KR20110103397A - β2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서의 5-（2-｛［6-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）헥실］아미노｝-1-히드록시에틸）-8-히드록시퀴놀린-2（1Ｈ）-온의 메실레이트 염 - Google Patents

β2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서의 5-（2-｛［6-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）헥실］아미노｝-1-히드록시에틸）-8-히드록시퀴놀린-2（1Ｈ）-온의 메실레이트 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 메실레이트 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다.

Description

β2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서의 5-（2-｛［6-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）헥실］아미노｝-1-히드록시에틸）-8-히드록시퀴놀린-2（1Ｈ）-온의 메실레이트 염 {MESYLATE SALT OF 5-(2-｛[6-(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY)HEXYL]AMINO ｝-1-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE AS AGONIST OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR}
본 발명은 신규한 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 수용해성 메탄술폰산 염 (메실레이트), 이의 거울상이성질체 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 염을 포함하는 약학 조성물, β2 아드레날린성 수용체 활성에 의해 개선될 수 있는 호흡기 질환을 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법, 및 상기 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
β2 아드레날린성 수용체 아고니스트는 폐 또는 호흡기 장애를 치료하는데 사용되는 경우 흡입에 의해 기도로 직접 투여되는 것이 유리하다. 건조 분말 흡입기 (DPI), 정량식 흡입기 (MDI) 및 네뷸라이저 흡입기를 비롯한 흡입에 의해 치료제를 투여하는 여러 유형의 약학적 흡입 장치가 개발되어 왔다.
액체 제형, 특히 수용성 제형은 마우스 피스 또는 안면 마스크를 통해 정상 호흡 과정에서 흡입되므로 투여하기 용이하다. 이는 대부분의 경우 이러한 치료를 필요로 하는 환자이며 또한 다른 장치를 이용하는데 어려움이 있는 노약자에게 있어 특히 적합하다.
5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온은 공개된 특허출원 WO 2006/122788 A1 에서 청구 및 기재되어 있다.
5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온은 충분한 약물학적 거동을 나타냄에도 불구하고, 수용해성이고 또한 수용액 중에 존재하는 경우 특히 매우 안정한 염의 형태로 이를 수득하는 것은 곤란한 것으로 판명되었다.
지금까지 원하는 특성을 갖는 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 수용해성 염은 보고된 바 없다.
따라서, 특히 어린이나 노인 환자와 같은 특정 환자에게 적합한, 수용액의 제조시 사용될 수 있는 상기 화합물의 수용해성이고 안정한 염에 대한 요구가 존재한다.
그런데, 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 메탄술폰산 염은 수성 제제에 매우 잘 녹고 매우 높은 안정성을 갖는 분말 형태로 수득될 수 있어, 보관 및 상품 유통에 적합한 충분한 저장 수명을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 메실레이트 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 염 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물 및 상기 조합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료적 유료량의 본 발명의 염을 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 β2 아드레날린성 수용체 활성에 의해 개선될 수 있는 폐 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 염과 하나 이상의 다른 치료제의 조합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 본원에 기재된 합성 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 포유 동물에서 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 β2 아드레날린성 수용체에 의해 개선될 수 있는 폐 질환 또는 병태를 치료하는데 사용되는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 염을 제공한다. 본 발명은 또한 이들 질환의 치료 방법 뿐 아니라 이들 질환의 치료용 제형 또는 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 염의 용도를 제공한다.
도 1 은 5-(-2-(6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실아미노)-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메실레이트의 DSC 패턴을 나타낸다.
본 발명의 염, 조성물 및 방법을 설명하는 경우, 하기 용어들은 달리 지시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는다.
용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 환자에 투여되는 경우 치료를 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "치료" 는 하기를 포함하는, 인간 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 치료를 지칭한다:
(a) 질환 또는 의학적 상태가 발생하는 것을 방지하는 것, 즉 환자의 예방적 치료;
(b) 질환 또는 의학적 상태를 개선시키는 것, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 퇴행을 일으키는 것;
(c) 질환 또는 의학적 상태를 억제하는 것, 즉 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 발달을 지체시키는 것; 또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의학적 상태의 증상을 경감시키는 것.
