un heterociclo saturado de 5 a 6 miembros, y en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, - ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3);
    T1, T2 y T3 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, - C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 y -S(=O)2N(T5)(T6);
    T4 es -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -N(T5)(T6) -OT7, -ST7, nitro, ciano, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 y -S(=O)2N(T5)(T6);
    T5, T6 y T7 se seleccionan cada uno independientemente entre H y -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano; y
    T8 se selecciona entre -alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre amino, hidroxilo, tiol, nitro y ciano;
    o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde X1 se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, -
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, nitro, ciano, ciclopropilo y -alquilo C1-3; y X2 y X3 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I.
  3. 3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en donde Y1 es un carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros, con la condicion de que el punto de union en dicho heterociclo sea carbono si X4 es -NR4- o -C(=O)NH-, en donde dicho carbociclo o heterociclo saturado o insaturado aromatico de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y - N(T2)(T3).
  4. 4. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en donde X4 esta ausente e Y1 es un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, en donde dicho heterociclo saturado de 4 a 7 miembros esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), - C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1-3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y -N(T2)(T3).
  5. 5. Un compuesto segun la reivindicacion 4, en donde X4 esta ausente e Y1 es piperazina, en donde dicha piperazina esta opcionalmente sustituida con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 y -alquilo C1.3, en donde dicho -alquilo C1-3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente entre -OT1 y - N(T2)(T3).
  6. 6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 y Z6 se
    seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, -alquilo C1-6, -OT1 y -N(T2)(T3).
  7. 7. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    Hidrocloruro de (1R,2R)-A/-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)ciclohexano-1,2-
    diamina
    Hidrocloruro de W-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)propano-1,3-diamina Hidrocloruro de 1-amino-3-[(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)amino]propan-2-ol Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-2-(2-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(pirrolidin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Hidrocloruro de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-2-il]metanamina Hidrocloruro de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-3-amina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(pirrolidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i)’]quinolin-2-il)azepan-4-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de W-(7,9-dibromo-8-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de 2-[(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)sulfanil]etanamina Hidrocloruro de 8,9-dibromo-7-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de W-(8,9-dibromo-7-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-9-nitro-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-nitro-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-amina
    Hidrocloruro de W2-(2-ammoetil)-7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2,9-diamina
    Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina
    Hidrocloruro de W-(7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)propano-1,3-diamina
    Hidrocloruro de 1-[1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-4-il]metanamina
    Hidrocloruro de (3S)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-il )pirrolidin-3-amina
    Hidrocloruro de 1-[4-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)morfolin-2-il]metanamina
    Hidrocloruro de 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-i)’]qumolin-2-il)piperidin-4-amina
    Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[3-(piperazin-1-il)propil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-amina
    Hidrocloruro de 1-[4-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)morfolin-2-il]
    metanamina
    Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[2-(piperazin-1-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-amina
    Hidrocloruro de ('3R/M-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina
    Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-amina
    Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-[(3R)-pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-amina
    Hidrocloruro de 7,9-dibromo-8-metoxi-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
    Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[(3S)-pirrolidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
    Hidrocloruro de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il )piperidin-4-amina
    Hidrocloruro de 1-[1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-4-
    il]metanamina
    Hidrocloruro de frans-W-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)ciclohexano-1,4- diamina
    Hidrocloruro de (3SJ-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-4-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
    7,8,9-tribromo-A/-[(3S)-piperidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina Hidrocloruro de 7,9-dibromo-8-metil-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-[(3R)-piperidin-3-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(1,4-diazepan-1-il)-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolma Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-ciclopropil-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolma Hidrocloruro de W-(azetidin-3-il)-7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolin-2-amina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-W-(morfolin-2-ilmetil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-amina Hidrocloruro de 1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il )azetidin-3-amina Hidrocloruro de (3SJ-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina Hidrocloruro de (3R)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolin-2-il)piperidin-3-amina Hidrocloruro de (3SJ-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-3-amina Hidrocloruro de W-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-il)etano-1,2-diamina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-[2-(morfolin-4-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-amina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    Hidrocloruro de (1R,2R)-W,W-dimetil-W-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-
    il)ciclohexano-1,2-diamina
    1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il )piperidin-4-ol
  8. 7.8.9- tribromo-W-(piridin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
  9. 7.8.9- tribromo-W-fenil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina
  10. 7.8.9- tribromo-2-(piperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//']quinolina
  11. 7.8.9- tribromo-N-ciclohexil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina 3-[(7,8,9-tnbromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)ammo]propan-1-ol
  12. 7.8.9- tribromo-2-(morfolin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//']quinolina A/-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H- imidazo[4,5,1-/]qumolm-2-il)butano-1,4-diamina
  13. 7.8.9- tribromo-W,W-dietil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-2-amina
  14. 7.8.9- tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-amina
    W,W-dimetil-W-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)etano-1,2-diamina
  15. 7.8.9- tribromo-W-[3-(pirrolidin-1-il)propil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-2-amina
  16. 7.8.9- tribromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
  17. 7.8.9- tribromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina 1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]qumolm-2-il)piperidin-3-ol
  18. 7.8.9- tribromo-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina
  19. 7.8.9- tribromo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina
  20. 7.8- dibromo-9-yodo-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina
