CN102325530A - 用于治疗肺功能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1h)-酮 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物，该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的式(I)的羟基喹啉酮衍生物或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，

Description

用于治疗肺功能的5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮
【技术领域】
本发明涉及使患者的肺功能正常化的方法。
【背景技术】
5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮是一种有效、长效以及选择性的β2肾上腺素受体促效剂。其描述于WO 2006/122788中。其为以下式(I)的羟基喹啉酮衍生物：
Figure BPA00001423095500011
该化合物的盐形式描述于WO 2008/095720中。
目前可用的长效β2肾上腺素受体促效剂包括沙美特罗(salmeterol)(2-(羟甲基)-4-{1-羟基-2-[6-(4-苯基丁氧基)己基胺基]乙基}苯酚)以及福莫特罗(formoterol)(N-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙-2-基胺基]乙基]苯基]甲酰胺)。
存在多种可测量患者的肺功能的方法。这些方法包括测量患者的峰流量、身体体积描记术以及肺活量测量法。肺活量测量法包括测量患者可吸入或呼出的空气的量及/或速度。基础肺活量测量法测试一般包括患者尽其所能深吸一口气且接着向装备有感应器的吹嘴中呼气，该感应器可测量排出空气的体积及/或速度。可通过该方式测定的肺功能的可用度量值是患者的FEV1值。FEV1(1秒用力呼气量，ForcedExpiratory Volume in 1 second)是患者在1秒内可呼出的最大空气量。具有特定体重以及身高的正常健康人所预期的参考FEV1值是以下文章中所公开的值：Quanjer等人the European Respiratory Journal：第6卷，增刊16，第5-40页，1993年3月且名称为“Lung Volumes and ForcedVentilatory Flows-Report Working Party-Standardization of LungFunction Test-European Community for Steel and Coal-OfficialStatement of the European Respiratory Society”。
肺功能降低可能由多种不同病因介导。其通常与诸如哮喘或慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease；COPD)等呼吸道病症相关，但其还可能由神经或肌肉性病症(诸如肌肉营养不良)产生，或者甚至在如胃-食管逆流(gastro-oesophageal reflux)等情况下产生。
罹患肺功能降低的患者通常经历呼吸不适以及困难(呼吸困难)，这对患者耐受运动或进行其正常日常活动的能力具有极大影响，如果其由慢性疾病引起时尤其是如此。从长远观点来看，耐受运动的能力降低会导致肥胖以及心血管病症。其对于夜间维持足够肺功能也很重要。夜间低的FEV1值会引起夜间呼吸困难以及睡眠障碍的事件。急性肺功能降低在一些患者中可能是危及生命的情况，并且甚至因窒息而导致死亡。
因此，需要治疗患者以使其肺功能正常化，尤其增加其FEV1值，使其接近正常健康患者所预期的值。以该方式使患者的肺功能正常化可改善其白天与夜间的生活质量，缓解呼吸不适以及困难，且增加对运动的耐受性。还需要在严重急性呼吸困难以及窒息的情况下迅速使肺功能正常化。
已发现5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮在增加经历肺功能降低的患者的肺功能(尤其是FEV1)方面具有出乎意料的高功效。5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮可使患者的肺功能以及FEV1正常化至基本上为正常健康人所预期的值。5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮改善FEV1的功效比使用其它已知长效β促效剂(long acting beta agonist；LABA)(诸如沙美特罗)所观察到的功效大得多。
【发明内容】
因此，在第一实施例中，本发明提供一种化合物，该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于通过吸入使人类患者的肺功能正常化。
根据本发明的尤其优选实施例，本发明的化合物尤其适用于治疗具有顽固性呼吸道症状的患者；适用于对用支气管扩张剂(诸如长效β-肾上腺素促效剂)治疗反应不足的患者的维持疗法；或适用于治疗具有严重肺功能降低的患者。
本发明的另一优选实施例是5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮还可急性用作急救药物(rescue medication)，例如在呼吸紧急情况下。
【发明详述】
图1示出单次剂量(25微克)的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(图中称为“化合物1”)随时间(小时)而变化的平均FEV1值(升)。其还示出两次施用(时间点为0小时以及12小时)50微克沙美特罗以及单次施用安慰剂后的平均FEV1值。
术语“治疗有效量(therapeutically effective amount)”是指当向需要治疗的患者施用时足以实现治疗作用的量。
如本文中所使用，“超大剂量(supramaximal dose)”为等于或大于特定化合物产生最大作用的剂量的剂量。
