TW201031408A - Novel methods - Google Patents

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201031408 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於使患者之肺功能正常化的方法。 【先前技術】 5·(2·{[6Κ2,2-二氣苯基乙氧基）己基]胺基}_1_經乙 基)-8-經基啥琳-2(1Η)-_是一種有效、長效以及選擇性β] 腎上腺素激導性受體促效劑。其描述於WO 2006/122788 中。其為以下式（I)之羥基喹啉酮衍生物

⑴。 此化合物之鹽形式描述於WO 2008/095720中。 、目别可用之長效β2腎上腺素激導性受體促效劑包含 沙美特羅（salmeterol) (2-(經甲基經基·2_[6·(4苯基 丁氧基）己基胺基]乙基}苯紛）以及福莫特羅（f〇rm〇ter〇1) (N-[2-經基羥基么叫4-甲氧基苯基)丙_2_基胺基]乙 基]苯基]甲醯胺）。 旦存在多種可量測患者之肺功能的方法。此等方法包含 量測^者之峰流量、身體體積描記術以及肺活量測量法。 肺活畺/則法包括量測患者可吸入或呼出之空氣的量及/ ，，度〃基礎肺活量測量法測試—般包括患者盡其所能深 W 口錢接著向裝備有感應11之吹嘴中呼氣，該等感應 201031408 器可量測排出空氣之體積及/或速度。可以此方式測定之肺 功能的適用度量是患者之FEV1值。1秒用力呼氣量 (Forced Expiratory Volume in 1 second ; FEV1)是患者在 1 秒内可呼出之最大空氣量。具有特定體重以及身高之正常 健康人所預期的參考FEV1值是以下文章中所公開之值： Quanjer 等人 the European Respiratory Journal:第 6 卷，增 刊 16，第 5-40 頁，1993 年 3 月且名稱為 “Lung Volumes and

Forced Ventilatory Flows - Report Working Party -Standardization of Lung Function Test - European

Community for Steel and Coal - Official Statement of the European Respiratory Society”。 肺功能降低可能由多種不同病因介導。其通常與諸如 哮喘或慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)之呼吸道病症相關，但其亦可能由神經 或肌肉性病症（諸如肌肉營養不良）產生，或甚至在如胃-食管逆流（gastro-oesophageal reflux )之情況下產生。 罹患肺功能降低之患者通常經歷呼吸不適以及困難 (呼吸困難）者射運械進行其正常日常活動之 能力具有極大f彡響’尤其是若由慢性疾剌起時。從長遠 觀點來看，耐受運動之能力降低會導致肥胖以及心血管病 症其對於夜間維持足夠肺功能亦很重要。夜間低阳V! 及困難以及睡眠障礙之事件。急性肺功能 導致死亡了中可能是危及生命之情況且甚至因窒息而 5 201031408 因此，需要治療患者以使其肺功能正常化，尤盆增加 其:FEV1值’使其接近正常健康患者所預期之值。^方 式使患者之肺功能正常化可改善其白天與夜間之生活品 質，緩解呼吸不適以及困難，且增加對運動之耐受性。亦 需要在嚴重急性呼吸困難以及窒息之情況下迅速使肺功能 正常化。 已發現5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺 基}-1-每乙基)_8_經基啥琳-2(1H)-酮在增加經歷肺功能降 低之患者的肺功能以及尤其FEV1方面具有驚人地高功 效。5-(2-{[6-(2,2-一氟本基乙氧基）己基]胺基卜卜經乙 基)-8-經基啥淋-2(1H)-嗣可使患者之肺功能以及fevi正 常化至實質上正常健康人所預期之值。5_(2_{[6_(2,2_二氣 -2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1_經乙基)_8_經基喧^_2(ih)_ 酿I改善FEV1之功效比使用其他已知長效β促效劑（i〇ng acting beta agonist ; LABA)(諸如沙美特羅）所觀察到之 功效大得多。 【發明内容】 因此’在第一實施例中，本發明提供一種化合物或其 醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，所述化合物為 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}小羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮且呈外消旋體、立體異構體或立體異構 體混合物之形式，其用於藉由吸入使人類患者之肺功能正 常化。 6 201031408 根據本發明之尤其較佳實施例，本發明之化合物尤其 適用於治療具有頑固性呼吸道症狀之患者；適用於對用支 氣管擴張劑（諸如長效腎上腺素激導性促效劑）治療反 應不足之患者的維持療法；或適用於治療具有嚴重肺功能 降低之患者。 本發明之另一較佳實施例是5-(2-{[6-(2,2-二氟_2·苯 基乙氧基）己基]胺基}_1_經乙基)_8_經基啥琳_2(111)-嗣亦可 短期地用作急救藥物（rescue medication )’例如在呼吸緊 急情況下。 ' 【實施方式】 術語“治療有效量（therapeutically effective amount) ”是指當向需要治療之患者投與時足以實現治療 之量。 如本文中所使用’“超大劑量（SUpramaximal d〇Se ) ” 為等於或大於產生特定化合物之最大作用的劑量之劑量。 術語“適當劑量（appropriate dose)，，是指認為治療 特定患者所必需之劑量。其可為含有“治療有效量”或 “超大劑量”之劑量，此視疾病、患者、肺功能之初始水 準、治療持續時間或投藥頻率而定。 5-(2-{[6·(2,2-二氟-2·苯基乙氧基）己基]胺基卜i_經乙 基)-8-羥基喹啉_2(1Η)-酮之功效如此高以致其宜用於具有 肺功能降低之各種患者而與病因無關。此包含具有頑固性 (亦即難以治療）呼吸道症狀（諸如持續性呼吸困難、咳漱 201031408 ===者’或如下靖定義之具有尤其嚴重肺功能 輸樹慢性肺功 時間且可藉由每日ttt，因為其具有長作用持續 . 夂來投與。此外，由於本發明 瞥二去私道:/、目剐可用於增加肺功能之藥物（諸如β-^促效劑、抗膽驗劑U她祕細Cag二 ΐ二ί ίί劑）相比高得多’故其可用㈣療對所 者。以下實例展林發明之化合物 子FEV1產生之作用比沙美特羅大得多。 認為當^者持續具有症狀時或當患者之FEV1值低於 下文所=正常化(n〇rmalised)”值時，儘管用適當劑 量之支氣官擴張劑進行治療’患者亦對㈣藥物治療或用 於改善肺功能之其他藥物的反應不足。 通常，如本文中所使用，對用支氣管擴張劑治療反應 不足的患者是在每日兩次用50微克沙美特羅治療後FEV1 值低於以下所示之正常化值的患者。當在單次吸入4〇〇微 克沙丁胺醇（salbutamol)後患者之FEV1值未增加200毫 升或更多時’亦認為所述患者對支氣管擴張劑且更特定言 之對β-腎上腺素激導性促效劑之反應不足。 此外’由於其高功效以及快速起效（顯然比沙美特羅 之一快），故5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺 基Μ-經乙基)·8-羥基喹淋-2(1Η)-酮在可能會因窒息致死 之呼吸緊急情況（例如嚴重哮喘發作、運動誘發性支氣管 201031408 收縮或過敏性反應）中具有作為急救藥物的潛在救生益 處。在此等情況下’與其他常用作急救藥物之β_腎上腺素 激導性促效劑（如沙丁胺醇）相比，使用本發明之化合物 尤其有利。本發明之化合物的大而快的作用持續長得多的 時間，此有助於減少急性肺功能降低及其他緊急情況之復 發。 術語“醫藥學上可接受之鹽”是指由投與患者（諸如 0 哺乳動物）可接受之鹼或酸製備的鹽。所述鹽可衍生自醫 藥學上可接受之無機鹼或有機鹼以及醫藥學上可接受之無 機酸或有機酸。 衍生自醫藥學上可接受之酸的鹽包含乙酸、苯磺酸、 苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄 糖酸、麵胺酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、 杏仁酸、曱磺酸、黏酸、萘_1，5-二磺酸（萘二磺酸鹽）、硝 酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、 xinafoic (1-羥基_2_萘甲酸）鹽以及其類似鹽。尤其較佳為 仿生自反丁稀一酸、氫溴酸、鹽酸、乙酸、硫酸、甲確酸、 萘-1，5-二磺酸、xinaf〇ic以及酒石酸之鹽。最佳為衍生自 甲橫酸以及萘-1，5-二續酸之鹽。 衍生自萘-1，5-二磺酸之鹽通常是單萘二磺酸鹽 (mononapadisylate)或半萘二磺酸鹽（heminapadisylate) 以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。 通吊’本發明之化合物的萘-1,5-二續酸鹽具有式 (II): ' ’、 9 201031408