  21. 7.8- dibromo-9-yodo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina [1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-3-il]metanol
  22. 7.8- dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina
  23. 7.8- dibromo-W,W-dietil-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolin-2-amina
  24. 7.8- dibromo-9-yodo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-ij]quinolin-2-amina
  25. 7.8.9- tribromo-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//7quinolin-2-amina
  26. 7.8.9- tribromo-2-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina
  27. 7.8.9- tribromo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina ('3R7-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-ol
  28. 7.8- dibromo-9-yodo-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)]quinolina
  29. 7.8- dibromo-9-metil-2-(2-metilpirrolidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/7]quinolina
  30. 7.8.9- tribromo-W-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-/)7quinolin-2-amina
  31. 7.8- dibromo-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1-il]-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1-/]quinolina
  32. 7.8- dibromo-9-metil-2-(3-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-y]quinolina
  33. 7.8- dibromo-2-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1-/]quinolma
  34. 7.8.9- tribromo-W-[3-(morfolin-4-il)propil]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-77quinolin-2-amina
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  35. 7.8- dibromo-9-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina W,W-dimetil-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina
  36. 7.8- dibromo-9-yodo-2-(4-metilpiperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina
    (3S/)-1-(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//] quinolin-2-il)pirrolidin-3-ol 1-(7,8-dibromo-9-yodo-5,6- dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)piperidin-4-ol
  37. 7.8- dibromo-A/,W-dietil-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-amina (3S/)-1-(7,8-dibromo-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)pirrolidin-3-amina
  38. 7.8- dibromo-9-metil-2-[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo [4,5,1- /]quinolina
    7,8,9-tribromo-2-(4-etoxipiperidin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina W-[7,8-dibromo-2-(piperazin- 1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-il] acetamida
    maleato de 7,8,9-tribromo-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-2-(1-metilpiperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-[1-(propan-2-il)piperidin-4-il]-5,6-dihidro-47/-imidazo [4,5,1- /]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-2-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperidin-3-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-metil-2-(piperazin-2-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 7,8-dibromo-2-(4-fluoro-piperidin-4-il)-9-metil-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina Hidrocloruro de 2-[(2-aminoetil)amino]-7,8-dibromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-9-carbonitrilo Hidrocloruro de 7,8-dibromo-9-ciano-2-(piperazin-1-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5, 1-/]quinolina Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(piperidin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-carboxamida Hidrocloruro de piperazin-1-il(7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-il)metanona Hidrocloruro de W-(2-aminoetil)-7,8,9-tribromo-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-carboxamida Hidrocloruro de 7,8,9-tribromo-A/-(2-hidroxietil)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolin-2-carboxamida
  39. 7.8- dibromo-9-metil-2-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina y
  40. 7.8- dibromo-9-metil-2-(morfolin-4-il)-5,6-dihidro-4H-imidazo[4,5,1-//]quinolina.
  41. 8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la sal farmaceuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato de acido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato.
  42. 9. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  43. 10. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9, en donde dicha composicion comprende dicho compuesto como el unico agente farmaceuticamente activo o en donde dicha composicion comprende al menos un agente farmaceuticamente activo independiente adicional.
  44. 11. Una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 9 o 10, en donde dicha composicion es una composicion oral, bucal, nasal, rectal, topica, transdermica y parenteral.
  45. 12. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde dicha composicion comprende al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
  46. 13. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en leucemia mieloide tanto aguda como cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfodtica cronica, leucemia de celulas del manto, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, smdrome mielodisplasico, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin (linfoma maligno); adenocarcinoma, linfoma, leucemia del rinon, tumor de Wilm, carcinoma de celulas renales, carcinoma de pelvis renal, nefroma, teratoma, sarcoma del rinon, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma de vejiga y uretra, adenocarcinoma, sarcoma de la prostata, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatosos, lipoma de los testfculos; angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma del corazon; astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos del cerebro, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma de la medula espinal, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante del craneo, meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis meningea; celulas escamosas, celula pequena no diferenciada, celula grande no diferenciada, adenocarcinoma, carcinoma alveolar, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso; mesotelioma del bronquio; adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma del intestino delgado, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma del intestino grueso; carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma del esofago, carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma del estomago, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma del pancreas; carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma del tugado; sarcoma osteogenico, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno tal como sarcoma de celulas reticulares, mieloma multiple, cordoma tumoral de celulas gigantes malignas, osteocondroma tal como exostosis osteocartilaginosa, condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes carcinoma de endometrio, carcinoma del cuello del utero, displasia cervical pre-tumoral, carcinoma de ovario tal como cistadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar, tumores de celulas de teca-granulosa, tumores de celulas de Sertoli/Leydig, disgerminoma, teratoma maligno del ovario, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma de la vulva, carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide tal como rabdomiosarcoma embrionario de la vagina, carcinoma de las trompas de Falopio, de mama; y melanoma maligno, carcinoma ce celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, tumores gastrointestinales, cancer de colon, tumores de intestino delgado y grueso y tumores del recto, sarcoma de Kaposi, moles nevos displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides y rechazo de trasplante de medula osea.
  47. 14. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 para su uso en el tratamiento de un cancer seleccionado entre un cancer del tracto gastrointestinal, preferiblemente cancer colorrectal, melanoma y cancer de pulmon.
  48. 15. Una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune o inflamatoria seleccionada entre el grupo que consiste en rechazo de aloinjerto, enfermedades tiroideas autoinmunes (incluyendo enfermedad de Graves y tiroiditis de Hashimoto), uveorretinitis autoinmune, arteritis de celulas gigantes, enfermedad inflamatoria del intestinos (incluyendo enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, enteritis regional, enteritis granulomatosa, ileftis distal, ileitis regional e ileitis terminal), diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis multiple, anemia perniciosa, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleroderma, y lupus eritematoso sistemico.
ES13786679.4T 2012-11-08 2013-11-07 Bencimidazoles tricíclicos sustituidos como inhibidores de cinasa Active ES2628046T3 (es)

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