术语“适当剂量(appropriate dose)”是指认为治疗特定患者所必需的剂量。其可为含有“治疗有效量”或“超大剂量”的剂量，这根据疾病、患者、肺功能的初始水平、治疗持续时间或施用频率而定。
5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮的功效如此之高以致其能够有利地用于肺功能降低的各种患者而与病因无关。这包括具有顽固性(即难以治疗)呼吸道症状(诸如持续性的呼吸困难、咳嗽或喘气)的患者，或如下文所定义的具有尤其严重的肺功能降低的患者。
本发明的化合物尤其适用于持续治疗具有慢性肺功能损害的患者(也称为维持治疗)，因为其具有长的作用持续时间且可通过每日仅吸入一次来施用。此外，由于本发明的化合物的功效与目前可用于增加肺功能的药物(诸如β-肾上腺素促效剂、抗胆碱剂(anticholinergicagent)或其它支气管扩张剂)相比高得多，故其可用于治疗对所述药物的反应不足的患者。以下实例示出了本发明的化合物对FEV1产生的作用比沙美特罗大得多。
据认为，当患者持续具有症状时或当患者的FEV1值低于下文所述的“正常化(normalised)”值时，尽管用适当剂量的支气管扩张剂或用于改善肺功能的其它药物进行治疗，但是患者也对用所述药物治疗的反应不足。
通常，如本文中所使用，对用支气管扩张剂治疗反应不足的患者是在每日用50微克沙美特罗治疗两次后FEV1值低于以下所示的正常化值的患者。当在单次吸入400微克沙丁胺醇(salbutamol)后患者的FEV1值未增加200毫升或更多时，也认为所述患者对支气管扩张剂(更具体为β-肾上腺素促效剂)的反应不足。
此外，由于其高功效以及快速起效(显然比沙美特罗之一更快)，因此5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮在可能会因窒息致死的呼吸紧急情况(例如严重哮喘发作、运动诱发性支气管收缩或过敏性反应)中具有作为急救药物的潜在救命优点。在这些情况下，与其它常用作急救药物的β-肾上腺素促效剂(如沙丁胺醇)相比，使用本发明的化合物尤其有利。本发明的化合物的较高而快的作用持续长得多的时间，这有助于减少急性肺功能降低及其它紧急情况的复发。
术语“医药学上可接受的盐”是指由施用给患者(诸如哺乳动物)可接受的碱或酸制备的盐。所述盐可衍生自医药学上可接受的无机碱或有机碱以及医药学上可接受的无机酸或有机酸。
衍生自医药学上可接受的酸的盐包括：乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、谷胺酸、氢溴酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲磺酸、黏酸、萘-1，5-二磺酸(萘二磺酸盐)、硝酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸、昔美酸(xinafoic)(1-羟基-2-萘甲酸)盐等。尤其优选为衍生自反丁烯二酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、昔美酸以及酒石酸的盐。最优选为衍生自甲磺酸以及萘-1，5-二磺酸的盐。
衍生自萘-1，5-二磺酸的盐通常是单萘二磺酸盐(mononapadisylate)或半萘二磺酸盐(heminapadisylate)以及其医药学上可接受的溶剂合物。
通常，本发明的化合物的萘-1，5-二磺酸盐具有式(II)：
Figure BPA00001423095500061
其中n具有1或2的值。
衍生自甲磺酸的盐也被称为甲磺酸盐。
衍生自医药学上可接受的无机碱的盐包括：铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌盐等。尤其优选为铵、钙、镁、钾以及钠盐。
衍生自医药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺以及叔胺的盐，所述胺包含经取代的胺、环胺、天然存在的胺等，诸如精胺酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N′-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组胺酸、海卓胺(hydrabamine)、异丙胺、赖胺酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可豆碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等。
术语“溶剂合物”是指由一个或多个溶质分子(即本发明的化合物或其医药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子所形成的复合物或聚集体。所述溶剂合物通常是具有基本上恒定的溶质与溶剂的摩尔比的结晶固体。代表性溶剂包括(例如)水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸等。当溶剂是水时，所形成的溶剂合物是水合物。
本发明的化合物含有手性中心。因此，其可以外消旋混合物、对映异构体或富集一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。如所述及所要求保护的本发明的范围涵盖本发明的化合物的外消旋形式以及个别对映异构体和富集立体异构体的混合物。
最优选的对映异构体是5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮。
应了解，术语“或其医药学上可接受的盐或溶剂合物”旨在包括盐和溶剂合物的所有变化组合，诸如本发明化合物的医药学上可接受的盐的溶剂合物。
如本文中所使用，提及“使人类患者的肺功能正常化”特别是指增加FEV1低于如下文所定义的预计正常值的患者的FEV1，直至基本上为所述患者的预计正常FEV1。
患者的预计正常FEV1可基于患者的年龄、身高以及性别而确定。因此，年长患者的FEV1值通常比具有相同身高以及性别的年轻患者低。较高患者的FEV1值通常比具有相同年龄以及性别的较矮患者高。女性患者的FEV1值通常比具有相同年龄以及身高的男性患者低。