衍生自曱磺酸之鹽亦稱為曱磺酸鹽。 衍生自醫藥學上可接受之無機鹼的鹽包括鋁、銨、 妈、銅、鐵、亞鐵、鐘、鎮、猛、亞猛、卸、納、辞鹽以 及其類似物鹽。尤其較佳為銨、齊、鎮、卸以及鈉鹽。 衍生自醫藥學上可接受之有機鹼的鹽包含一級、二級 以及三級胺之鹽，所述胺包含經取代之胺、環胺、天然存 在之胺以及其類似物，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽 鹼、N，N’-二苯甲基乙二胺、二乙胺、2_二乙胺基乙醇、2_ 二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N_乙基嗎啉、N_乙基哌 咬、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺（hydrabamine)、 異丙胺、離胺酸、甲基葡糖胺、嗎淋、π底嗓、痕咬、多元 胺樹月旨、普魯卡因（pr〇caine )、嗓吟、可可豆驗 (theobromine )、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺 (tromethamine)以及其類似物。 術語“溶劑合物”是指由一或多個溶質分子（亦即本 發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽）與一或多個溶劑 分子所形成之複合物或聚集體。所述溶劑合物通常是具有 實質上固定之溶質溶劑莫耳比的、结晶固體。代表性溶劑包 201031408 含例如水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸以及其類似物。當 ' 溶劑是水時，所形成之溶劑合物是水合物。 田 本發明之化合物含有對掌性中心。因此，其可以外消 旋混合物、對映異構體或富集一或多種立體異構體之混合 物的形式使用。如所述及主張之本發明的範疇涵蓋本發明 之化合物的外消旋形式以及個別對映異構體與立體異構體 富集混合物。 ' ❹ 最佳對映異構體是5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基) 己基]胺基經乙基)·8-經基啥琳_2(1H)-酮。 應瞭解，術語“或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物意欲包含鹽以及溶劑合物之所有排列，諸如本發明化 合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。 如本文中所使用，提及“使人類患者之肺功能正常 化詳s之意謂增加FEV1低於如下文所定義之預計正常 值之患者的FEV1，實質上增加至所述患者之預計正常 FEV1。 患者之預計正常FEV1可基於患者之年齡、身高以及 性別而確定。因此，年長患者之FEV1值通常比具有相同 身高以及性別之年輕患者低。較高患者之FEV1值通常比 具有相同年齡以及性別之較矮患者高。女性患者之FEV1 值通常比具有相同年齡以及身高之男性患者低。 確定患者之預計正常FEV1是胸科醫師之完全常規工 作。通常’藉由演算法或藉由查閱預計正常FEV1值之標 準表’使用患者之身高、年齡以及性別來確定患者之正常 11 201031408 所絲格歧可用且是上述Qua咖等 研九的基礎。_此研究，可藉祕 來= 常人類之預計FEV1: Μ料來计异正 -男十生：4.3 Η-0.029 A-2.49 -女性：3.95 Η- 0.025 A-Z6 其中H=身高（公尺）且八=年齡（歲）。 之預=常tf。帽制，參4鱗林絲確定患者

通常藉由肺活量測量法以實驗方式 膽。藉由肺活量測量法來測定㈣是胸科醫學〜技= 熟^之標準技術。在評估投與_後之肺魏時，一般在 ，藥後以有規律的時間間隔來測定患者之FEVb當確定 樂劑之功效時，可進行之尤其適用的量測是基線fevi、 峰值FEV1以及谷值FEV1。 如本文中所使用，基線FEV1是投與藥劑之前患者之 FEV1。

如本文中所使用，峰值FEV1是在投與藥劑後最初3、 5小時期間患者之最大FEV卜舉例而言，為測定投與 ，劑後最初3小軸之最大FEV1，在最初3小時内定時 量測患者之FEV1，例如每3〇分鐘量測一次。 如本文中所使用，谷值FEV1是在投與藥劑（例如本 發明之化合物）後22與24小時之間所量測的患者之 FEV1。23小時是量測適合於每曰投與一次之化合物之谷 值FEV1的適當時間點，但在此情況下同樣可接受之替代 12 201031408 性時間點是投藥後22或24小時。投藥後23以及24小時 所量測到之FEV1值的平均值亦是谷值FEV1之常見參考 值。 藉由本發明之化合物使肺功能正常化的患者通常具 有小於所述患者之預計正常FEV1的90%之基線FEV1(亦 即在投與化合物之前）。在特定實施例中，基線FEV1小於 所述患者之預計正常FEV1的85%或80%或75%。在其他 實施例中，基線FEV1小於所述患者之預計正常FEV1的 70% 或 65 % 或 60%。 在下文所述之臨床試驗的情況下，根據Bateman等人，

