JP2016525533A

JP2016525533A - ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を有する、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体の塩

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Inventors: モントセラト・フリア・ハネ; フランセスク・カレラ・カレラ; マリア・プラット・キニョネス; カルロス・プイグ・ドゥラン; フランセスカ・パフエロ・ロレンソ; フアン・アントニオ・ペレス・アンドレス
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Abstract

本発明は、(i) 8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体と(ii) ジカルボン酸またはスルフィミドの結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物に関する。

Description

本発明は、(i) 2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体と、(ii) ジカルボン酸またはスルフィミド誘導体との薬学的に許容される結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物に関する。本発明はまた、該塩を含む医薬組成物、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の二重活性に関連する呼吸器疾患の処置のためのその使用方法、ならびに該塩の製造方法および該塩の製造に有用な中間体に関する。

WO 2013/068552およびWO 2013/068554は、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の二重活性を有することが知られている化合物を記載している。しかし、これらの化合物の多くは、乾燥粉末としての吸入による送達が有効に行われるように製剤することが困難であり、まだできていない。そのためには、吸入する粉末の粒子サイズを注意深く制御すること、ならびに粒子サイズの分布を注意深く制御することが必要である。さらに、粒子の凝塊形成(agglomeration)あるいは凝集(aggregation)を避けることが重要である。加えて、そのようなデバイスで用いるための医薬組成物および製剤の製造時には、吸湿性でも潮解性でもなく、比較的高い融点を有するために、顕著な分解または結晶性の低下を伴わずに微粒子化することが可能な、治療剤の結晶形態が非常に望ましい。

WO 2013/068552およびWO 2013/068554に記載の2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体は、適切な薬理学的挙動を示すが、吸湿性でも潮解性でもなく、微粒子化が可能な程度に比較的高い融点を有する結晶性の塩形態で得ることは困難であることが示されている。

これまでのところ、WO 2013/068552およびWO 2013/068554に記載の化合物の、所望の性質を有する結晶性塩は報告されていない。

WO 2013/068552 WO 2013/068554

したがって、少なくともいくつかのこれらの化合物の、許容できるレベルの吸湿性および比較的高い融点を有する安定な非潮解性塩形態が必要とされている。

本発明は、(i) 2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体と、(ii) ジカルボン酸またはスルフィミド誘導体との薬学的に許容される結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供し、ここで、該2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体は、次の式(I):

［式中:
R¹、R²およびR³は独立して水素原子またはC_1-2アルキル基であり、
R⁴は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖もしくは分枝鎖のC_1-4アルキル基であり、
R⁵およびR⁶は独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC_4-6シクロアルキル基であり、
VおよびWは独立して、-N-、-S-および-C(O)-基から選択され、
nおよびmは独立して0〜4の値を有する。］
を有する。

式(I)において、点線(----)は、該結合が単結合または二重結合のどちらであってもよいことを意味する。

本発明はまた、治療上有効量の本発明の塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、本発明の塩と１つ以上の他の治療剤を含む、組合せ剤を提供する。

本発明はまた、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連のある病理学的症状または疾患の処置に用いるための、本発明の塩、本発明の医薬組成物または本発明の組合せ剤を提供する。

本発明はさらに、本発明の塩、本発明の医薬組成物、または本発明の組合せ剤の、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患の処置のための医薬の製造における使用を提供する。

本発明はまた、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、本発明の塩、本発明の医薬組成物または本発明の組合せ剤を該対象に有効量投与することを含む、処置方法を提供する。

trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩の粉末X線回折(PXRD)パターンを表す。 trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩の¹H-NMR (500MHz、MeOD-d4)を表す。 trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩の熱重量(TG)分析および示差走査熱量(DSC)分析を表す。 trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩の粉末X線回折(PXRD)パターンを表す。 trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩の¹H-NMRスペクトル (400 MHz, d6-DMSO)を示す。 trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩のDSC解析を表す。 trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩のTG分析を表す。

本発明の塩、組成物および方法について記載するとき、以下の語はとくにことわらない限り次の意味を有する。

「治療上有効量」という語は、処置を必要とする患者に投与したときに処置をもたらすのに十分な量を指す。

本明細書中において、「処置」という語は、次のものを含む、ヒト患者における疾患または医学的症状の処置を指す:
(a) 疾患または医学的症状の発症の予防、すなわち患者の予防的処置;
(b) 疾患または医学的症状の改善、すなわち、患者における疾患または医学的症状の退行を引き起こすこと;
(c) 疾患または医学的症状の抑制、すなわち患者における疾患または医学的症状の進行の遅延;または
(d) 患者における疾患または医学的症状の症候の軽減。

「β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性に関連する疾患または症状」という表現は、β2アドレナリン受容体アゴニスト活性およびM3ムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方に関連することが現在確認されている、または将来確認される全ての病態および/または症状を含む。該病態としては、肺疾患、例えば喘息および慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎および肺気腫を含む）ならびに神経障害および心臓障害が挙げられるが、これらに限定されるものではない。β2アドレナリン受容体活性はまた、早産 (例えば、WO 98/09632参照)、緑内障およびある種の炎症 (WO 99/30703およびEP 1 078 629参照)にも関連していることが知られている。

一方、M3受容体活性は、胃腸管障害、例えば過敏性腸症候群 (IBS) (例えばUS5397800参照)、胃腸管(GI)潰瘍、痙性大腸炎 (例えばUS 4556653参照); 泌尿器系障害、例えば尿失禁(例えばJ.Med.Chem., 2005, 48, 6597-6606参照)、頻尿症; 乗り物酔および迷走神経誘導性洞性徐脈に関連する。