确定患者的预计正常FEV1是胸科医师的完全常规工作。通常，通过算法或通过查阅预计正常FEV1值的标准表，使用患者的身高、年龄以及性别来确定患者的正常FEV1。所述表格是广泛可用的，并且以上述的Quanjer等人，1993的研究为基础。根据该研究，可借助于下式来计算正常人类的预计FEV1：
-男性：4.3H-0.029A-2.49
-女性：3.95H-0.025A-2.6
其中H＝身高(米)且A＝年龄(岁)。
通常，如本文中所使用，参考这些式子来确定患者的预计正常FEV1。
通常通过肺活量测量法以实验方式测定患者的FEV1。通过肺活量测量法来测定FEV1是胸科医学技术中熟知的标准技术。在评估施用药剂后的肺功能时，一般在给药后以有规律的时间间隔来测定患者的FEV1。在确定药剂的功效时，可进行的尤其适用的度量值是基线FEV1、峰值FEV1以及谷值FEV1。
如本文中所使用，基线FEV1是施用药剂之前患者的FEV1。
如本文中所使用，峰值FEV1是在施用药剂后最初3小时、4小时、5小时期间患者的最大FEV1。举例而言，为测定施用药剂后最初3小时内的最大FEV1，在最初3小时内定时测量患者的FEV1，例如每30分钟测量一次。
如本文中所使用，谷值FEV1是在施用药剂(例如本发明的化合物)后22小时与24小时之间所测量的患者的FEV1。23小时是测量适合于每日施用一次的化合物的谷值FEV1的适当时间点，但在该情况下同样可接受的替代性时间点是给药后22小时或24小时。给药后23小时以及24小时所测量到的FEV1值的平均值也是谷值FEV1的常见参考值。
通过本发明的化合物使肺功能正常化的患者通常具有小于所述患者的预计正常FEV1的90％的基线FEV1(即在施用化合物的前)。在特定实施例中，基线FEV1小于所述患者的预计正常FEV1的85％或80％或75％。在其它实施例中，基线FEV1小于所述患者的预计正常FEV1的70％或65％或60％。
在下文所述的临床试验的情况下，患者的基线FEV1是预计值的61％至85％，其根据Bateman等人，Eur.Resp.J.，31(1)：143.178，2008的由全球哮喘防治倡议(Global Initiative for Asthma，GINA)公开的准则，对应于患有轻度至中度持续性哮喘的患者。
鉴于使用轻度/中度患者在该试验中所观察到的化合物的极高功效，显然特别受益于本发明的一组患者是患有尤其严重的肺功能降低的患者。按照关于FEV1值的GINA准则(其可应用于任何病因的肺功能降低)，其为基线FEV1等于或低于所述患者的预计正常FEV1的60％的患者的情况。
从临床观点来看，若(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)一群人类患者的平均FEV1增加至比所述患者组的平均预计正常FEV1低不小于某一百分比的值，则所述患者群的肺功能通常得到“正常化”。当所述患者组的平均FEV1值相对于患者的平均基线FEV1或相对于给所述患者施用安慰剂时所获得的平均FEV1值增加某一量(以毫升计或以百分比计)时，也实现了肺功能以及FEV1的正常化。因此，以下段落中对于单独患者所述的特定FEV1值应由该临床观点来解释。
因此，若(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)人类患者的平均峰值FEV1增加至比所述患者的预计正常FEV1低不小于30％的值，优选增加至比所述患者的预计正常FEV1低不小于25％或20％或15％的值，更优选增加至比所述患者的平均预计正常FEV1低不小于10％或5％的值，则所述人类患者的肺功能以及FEV1通常得到“正常化”。
在每日给药一次的情形下，本发明的化合物通常在早晨施用。因此，正常化的峰值FEV1在数小时内(即在2小时至5小时内)，在一天中患者需要具有适于进行其正常日常活动的最大肺功能时实现。
此外，若(视疾病的严重程度以及基线FEV1值而定)人类患者的谷值FEV1增加至比所述患者的预计正常FEV1低不小于40％的值，优选增加至比所述患者的预计正常FEV1低不小于35％或30％或25％的值，更优选增加至比所述患者的预计正常FEV1低不小于15％或10％的值，则所述患者的肺功能以及FEV1通常得到“正常化”。
在每日给药一次的情形下，这些正常化的谷值FEV1将足以使患者具有平静的睡眠而无夜间呼吸困难的事件并且无需施用任何其它支气管扩张剂。
如上文所述，本发明的化合物通过使患者的峰值以及谷值FEV1增加至施用本发明的化合物之前的患者的基线FEV1以上而使肺功能正常化。本发明的化合物还通过使患者的峰值以及谷值FEV1增加至施用给患者安慰剂时所获得的峰值以及谷值FEV1以上而使肺功能正常化。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的峰值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于患者的基线FEV1增加超过400毫升。优选地，施用本发明的化合物使峰值FEV1相对于基线FEV1增加超过450毫升、500毫升或550毫升。更优选地，其增加超过600毫升、650毫升或700毫升。最优选地，本发明的化合物使峰值FEV1相对于基线FEV1增加超过750毫升或800毫升，在以单次超大剂量形式给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的峰值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于所述患者的基线FEV1增加超过9％。优选地，施用本发明的化合物使峰值FEV1相对于基线FEV1增加超过12％、15％或18％。更优选地，其增加超过21％或24％。最优选地，本发明的化合物使峰值FEV1相对于基线FEV1增加超过27％，在以单次超大剂量形式给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的谷值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于所述患者的基线FEV1增加超过150毫升。优选地，施用本发明的化合物使谷值FEV1相对于基线FEV1增加超过200毫升、250毫升或300毫升。更优选地，增加超过350毫升、400毫升或450毫升。