Eur. Resp. J.，31(1):143.178, 2008中由全球哮喘防治創議 (Global Initiative for Asthma，GINA)公開之準則，對應於 患有輕度至中度持續性哮喘之患者的患者之基線FEV1是 預計值之61%至85%。 鑒於使用輕度/中度患者在此試驗中所觀察到之化合 物的極高功效，顯然特別受益於本發明之一組患者是患有 尤其嚴重肺功能降低之患者。按照關於FEV1值之GINA 準則（可應用於任何病因之肺功能降低），此將為基線FEV1 等於或低於所述患者之預計正常FEV1的60%之患者的情 況。 從臨床觀點來看’若（視疾病之嚴重程度、基線FEV1 值以及治療持續時間而定）一群人類患者之平均FEV1增 加至比所述組患者之平均預計正常FEV1低不小於某一百 分比的值，則所述患者之肺功能通常得到“正常化，，。當 13 201031408 „者之平均FEV1值相對於患者之平均基線fevi 目對於#续患者安_時顺得之平均FEV1值增加某 ^篁^亳升叶或以百分比計）時，亦達成肺功能以及FEV1 化。因此，以下段落中對於個別患者所述之特定 值應自此臨床觀點來解釋。 因此，若（視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及治 療持續時㈣定）人類患者之平均峰值FEV1增加至比所 述患者之爾正f FEV1低科於3()%雜，較佳増加至 比所述患者之預計正f FEV1低不小於25%或篇或15% 的值，更佳增加至比所述患者之平均預計正常FEV1低不 小於10%或5%的值，則所述患者之肺功能以及FEV1通 得到“正常化”。 在每日投藥一次之情形下，本發明之化合物通常將在 早晨投與。因此，正常化之峰值FEV1將在數小時内（亦 即在2至5小時内），在一天中患者需要具有適於進行其正 常曰常活動之最大肺功能之時達到。 此外，若（視疾病之嚴重程度以及基線17]£¥1值而定） 人類患者之谷值FEV1增加至比所述患者之預計正常 FEV1低不小於40%的值，較佳增加至比所述患者之預計 正常FEV1低不小於35%或30%或25%的值，更佳增加至 比所述患者之預計正常FEV1低不小於15%或10%的值， 則所述患者之肺功能以及FEV1通常得到“正常化，’。 在每日投藥一次之情形下，此等正常化之谷值FEV1 將足以使患者具有平靜的睡眠而無夜間啤吸困難之事件並 201031408 且無需任何其他支氣管擴張劑投藥。

W 如上文所述，本發明之化合物藉由使患者之峰值以及 谷值FEV1增加至投與本發明之化合物之前的患者之基線 FEV1以上而使肺功能正常化。本發明之化合物亦藉由使 患者之峰值以及谷值FEV1增加至投與患者安慰劑時所獲 付之峰值以及谷值FEV1以上而使肺功能正常化。 通常，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 ❹ 日吸入一次或兩次形式的適當劑量投與）使患者之峰值 FEV1 (視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及治療持續時 間而定）相對於患者之基線FEV1增加超過4〇〇毫升。較 佳地’投與本發明之化合物使峰值FEV1相對於基線FEV1 增加超過450、500或550毫升。更佳地，增加超過6〇〇、 650或700毫升。最佳地，本發明之化合物使峰值ρΕνι 相對於基線FEV1增加超過750或800毫升，尤其在以單 次超大劑量形式給與時。 通常，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 曰吸入一次或兩次形式的適當劑量投與）使患者之峰值 FEV1 (視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及^療持續時 間而定）相對於所述患者之基線FEV1增加超過9%。較佳 地’投與本發明之化合物使峰值FEV1相對於基線FEV1 增加超過12%、15%或18%。更佳地，增加超過21%或 24%。最佳地，本發明之化合物使峰值FEVi相對於其線 FEV^加超過μ，尤其在以單次超大劑量形式給與二寺。 通常，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 15 201031408 曰吸入—次或兩次形式的適當劑量投與）使患者之谷值 * FEV1 (視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及治療持續時 。 間而定）相對於所述患者之基線FEV1增加超過150毫升。 較佳地’投與本發明之化合物使谷值FEV1相對於基線 FEV1增加超過2〇〇、250或3⑻毫升。更佳地，增加超過 350、400或450毫升。最佳地，本發明之化合物使谷值 FEV1相對於基線FEV1增加超過5〇〇、550或6〇〇毫升， 尤其在以單次超大劑量給與時。 通苇，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 曰吸入一次或兩次形式的適當劑量投與）使患者之谷值 FEV1 (視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及治療持續時 間而定）相對於所述患者之基線FEV1增加超過5%。較佳 地，投與本發明之化合物使谷值FEV1相對於基線FEvi 增加超過7%、9%或11%。更佳地，增加超過 或17%。最佳地，本發明之化合物使谷值砰％相對於基 線FEV1增加超過19%、21%或23% ’尤其在以單次超大 劑量給與時。 （ 通常，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 日吸入一次或兩次形式的適當劑量投與）使患者之峰值 FEVlj視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及治療持續時 而定）㈣於投與所述患者安慰劑時所量測到之峰值 FEV1增加超過250 «升。較佳地，投與本發明之化合物 使峰值FEV1相對於安慰劑之峰值FEV1增加超過綱、35〇 或400毫升。更佳地，增加超過45〇或5〇〇毫升。最佳地， 16 201031408 本發明之化合紐峰值FEV1相對於翅劑之峰值 增加超過55〇或_毫升，尤其在以單次超大劑量给盘時。