本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒和物という語は、本明細書中において、本発明の化合物および一定量の1つ以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を指すのに用いられる。水和物という語は、該溶媒が水である場合に用いる。溶媒和物形態の例としては、水、アセトン、ジクロロメタン、2-プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合物と結合した本発明の化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明において、例えば水和物のように、1つの溶媒分子が本発明の化合物1分子と結合していてよいことは、具体的に考慮されている。

さらに、本発明において、二水和物のように、2つ以上の溶媒分子が、本発明の化合物1分子と結合していてよいことも具体的に考慮されている。さらに、半水和物のように、本発明において、1分子よりも少ない溶媒分子が本発明の化合物1分子と結合し得ることも具体的に考慮されている。さらに、本発明の溶媒和物は、該化合物の非溶媒和物形態の生物学的な効果を維持する本発明の溶媒和物と考えられる。

本明細書において、C_1-4アルキルという語は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の基を含む。例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルおよびtertブチル基が挙げられる。

本明細書において、C_1-2アルキルという語は、1〜2個の炭素原子を有する基を含む。例としては、メチルおよびエチル基が挙げられる。

本明細書において、C_4-6シクロアルキルという語は、4〜6個の炭素原子を有する飽和の単環式の炭素環基を含む。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる。

式(I)の化合物において、R¹、R²およびR³は、典型的には、独立して水素原子またはメチル基であり、好ましくは、R₃がメチル基であるとき、R¹およびR²はともに水素原子である。

式(I)の化合物において、Vは、典型的には、-N-または-S-基であり、Wは-N-または-C(O)-基である。

式 (I)の化合物において、nは、典型的には、0または1の値を有し、mは2または3の値を有する。好ましくは、mが値3を有するとき、nは値0を有する。

式 (I)の化合物において、R¹およびR²がともに水素原子であり、R₃がメチル基であり、Vが-N-または-S-基であり、Wが-N-または-C(O)-基であり、nが値0を有し、mが値3を有するのが好ましい。

該ジカルボン酸は、典型的にはL-酒石酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸およびシュウ酸からなる群から選択され、好ましくはフマル酸である。

典型的には、該スルフィミド誘導体は、安息香酸スルフィミド (サッカリンとも知られる)、チエノ[2,3-d]イソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシドおよびイソチアゾール-3(2H)-オン 1,1-ジオキシドからなる群から選択され、好ましくは安息香酸スルフィミド (サッカリン)である。

好ましい態様において、該ジカルボン酸は、フマル酸であり、該スルフィミド誘導体はサッカリンである。

本発明の、具体的な個々の塩化合物としては：
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩および
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩
が挙げられる。

一般的な合成手法
本発明の塩は、本明細書中に記載の方法および手法を用いるか、または、同様の方法および手法を用いて製造し得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力等）が提示されている場合、とくにことわらない限り、他のプロセス条件もまた使用してよいことは理解されることである。最適な反応条件は、用いる具体的な反応剤または溶媒によって変わり得るが、該条件は、通常の最適化手法により当業者が決定し得るものである。

本発明の塩の製造方法は、本発明のさらなる態様として提示され、下記の手法に示される。

本発明の塩は式(I)の化合物、および、例えばAldrichから、一般的に市販されている適当なジカルボン酸またはスルフィミド誘導体から合成し得る。

該反応を行うのに適当な溶媒は、化学分野の当業者が選択できるものであり、形成される特定の塩に依存し得る。適当な溶媒の混合物を用いてもよく、水を含んでいてもよい。例えば、適当な溶媒は、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたはその混合物から選択してよい。

上述の反応のいずれかが完了すると、該塩は、任意の慣用的な方法、例えば沈殿化、濃縮および遠心分離等により反応混合物から単離してよい。

特定のプロセス条件（例えば反応温度、時間、反応剤のモル比、溶媒、圧力等）が提示されている場合、特にことわらなければ、他のプロセス条件を使用してもよいことは、理解されることである。

本発明の塩を製造するためには、典型的に、遊離塩基を適当な溶媒に溶解し、いくつかの場合にはこれを約60〜80℃に加熱する。その後、典型的には、適当なジカルボン酸またはスルフィミドの適当な溶媒、好ましくは遊離塩基が溶解しているのと同じ溶媒中の溶液を該加熱溶液に添加する。その後、該混合物を場合によっては15〜300分間、60〜80℃または室温で撹拌する。その後、典型的には該混合物を、例えば20〜25℃に冷却する。形成した沈殿物を濾過により単離し、適当な溶媒で洗浄し、例えば真空で乾燥させる。

医薬組成物
本発明はまた、治療上有効量の本発明の塩またはそのエナンチオマーまたは薬学的に許容される溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。典型的には、該医薬組成物は、吸入投与用に、好ましくは乾燥粉末として製剤される。

典型的には、該医薬組成物は、治療上有効量の1つ以上の他の治療剤をさらに含む。

医薬製剤は、単位剤形であってもよく、薬学分野でよく知られている方法により製剤されてもよい。全ての方法は、有効成分を担体と混合する工程を含む。一般的に、該製剤は、均一かつ緻密に、有効成分を液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方と混合した後、必要であれば生成物を所望の剤形に成型することによって製造される。