어구 "β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 폐 질환 또는 병태" 에는 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련되어 있다고 현재 알려져 있거나 미래에 발견될 폐 질환 용태 및/또는 병태가 모두 포함된다. 상기 질환 용태에는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (만성 기관지염 및 폐기종 포함) 이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
용어 "용매화물" 은 하나 이상의 용질 분자, 즉 본 발명의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 지칭한다. 이러한 용매화물은 통상적으로는 용질 및 용매의 몰비가 실질적으로 고정된 결정질 고체이다. 대표적인 용매에는 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올 등이 포함된다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이다.
용어 "또는 이의 용매화물 또는 입체이성질체" 는 용매화물 및 입체이성질체의 모든 치환, 예컨대 화학식 (I) 의 염의 입체이성질체의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다고 인식될 것이다.
본 발명의 염은 키랄 중심을 포함한다. 따라서, 본 발명은 라세미 혼합물, 거울상이성질체, 및 하나의 거울상이성질체가 농축된 혼합물을 포함한다. 기재 및 청구되는 본 발명의 범위는 염의 라세미 형태뿐 아니라 개별적인 거울상이성질체, 거울상이성질체-풍부 혼합물을 포함한다.
특히 하기 염:
(R,S) 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 메실레이트
5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 메실레이트
및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이 흥미롭다.
가장 바람직하게, 당해 염은 화학식 (I) 의 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1(R)-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메실레이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다:
Figure pct00001
본 발명은 또한 치료적 유효량의 상기 정의된 바와 같은 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 구현예에서, 약학 조성물은 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명의 구현예는 약학 조성물이 경구 또는 정맥내 투여용으로 제형화되는 것이다.
상기 정의된 바와 같은 본 발명의 염은 또한 하나 이상의 다른 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 염과 하나 이상의 다른 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물을 포함하는 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 β2 아드레날린성 수용체에 의해 개선될 수 있는 폐 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린성 수용체에 의해 개선될 수 있는 포유 동물에서의 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 방법이 본 발명에 따른 β2 아드레날린성 수용체 아고니스트를 포함하는 약학 조성물을 치료적 유효량으로 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는 것에 관한 것이다. 이는 폐 질환, 바람직하게는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 질환 또는 병태의 치료에 적용되는 방법과 특히 관련된다.
본 발명은 또한 포유 동물에서의 폐 질환 또는 병태의 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 (I) 의 염의 용도에 관한 것이다. 포유 동물을 바람직하게는 인간이다. 특히 관련된 폐 질환 또는 병태는 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환이다.
일반적인 합성 절차
본 발명의 염은 본원에 기재되어 있는 방법 및 절차를 사용하거나, 유사한 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제시되는 경우 달리 지시되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 알 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있으나, 이러한 조건은 통상의 최적화 절차로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 염의 제조 방법을 본 발명의 추가의 구현예로서 제공하고, 하기 절차에 의해 설명한다.
본 발명의 염은 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 및 메탄술폰산 염으로부터 합성될 수 있으며, 이는 예컨대 Aldrich 에서 시판되고 있다.
상기 반응에 적합한 불활성 희석제는, 임의로 물을 함유하는, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-부탄올 등, 및 이의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 유리 염기는 2-부탄올에 용해된 메탄술폰산과 접촉될 수 있다.
이전의 반응 중 어느 것이든 완료되면, 염을 침전, 농축, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
구체적인 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되지만 달리 지시되지 않는 한 다른 공정 조건도 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 수용해성 메실레이트 염은 전형적으로 유리 염기의 몰당량 당 약 0.85 내지 1.15 몰당량의 메탄술폰산염, 보다 전형적으로는 유리 염기의 몰당량 당 약 1 몰당량의 메탄술폰산염을 함유한다.
본 발명의 방법에 기재된 몰비는 당업자에게 이용되는 각종 방법에 의해 쉽게 구할 수 있다. 예를 들어, 이러한 몰비는 1H NMR 에 의해 쉽게 구할 수 있다. 다르게는, 원소 분석 및 HPLC 법을 이용해 몰비를 구할 수 있다.