❹ 通常，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 日吸m兩次形式_當劑量投與）使患者之峰值 FEV1 (視赫之嚴重程度、基線卩咖似及治療持續時 間而定）相對於投與所述患者安慰劑時所量測到之峰值 FEV1增加超過7%。較佳地，投與本發明之化合物使峰值 FEV1相對於安慰劑之峰值FEV1增加超過9%、ιι%或 13%。更佳地，增加超過15%或17%。最佳地，本發明之 化合物使峰值FEV1相對於安慰劑之峰值FEV1增加超過 19%，尤其在以單次超大劑量給與時。 通常，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 日吸入一次或兩次形式的適當劑量投與）使患者之谷值 FEV1 (視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及治療持續時 間而定）相對於投與所述患者安慰劑時所量測到之谷值 FEV1增加超過1〇〇毫升。較佳地，投與本發明之化合物 使谷值FEV1相對於安慰劑之谷值FEV1增加超過15〇、 200、250、300或350毫升。更佳地，增加超過4〇〇、450、 500或550毫升。最佳地，本發明之化合物使谷值FEV1 相對於安慰劑之谷值FEV1增加超過580、620或660毫 升’尤其在以單次超大劑量給與時。 通常，本發明之化合物（以單次劑量形式或以持續每 曰吸入一次或兩次形式的適當劑量投與）使患者之谷值 FEV1 (視疾病之嚴重程度、基線FEV1值以及治療持續時 17 201031408 與料患者钱料所量_之谷值 FEV1相對祕地’投與本發明之化合物使谷值 f㈣ 谷值FEV1增加超過5%、7%或9%。 更佳地’增加超過11%、13%或15%。最佳 化合物使魏FEV1相躲錢狀 咖、抓或21%，尤其如單讀大缝給^加超過 @ 人物發明德合_由狀紐與。本發明之化 口物較佳藉由自吸入器或喷霧器吸入來投與。 -组通常’本發明之化合物呈包括任何適合之賦形劑或醫 樂予上可接受之載劑的醫藥組合物形式以及呈適合於吸入 之乾粉或溶液形式。 、 ❹ 通书，本發明之化合物在每次吸入時所投與之量等於 用乾粉吸人騎投與之25微克或更少的計量標稱劑量。術 语“計量標稱劑量”是指傳遞裝置之計量室中所含之藥物 的數量且通常表示為每次吸入之數量。致動後，藥物離開 所述裝置且以所謂“喷射劑量”使患者可用，由於裝置之 力學性質，故所述喷射劑量通常小於計量標稱劑量。 通常’本發明之化合物是以單次劑量治療形式或以每 曰—或多次劑量之持續治療形式投與，較佳為每曰i至4 -欠劑量’更佳為每曰1至2次劑量，甚至更佳為每日i次 劑量。 通常’式（I)之羥基喹啉酮衍生物是選自（Rs) 5_(2-{[6-(2,2-二iL·2·苯基乙氧基）己基]胺基卜經乙基)_8_ 羥基喹啉_2(m)-酮以及 5-(2-{[6-(2,2-二--· 18 201031408 ： 己基]胺基}_1(R)_經乙基)-8-經基啥琳-2(1Η)·_。 ' 式（I)之羥基喹啉酮衍生物較佳以R-對映異構體形 式存在。 或者’式（I)之羥基喹啉酮衍生物以S-對映異構體 形式存在。 通常’本發明之化合物是如本文所定義之式（D之羥 基喹啉酮衍生物的醫藥學上可接受之鹽。較佳地，本發明 φ 之化合物是如本文所定義之式（I)之經基喧琳酮衍生物的 甲磺酸鹽、單萘二磺酸鹽或半萘二磺酸鹽。 較佳地’式（I)之羥基喹啉酮衍生物是選自以下之一： 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基卜1⑻-輕基-乙 基)-8-羥基喹啉-2(1Η)-酮半萘二磺酸鹽或其醫藥學上可接 受之溶劑合物，以及5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基] 胺基H(R)-羥基-乙基)-8-經基喹琳-2(1Η)-嗣曱磺酸鹽或其 醫藥學上可接受之溶劑合物。 通常’所述化合物與治療有效量之另一治療劑共投 © 與。 所述另一治療劑通常是皮質類固醇（corticosteroid )、 抗膽鹼劑及/或PDE4抑制劑。 適合之PDE4抑制劑的實例為馬來酸氫苯芬群 (benafentrine dimaleate)、依他唑酯（etaz〇late)、登布茶鹼 (denbufyiline )、咯利普蘭（r〇iipram )、西潘茶鹼 (cipamfylline )、紮達維林（zardaverine )、阿羅茶鹼 (arofylline )、非明司特（filaminast)、泰魯司特（tipelukast)、 19 201031408 托非司特（tofimilast)、吨拉米司特（piclamilast)、托拉芬 群（tolafentrine )、美索普蘭（mesopram )、鹽酸屈他維林 (drotaverine hydrochloride )、利瑞司特（lirimilast )、羅氟 司特（roflumilast )、西洛司特（cilomilast )、奥格司特 (oglemilast )、阿普司特（apremilast )、替托司特 (tetomilast)、非明司特、（R)-(+)-4-[2-(3-環戊基氧基-4·曱 氧基苯基)-2-苯乙基]«比啶（CDP-840 )、N-(3,5-二氯-4-吼啶 基)-2·[1-(4-氟苯曱基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2·侧氧基乙 醯胺（GSK-842470 )、9-(2-氟苯曱基)-N6-曱基-2-(三氟甲 基)腺嘌呤（NCS-613)、N-(3,5_二氣-4-吡啶基)-8-曱氧基喹 啉-5-曱醯胺（D-4418)、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯甲 基]-6-(乙基胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽（V-11294A)、 6-[3-(N，N_二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基 胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽（GSK-256066 )、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙（羥甲基）萘-1-基]-1-(2-曱氧基乙基)吼啶 -2(1H)-嗣（T-440 )、（-)-反-2-[3’-[3-(N-環丙基胺甲酿基)-4_ 侧氧基-1，4-二氮-1，8-p奈咬-1-基]-3-氣聯苯-4-基]環丙炫甲 酸（MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-曱 氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯基)環 己1-_、順[4-氰基-4-(3-環丙基曱氧基-4-二氟1曱氧基苯基) 環己-1-醇、CDC-801、5(S)-[3-(環戊基氧基)-4-曱氧基苯 基]-3(S)-(3-甲基苯甲基）哌啶-2-酮（IPL-455903 )、 ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(增刊 45):摘要 2557)以 及 PCT 專利申請案第 W003/097613 號、第 W02004/058729 201031408 號、第 WO 2005/049581 號、第 WO 2005/123693 號以及第 WO 2005/123692號中所主張之鹽。 適合之皮質類固醇以及糖皮質激素（glucocorticoid) 的實例為潑尼龍（prednisolone )、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、地塞米松（dexamethasone)、地塞 米松填酸納（dexamethasone cipecilate )、萘非可特 (naflocort )、地夫可特（deflazacort )、乙酸鹵潑尼松 (halopredone acetate)、布地奈德（budesonide)、二丙酸倍 氯米松（beclomethasone dipropionate )、氳皮質酮 (hydrocortisone)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、氣 輕松（fluocinolone acetonide )、醋酸氟輕松（fluocinonide )、 特戊酸氯可托龍（clocortolone pivalate )、醋丙甲潑尼龍 (methylprednisolone aceponate )、棕櫚酸地塞米松 (dexamethasone palmitoate )、替潑尼旦（tipredane )、酷丙 氳皮質酮（hydrocortisone aceponate )、潑尼卡醋 (prednicarbate )、二丙酸阿氯米松（alclometasone dipropionate )、鹵米松（halometasone )、續庚甲潑尼龍 (methylprednisolone suleptanate )、糠酸莫美他松 (mometasone furoate)、利美索龍（rimexolone)、法呢酸潑 尼龍（prednisolone famesylate)、環索奈德（ciclesonide)、 丙酸布替可特（butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸 地潑羅酮（deprodone propionate )、丙酸氟替卡松 (fluticasone propionate )、糠酸氟替卡松（fluticasone furoate)、丙酸鹵倍他索（halobetasolpropionate)、氣替潑 21 201031408