吸入による肺への局所送達用乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器またはガス注入器で用いるための、例えばゼラチンのカプセル剤およびカートリッジであっても、または、例えばラミネートしたアルミホイルのブリスターの形態であってもよい。製剤は、一般的に、本発明の塩と適当な粉末ベース(担体物質)、例えばラクトースまたはデンプンの、吸入用の粉末混合物を含む。ラクトースの使用が好ましい。粉末ベースは、保存料、安定剤、溶解促進剤または空気力学モディファイヤーのようなさらなる成分を含んでいてもよい。

各カプセルまたはカートリッジは、一般的に、治療上有効な成分をそれぞれ、0.1μg〜9000μg含んでいてよい。あるいは、該有効成分は、賦形剤を用いずに提供されてもよい。

本製剤の包装は、単位用量または多回用量送達に適当なものであってよい。多回用量送達の場合、製剤は、事前に計量しても、または使用時に計量してもよい。乾燥粉末吸入器は、３つの群に分類される: (a) 単回用量デバイス (b) 複数単位用量デバイスおよび(c) 多回用量デバイス。

第一の種類の吸入器について、単回用量は、製造者によって計量され、ほとんどがカートリッジまたは硬ゼラチンカプセルである小さい容器に入れられる。したがって、カートリッジの場合、単回用量吸入器は、吸入粉末を含み、個々の用量を計量するカートリッジで構成される。底部に計量用スライドを有し、一番上に蓋を有するリザーバー内では、吸入用粉末は、持続的にカートリッジの底に位置する。カプセルを容器として用いるときは、該カプセルは、別の箱または容器から取出され、吸入器の受容域に挿入されなければならない。次に、吸気の流れの一部がカプセルを通って、粉末を浮遊させるかまたは吸入時の遠心力を用いて穿孔を通って粉末がカプセルから放出されるように、該カプセルをピンまたは切刃で開けるかまたは穿孔処理しなければならない。吸入後、空のカプセルを再び吸入器から除かなければならない。殆どの場合、カプセルの挿入および除去のためには、吸入器を分解することが必要であり、これは患者によっては困難で厄介な操作となり得る。

吸入粉末のための硬質ゼラチンカプセルの使用に関連する他の欠点は、(a) 外気からの湿気の取りこみに対する保護が弱いこと、(b) 該カプセルが先に、分解するか、またはひび割れを起こす、極度の相対湿度に暴露された後の、カプセルの開放または穿孔処理に問題があること、および (c) カプセルの断片を肺に吸入する可能性があること、である。さらに、多数のカプセル吸入器について、排出が不完全であることが報告されている (例えばNielsen et al, 1997)。

カプセル吸入器には、WO 92/03175に記載されているように、個々のカプセルがそこから受容チャンバーに移動しうるマガジンを有しており、そこで穿孔処理および空にする処理が行われるものがある。また、カプセル吸入器には、用量を排出するために、空気通路に沿って運ばれ得るカプセルチャンバーを有する回転式マガジンを有するものもある(例えばWO 91/02558およびGB 2242134)。それらには、ディスクまたはストリップ上で供給される、限られた数の単位用量のブリスター吸入器とともに、複数単位用量の型の吸入器が含まれる。

ブリスター吸入器は、カプセル吸入器よりも、医薬の湿気防止において優れている。カバーならびにブリスターホイルに対して穿孔処理をするか、カバーホイルを剥がすことにより、粉末に接触できる。ディスクの代わりにブリスターストリップを用いる場合、用量数を増加させ得るが、空のストリップを置きかえるのは、患者にとって不便なことである。したがって、該デバイスは、ストリップを移動させ、ブリスターポケットを開けるのに用いる技術を含む、投与システムを備え、該システムとともに使い捨てであることがしばしばである。

多回用量吸入器は、予め計量した量の、粉末製剤を含まない。それらは、比較的大きい容器と、患者が操作しなければならない、用量を計量する仕組みからなる。該容器は、容積置換測定法により、大量の粉末から個々に分離される複数の用量を有する。回転可能な膜(例えばEP 0069715) またはディスク(例えばGB 2041763; EP 0424790; DE 4239402およびEP 0674533)、回転可能なシリンダー (例えばEP 0166294; GB 2165159およびWO 92/09322) および回転可能な円錐台形構造 (例えばWO 92/00771)を含む、種々の用量計量用の仕組みが存在し、これらは全て、容器からの粉末で満たさなければならない空洞を有する。他の多回用量デバイスとしては、容器から特定の体積の粉末を、送達チャンバーまたは空気通路に移すための、局所的なまたは周囲に凹部を持つ測定プランジャーを持つ (例えばEP 0505321、WO 92/04068およびWO 92/04928)か、または測定スライドを持つもの、例えば、Genuair(登録商標)デバイス（以前はNovolizer SD2FLとして知られており、以下特許出願明細書：WO 97/000703、WO 03/000325およびWO 2006/008027に記載）がある。