最优选地，本发明的化合物使谷值FEV1相对于基线FEV1增加超过500毫升、550毫升或600毫升，在以单次超大剂量给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的谷值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于所述患者的基线FEV1增加超过5％。优选地，施用本发明的化合物使谷值FEV1相对于基线FEV1增加超过7％、9％或11％。更优选地，增加超过13％、15％或17％。最优选地，本发明的化合物使谷值FEV1相对于基线FEV1增加超过19％、21％或23％，在以单次超大剂量给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的峰值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于施用给所述患者安慰剂时所测量到的峰值FEV1增加超过250毫升。优选地，施用本发明的化合物使峰值FEV1相对于安慰剂的峰值FEV1增加超过300毫升、350毫升或400毫升。更优选地，增加超过450毫升或500毫升。最优选地，本发明的化合物使峰值FEV1相对于安慰剂的峰值FEV1增加超过550毫升或600毫升，在以单次超大剂量给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的峰值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于施用给所述患者安慰剂时所测量到的峰值FEV1增加超过7％。优选地，施用本发明的化合物使峰值FEV1相对于安慰剂的峰值FEV1增加超过9％、11％或13％。更优选地，增加超过15％或17％。最优选地，本发明的化合物使峰值FEV1相对于安慰剂的峰值FEV1增加超过19％，在以单次超大剂量给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的谷值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于施用给所述患者安慰剂时所测量到的谷值FEV1增加超过100毫升。优选地，施用本发明的化合物使谷值FEV1相对于安慰剂的谷值FEV1增加超过150毫升、200毫升、250毫升、300毫升或350毫升。更优选地，增加超过400毫升、450毫升、500毫升或550毫升。最优选地，本发明的化合物使谷值FEV1相对于安慰剂的谷值FEV1增加超过580毫升、620毫升或660毫升，在以单次超大剂量给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物(以单次剂量形式或以持续每日吸入一次或两次形式的适当剂量施用)使患者的谷值FEV1(视疾病的严重程度、基线FEV1值以及治疗持续时间而定)相对于施用给所述患者安慰剂时所测量到的谷值FEV1增加超过3％。优选地，施用本发明的化合物使谷值FEV1相对于安慰剂的谷值FEV1增加超过5％、7％或9％。更优选地，增加超过11％、13％或15％。最优选地，本发明的化合物使谷值FEV1相对于安慰剂的谷值FEV1增加超过17％、19％或21％，在以单次超大剂量给药时尤其是如此。
通常，本发明的化合物通过吸入来施用。本发明的化合物优选通过由吸入器或喷雾器吸入来施用。
通常，本发明的化合物处于包含任何适合的赋形剂或医药学上可接受的载剂的医药组合物中，并且呈适合于吸入的干粉或溶液形式。
通常，本发明的化合物在每次吸入时所施用的量等价于用干粉吸入器所施用的25微克或更少的计量标称剂量。术语“计量标称剂量”是指递送装置的计量室中所含的药物的量，且通常表示为每次吸入的量。致动后，药物离开所述装置且以所谓“喷射剂量”使患者可用，由于装置的力学性质，故所述喷射剂量通常小于计量标称剂量。
通常，本发明的化合物是以单次剂量治疗形式或以每日一次或多次剂量的持续治疗形式施用，优选为每日1次至4次剂量，更优选为每日1次至2次剂量，甚至更优选为每日1次剂量。
通常，式(I)的羟基喹啉酮衍生物选自(R，S)5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮以及5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮。
式(I)的羟基喹啉酮衍生物优选以R-对映异构体形式存在。
或者，式(I)的羟基喹啉酮衍生物以S-对映异构体形式存在。
通常，本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的羟基喹啉酮衍生物的医药学上可接受的盐。优选地，本发明的化合物是如本文所定义的式(I)的羟基喹啉酮衍生物的甲磺酸盐、单萘二磺酸盐或半萘二磺酸盐。
优选地，式(I)的羟基喹啉酮衍生物选自下列化合物之一：5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1(R)-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐或其医药学上可接受的溶剂合物，以及5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1(R)-羟基-乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸盐或其医药学上可接受的溶剂合物。
通常，所述化合物与治疗有效量的另一种治疗剂共同施用。
所述另一种治疗剂通常是皮质类固醇(corticosteroid)、抗胆碱剂及/或PDE4抑制剂。
