JPH08333254A - ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン化合物を含有してなるβ−遮断剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は有用なβ−遮断剤を提供する。 【構成】次の式（Ｉ） 【化１】 で表される１−（イソプロピルアミノ）−３−（ピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリド−４−イルオキシ）−２−プロ
パノールまたはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なるβ−遮断剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジン化合物またはその薬理学的に許容できる塩
を含有してなる有用なβ−遮断剤に関する。さらに詳し
くは、本発明は、１−（イソプロピルアミノ）−３−
（ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリド−４−イルオキシ）−
２−プロパノールまたはその薬理学的に許容できる塩を
含有してなる有用なβ−遮断剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン
骨格を有する薬剤として、下記の化合物が知られてい
る。

【０００３】

【化２】

【０００４】これらピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン化
合物のうち、特開昭59-167589 号公報に記載され、式
（ＩＩ）で表されるピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン化
合物は抗アレルギー剤としての用途が、また特公昭47-2
7112号公報に記載され、式（ＩＩＩ）で表されるピラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリジン化合物は抗結核剤としての用
途がそれぞれ開示されている。さらに、式（ＩＶ）で表
されるＫＣ−４０４は喘息治療薬としての用途が（ファ
ルマシア，19 (8)，1983）、また式（Ｖ）で表されるＫ
Ｃ−７６４は抗血小板凝集剤として（New Current 3 (1
3)，1992) の用途がそれぞれ知られている。

【０００５】一方、本発明者は、既に新規のピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジン化合物の合成に成功し、その化
合物にセロトニン（別名：５−ヒドロキシトリプタミ
ン，略称：５−ＨＴ）受容体遮断作用があり、抗うつ病
薬、抗そう病薬、抗精神病薬などとして期待できること
を見出している（特開平6-166687号，対応米国特許No.
5,202,334）。

【０００６】このような状況下、本発明者は、このピラ
ゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン化合物の薬効をさらに鋭意
検討するうちに、この化合物にβ−遮断作用があること
を見出した。本発明者は、この新知見に基づきさらに検
討を重ね、本発明を完成したものである。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ピラゾロ
〔１，５−ａ〕ピリジン化合物を含有してなる有用なβ
−遮断剤を提供するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、次
の式（Ｉ）

【０００９】

【化３】

【００１０】で表される１−（イソプロピルアミノ）−
３−（ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリド−４−イルオキ
シ）−２−プロパノールまたはその薬理学的に許容でき
る塩（以下、本化合物ということがある。）を含有して
なるβ−遮断剤に関する。

【００１１】本発明のβ−遮断剤に用いられる化合物
は、上記の式で示したとおり、ピラゾロ〔１，５−ａ〕
ピリジン環の４位に側鎖を有した構造をしているが、た
とえば上記の特開平6-166687号公報記載の方法またはこ
れに準じて適宜合成することができる。

【００１２】本発明のβ−遮断剤に用いられる本化合物
は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる
塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用すること
ができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たと
えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩やリン酸塩などの無機塩お
よびクエン酸、シュウ酸、マレイン酸や酒石酸などの有
機塩が例示されるが、これら以外の塩であっても薬理学
的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜
に使用することができる。

【００１３】本化合物はβ−遮断作用を有しているの
で、種々の疾患の予防・治療に使用することができる。
本発明のβ−遮断剤によって治療されうる具体的疾患と
しては、不整脈、狭心症、喘息、偏頭痛、高血圧症、緑
内障や高眼圧症などが例示される。

【００１４】本発明のβ−遮断剤は、上記のような種々
の疾患の予防・治療のため、経口的にまたは非経口的に
適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤などの固形製
剤、または注射剤、シロップ剤、点眼剤、点鼻剤などの
液剤のいずれの形にも公知の方法により適宜調製するこ
とができる。本発明のβ−遮断剤には、通常用いられる
賦形剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進
剤、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、等張化剤、安定化剤
やｐＨ調節剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。

【００１５】本化合物の投与量は、対象とする疾患の種
類、患者の体重、年齢や適応症状および投与方法などに
よっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１日１回
約１〜３０mg程度、内服剤の場合は成人１日数回、１回
量約１〜１００mg程度投与するのがよい。点眼剤として
使用する場合には、濃度約０．０１〜０．５（ｗ／ｖ）
％程度のものを１回数滴、１日数回程度点眼するのがよ
い。

【００１６】本発明のβ−遮断剤には、本発明の目的に
反しない限り、その他のβ−遮断作用を有する成分およ
び別種の薬効を奏する成分を適宜含有させてもよい。

【００１７】

【実施例】以下、実験例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。

【００１８】［実験例１］本化合物のβ−遮断作用 本化合物のβ−遮断作用について試験した。

【００１９】試験物質：１−（イソプロピルアミノ）−
３−（ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリド−４−イルオキ
シ）−２−プロパノール（以下、「Ｐ−４化合物」とい
うことがある。） 試験動物：Dunkin Hartley系モルモット 体重：２５０〜５００ｇ 試験物質濃度：１０μｇ／ｍｌ（最終濃度として）（生
理食塩液に溶解）