付加的な治療剤
本発明の塩は、上述の疾患または障害の処置に有効であることが知られている他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。例えば本発明の塩は、(a)コルチコステロイドまたはグルココルチコイド(b)抗ヒスタミン薬(c)ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはエンフビルチド、(e) CRTH₂アンタゴニスト、(f)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、(g) JAK阻害剤、例えばトファシチニブまたはINCB018424、(h) Syk阻害剤、(i)ホスホジエステラーゼIV阻害剤、(j) p38阻害剤、例えばARRY−797、(k) PKC阻害剤、例えばNVP−AEB071、(l) FLAP（5−lipoxygenase activating protein）阻害剤、例えばベリフラポン、(m) 5−リポキシゲナーゼ阻害剤、(n) CYSLTR1アンタゴニスト、(o) CYSLTR2アンタゴニスト、(p) BLT1アンタゴニスト、(q) BLT2アンタゴニスト、(r) トロンボキサン A2アンタゴニスト、例えばラマトロバン、(s) DP1受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント、(t) DP1受容体アゴニスト、例えばBW−245C、(u) IP受容体アゴニスト、例えばRO−1138452、(v) 抗IgE、例えばオマリズマブ、(w) IL5抗体、例えばメポリズマブ、(x) ロイコトリエン形成阻害剤、(y) 鬱血除去薬、例えばエフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンまたはテトラヒドロゾリン; (z) 粘液溶解薬、例えばアセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニンまたはチオプロニン; (aa) 鎮咳薬例えばデキストロメトルファン、(bb) 鎮痛薬、例えばアスピリン、パラセタモール、ロフェコキシド (rofecoxid)、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネまたはフルピルチン; および(cc) 去痰薬、例えば五硫化アンチモン、グアヤコールスルホネート、グアイフェネシン、ヨウ化カリウムまたはチロキサポールと組み合わせてよい。

したがって、本発明の他の態様は、(i) 少なくとも1つの上述の塩化合物および(ii) 上述の有効成分の1つ以上を含む、ヒトまたは動物の体の処置に同時、別または連続的に用いるための組合せ剤である。

本発明の好ましい態様は、β2アドレナリン受容体およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状、疾患および障害の処置または予防に用いるための上述の組合せ剤であって、該病理学的症状または疾患が特に、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患 (COPD)であり、好ましくは喘息およびCOPDから選択される、組合せ剤ならびに、β2アドレナリン受容体およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患に罹患している対象を処置する方法であって、特に、該病理学的症状または疾患が上述の通りであり、該対象に有効量の、上述の組合せ剤を投与することを含む方法である。

上述のように、本発明の塩は、上述の他の治療上有効な薬物と組み合わせて用いてもよい。

治療効果を達成するのに必要な各有効成分の量は当然のことながら、具体的な有効成分、投与経路、処置する対象および処置する具体的な障害または疾患によって変化する。

有効成分は、所望の活性を示すのに十分なように、1日あたり1〜6回投与してよい。該有効成分は1日に1回または2回投与するのが好ましい。

本発明の塩化合物と組み合わせてよい適当なPDE4阻害剤の例としては以下のものが挙げられる：
ジマレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン(cipamfylline)、ザルダベリン(zardaverine)、アロフィリン、フィラミナスト(filaminast)、ティペルカスト、トフィミラスト(tofimilast)、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム(mesopram)、塩酸ドロタベリン、リリミラスト(lirimilast)、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-2-フェニルエチル]ピリジン (CDP-840)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-2-[1-(4-フルオロベンジル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル]-2-オキソアセトアミド (GSK-842470)、9-(2-フルオロベンジル)-N6-メチル-2-(トリフルオロメチル)アデニン (NCS-613)、N-(3,5-ジクロロ-4-ピリジニル)-8-メトキシキノリン-5-カルボキサミド (D-4418)、3-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシベンジル]-6-(エチルアミノ)-8-イソプロピル-3H-プリンヒドロクロリド (V-11294A)、6-[3-(N,N-ジメチルカルバモイル)フェニルスルホニル]-4-(3-メトキシフェニルアミノ)-8-メチルキノリン-3-カルボキサミドヒドロクロリド (GSK-256066)、4-[6,7-ジエトキシ-2,3-ビス(ヒドロキシメチル)ナフタレン-1-イル]-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン (T-440)、(-)-trans-2-[3’-[3-(N-シクロプロピルカルバモイル)-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-1-イル]-3-フルオロビフェニル-4-イル]シクロプロパンカルボン酸 (MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン1-オン、cis [4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール、CDC-801および5(S)-[3-(シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-3(S)-(3-メチルベンジル)ピペリジン-2-オン (IPL-455903)。

本発明の塩化合物と組み合わせてよい適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例としては、以下のものが挙げられる：プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、シペシル酸デキサメタゾン、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、モメタゾン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR-106541、プロピオン酸デプロドン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム、トリアムシノロン、17-吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、21-クロロ-11β-ヒドロキシ-17α-[2-(メチルスルファニル)アセトキシ]-4-プレグネン-3,20-ジオン、デスイソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、NS-126、リン酸プレドニゾロンナトリウムおよび酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン (hydrocortisone probutate)、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾール。

本発明の塩と組み合わせてよい適当な抗ヒスタミン薬の例としては、メタピリレン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、アクリバスチン、ジフマル酸エメダスチン、フマル酸エメダスチン、ロラタジン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ドキセピン、塩酸プロメタジン、塩酸レボカバスチン、デスロラタジン、シンナリジン、塩酸セタスチン、ミゾラスチン、エバスチン、塩酸セチリジン、塩酸エピナスチン、塩酸オロパタジン、ベシル酸ベポタスチン、塩酸トリプロリジン、フマル酸ルパタジン、塩酸フェキソフェナジン、二塩酸レボセチリジン、ケトチフェン、マレイン酸アザタジン、マレイン酸ジメチンデン、フマル酸クレマスチン、アルカフタジン(alcaftadine)、ビラスチン(bilastine)、塩酸バピタジン、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726またはSUN-1334Hがある。