諾（loteprednol etabonate )、丁酸丙酸倍他米松 (betamethasone butyrate propionate )、氟尼縮松 (flunisolide )、潑尼松（prednisone )、地塞米松填酸鈉 (dexamethasone sodium phosphate )、曲安西龍 (triamcinolone )、17-戊酸倍他米松（betamethasone 17-valerate)、倍他米松（betamethasone)、二丙酸倍他米 松（betamethasone dipropionate)、21·氯-11 β-經基-17α -[2-(曱基硫基）乙醯氧基]_4-孕甾烯-3,20-二酮、消異丁醯基 環索奈德（Desisobutyrylciclesonide )、乙酸氫皮質酮 (hydrocortisone acetate )、氫皮質酮丁 二酸納 (hydrocortisone sodium succinate)、NS-126、潑尼龍璘酸納 (prednisolone sodium phosphate)以及丙酸丁酸氫皮質酮 (hydrocortisone probutate )、 潑尼龍間磺酸基苯曱酸鋼 (Prednisolone sodium metasulfobenzoate )以及丙酸氯倍他 索（clobetasol propionate ) °

適合之M3拮抗劑（抗膽鹼劑）的實例為噻托錢 (tiotropium )鹽、氧托銨（oxitropium )鹽、氟托錢 (flutropium)鹽、異丙托銨（ipratropium)鹽、格隆錢 (glycopymmium)鹽、曲司按（trospium)鹽、紫非那新 (zamifenacin )、瑞伐托酯（revatropate )、艾帕托酉旨 (espatropate )、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基雙(2 嗔吩基）乙酿氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鑌雙環[2 2 2]辛 烧鹽（尤其阿地銨（aclidinium)鹽，更佳為阿地演錢）、 1-(2-苯乙基)-3-(9H- -9-基幾氧基)-1-氮鑌雙環[2 2 2]辛 22 201031408 烷鹽、2-侧氧基-1，2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸内-8-甲基-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽（DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗓 -1-基)_1_環丁基小羥基-1-苯基丙-2-酮（NPC-14695 )、 Ν-[1·(6-胺基吼啶基曱基）哌啶_4_基]_2(R)-[3,3-二氟 -1(R)_環戍基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺（J-104135)、2(R)-環 戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-曱基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯 胺（J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[l-(4-曱基-3-戊埽 基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺（J-104129 )、1-[4-(2-胺基乙基) 派咬-1-基]-2(R)-[3,3-一氟ί展戊-1(R)-基]-2·經基-2-苯基乙 1-酮（Banyu-280634 )、Ν-[Ν-[2-[Ν-[1-(環己基甲基)哌咬 -3(R)-基甲基]胺曱醯基]乙基]胺曱醯基甲基]_3,3,3·三苯基 丙醯胺（Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸 4-(3-氣雜雙 5哀[3.1.0]己-3-基）-2- 丁快 g旨（Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-侧氧基咪唑啶+ 基]-1-曱基-l-[2-側氧基-2-(3-嗟吩基）乙基]η比嘻咬鎖·、—氣 乙酸N-[l-(3-經基笨曱基）-1-甲基派咬鏽_3(S)-基]-N-[N-[4_(異丙氧基幾基)苯基]胺甲酿基]-L-路胺酿胺、 UCB-101333、默克公司（Merck)之 OrM3、7_内-(2-經基 -2,2-二苯基乙酿氧基)-9,9-二曱基-3-氧雜-9·氮錯三環 [3.3.1.0(2,4)]壬炫鹽、磁化3(尺)-[4,4-雙(4-氟苯基)_2_侧氧 基°米嗤唆-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基）°比洛唆鑌、來自 Novartis之溴化反冰[2-[經基-2,2-(二嗟吩-2-基）乙酿氧 基]-1_甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鏽（412682)、7-(2,2-二 苯基丙酿氧基）-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鏽三環 23 201031408 [3·3.1.〇*2,4*]壬烧鹽、7_經基_7,9,9_三甲基_3氧雜_ 三環[3.3.1.0*2,4*]壬燒9-甲基_9Η_ΙΜ-甲酸g旨鹽，其全部 均視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非異; 以及其混合物之形式，且視情況呈錢理姆性酸加= 之形式。在所中’氣化物、溴化物、破化物 酸鹽為較佳。

尤其較佳之其他治療劑是由以下所構成的族群中選 出：糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、 糠酸氟替卡松、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3_[2_羥基_2,2_雙(2_ 嗟吩基）乙酿氧基]-1-(3-苯氧基丙基)·ΐ_氮鏽雙環[2 2 2]辛 烧鹽（尤其阿地按鹽’較佳為阿地演錄）、1 _(2_苯乙 基)-3-(9H- -9-基羰氧基)-1-氮鏘雙環[2.2.2]辛烷鹽、咯 利普蘭、羅氟司特、西洛司特以及PCT專利申請案第 W003/097613 號、第 W02004/058729 號、第 w〇 2005/049581 號、第 WO 2005/123693 號以及第 w〇 2005/123692號中所主張之化合物。