适合的PDE4抑制剂的实例为马来酸氢苯芬群(benafentrinedimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverinehydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-侧氧基乙酰胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基胺基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N，N-二甲基胺甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基胺甲酰基)-4-侧氧基-1，4-二氢-1，8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、CDC-801、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003，22(增刊45)：摘要2557)以及PCT专利申请案第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO 2005/049581号、第WO 2005/123693号以及第WO 2005/123692号中所要求保护的盐。
适合的皮质类固醇以及糖皮质激素(glucocorticoid)的实例为泼尼龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸卤泼尼松(halopredoneacetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、氢皮质酮(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、棕榈酸地塞米松(dexamethasonepalmitoate)、替泼尼(tipredane)、醋丙氢皮质酮(hydrocortisoneaceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasonedipropionate)、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、法呢酸泼尼龙(prednisolone farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸地泼罗酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸卤倍他索(halobetasol propionate)、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松(prednisone)、地塞米松磷酸钠(dexamethasonesodium phosphate)、曲安西龙(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羟基-17α-[2-(甲基硫基)乙酰氧基]-4-孕甾烯-3，20-二酮、消异丁酰基环索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、乙酸氢皮质酮(hydrocortisone acetate)、氢皮质酮丁二酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、NS-126、泼尼龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)以及丙酸丁酸氢皮质酮(hydrocortisone probutate)、泼尼龙间磺酸基苯甲酸钠(Prednisolonesodium metasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)。
适合的M3拮抗剂(抗胆碱剂)的实例为噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、扎非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵(aclidinium)盐，更优选为阿地溴铵)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-吨-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、2-侧氧基-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-甲酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲酰基]乙基]胺甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-侧氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-[2-侧氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶鎓、三氟乙酸N-[1-(3-羟基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰基)苯基]胺甲酰基]-L-酪胺酰胺、UCB-101333、默克公司(Merck)的OrM3、7-内-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、碘化3(R)-[4，4-双(4-氟苯基)-2-侧氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯啶鎓、来自Novartis的溴化反-4-[2-[羟基-2，2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2，4*]壬烷9-甲基-9H-茀-9-甲酸酯盐，其全部均可任选地呈其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式，且可任选地呈其药理兼容性酸加成盐的形式。在所述盐中，氯化物、溴化物、碘化物以及甲磺酸盐为优选的。