本発明の塩と組み合わせてよい適当なロイコトリエンアンタゴニストの例としては、CYSLTR1アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカストもしくはザフィルルカスト; またはCYSLTR2アンタゴニスト、例えばプランルカスト、ザフィルルカストまたはチピルカスト(tipilukast)がある。

本発明の塩と組み合わせてよい適当なCRTH₂アンタゴニストの例としては、ラマトロバン、AMG-009、OC-000459がある。

本発明の塩と組み合わせてよい適当なSykキナーゼ阻害剤の例としては、フォスファマチニブ(fosfamatinib) (Rigel)、R-348 (Rigel)、R-343 (Rigel)、R-112 (Rigel)、ピセタノール、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ] ピリミジン-5-カルボキサミド、R-091 (Rigel)、6-[5-フルオロ-2-(3,4,5-トリメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ]-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3-オンベンゼンスルホネート(R-406、Rigel)、1-(2,4,6-トリヒドロキシフェニル)-2-(4-メトキシフェニル)エタン-1-オン、N-[4-[6-(シクロブチルアミノ)-9H-プリン-2-イルアミノ]フェニル]-N-メチルアセトアミド(QAB-205、Novartis)、CI-1002 (Pfizer)、VRT-750018 (Vertex)、PRT-062607、2-[7-(3,4-ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-5-イルアミノ]ピリジン-3-カルボキサミドジヒドロクロリド (BAY-61-3606、Bayer) およびAVE-0950 (Sanofi-Aventis)がある。

β2アドレナリン受容体およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方と関連する病理学的症状または疾患の処置
本発明の塩、医薬組成物および組合せ剤は、β2アドレナリン受容体活性およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患、典型的には呼吸器疾患の処置に用いてよい。該呼吸器疾患は、適切には、気管支拡張薬が有益であることが期待される疾患、例えば、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である。喘息または慢性閉塞性肺疾患がより適切である。

該組合せ剤中の有効化合物および上述の第二治療剤は、同じ医薬組成物中で共投与しても、同じまたは異なる経路で別、同時、併用または連続して投与することを意図した異なる組成物中で投与してもよい。

全ての有効薬を、同時に、または非常に近いタイミングで投与することが期待される。あるいは、１種または２種の有効物質を午前中に、残りをその日の午後に投与してもよい。あるいは、他の状況では、１種または２種の有効物質を、１日に２回投与し、それ以外を１日に１回投与してもよく、この１回の投与は、１日に２回投与するうちの１回と同じタイミングであっても、別のタイミングであってもよい。少なくとも２種の、より好ましくは全ての有効物質を同時に共投与するのが好ましい。少なくとも２種、より好ましくは全ての有効物質を混合物として投与するのが好ましい。

本発明の有効物質組成物は、吸入器、特に乾燥粉末吸入器を用いて吸入送達される組成物の形態で投与するのが好ましいが、他の任意の形態または非経腸または経口適用も可能である。本明細書中において、吸入用組成物の適用は、特に、閉塞性肺疾患の治療または喘息の処置における好ましい提供態様である。

有効化合物の製剤は、一般的には、適当な担体を含んでいてよく、該担体はMDI投与用の噴射剤またはネブライザーを介した投与用の水であってよい。該製剤は、さらなる成分、例えば保存料 (例えば、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール); pH安定剤(例えば、酸性剤、アルカリ性剤、緩衝系); 等張性安定剤 (例えば、塩化ナトリウム); 界面活性剤および湿潤剤 (例えばポリソルベート、ソルビタンエステル); および/または吸収促進剤 (例えばキトサン、ヒアルロン酸、界面活性剤)を含んでいてよい。該製剤はまた、本発明の塩と混合したときに、他の有効化合物の溶解度を改善する添加剤を含んでいてよい。該溶解促進剤は、シクロデキストリン、リポソームまたは共溶媒、例えばエタノール、グリセロールおよびプロピレングリコールのような成分を含んでいてよい。

本発明の有効な塩の製剤用のさらなる適当な担体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000に記載されている。

乾燥粉末の形態の医薬組成物用の担体は、典型的には、デンプンまたは薬学的に許容される糖、例えばラクトースまたはグルコースから選択される。有効成分の担体に対する量は、一般的には、0.001%〜99%で変化する。

本発明はさらに、哺乳類におけるβ2アドレナリン受容体およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方に関連する疾患または症状、典型的には呼吸器疾患、例えば喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、治療上有効量の本発明の塩、医薬組成物または組合せ剤を該哺乳類に投与することを含む方法を含む。該哺乳類は、ヒトであるのが好ましい。

反応剤、出発物質および溶媒を、市販の供給源から購入し、そのまま用いた。
式(I) の化合物の広範囲の薬学的に許容される酸 (特に、フマル酸、コハク酸、硫酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、L-酒石酸、臭化水素酸、塩酸、シュウ酸、トリフェニル酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、サッカリン酸、マンデル酸、L-マンデル酸、マレイン酸、1S-カンファー-10-スルホン酸、L-リンゴ酸、L-ピログルタミン酸およびナフタレン-1,5-ジスルホン酸を含む)との塩の、種々の薬学的に許容される溶媒 (特に、アセトン、酢酸エチル、イソプロパノール、2-ブタノール、エタノール、クロロホルム、メタノールおよびテトラヒドロフランまたはその混合物)中における、結晶性試験を行った。

メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸およびナフタレン-2-スルホン酸からの塩は固体として得られたが、結晶化度は非常に低かった。マンデル酸およびL-マンデル酸からの塩は油状かアモルファス形態である。他方、塩酸および臭化水素酸からの塩は不安定であった。

本発明の塩のみが結晶性を示した。さらに、この結晶に加えて、該塩は吸湿性でも潮解性でもなく、微粒子化することが可能であり、長期間の安定性を有することが可能である程度に比較的高い融点を有していた。

本発明の付加塩の製造のための特に優れた方法を、以下の実施例に示す。

FTIRスペクトルは、Bruker Diamond single reflection ATR system、励起源としての中赤外光源およびDTGS detectorを備えたBruker Alpha spectrometerか、またはDiamond single reflection ATR system、励起源としての中赤外光源およびDTGS detectorを備えたPerking Elmer, Spectrum one spectrometerのいずれかを用いて記録した。該スペクトルは、4000〜400 cm^-1の範囲で、4 cm-1の解像度で、32スキャンで得た。

DSC分析は、Mettler Toledo DSC822eか、またはDSC-821 Mettler-Toledo (シリアルナンバー5117423874)を用いて記録した。Mettler Toledo DSC822e設備の場合、（マイクロスケールMX5（Mettler）を用いて）試料1〜3 mgの重量を測定し、ピンホール蓋付きの40μLアルミニウムるつぼに入れ、窒素流(50mL/分)下で、30℃から300℃へ、加熱速度10℃/分で加熱した。データ収集および評価は、ソフトウェアSTAReを用いて行った。DSC-821 Mettler-Toledo (シリアルナンバー5117423874) 設備の場合は、試料をアルミニウム皿に量り入れ、該試料の上にアルミニウムピンホール蓋を置き、真鍮の棒で圧迫した。試料を25℃で平衡化し、10℃/分で300℃に加熱した。該設備は、インジウムおよび亜鉛標準を用いて較正した。

熱重量分析は、Mettler Toledo SDTA851eに記録した。試料1〜3mgの重量をマイクロスケールMX5 (Mettler)を用いて量り、ピンホール蓋付き40μL アルミニウムるつぼに入れ、窒素流(50 mL/分)下で、10℃/分の速度で、30から300℃に加熱した。データの回収およ評価は、ソフトウェアSTAReを用いて行った。

プロトン核磁気共鳴解析は、Bruker Avance 500 Ultrashield NMR粉末回折計およびVarian VNMRS 600 MHzで、コールドプローブを用いて記録し、Varian Mercury-plus 400 MHzスペクトルは、重水素化溶媒0.5 mL中で、試料8〜10mgを解析して得た。
得られた固体の粉末回折パターンを得るために、未処理の試料約20mgを、ポリアセテートのホイルを用いて標準試料ホルダーで調製した。

粉末回折パターンを、透過幾何学でCuKα1-照射(1.54060 A) を用いて、Bruker D8 Advance Series 2θ/θ粉末回折システムで得た。該システムは、VANTEC-1 single photon counting PSD、ゲルマニウムのモノクロメータ、90位置自動変換サンプルステージ（ninety positions auto changer sample stage）、固定された分散スリットおよび放射状ソラー（soller）を備える。使用したプログラム：データ収集についてはDIFFRAC plus XRD Commander V.2.4.1を使用し、評価にはEVA V.12.0を使用した。

粉末回折パターンは、Cu X-線源を有する、Brucker X線粉末回折計、D2 Phaserモデルでも行った。該方法は、5〜40°2θで、0.01°2θのステップサイズで、各ステップの回収時間0.4秒で、Lynxeye detectorを用いて行う。

実施例１ trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩の製造
1.1 trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートの遊離塩基の、そのフッ化水素塩からの製造
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート二フッ化水素塩 0.92 gを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 10 mlに懸濁する。THF 40 mlを添加し、該混合物を室温で10分間撹拌する。溶媒を真空下で除去し (浴温: 40℃)、残渣をTHF 50 mlで処理する。小匙一杯分のCelite^{（登録商標）}を添加した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過する。濾液を濃縮して遊離塩基0.9 gを得る。

1.2 trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩のアモルファス形態の製造
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート (100 mg) をイソプロパノール (6 mL) に60℃で溶解した。サッカリン (50 mg) を該溶液に直接添加した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、室温に冷却し、真空下で濾取した。黄色がかったアモルファス固体を得た。収量86 mg (70 %)。

2.3 アモルファス形態からの、結晶性のtrans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩の製造
非結晶性のtrans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩 (60 mg、0.081 mmol) を、エタノール(1 mL)に懸濁し、70℃で2時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、得られた灰白色の粉末を濾取し、真空下、60℃で一晩乾燥させた。収量: 50 mg (85%)。

2.4 結晶性のtrans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩の直接の製造
2.4.1 無水エタノールの溶媒としての使用
無水エタノール0.544 mLに溶解したサッカリン15.64 mgの溶液を、trans-4-((3-(5-((2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)-メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロピル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテート 60.42 mgの無水アルコール0.302 mL中の熱混合物に添加する。該混合物を65℃で4時間加熱する。該塩の形成後、混合物を冷却し、濾過して洗浄し、真空下で乾燥させる。表題化合物56.4 mg (収率74.8%) を得る。96% エタノールを溶媒として用いてよい。