因此’本發明之一態樣提供如本文所定義之本發明之 化合物以及皮質類固醇，其用於同時、同時分別或依序如 本文所定義使人類患者的肺功能以及尤其FEV1正常化。 亦提供本發明之化合物，其用於如本文所定義使人類 患者的肺功能以及尤其FEV1正常化，其中本發明之化合 物與皮質類固醇共投與。 亦提供皮質類固醇，其用於藉由與本發明之化合物共 投與而如本文所定義使人類患者的肺功能以及尤其FEV1 24 201031408 ： 正常化。 ^ 尤其較佳皮質類固醇為由糠酸莫美他松、環索奈德、 布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所構成的族群 選出之皮質類固醇。 本發明之另一態樣提供如本文所定義之本發明之化 合物以及抗膽鹼劑以及視情況存在之皮質類固醇，其用於 同時、同時分別或依序如本文所定義使人類患者的肺功能 ❹ 以及尤其FEV1正常化。 亦提供如本文所定義之本發明之化合物，其用於如本 文所定義使人類患者的肺功能以及尤其FEV1正常化，其 中本發明之化合物與抗膽驗劑以及視情況存在之皮質類固 醇共投與。 亦提供抗膽鹼劑，其用於藉由與本發明之化合物以及 視情況存在之皮質類固醇共投與而如本文所定義使人類患 者的肺功能以及尤其FEV1正常化。 心 q 尤其較佳抗膽驗劑為由嗟托錢鹽、格隆錄鹽、 2,2-雙(2·噻吩基）乙醯氧基]-H3_苯氧基丙基)_卜氮鑌^ 環[2.2.2]辛烧鹽以及1_(2_苯乙基)_3_(9h_ _9_基幾氧 基)-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷鹽所構成的族群選出之抗^鹼 劑。視情況存在之皮質類固醇較佳由糠酸莫美他松、^索 奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所忐 的族群中選出。 本發明之又一態樣提供如本文所定義之本發明之化 合物以及PDE4抑㈣m及視航存在之皮質_醇及/或 25 201031408 抗膽鹼劑，其用於同時、同時分別或依序如本文所定義使; 人類患者的肺功能以及尤其FEV1正常化。 、 亦挺供如本文所定義之本發明之化合物，其用於如本 文所定義使人類患者的肺功能以及尤其FEV1正常化，其 中本發明之化合物與PDE4抑制劑以及視情況存在之皮質 類固醇以及抗膽鹼劑共投與。 亦提供PDE4抑制劑，其用於藉由與本發明之化合物 以及視情況存在之皮質類固醇及/或抗膽鹼劑共投與而如 本文所疋義使人類患者的肺功能以及尤其正常化。 尤其較佳PDE4抑制劑為由咯利普蘭、羅氟司特、西 洛司特以及pct專利申請案第w〇〇3/〇97613號、第

W02004/058729 號、第 WO 2005/049581 號、第 WO 2005/123693號以及第W0 2005/123692號中所主張之化合 物所構成的族群中選出之PDE4抑制劑。視情況存在之皮 質類固醇較佳由糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、糠 酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所構成的族群中選出。視情 況存在之抗錄雖佳由軌_、格隆銨鹽、3_[2_錄 ❹ _2,2-雙(2-嗟吩基)乙酿氧苯氧基丙基氮鏽雙環 [2.2.2]辛烧鹽以及丨♦苯乙基_9_基幾氧基)小 氮鏘雙環[2.2.2]辛燒鹽所構成的族群中選出。 本發明之尤其較佳實施例提供如本文所定義之本發 明之化合物以及治療有效量之3_[2經基_2,2_雙(I嗔吩基） 乙酿氧基]小(3-苯氧基丙基以氮鑌雙環P 2 q辛烧鹽以及 視情況存在之皮質類固醇及/或咖4抑制劑，其用於同 26 201031408 : 時、同時分別或依序如本文所定義使人類患者的肺功能以 V 及尤其FEV1正常化。 亦提供如本文所定義之本發明之化合物，其用於如本 文所定義使人類患者的肺功能以及尤其FEV1正常化，其 中本發明之化合物與治療有效量之3-[2·羥基_2,2-雙(2-噻 吩基）乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷 鹽以及視情況存在之皮質類固醇及/或PDE4抑制劑共投 ❹ 與。 亦提供治療有效量之3-P-羥基-2,2-雙(2-噻吩基）乙酿 氧基]小(3-本氧基丙基)-1-氮鐵雙環[2.2.2]辛烧鹽，其用於 藉由與本發明之化合物以及視情況存在之皮質類固醇及/ 或PDE4抑制劑共投與而如本文所定義使人類患者的肺功 能以及尤其FEV1正常化。 本發明之另一尤其較佳實施例提供如本文所定義之 本發明之化合物以及治療有效量之糠酸莫美他松以及視情 況存在之抗膽鹼劑及/或PDE4抑制劑，其用於同時、同時 罾 分別或依序如本文所定義使人類患者的肺功能以及尤其 FEV1正常化。 " 亦提供如本文所定義之本發明之化合物，其用於如本 文所定義使人類患者的肺功能以及尤其正常化，其 中本發明之化合物與治療有效量之糠酸莫美他松以及視情 況存在之抗膽驗劑及/或PDE4抑制劑共投與。 亦提供治療有效量之糠酸莫美他松，其用於藉由與本 發明之化合物以及視情況存在之抗膽驗劑及/或咖4抑制 27 201031408 劑共投與而如本文所定義使人類患者的肺功能以及尤其 、 FEV1正常化。 、 ； 本發明之另一實施例提供如本文所定義之本發明之 化合物、皮質類固醇、抗膽鹼劑以及PDE4抑制劑，其用 於同時、同時分別或依序如本文所定義使人類患者的肺功 能以及尤其FEV1正常化。 通常，所述患者罹患呼吸道疾病（諸如哮喘或c〇PD) 及/或降低肺功能之疾病。 通常，包括本發明之化合物以及醫藥學上可接受之載 ⑩ 劑的醫藥組合物適於藉由吸入來投與且可進一步包括治療 有效量之一或多種如本文所定義之其他治療劑。然而，可 月b存在任何其他形式之局部、非經腸或經口施用。施用吸 入劑型體現較佳施用形式，尤其在肺部疾病或病症之療法 中〇 醫藥組合物可依藥劑學技術中熟知之任一方法來製 備。所有方法均包含使活性成份與載劑結合之步驟。一般 而言，醫藥組合物藉由使活性成份與液體載劑或細粉狀固 ❹ 體載劑或兩者均勻且緊密地結合且接著（必要時）使產物 成型為所需形式而製備。 用於乾粉形式之醫藥組合物的載劑通常選自澱粉或 醫藥學上可接受之糖（諸如乳糖或葡萄糖）。乳糖為較佳。 其他適合之載劑可見於Remingt〇1K The Science an(j