본 발명의 메실레이트 염의 제조를 위해, 유리 염기를 전형적으로 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 2-부탄올 및 이의 혼합물, 특히 2 부탄올 등의 용매에 용해하여 0.20 내지 0.25 M 용액을 형성한 후, 대략 60 내지 70 ℃ 로 가열한다. 그 후, 적당한 용매 중의 0.45 내지 0.50 M 의 메탄술폰산의 용액을 가열된 용액에 적가한다. 그 후, 혼합물을 70 내지 75 ℃ 에서 60 분간 교반한 후, 20/25 ℃ 로 냉각하여 밤새 원활하게 교반한다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 적절한 용매로 세정하고 예컨대 50 ℃ 의 진공에서 건조시킨다.
실시예
일반사항. 시약, 출발 물질, 및 용매를 시판 공급사로부터 구입하고, 입수한 대로 사용하였다.
5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]-아미노}-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메실레이트 염을 제조하는데 사용된 특정의 양 용매는 2-부탄올이었다. 반응은 104 ml 의 2-부탄올에 11.4 g (24.8 밀리몰) 의 유리 염기를 용해하여 0.24 M 용액을 형성하여 대략 75 ℃ 로 가열하는 것을 포함하였다. 그 후, 52 ml 의 2-부탄올 중의 2.37 g (24.6 밀리몰) 의 메틸술폰산의 용액을 가열된 용액에 30 분 동안 적가하였다. 첨가가 완료되고 나면, 그 후 혼합물을 70 내지 75 ℃ 에서 1 시간 교반한 후, 실온으로 냉각하고 이 온도에서 밤새 원활하게 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 2-부탄올 (15 ml) 로 세정하고 50 ℃ 의 진공에서 건조시켰다. 그 후, 10.93 g (수율: 79%) 의 백색 고체를 HPLC 에 의해 97.5% 의 순도로 수득하였다.
시차 주사 열량계 (DSC) 분석은 DSC-821 Mettler-Toledo, 시리얼 번호 5117423874 를 이용해 수득하였다. 알루미늄 팬 위에서 샘플의 중량을 측정하고, 알루미늄 리드를 샘플의 상부에 놓고 황동 봉을 이용해 압착시켰다. 샘플을 30 ℃ 에서 평형화하고 10 ℃/분으로 300 ℃ 까지 가열하였다. 인듐 및 아연 표준물을 이용해 기기를 보정하였다.
도 1 은 5-(2-(6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실-아미노)-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메실레이트 염의 DSC 패턴을 나타낸다. 샘플은 62 ℃ 부근의 개시점에서 넓고 작은 흡열 및 183.04 ℃ 의 개시점에서 특징적인 높은 흡열 (염의 용융 또는 분해에 해당함) 을 나타낸다. 이는 샘플이 어떠한 다른 다형체로도 변환되지 않고 어떠한 분해도 일어나지 않는 것을 시사하며, 이로써 그의 높은 안정성이 확인된다.
수용해도 시험:
실온에서의 5-(-2-(6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실-아미노)-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 상이한 염의 수중 용해도를 포르모테롤 푸마레이트 및 살메테롤 지나포에이트의 용해도와 함께 측정하였다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.
생성물 25 ℃ 에서의 수용해도 (염기로서 mg/ml)
포르모테롤 푸마레이트 1.81
살메테롤 지나포에이트 0.032
5-(-2-(6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실-아미노)-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 나파디실레이트 0.018
5-(-2-(6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실-아미노)-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 히드로젠술페이트 1.19
5-(-2-(6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실-아미노)-1(R)-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메실레이트 16.3
표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 메실레이트 염은 상응하는 히드로젠술포네이트 또는 나파디실레이트 염 보다 높은 용해도를 보인다. 또한, 본 발명의 메실레이트는 포르모테롤 푸마레이트 및 살메테롤 지나포에이트 (이 둘은 시판되는 장기간-작용성 β2 아고니스트임) 와 비교시 높은 용해도를 나타낸다.
안정성 시험:
본 발명의 메실레이트 염의 안정성은 가속 조건 하에서 평가하였다. 약 5 mg 의 본 발명의 메실레이트 염을 개개의 10 ml 앰버 유리 바이알에 넣었다. 이들 바이알을 40 ℃ 에서 30 일 동안 및 80 ℃ 에서 15 일 및 30 일 동안 각각 보관하였다. 강제 스트레스 조건 후, 샘플을 적절한 용매 5 ml 중에 용해하였다. 불순물 증가율은 HPLC 분석을 이용하여 상대 면적을 산출함으로써 구하였다. 결과를 표 2 에 기록한다.