2.4.2 EtOH/酢酸エチルの溶媒としての使用
サッカリン110 mgを96% EtOH-酢酸エチル (3:1) 混合物2 mLに溶解した溶液を、trans-4-((3-(5-((2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチルアミノ)メチル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)プロピル)(メチル)-アミノ)シクロヘキシル 2-ヒドロキシ-2,2-ジ(チオフェン-2-イル)アセテートの96%エタノール 6.5 mL中の熱混合物 410 mgに添加する。該混合物を65℃で3.5時間加熱する。塩の形成後、該混合物を冷却し、濾過して洗浄し、真空で乾燥させる。367 mg (収率71.9%)。

図1は、サッカリン塩の粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。多数のピークが観察されたことから、該塩が結晶性であることが確認される。XRPD角および相対強度をまとめて表1に示す。

図2は、サッカリン酸塩の¹H-NMRスペクトルに相当する。サッカリン分子の芳香環に相当するプロトンの積分値と、親構造のヒドロキシル基の単一プロトンの積分値との比較に示されるように、有機塩基/サッカリンの化学量論比が1:1であることが明らかに示される。
¹H NMR (500 MHz, MeOD-d₄) (δppm): 1.3-1.6 (m), 1.95 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.78-2.93 (m, 3H), 3.17 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.87 (t, 2H), 5.42 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.04 (dd, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.20 (dd, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.44 (dd, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.33 (d, 1H).

図3は、約130〜140℃(顕著な勾配および質量の減少)まで、顕著な変化が全く見られない、熱重量(TG)分析を示す。140℃より低い温度、特に、80〜100℃の温度範囲では、該試料は全く変化を示さない。このことは、溶媒/水の放出が全くないことを示しており、したがって、該試料は吸湿性がないものであることが確認される。

一方、示差走査熱量測定(DSC) は、該塩の分解を示している可能性のある、約170℃で開始する強い吸熱カーブを示すのみである。このことは、170℃より低い温度では、該試料は、他の多型に変換することなく、全く分解が見られないことを示し、したがって、安定性が高いことが確認される。

実施例2 trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩の製造
1.1 trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートの遊離塩基の、そのフッ化水素塩からの製造
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート二フッ化水素塩 125 mg (0.153 mmol)のCHCl₃ 7 ml中の懸濁液に、NaHCO₃飽和水溶液17 mlを添加した。該混合物を室温で５分間撹拌した。固体が油状になり、CHCl₃/MeOH (10:1)溶液を、溶解が見られるまでゆっくりと添加した (全部で28 mlを添加した)。層を分離し、水層をCHCl₃/MeOH (10:1) 溶液(20 ml、10 ml)で再度抽出した。有機層を併せ、MgSO₄で乾燥させて濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、遊離塩基121 mgを黄色がかった乾燥泡状物として得た。

1.2 結晶性のtrans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩の直接の製造
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテート遊離塩基 108 mg (0.14 mmol) をテトラヒドロフラン 4.5 mlに溶解し、エタノール 2.5 mlを添加した。該溶液を0.45μm シリンジフィルターを通して濾過し、微量の曇りを除去した。一定分量の濾液 0.7 ml (遊離塩基0.014 mmol)に、フマル酸1.8 mg (0.0155 mmol、1.11当量) のEtOH 0.37 ml中の溶液を滴下し、時折振盪した。該酸溶液の最初の滴下後、白濁の形成が開始し、その後、該沈殿は徐々に増加した。該混合物を室温で96時間静置した。白色固体を濾過し、エタノール/ジエチルエーテル(1:1) 溶液で洗浄した後、ジエチルエーテルで洗浄し、窒素圧下で乾燥させた後、表題塩7.5 mgを得た (60.1%)。

図4は、フマル酸塩の粉末X線回折(PXRD) パターンを示す。いくつかの非常に強いピークが観察され、これにより該塩の結晶性が確認される。XRPD角および相対強度は、表２にまとめる。

図5は、フマル酸塩の¹H-NMRスペクトルに相当する。フマル酸分子に相当するプロトンの積分値と、親構造のジヒドロキノリニル基の単一のプロトンの積分値との比較から示されるように、遊離塩基/フマル酸の化学量論比が1:1であることが明らかに示される。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm 1.32 - 1.41 (m, 4 H), 1.67 - 1.78 (m, 4 H), 1.88 - 1.94 (m, , 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.42 - 2.47 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 2 H), 3.91 - 3.94 (m, 4 H), 3.98 - 4.13 (m, 2 H), 4.64 - 4.72 (m, 1 H), 5.17 (t, 1 H), 6.46 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 6.53 (s, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.03 - 7.09 (m, 3 H), 7.25 (br. s., 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 8.11 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H).