Practice of Pharmacy,第 20 版，Lippincott Williams &

Wilkins，Philadelphia，Pa.，200 中。 28 201031408 用於吸入之醫藥組合物吸人 來傳遞。所述吸入器通常 療劑療有效量之—或多種如本文所定義之其他治 u dr之化合物包裝於吸人11中可適合於單位#丨 遞。在多劑量傳遞之情況下，本發明之化ί 物可預先汁量或在使用時計量。 吸入器通常為單次劑量吸$ 多劑量裝置吸人ϋ。 彡早位—吸入器或 例如粉組合物可例如呈 發泡藥ΐ (ca g〇或例如層壓鋁箔之 只-c对打）形式，以用於吸入器或吹入器中。 量以irt入/分為三組:(a)單次劑量、⑴多單位劑 篁以及（C)多劑量裝置。 叫 稱旦ΓΓί 一類型（a)之吸入器’單次劑量已由製造商 ❹ f主要是硬明膠膠囊。膠囊必須自獨立 次谷器取侍且插入吸入器之接收 π;:，，-)打喊^ 抒* μ* ^吸入工氣流穿過膠囊以帶走粉末或藉助於離心力 ^由此等開孔自勝囊排出粉末。吸入後，空膠囊必須再次 二器移除。插入以及移除膠囊通常需要拆開吸入器， 此操作對於—些患者可能是困難及麻煩的。 ，使用硬明膠膠囊來吸入粉末有關之其他缺點是⑷ 周圍空氣吸收水分之能力弱、⑻關於在膠囊預先 29 201031408 暴露於極端相對濕度（此會弓丨起斷裂或凹痕（inden她））; 後打開或穿孔之問題以及⑷可能吸人膠囊片段。此 - ，於多種膠囊吸人器，已報料完全排出（勤刪娜 等人，1997)。 如WO 92舰75中所述，一些膠囊吸入器具有錢 (magazme) ’可自所述倉匣將個別膠囊轉移至接收室，在 所述接收室中進行穿孔以及排空。其他膠囊吸入器具有的 旋轉倉E帶有可與空氣導管成一直線以排出劑量之膝囊室 (例如WO91/02558以及GB 2期34)。其包括多單位劑量 © 吸入器⑴以及發泡藥吸入器之類型，其在盤狀物或帶狀 物上供應有限量之單位劑量。 與膠囊吸入器相比，發泡藥吸入器提供對藥劑之較好 防，保護。藉由在覆蓋物以及發泡猪上穿孔或藉由剝開覆 蓋箔來獲得粉末。當使用發泡條狀物替代盤狀物時，可增 加劑量數目，但患者更換空條狀物是不方便的。因此，^ 有所併有之劑量系統的所述裝置通常是拋棄式的，其包含 用於傳送條狀物且打開發泡袋之技術。 ⑬ 多劑量裝置（c)不含有預先量測數量之含藥劑粉末。 其由相對大的谷器以及必須由患者操作之劑量量測元件 (dose measuring principle)組成。所述容器帶有根據體積 排量（volumetric displacement)個別地與粉末主體分離之 多個劑量。存在多種劑量量測元件，包含可旋轉膜（例如 EP0069715)或盤狀物（例如 gb 2041763 ; EP 0424790 ; DE 4239402以及EP 0674533)、可旋轉圓柱體（例如Ep 30 201031408 0166294 ; GB 2165159 以及 WO 92/09322)以及可旋轉錐 台（例如WO 92/00771)’全部均具有必須填滿來自容器之 粉末的空腔。其他多劑量裝置具有量測活塞，其具有局部 或圓周凹槽以將一定體積之粉末自容器移動至傳遞室或空 氣導管中（例如EP 0505321、WO 92/04068以及WO 92/04928);或量測滑塊’諸如N〇v〇lizer SD2FL (例如

Sofotec)，亦稱為Genuiar®，其在以下專利申請案令有描 ❹

述：第W097/00〇7〇3號、第W003/000325號以及第 W003/061742 號。 可再現劑量量測是多劑量吸入器之主要關注事項之 〇 粉末調配物必須展現良好且穩定的流動性質，因為劑 量量測杯或空腔之填充主要受重力之影響。 對於再裝載型單次劑量以及多單位劑量吸入器，劑量 量測精確度以及再現性可由製造商確保。另一方面， 有較高數目之劑量，然而-般可減少裝填劑 因為多劑量裝置中之吸人线流通常徑直穿過 量測空，，且因為多劑量吸入器之大塊且剛性的劑 糸統不能由此吸入空氣流攪動，所以容易自空士 塊且在排出期間獲得極少去黏聚。 、 因此，獨立崩解構件是必需的。然而，實際豆 總是吸入器設計之-部分。⑽多劑量裝置中:、二= 量，故必驗空氣導管之内壁減去轉構件^粉= 31 201031408 須可能地定期清潔此等部件，而不影響裝 器，其可在已服用規歧目劑：：=棄式樂物奋

97/000703)。對於且#&κ _ 進仃更換（例如WO 撕旦β #拋棄式藥物容器之所述半永久性多 對防止藥物積聚之要求甚至更嚴格。 入支氣」“ 與之藥劑希望具有受控粒徑。用於吸

G 微^ ^入取佳粒徑通常為㈣微米，較佳為2-5 人到達小氣管時，尺寸大於2q微米之粒子一般 :==2粒徑，可藉由習知方法(例如藉由微粉 a'、 之活性成份之粒子尺寸。所需部分可藉 由工杨級或過_來分離出。所述粒子較佳將為結晶形^ 難以之不&流動性以及極端黏聚趨勢而 難以達成其间魅再砸。為改良乾粉組合物之效 =吸入器中時應較大，但在翻至呼吸道中時應較小。 因此’-般使用諸如乳糖或葡萄糖之賦形劑。在本發 =形劑之純通常耻吸人之賴A得乡。錢形

Q 時，其通常將缝研磨之乳糖（錄為結晶⑼糖^ 合物）形式提供。 早水 除了經由乾粉吸入器施用，本發明之組合物亦可用 霧器、定劑量吸入器以及氣溶膠投與，其經由氣體推_ 或藉助於所謂霧化器來操作，藉此可在高壓下嘴射藥理、 性物質之溶液以致產生可吸入粒子之薄霧。所述噴霧= 如插述於WO 91/14468以及wo 97/12687號中。 列 此等液體調配物一般含有合適之載劑，其可為用於 32 201031408 ；MDI投與之推進劑或用於經由噴霧器投與之水。調配物可 包括其他組份，諸如防腐劑（例如氯苄烧錄、山梨酸钟、 笨甲醇），pH值穩定劑（例如酸性劑、驗性劑、缓衝劑系 統）；等滲穩定劑（例如氯化鈉）；界面活性劑以及濕潤劑 (例如聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯）；及/或吸收增強劑（例 如设聚糖、玻糖路酸、界面活性劑）。調配物亦可含有添加 劑以改良其他活性化合物在與本發明之鹽混合時之溶解 G 性。溶解性增強劑可包括諸如環糊精、脂質體或共溶劑（諸 如乙醇、甘油以及丙二醇）之組份。 其他適用於本發明之活性鹽之調配物的載劑可見於

Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第 20 版，

Lippincott Williams & Wiikins，Philaddphia，pa , 2〇〇〇 中。 加壓氣溶膠組合物一般將填充至裝備有閥門（尤其為 計量閥）之罐中。罐可視情況塗有塑膠材料，例如如 WO96/32150中所述之氟碳聚合物。將罐與適合於頻内傳 遞之致動器配合。 ® 本發明亦提供一種使人類患者之的肺功能以及尤其 FEV1正常化之方法，所述方法包括向所述患者投與治療 有效量之的化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物， 所述化合物為5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺 基}-1-經乙基)-8_經基喹琳_2(m)_酮，亦即式⑴之羥基 啥琳酮衍生物， i 33 201031408

且呈外消旋體、立體異構體或立體異構體混合物之形 式 本發明亦提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶 劑合物之用途，所述化合物為5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙 氧基)己基]胺基H·經乙基)-8-經基啥琳_2(1H)-酮，亦即式 (I)之羥基喹啉酮衍生物，

所述化合物呈外消旋體、立體異構體或立體異構體混 ❹ 合物之形式，其用於製造用於使人類患者之肺功能以及尤 其FEV1正常化的藥劑。 實例1 臨床II期研究：隨機化雙盲、雙模擬、安慰劑以及活 性比較組控制之交叉試驗評估哮喘患者所吸入之單次劑量 之5-(2_{[6-(2,2-二氟_2_苯基乙氧基）己基]胺基卜丨-⑻經乙 基)-8-輕基喧啉_2(1印·半萘二磺酸鹽的活性、安全性、 耐受性以及藥物動力學。 方法：將在篩選前診斷患有如2006 GINA準則所定義 之輕度至中度持續性哮喘至少6個月且FEV1為預計正常 34 201031408 值（根據Quanjer等人1993)之61-85%的人隨機化進行 包括以下之處理順序：投與單次劑量之5-(2-{[卜(2,2-二氟 -2-苯基乙氧基）己基]胺基}-l-(R)-羥乙基>8-羥基喹啉 -2(1H)-酮半萘二讀酸鹽（在Cyclohaler®裝置中計量標稱劑 量為25微克），投與兩次（時間點〇以及12小時）沙美特 羅（在Cyclohaler®裝置中計量標稱劑量為50微克）以及 藉助於乾粉吸入器投與所有人安慰劑。肺功能量測包含（藉 由肺活量測量法）FEV1、PEF、FVC、FEF25-75、以及（藉 由身體體積描記術）sGaw以及Raw。 結果：25位男性（18至70歲）參與研究。5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基卜i_(r)_羥乙基)_8_經基啥淋 -2(1H)-酮（25微克）與安慰劑以及沙美特羅相比顯著增加 平均峰值以及谷值FEV1。驚人的是，與即使以兩次劑量 投與之沙美特羅相比’平均谷值FEVi之增加統計顯著。 所獲得之未校正描述性數據展示於下表中。 峰值FEV1 處理 基線（給 藥前） FEV1 (公 升） 峰 值 FEV1 L公升） 相對於 基線之 增加（毫 相對於安 慰劑之增 加（毫升） 5-(2-{[6-(2,2-一氟-2-苯基 &氧基)己基]胺基]·_1_讲)_ 經乙基）_8_經立嗤琳 -2(1Η> 酮 (25微妾」 •、人 iA to" '—-—-—-- 2.976 3.819 η )_ 843 618 沙美特羅 (50微妾.） 2.854 3.521 667 442 安慰劑 2.928 3.153 225 谷值FEV1 35 201031408 處理 基線(給藥 前）FEV1 (公升） 谷 值 FEV1 (公升） 相對於 基線之 增加（毫 Jtl 相對於安 慰劑之增 加（亳升） 5_(2- {[6-(2,2-二氟-2-苯基 乙氧基)己基]胺基 經乙基）-8-經基啥琳 -2(1H> 酮 (25微克） —-- ------ 2.976 3.642 666 ---- 718 沙美特羅 (50微克） -------— 2.854 ------- 3.209 — 355 -—- 285 安慰劑__— 2.928 —" ~Z924~ ~^004~~ ------ --- 如圖1中所示，在整個24小時時期内 上述FEV1 _示之肺魏顯著正f化，且產生臨床相^ 效果。用卿、FVC、FEF25_75、sGawj^Ra ^ 類似趨勢。 笮判 結論：單次劑量之5_(2-{[6-(2,2-二氣-2-苯基乙氡基） 己基]胺基}-l-(R)_經乙基)_8_經基啥琳心⑽,⑵微克） 引起驚人地大且持久的支氣管舰並且快速起效，此使得 肺功能顯著正常化。此由所獲得之高FEV1值來證明，所 述值顯著高於沙美特羅所產生之值。 【圖式簡單說明】 ^圖1展示單次劑量（25微克）之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基）己基]胺基}-1-(r)_羥乙基)_8_羥基喹啉_2(1印_ 酮（圖中稱為“化合物1”）隨時間（小時）之平均FEV1 值（公升）。其亦展示兩次投與（時間點〇以及12小時） 36 201031408 50微克沙美特羅以及單次投與安慰劑後之平均FEV1值。 【主要元件符號說明】 無

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Claims (1)

1. 201031408 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物’所述化合物為5-(2-{[6_(2,2·二氟-2-苯基乙氧基)己基] 胺基}-1-羥乙基)·8-羥基喹琳-2(1H)-鲖且呈外消旋體、立體 異構體或立體異構體混合物之形式，其用於藉由吸入使人 類患者之肺功能正常化。 ❿ 2. —種化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合 物’所述化合物為5·(2·{[6-(2,2-二氟_2-苯基乙氧基）己 胺基Η-羥乙基)-8-經基喹啉_2(1H)_鋼且呈外消旋體、立^ 異構體或立體異構體混合物之形式，其用於藉由吸入作為 ^用支氣管舰劑治療反應不足讀性呼吸患者的維持療 物物或其絲學上可接受之鹽或溶齋l· 物’所述化合物為5例[6-(2,2-二氟-2_苯基乙氧齊J 胺基Η-羥乙基)_8_羥基喹琳々 二』 異=體異構體混合物之形式，其用於卜藉 呼吸緊急情況之急救藥物。 胃由及入作,

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