데이터 HPLC 불순물 (% 면적)
80 ℃, 15 일에서의 안정성 3.10%
80 ℃, 30 일에서의 안정성 3.8%
40 ℃, 30 일에서의 안정성 2.4%
80 ℃ 에서의 15 일 안정성은 30 ℃ 에서 1 년 초과에 해당함을 시사한다. 80 ℃ 에서의 30 일 안정성은 40 ℃ 에서의 1 년 초과에 해당함을 시사한다. 모든 강제 조건에서 관찰된 불순물 % 는 5% 미만이며, 이는 현저한 염 분해가 없었음을 시사하는 것이다.
약학 조성물
본 발명에 따른 약학 조성물을 치료적 유효량의 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 메실레이트 염 또는 그의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
약학 제형은 편의상 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 분야에 잘 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분(들)을 담체와 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 활성 성분을 액체 담체 또는 미분 고체 단체 또는 이들 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합한 후, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 성형함으로써 제형을 제조한다.
흡입에 의한 폐로의 국소 전달용 건조 분말 조성물은, 예를 들어, 흡입기 또는 취입기 (insufflator) 에 사용하기 위해, 예컨대 젤라틴으로 된 캡슐 및 카트리지, 또는 예컨대 적층 알루미늄 호일로 된 블리스터로 제공될 수 있다. 제형은 일반적으로 본 발명의 염 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제 (담체 물질) 의 흡입용 분말 믹스를 포함한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 분말 기제는 보존화제, 안정화제, 흡수 촉진제 또는 공기역학 개질제 등의 추가 성분을 포함할 수 있다.
각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 0.1 ㎍ 내지 150 ㎍ 의 각각의 치료적 활성 성분을 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분(들)은 부형제 없이 제공될 수 있다.
제형의 패키징은 단위 투여량 또는 다중-투여량 전달에 적합할 수 있다. 다중-투여량 전달의 경우, 제형을 사전에 계량하거나, 사용시 계량할 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 하기 3 군으로 분류된다: (a) 단일 투여 장치, (b) 다중 단위 투여 장치 및 (c) 다중 투여 장치.
첫 번째 유형의 흡입기의 경우, 단일 투여량은 제조자에 의해 칭량되어 대부분 경질 젤라틴 캡슐인 작은 용기에서 넣어진다. 캡슐은 개별 박스 또는 용기로부터 취해져야 하고, 흡입기의 저장소에 삽입되어야 한다. 그 다음, 핀 또는 절단 블레이드로 캡슐을 개봉하거나 구멍을 뚫어, 흡입 기류의 일부가 캡슐을 통과하여 분말 비말동반 (entrainment) 이 되도록 하거나 흡입 동안 원심력에 의해 이 구멍을 통해 캡슐로부터 분말이 배출되게 해야 한다. 흡입 후, 빈 캡슐은 흡입기로부터 다시 제거되어야 한다. 대부분, 캡슐의 삽입 및 제거를 위해 흡입기의 분해가 요구되는데, 이는 일부 환자에게는 곤란하거나 부담스러울 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용과 관련된 다른 단점은 (a) 주위 공기로부터 흡수되는 수분에 대한 보호가 불량하다는 점, (b) 캡슐이 극한 상대 습도에 이미 노출된 후 개봉 또는 절취되어 파편 또는 자국을 야기한다는 문제점, 및 (c) 캡슐 파편을 흡입할 수 있다는 점이다. 더욱이, 다수의 캡슐 흡입기의 경우, 불완전한 배출이 보고된 바 있다 (예, Nielsen 등, 1997).
일부 캡슐 흡입기는, WO 92/03175 에 기재되어 있는 바와 같이, 각각의 캡슐이 수용 챔버로 이송될 수 있는 저장소 (magazine) 를 가지며, 여기서 천공 및 배출이 이루어진다. 기타의 캡슐 흡입기는 투여량 배출용 공기 도관과 일렬로 제공될 수 있는 캡슐 챔버들을 갖는 회전식 저장소를 가진다 (예, WO91/02558 및 GB 2242134). 이들은 디스크 또는 스트립 상에의 공급 시 제한된 수의 단위 투여량을 갖는, 블리스터 흡입기와 함께 다중 단위 투여량 흡입기의 유형을 포함한다.