【００２０】試験方法：心臓を摘出し、室温のＫｒｅｂ
ｓ溶液に入れた。心房を摘出し、３７℃のＫｒｅｂｓ溶
液（９５％酸素および５％二酸化炭素）の入った適当な
器官浴槽内に入れた。心房の収縮は、アイソメトリック
トランスデューサー(isometric transducer)を用いて記
録した。心房の変力(inotropic) 作用および変時性(chr
onotropic)作用に対する並びにイソプロテレノール（ア
ゴニスト）に対しほぼＭａｘに達した最大応答に対す
る、試験物質１０μｇ／ｍｌの効果を下記表の約１２分
間の時間サイクルに従って試験した。その結果、陽性の
変時性作用および変力作用を示したので、その反応の性
質を確認するために、β−アドレノセプターアンタゴニ
スト（拮抗薬）であるプロプラノロール（最終濃度：１
０μｇ／ｍｌ）をアンタゴニストとして添加した。試験
物質は、下記の順番で試験した。

【００２１】 試験の時間サイクル 時間（分） 操 作 ０ 対照および試験物質を添加する。 ２ アゴニスト（作動薬）を添加する（最大反応時に洗浄）。 ７ アゴニストを添加する（最大反応時に洗浄）。 １２ 繰り返す。

【００２２】結 果：その結果を表１に示す。

【表１】添加物質 心拍数( 回/ 分) 収縮力(mm) 処置後の値 変化率 処置後の値 変化率 初期値 （％） 初期値 （％） アゴニストのみ １９２ １４．３ １１．５ １５５．６ １６８ ４．５ 試験物質のみ １６８ ０ ４．５ −１０ １６８ ５ 試験物質および １４４ −１４．３ ４．５ ０ アゴニスト １６８ ４．５ 抑制率（％） − ２００ − １５５．６ 表１から明らかなように、本化合物は、β−遮断作用を
有することが判った。

【００２３】［実験例２］本化合物の抗不整脈作用 本化合物の抗不整脈作用について試験した。 試験物質：Ｐ−４化合物 試験動物：雄性ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス 体重：約３０ｇ 例数：５ 投与方法：腹腔内（ｉ．ｐ） 基剤：０．５（ｗ／ｖ）％カルボキシメチルセルロース
（ＣＭＣ） 試験濃度：１００ｍｇ／ｋｇ 対照物質：硫酸キニジン１００ｍｇ／ｋｇ

【００２４】試験方法：マウスに試験物質または媒体を
投与後、呼吸停止するまで（約１０分間）クロロホルム
に曝した。次に、心臓を速やかに露出し、心拍の速度お
よびリズムを０，０．５または１のスケールで下記のよ
うな基準で採点した。

【００２５】採点基準 ０：不整脈あり。 ０．５：殆ど不整脈はないが、頻脈あり。１：不整脈なし。

【００２６】結 果：その結果を表２に示す。

【表２】 本化合物の抗不整脈作用 １ ２ ３ ４ ５ 点数（合計） 基剤 ０ ０．５ ０ ０ ０ ０．５ Ｐ−４化合物 １ １ １ １ ０．５ ４．５ 硫酸キニジン １ １ １ １ ０ ４．０

【００２７】表２から明らかなように、マウス５匹中４
匹に、本化合物の抗不整脈作用が認められた。以上のこ
とから、本化合物は、抗不整脈剤として有用であること
が判った。

【００２８】［製剤実施例１］内服錠 Ｐ−４化合物 ５０mg 乳糖 ８０mg デンプン １７mg ステアリン酸マグネシウム ３mg 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
型する。必要に応じて、糖衣を付してもよい。

【００２９】［製剤実施例２］点眼剤 Ｐ−４化合物 １００mg ホウ酸 ７００mg ホウ砂 ４００mg 塩化ナトリウム ５００mg ｐ−オキシ安息香酸メチル ２６mg ｐ−オキシ安息香酸ブチル １４mg 滅菌精製水 全量１００ml 以上の成分を常法により混合して点眼剤とする。

【００３０】［製剤実施例３］注射剤 Ｐ−４化合物 １０mg 塩化ナトリウム ９００mg 蒸留水 全量１００ml 以上の成分を常法により混合して注射剤とする。

【００３１】

【発明の効果】本化合物は、β−遮断作用を有し、不整
脈、狭心症、喘息、偏頭痛、高血圧症、緑内障や高眼圧
症などの予防・治療剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/08 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 9/08 ＡＥＤＶ // Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０６Ａ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式（Ｉ） 【化１】 で表される１−（イソプロピルアミノ）−３−（ピラゾ
   ロ〔１，５−ａ〕ピリド−４−イルオキシ）−２−プロ
   パノールまたはその薬理学的に許容できる塩を含有して
   なるβ−遮断剤。