尤其优选的其它治疗剂由以下化合物所构成的组中选出：糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵盐，优选为阿地溴铵)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-吨-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐、咯利普兰、罗氟司特、西洛司特以及PCT专利申请案第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO 2005/049581号、第WO 2005/123693号以及第WO 2005/123692号中所要求保护的化合物。
因此，本发明的一个方面提供如本文所定义的本发明的化合物以及皮质类固醇，其同时、同时分别或依序用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
本发明还提供本发明的化合物，其用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化，其中本发明的化合物与皮质类固醇是共同施用的。
本发明还提供皮质类固醇，其用于通过与本发明的化合物共同施用而如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
尤其优选的皮质类固醇为由糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所构成的组选出的皮质类固醇。
本发明的另一方面提供如本文所定义的本发明的化合物以及抗胆碱剂以及可任选的皮质类固醇，其同时、同时分别或依序用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
本发明还提供如本文所定义的本发明的化合物，其用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化，其中本发明的化合物与抗胆碱剂以及可任选的皮质类固醇是共同施用的。
本发明还提供抗胆碱剂，其用于通过与本发明的化合物以及可任选的皮质类固醇共同施用而如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
尤其优选的抗胆碱剂为由噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐以及1-(2-苯乙基)-3-(9H-吨-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐所构成的组选出的抗胆碱剂。可任选的皮质类固醇优选由糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所构成的组中选出。
本发明的又一方面提供如本文所定义的本发明的化合物以及PDE4抑制剂以及可任选的皮质类固醇及/或抗胆碱剂，其同时、同时分别或依序用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
本发明还提供如本文所定义的本发明的化合物，其用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化，其中本发明的化合物与PDE4抑制剂以及可任选的皮质类固醇以及抗胆碱剂是共同施用的。
本发明还提供PDE4抑制剂，其用于通过与本发明的化合物以及可任选的皮质类固醇及/或抗胆碱剂共同施用而如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
尤其优选的PDE4抑制剂为由咯利普兰、罗氟司特、西洛司特以及PCT专利申请案第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO2005/049581号、第WO 2005/123693号以及第WO 2005/123692号中所要求保护的化合物所构成的组中选出的PDE4抑制剂。可任选的皮质类固醇优选由糠酸莫美他松、环索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所构成的组中选出。可任选的抗胆碱剂优选由噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐以及1-(2-苯乙基)-3-(9H-吨-9-基羰氧基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐所构成的组中选出。
本发明的尤其优选实施例提供如本文所定义的本发明的化合物以及治疗有效量的3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐以及可任选的皮质类固醇及/或PDE4抑制剂，其同时、同时分别或依序用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
还提供如本文所定义的本发明的化合物，其用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化，其中本发明的化合物与治疗有效量的3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐以及可任选的皮质类固醇及/或PDE4抑制剂是共同施用的。
还提供治疗有效量的3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐，其用于通过与本发明的化合物以及可任选的皮质类固醇及/或PDE4抑制剂共同施用而如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
本发明的另一个尤其优选的实施例提供如本文所定义的本发明的化合物以及治疗有效量的糠酸莫美他松以及可任选的抗胆碱剂及/或PDE4抑制剂，其同时、同时分别或依序用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
还提供如本文所定义的本发明的化合物，其用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化，其中本发明的化合物与治疗有效量的糠酸莫美他松以及可任选的抗胆碱剂及/或PDE4抑制剂是共同施用的。
还提供治疗有效量的糠酸莫美他松，其用于通过与本发明的化合物以及可任选的抗胆碱剂及/或PDE4抑制剂共同施用而如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