블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기보다 양호한 의약의 수분 보호를 제공한다. 커버 및 블리스터 호일에 구멍을 뚫거나, 커버 호일을 벗겨냄으로써, 분말에 접근이 이루어진다. 블리스터 스트립이 디스크 대신에 사용되는 경우, 투여량의 수가 증가할 수 있으나, 환자가 빈 스트립을 교체하는 것이 불편하다. 그러므로, 이러한 장치는 종종 스트립을 이동시키고 블리스터 포켓을 여는데 사용되는 기술을 포함하는, 혼입된 투여량 시스템을 이용하는 일회용이다.
다중-투여량 흡입기는 미리 측정된 양의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이들은 비교적 큰 용기와 환자에 의해 조작되어야 하는 투여량 측정 방식으로 이루어진다. 용기는 용적 변위로 대량의 분말로부터 개별적으로 분리되는 다중 투여량을 지닌다. 회전성 막 (예, EP0069715) 또는 디스크 (예, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전성 실린더 (예, EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전성 절두체 (frustum) (예, WO 92/00771) 를 비롯한 다양한 투여량 측정 방식이 존재하며, 이들 모두는 용기로부터 분말로 충전되어야 하는 구멍을 갖는 것이다. 기타의 다중 투여량 장치는 용기로부터 전달 챔버 또는 공기 도관으로 특정 부피의 분말을 옮겨 놓기 위한 국부 또는 원주의 홈 (recess) 을 갖는 측정 플런저 (예, EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928), 또는 특허 출원 제 WO97/000703 호, 제 WO03/000325 호 및 제 WO03/061742 호에 기재되어 있는 Genuair® (이전에는 Novolizer SD2FL 로 알려짐) 과 같은 측정 슬라이드를 가진다.
본 발명의 바람직한 구현예는 네뷸라이저 또는 가압 정량식 흡입기 (MDI) 와 같은 에어로졸 투여에 적합한 장치 또는 시스템에서의 본 발명의 염을 포함하는 액체 제형의 사용이다. 에어로졸은 추진용 기체, 모터-구동식 임펠러를 통해, 또는 소위 아토마이저 (atomizer) 에 의해 생성될 수 있으며, 이를 통해 흡입가능한 입자의 미스트가 생성될 수 있는 고압 하에서 약물학적 활성 물질이 분무될 수 있다. 적합한 아토마이저는 예를 들어 W0 91/14468 호 및 WO 97/12687 호에 기재되어 있는 Respimat® 일 수 있다. 네뷸라이저의 경우, 용액을 분무시키는데 사용되는 특수 노즐이 사용될 수 있으며, 예컨대 WO 94/07607 호에 기재된 것이 있다. 네뷸라이저는 전형적으로 압축 공기, 초음파, 또는 미스트 방울을 생성하는 진동 메쉬를 사용하며, 또한 충격에 의해서 미스트로부터 큰 방울들을 제거하는 배플을 가질 수도 있다. 초음파 네뷸라이저, 제트 네뷸라이저 및 호흡 작동식 네뷸라이저와 같은 각종 네뷸라이저가 이러한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 임의적으로 호흡기 장애의 치료에 유용하다고 알려져 있는 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 및/또는 항콜린제를 치료적 유효량으로 포함할 수 있다.
치료 효과를 달성하는데 요구되는 각 활성 성분의 양은, 물론, 특정 활성, 투여 경로, 치료 대상체, 및 치료될 특정 장애 또는 질환에 따라 변할 것이다.
활성 성분은 원하는 활성을 나타내는데 충분하도록 1 일 1 회 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회, 가장 바람직하게는 1 일 1 회 투여된다.
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적합한 PDE4 저해제의 예는 베나펜트린 디말레에이트, 에타졸레이트, 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 자르다베린, 아로필린, 필라미나스트, 티펠루카스트, 토피밀라스트, 피클라밀라스트, 톨라펜트린, 메소프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 테토밀라스트, 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복스아미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 염이다.