図6は、塩の融合/分解を示す可能性のある、最大134℃での強い吸熱カーブを示すのみである、該フマル酸塩のDSC分析を示す。このことは、134℃より下の温度では、該試料が他の多型に変換せず、全く分解しないことを示し、したがって、その安定性が高いことが確認される。

図7は、フマル酸塩のTG分析を示す。塩が分解する約140℃まで、顕著な変化は全く見られなかった。

次の製剤形態は、組成物（製剤）例として引用する:
組成物例1
製剤例1 (DPIでの吸入用製剤)

製剤例2 (DPIでの吸入用製剤)

製剤例3 (MDI用製剤)

製剤例4 (MDI用製剤)

Claims

(i) 2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体および(ii) ジカルボン酸またはスルフィミド誘導体の薬学的に許容される結晶性付加塩であって、2-アミノ-1-ヒドロキシエチル-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オン誘導体が、次の式(I):

[式中:
R¹、R²およびR³は独立して、水素原子またはC_1-2アルキル基であり、
R⁴は水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基または直鎖もしくは分枝鎖のC_1-4アルキル基であり、
R⁵およびR⁶は独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはC_4-6 シクロアルキル基であり、
VおよびWは独立して、-N-、-S-および-C(O)-基から選択され、
nおよびmは独立して、0〜4の値を有する。］
を有する、結晶性付加塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
R¹、R²およびR³が独立して、水素原子またはメチル基であり、好ましくは、R¹およびR²がともに水素原子であり、R₃がメチル基である、請求項１記載の塩。
Vが-N-または-S-の基であり、Wが-N-または-C(O)-の基である、請求項１または２記載の塩。
nが0または1の値を有し、mが2または3の値を有し、好ましくは、mが値3を有するとき、nが値0を有する、請求項１〜３のいずれか記載の塩。
R¹およびR²がともに水素原子であり、R₃がメチル基であり、Vが-N-または-S-基であり、Wが-N-または-C(O)-基であり、nが値0を有し、mが値3を有する、請求項１〜４いずれか記載の塩。
ジカルボン酸がフマル酸であるか、またはスルフィミド誘導体がサッカリンである、請求項１〜５いずれか記載の塩。
trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル]プロピル}(メチル)アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートサッカリン酸塩および
trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2-ヒドロキシ-2-(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-5-イル)エチル]アミノ}メチル)-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル]プロピル}(メチル)-アミノ]シクロヘキシルヒドロキシ(ジ-2-チエニル)アセテートフマル酸塩
のいずれかである、請求項１〜６いずれか記載の塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
治療上有効量の、請求項１〜７のいずれか記載の塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
乾燥粉末としての吸入投与用に製剤された、請求項８記載の医薬組成物。
治療上有効量の、１つ以上の他の治療剤をさらに含む、請求項８または９記載の医薬組成物。
他の治療剤が
(a)コルチコステロイドまたはグルココルチコイド;
(b)抗ヒスタミン薬;
(c)ケモカイン受容体アンタゴニスト、例えばマラビロクまたはエンフビルチド;
(e) CRTH₂アンタゴニスト;
(f)ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;
(g) JAK阻害剤、例えばトファシチニブまたはINCB018424;
(h) Syk阻害剤、例えばR-343;
(i)ホスホジエステラーゼIV阻害剤;
(j) p38阻害剤、例えばARRY−797;
(k) PKC阻害剤、例えばNVP−AEB071;
(l) FLAP（5−lipoxygenase activating protein）阻害剤、例えばベリフラポン;
(m) 5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
(n) CYSLTR1アンタゴニスト;
(o) CYSLTR2アンタゴニスト;
(p) BLT1アンタゴニスト;
(q) BLT2アンタゴニスト;
(r) トロンボキサン A2アンタゴニスト、例えばラマトロバン;
(s) DP1受容体アンタゴニスト、例えばラロピプラント;
(t) DP1受容体アゴニスト、例えばBW−245C;
(u) IP受容体アゴニスト、例えばRO−1138452;
(v) 抗IgE、例えばオマリズマブ;
(w) IL5抗体、例えばメポリズマブ;
(x) ロイコトリエン形成阻害剤;
(y) 鬱血除去薬、例えばエフェドリン、レボメタンフェタミン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、シネフリンまたはテトラヒドロゾリン;
(z) 粘液溶解薬、例えばアセチルシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、カルボシステイン、ドミオドール、エプラジノン、エルドステイン、レトステイン、ネルテネキシン、ソブレロール、ステプロニンまたはチオプロニン;
(aa) 鎮咳薬、例えばデキストロメトルファン;
(bb) 鎮痛薬、例えばアスピリン、パラセタモール、ロフェコキシド (rofecoxid)、セレコキシブ、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジヒドロモルヒネまたはフルピルチン; および
(cc) 去痰薬、例えば五硫化アンチモン、グアヤコールスルホネート、グアイフェネシン、ヨウ化カリウムまたはチロキサポール
から選択される、請求項１０記載の医薬組成物。
請求項１〜７のいずれか記載の塩および１つ以上の請求項１１記載の他の治療剤を含む、組合せ剤。
β２アドレナリン受容体活性およびムスカリンアンタゴニスト活性の両方に関連する病理学的症状または疾患の処置に用いるための、請求項１〜７のいずれか記載の塩、請求項８〜１１のいずれか記載の医薬組成物、または請求項１２記載の組合せ剤。
該病理学的症状または疾患が呼吸器疾患、適切には、喘息、急性または慢性気管支炎、肺気腫または慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、請求項１３記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
該病理学的症状または疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１４記載の使用のための塩、医薬組成物または組合せ剤。
請求項１４〜１５のいずれか記載の病理学的症状または疾患の処置用の医薬の製造における、請求項１〜７のいずれか記載の塩、請求項８〜１１のいずれか記載の医薬組成物または請求項１２記載の組合せ剤の使用。
請求項１４〜１５のいずれか記載の病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、請求項１〜７のいずれか記載の塩、請求項８〜１１のいずれか記載の医薬組成物または請求項１２記載の組合せ剤を有効量で該対象に投与することを含む、方法。