本发明的另一个实施例提供如本文所定义的本发明的化合物、皮质类固醇、抗胆碱剂以及PDE4抑制剂，其同时、同时分别或依序用于如本文所定义使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化。
通常，所述患者罹患呼吸道疾病(诸如哮喘或COPD)及/或降低肺功能的疾病。
通常，包含本发明的化合物以及医药学上可接受的载剂的医药组合物适于通过吸入来施用且还可包含治疗有效量的一种或多种如本文所定义的其它治疗剂。然而，可能存在任何其它形式的局部、胃肠外或经口施用。施用吸入的剂型体现了优选施用形式，在肺部疾病或病症的疗法中尤其是如此。
医药组合物可按照药剂学技术中熟知的任一方法来制备。所有方法均包括使活性成份与载剂结合的步骤。一般而言，通过使活性成份与液体载剂或细粉状固体载剂或这两者均匀且紧密地结合且接着(必要时)使产物成型为所需形式来制备医药组合物。
用于干粉形式的医药组合物的载剂通常选自淀粉或医药学上可接受的糖(诸如乳糖或葡萄糖)。乳糖为优选的。
其它适合的载剂可见于Remington：The Science and Practice ofPharmacy，第20版，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，Pa.，200中。
用于吸入的医药组合物借助于吸入器(诸如干粉吸入器、气溶胶或喷雾器)来递送。所述吸入器通常被构造为在致动后递送治疗有效量的一种或多种如本文所定义的其它治疗剂。
将本发明的化合物包装于吸入器中可适合于单位剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，本发明的化合物可预先计量或在使用时计量。
吸入器通常为单次剂量吸入器、多单位剂量吸入器或多剂量装置吸入器。
用于通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可(例如)提供于(例如)明胶的胶囊以及药筒(cartridge)或(例如)层压铝箔的泡罩(blister)中，以用于吸入器或吹入器中。
干粉吸入器分为三组：(a)单次剂量、(b)多单位剂量以及(c)多剂量装置。
对于第一类型(a)的吸入器，单次剂量已由制造商称量至小容器中，其主要是硬明胶胶囊。胶囊必须由独立盒子或容器取得且插入吸入器的接收区中。接着，胶囊必须用针或切刀(cutting blade)打开或穿孔以允许在吸入期间一部分吸入空气流穿过胶囊以带走粉末或借助于离心力通过这些开孔由胶囊排出粉末。吸入后，空胶囊必须再次从吸入器移除。插入以及移除胶囊通常需要拆开吸入器，此操作对于一些患者可能是困难及麻烦的。
与使用硬明胶胶囊吸入粉末有关的其它缺点是(a)防止由周围空气吸收水分的能力弱、(b)与在胶囊预先暴露于极端相对湿度(这会引起断裂或凹痕(indenture))后打开或穿孔有关的问题以及(c)可能吸入胶囊片段。此外，对于多种胶囊吸入器，已报导不完全排出(例如Nielsen等人，1997)。
如WO 92/03175中所述，一些胶囊吸入器具有仓匣(magazine)，可由所述仓匣将各个胶囊转移至接收室，在所述接收室中进行穿孔以及排空。其它胶囊吸入器具有这样的旋转仓匣，其带有可与空气导管相对应以排出剂量的胶囊室(例如WO91/02558以及GB 2242134)。其包括多单位剂量吸入器(b)以及泡罩式吸入器的类型，其在盘状物或带状物上供应有限量的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，泡罩式吸入器提供对药剂较好的防潮保护。通过在覆盖物以及泡罩箔上进行穿孔或通过剥开覆盖箔来获得粉末。当使用泡罩式带状物替代盘状物时，可增加剂量数目，但患者更换空带状物是不方便的。因此，具有所并入的剂量系统的所述装置通常是抛弃式的，其包括用于传送带状物且打开泡罩袋的技术。
多剂量装置(c)不含有预测量的含药剂粉末。其由相对大的容器以及必须由患者操作的剂量测量组件(dose measuring principle)组成。所述容器带有通过体积排送(volumetric displacement)而单独地与粉末主体分离的多个剂量。存在多种剂量测量组件，包括可旋转膜(例如EP0069715)或盘状物(例如GB 2041763；EP 0424790；DE4239402以及EP 0674533)、可旋转圆筒体(例如EP 0166294；GB2165159以及WO 92/09322)以及可旋转锥台(例如WO 92/00771)，全部均具有必须填充来自容器的粉末的空腔。其它的多剂量装置具有测量活塞，其具有局部或圆周凹槽以将一定体积的粉末由容器排送至递送室或空气导管中(例如EP 0505321、WO 92/04068以及WO92/04928)；或测量滑块，诸如Novolizer SD2FL(例如Sofotec)，也称为Genuiar其在以下专利申请案中有描述：第WO97/000703号、第WO03/000325号以及第WO03/061742号。
可再现剂量测量是多剂量吸入装置的主要关注事项之一。粉末调配物必须表现出良好且稳定的流动性质，因为剂量测量杯或空腔的填充主要受重力的影响。对于再装载型单次剂量吸入器以及多单位剂量吸入器，剂量测量精确度以及再现性可由制造商确保。另一方面，多剂量吸入器可含有明显更高次数的剂量，而一般可减少装填剂量的处理次数。
因为多剂量装置中的吸入空气流通常径直穿过剂量测量空腔，且因为多剂量吸入器的大且刚性的剂量测量系统不能由该吸入空气流搅动，所以容易由空腔带走粉末团块且在排出期间产生极少的松团作用(de-agglomeration)。
因此，独立崩解构件是必需的。然而，实际上，其不总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高次数的剂量，故必须使粘附在空气导管的内壁以及松团构件上的粉末最少化且/或必须可能地定期清洁这些部件，而不影响装置中的剩余剂量。一些多剂量吸入器具有抛弃式药物容器，其可在已服用规定次数剂量后进行更换(例如WO97/000703)。对于具有抛弃式药物容器的所述半永久性多剂量吸入器，对防止药物积聚的要求甚至更严格。