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데시소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, NS-126, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트, 프레드니솔론 나트륨 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 프로피오네이트이다.
β2-아고니스트와 조합될 수 있는 적합한 M3 안타코니스트 (항콜린제) 의 예는 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염, 플루트로퓸 염, 이프라트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 염, 자미페나신, 레바트로페이트, 에스파트로페이트, NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히, 아클리디늄 염, 더욱 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피롤리디늄 요오다이드, N-[1-(3-히드록시벤질)-1-메틸피페리디늄-3(S)-일]-N-[N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]카르바모일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트, UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리디늄 요오다이드, Novartis (412682) 의 트랜스-4-[2-[히드록시-2,2-(디티엔-2-일)아세톡시]-1-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리디늄 브로마이드, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염이며, 이들 모두는 임의로 이들의 라세미체, 이들의 거울상이성질체, 이들의 부분입체이성질체 및 그의 혼합물 형태, 및 임의로 이의 약물학적으로 상용가능한 산 부가염의 형태이다. 염 중에서, 염화물, 브롬화물, 요오드화물 및 메탄술포네이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 약학 조성물은 화학식 (I) 의 염, 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함한다.
본 발명에 따른 또한 특히 바람직한 약학 조성물은 화학식 (I) 의 염, 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트 및 실로밀라스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 하나 이상의 추가적인 치료제를 포함한다.
따라서, 본 발명의 한 양태에서, 조성물은 화학식 (I) 의 염 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 특히 바람직한 코르티코스테로이드는 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 조성물은 화학식 (I) 의 염 및 항콜린제를 포함한다. 특히 바람직한 항콜린제는 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 및 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 상기 조성물은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 조성물은 화학식 (I) 의 염 및 PDE4 저해제를 포함한다. 특히 바람직한 PDE4 저해제는 롤리프람, 로플루밀라스트, 시클로밀라스트 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다. 상기 조성물은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 염 및 PDE4 저해제 이외에, 상기 조성물은 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄 염 및 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항콜린제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 화학식 (I) 의 염 및 치료적 유효량의 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염을 포함한다. 임의로, 상기 조성물은 코르티코스테로이드 및/또는 PDE4 저해제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 조성물은 화학식 (I) 의 염 및 치료적 유효량의 모메타손 푸로에이트를 포함한다. 임의로, 상기 조성물은 항콜린제 및/또는 PDE4 저해제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에서, 상기 조성물은 화학식 (I) 의 염, 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 저해제를 포함한다.
본 발명의 식 (I) 의 염 및 조합물은 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있고, 기관지 확장제를 사용하면 예를 들어 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 폐기종 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 에 이로운 효과를 갖는 것으로 기대된다.
조합물 중 활성 화합물 및 염, 즉 본 발명의 β2-아고니스트 및 PDE4 저해제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 항콜린제는 동일 또는 상이한 경로에 의해 개별, 동시, 병용 또는 순차적 투여를 목적으로 하는 동일한 약학 조성물 또는 상이한 조성물로 함께 투여될 수 있다.
모든 활성제를 동시에 또는 매우 근접한 시간 내에 투여하는 것이 고려된다. 대안적으로는, 1 또는 2 개의 활성제를 오전에 그리고 나머지(들)을 당일 중에 늦게 취할 수 있다. 또는 또다른 시나리오에서는, 1 또는 2 개의 활성제를 1 일 2 회로 그리고 나머지(들)을 1 일 1 회로, 1 일 2 회 투여 중 1 회로서 동시에, 또는 개별적으로 취할 수 있다. 바람직하게는 2 이상, 더욱 바람직하게는 모든 활성제를 동시에 함께 취할 수 있다. 바람직하게는, 2 이상, 더욱 바람직하게는 모든 활성제를 혼합물로서 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특히 네뷸라이저 및 정략식 흡입기의 도움으로 전달되는 흡입용 조성물의 형태로 투여되나, 임의의 다른 형태의 국소, 비경구 또는 경구 적용이 가능하다. 여기서, 흡입된 조성물의 적용은, 특히 폐쇄성 폐질환의 치료 또는 천식 치료에 있어서 바람직한 적용 형태를 포함한다.