有利的是，用于通过吸入施用的药剂具有受控的粒径。用于吸入支气管系统中的最优选粒径通常为1-10微米，优选为2-5微米。当吸入到达小气管时，尺寸大于20微米的粒子一般过大。为获得这些粒径，可通过常规方法(例如通过微粉化)来减小所产生的活性成份的粒子尺寸。所需部分可通过空气分级或者过筛而分离出。所述粒子优选为结晶形式。
由于微粉化粉末的不良流动性以及极端凝聚倾向而难以实现其高剂量再现性。为改善干粉组合物的效率，粒子在吸入器中时应较大，但在排出至呼吸道中时应较小。因此，一般使用诸如乳糖或葡萄糖等赋形剂。在本发明中，赋形剂的粒径通常将比吸入的药剂大得多。当赋形剂为乳糖时，其通常以经研磨的乳糖(优选为结晶α乳糖单水合物)形式提供。
除了通过干粉吸入器施用，本发明的组合物还可用喷雾器、定剂量吸入器以及气溶胶施用，其经由气体推进剂或借助于所谓雾化器来操作，由此可在高压下喷射药理活性物质的溶液从而产生可吸入粒子的薄雾。所述喷雾器(例如)描述于WO 91/14468以及WO 97/12687中。
这些液体调配物一般含有合适的载剂，其可为用于MDI施用的推进剂或用于经由喷雾器施用的水。调配物可包含其它组份，诸如防腐剂(例如苯扎氯铵、山梨酸钾、苯甲醇)；pH值稳定剂(例如酸性剂、碱性剂、缓冲剂体系)；等渗稳定剂(例如氯化钠)；表面活性剂以及湿润剂(例如聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯)；及/或吸收增强剂(例如壳聚糖、透明质酸、表面活性剂)。调配物还可含有添加剂以改善其它活性化合物在与本发明的盐混合时的溶解性。溶解性增强剂可包括诸如环糊精、脂质体或共溶剂(诸如乙醇、甘油以及丙二醇)之类的组份。
其它适用于本发明的活性盐的调配物的载剂可见于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams &Wilkins，Philadelphia，Pa.，2000中。
加压气溶胶组合物一般填充至装备有阀门(尤其为计量阀)的罐中。罐可任选地涂有塑料材料，例如WO96/32150中所述的氟碳聚合物。将罐与适合于口腔内递送的致动器配合。
本发明还提供一种使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的化合物，所述化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(即式(I)的羟基喹啉酮衍生物)或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，
本发明还提供化合物在制造用于使人类患者的肺功能(尤其是FEV1)正常化的药剂中的用途，所述化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(即式(I)的羟基喹啉酮衍生物)或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，
实例1
临床II期研究：利用随机化双盲、双模拟、安慰剂以及活性比较组控制的交叉试验评价哮喘患者所吸入的单次剂量的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐的活性、安全性、耐受性以及药物动力学。
方法：将在筛选前诊断患有如2006 GINA准则所定义的轻度至中度持续性哮喘至少6个月且FEV1为预计正常值(根据Quanjer等人1993)的61％-85％的人随机化进行这样的处理次序，其包括：施用单次剂量的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸盐(在Cyclohaler
Figure BPA00001423095500272
装置中以25微克的计量标称剂量)；施用两次(时间点为0小时以及12小时)沙美特罗(在Cyclohaler
Figure BPA00001423095500273
装置中以50微克的计量标称剂量)以及借助于干粉吸入器给所有人施用安慰剂。肺功能量测包括(通过肺活量测量法)FEV1、PEF、FVC、FEF25-75、以及(通过身体体积描记术)sGaw以及Raw。
结果：25位男性(18至70岁)参与研究。与安慰剂以及沙美特罗相比，5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(25微克)显著增加平均峰值以及谷值FEV1。惊人的是，与即使以两次剂量施用的沙美特罗相比，平均谷值FEV1的增加也具有统计学意义。所获得的未校正描述性数据示于下表中。
峰值FEV1
Figure BPA00001423095500281
谷值FEV1
Figure BPA00001423095500282
如图1中所示，在整个24小时的时期内，观察到如上述FEV1值所示的肺功能显著正常化，且产生临床相关效果。用PEF、FVC、FEF25-75、sGaw以及Raw可看到类似趋势。
结论：单次剂量的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮(25微克)引起出乎意料地大且持久的支气管扩张作用并且快速起效，这使得肺功能显著正常化。这由所获得的高FEV1值得到证明，所述FEV1值显著高于由沙美特罗所产生的值。

Claims (3)

1.一种化合物，该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于通过吸入使人类患者的肺功能正常化。
2.一种化合物，该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于通过吸入而作为对用支气管扩张剂治疗反应不足的慢性呼吸患者的维持疗法。
3.一种化合物，该化合物为外消旋体、立体异构体或立体异构体混合物形式的5-(2-{[6-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羟乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物用于通过吸入而作为呼吸紧急情况的急救药物。
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