활성 화합물(들) 제형은 일반적으로 MDI 투여용 추진제 또는 네뷸라이저를 통한 투여용 물 중 어느 하나일 수 있는 적합한 담체를 포함한다. 상기 제형은 방부제 (예컨대, 벤잘코늄 클로라이드, 칼륨 소르베이트, 벤질 알코올); pH 안정화제 (예컨대, 산성 제제, 알칼리성 제제, 완충계); 등장성 안정화제 (예컨대, 염화나트륨); 계면활성제 및 습윤제 (예컨대, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르); 및/또는 흡수 촉진제 (예컨대, 키토산, 히알루론산, 계면활성제) 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 염과 혼합되는 경우 다른 활성 화합물의 용해도를 향상시키는 첨가제를 포함할 수 있다. 용해도 향상제는 또한 시클로덱스트린, 리포솜 또는 공용매, 예컨대 에탄올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜 등의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 염의 제형을 위한 추가적인 적합한 담체는 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000] 에서 찾을 수 있다. 하기 비제한적인 예는 대표적인 본 발명의 약학 조성물을 예시한다.
본 발명은 추가로 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련되는 포유 동물에서의 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 폐 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 포함하여, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물을 치료적 유효량으로 포유 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 포유 동물을 바람직하게는 인간이다.
특히, 폐 질환 또는 병태의 치료 방법은 치료적 유효량의 화학식 (I) 의 화합물의 메실레이트 염 및 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항콜린제, 또는 PDE4 저해제를 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
제형예 1 (네뷸라이저용 제형)
Figure pct00002
제형예 2 (네뷸라이저용 제형)
Figure pct00003
제형예 3 (MDI 용 제형)
Figure pct00004
제형예 4 (MDI 용 제형)
Figure pct00005

Claims (15)

  1. 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 메실레이트 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (R,S) 5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 메실레이트
    5-(2-{[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노}-1(R)-히드록시-에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 메실레이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 염 및 그의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  3. 치료적 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 조성물이 흡입에 의한 투여용으로 제형화되는 약학 조성물.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 조성물이 치료적 유효량의 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 다른 치료제가 코르티코스테로이드, 항콜린제 및/또는 PDE4 저해제인 약학 조성물.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 다른 치료제가 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데시소부티릴시클레소니드, 데시소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, NS-126, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 프로부테이트, 프레드니솔론 나트륨 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드인 약학 조성물.
  8. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 다른 치료제가 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염, 플루트로퓸 염, 이프라트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 염, 자미페나신, 레바트로페이트, 에스파트로페이트, NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피롤리디늄 요오다이드, N-[1-(3-히드록시벤질)-1-메틸피페리디늄-3(S)-일]-N-[N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]카르바모일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트, UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리디늄 요오다이드, Novartis (412682) 의 트랜스-4-[2-[히드록시-2,2-(디티엔-2-일)아세톡시]-1-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리디늄 브로마이드, 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염 (이들 모두는 임의로 이들의 라세미체, 이들의 거울상이성질체, 이들의 부분입체이성질체 및 그의 혼합물 형태, 및 임의로 이의 약물학적으로 상용가능한 산 부가염의 형태임) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항콜린제인 약학 조성물.
  9. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 다른 치료제가 베나펜트린 디말레에이트, 에타졸레이트, 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 자르다베린, 아로필린, 필라미나스트, 티펠루카스트, 토피밀라스트, 피클라밀라스트, 톨라펜트린, 메소프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 테토밀라스트, 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복스아미드 (D-4418), N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복스아미드, 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복스아미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613 호, 제 WO2004/058729 호, 제 WO 2005/049581 호, 제 WO 2005/123693 호 및 제 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDE4 저해제인 약학 조성물.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 다른 치료제가 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피롤륨염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트 및 실로밀라스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 염 및 제 5 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 정의된 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 조합물.
  12. β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 염, 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 11 항에 따른 조합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 염.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 정의된 병리학적 상태 또는 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 염, 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 11 항에 따른 조합물의 용도.
  15. 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 염, 제 3 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제 11 항에 따른 조합물을 제 12 항 또는 제 13 항에 정의된 병리학적 상태 또는 질환을 겪는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 치료 방법.
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