BR112016001295B1 - Derivados de sais de 2-amino-1-hidroxietil-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona tendo ambas as atividades de antagonista do receptor muscarínico e de agonista do receptor adrenérgico beta2 - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE SAIS DE 2-AMINO-1-HI- DROXIETIL-8-HIDROXIQUINOLIN-2(1H)-ONA TENDO AMBAS AS ATIVIDADES DE ANTAGONISTA DO RECEPTOR MUSCARÍNICO E DE AGONISTA DO RECEPTOR ADRENÉRGICO BETA2. A presente invenção está direcionada a sais de adição cristalinos de um derivado de (i) 8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona e (ii) um ácido dicarboxílico ou uma sulfimida, ou solvatos farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção está direcionada a um sal de adição cristalino farmaceuticamente aceitável de derivado de (i) 2-amino-1- hidroxietil-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona e (ii) um ácido dicarboxílico de um derivado de uma sulfimida, ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo. A invenção também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendam os sais, métodos para a utilização dos mesmos para o tratamento de doenças respiratórias associadas com as atividades de antagonista do receptor muscarínico duplo e de agonista do receptor β2 adrenérgico, e a processos e intermediários usados para a preparação de tais sais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A WO 2013/068552 e a WO 2013/068554 descrevem compostos que são conhecidos como tendo uma atividade dupla de antagonista do receptor muscarínico e de agonista do receptor adrenérgico β2. No entanto muitos desses compostos não podem ser formulados com relação a um suprimento efetivo através de inalação como um pó seco o que é desafiante. Isso exige um controle cuidadoso do tamanho de partícula do pó que é para ser inalado, e um controle cuidadoso da distribuição do tamanho de partícula. Também, é importante evitar a aglomeração ou a agregação de partículas. Além disso, quando da preparação de composições e de formulações farmacêuticas para serem usadas nesses dispositivos, é altamente desejável ter uma forma cristalina de um agente terapêutico que não seja nem higroscópico nem deliquescente e que tenha um ponto de fusão relativamente alto permitindo por esse motivo que o material seja micronizado sem uma decomposição significativa ou uma perda de cristalinidade.

[003] Embora os derivados de 2-amino-1-hidroxietil-8-hidroxiqui- nolin-2(1H)-ona descritos na WO 2013/ 068552 e na WO 2013/068554 tenham exibido um comportamento farmacológico adequado, ficou provado a dificuldade para a obtenção dos mesmos na forma de um sal que fosse cristalino; não higroscópico nem deliquescente e que tivesse um ponto de fusão relativamente alto para permitir a microniza- ção.

[004] Até o presente, nenhum sal cristalino dos compostos descritos na WO 2013/ 068552 e na WO 2013/068554 tendo as propriedades desejadas foi reportado.

[005] Por consequência, existe uma necessidade com relação a formas de sal estáveis não deliquescentes de pelo menos alguns de tais compostos que tenham níveis aceitáveis de uma capacidade hi- groscópica e pontos de d fusão relativamente altos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A presente invenção proporciona um sal de adição cristalino farmaceuticamente aceitável de (i) 2-amino-1-hidroxietil-8-hidroxi- quinolin-2(1H)-ona e (ii) um ácido carboxílico ou um derivado de uma sulfimida ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o derivado de 2-amino-1-hidroxietil-8-hidroxiquinolin-2(1H)-ona seja um composto da fórmula (I):

na qual

[007] R1, R2 e R3 representam independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-2 alquila,

[008] R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupo hidróxi, um grupo hidroximetil ou um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado,

[009] R5 e R6 representam independentemente um grupo tienila, um grupo fenil, um grupo benzil ou um grupo C4-6 cicloalquila,

[0010] V e W são selecionados independentemente a partir de um grupo -N-, -S- e (C(O),

[0011] n e m tem independentemente um valor a partir de 0 até 4.

[0012] A linha pontilhada ( ) na fórmula (I) significa que a ligação pose ser tanto ima ligação simples como uma ligação dupla.

[0013] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal da invenção e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

[0014] A invenção também proporciona uma combinação que compreende um sal da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos.

[0015] A invenção também proporciona um sal da invenção, uma composição farmacêutica da invenção ou uma combinação da invenção, para se usado para o tratamento de uma condição patológica ou uma doença associada com ambos as atividades do agonista do receptor adrenérgico β2 e de antagonista do receptor muscarínico.

[0016] A invenção também proporciona o uso de um sal da invenção, uma composição farmacêutica da invenção ou uma combinação da invenção, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença patológica associada com ambas as atividades agonista do receptor adrenérgico β2 e de antagonista do receptor muscarínico.

[0017] A invenção também proporciona um método para o tratamento de um sujeito atingido com uma condição ou doença patológica associada com ambas as atividades agonista do receptor adrenérgico β2 e de antagonista do receptor muscarínico, que compreende a administração ao referido sujeito de uma quantidade efetiva de um sal da invenção, um composição farmacêutica da invenção ou uma combinação da invenção.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS

[0018] A Figura 1 é o padrão de difração de raios X em pó (PXRD) de trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin- 5-il)etil] amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino] ci- clo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato sacarinato.

[0019] A Figura 2 mostra o espectro de 1H-RMN (500 MHz MeOD - d4) para o trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hi- droquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil) amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato sacarinato.

[0020] A Figura 3 mostra a análise termogravimétrica (TG) e a análise de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o trans-4- [{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato sacarinato.

[0021] A Figura 4 mostra o padrão de Difração de Raios X em Pó (PXRD) para o trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil} (metil)-amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato fumarato.

[0022] A Figura 5 é o espectro de 1H-RMN (400 MHz, d6 - DSMO) para o trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroqui- nolin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)- amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato fumarato.

[0023] A Figura 6 mostra a análise de DSC para o trans-4-[{3-[6- ({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino} metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]ciclo-hexil hi- dróxi(di-2-tienil) acetato fumarato.

[0024] A Figura 7 mostra a análise de TG para o trans-4-[{3-[6- ({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino} metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)-amino]ciclo-hexil hi- dróxi(di-2-tienil) acetato fumarato.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0025] Quando da descrição dos sais, composições e métodos da invenção, os termos que se seguem tem os significados que se seguem, a não ser que indicados de outra forma.

[0026] A expressão "quantidade terapeuticamente efetiva" se refere a uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento quando administrada para um paciente que esteja necessitando da mesma.

[0027] O termo "tratamento" na forma como usada aqui, neste pedido de patente, se refere ao tratamento de uma doença ou condição médica em um paciente humano que inclui:

[0028] impedir que a doença ou a condição médica ocorra, isto é, o tratamento profilático de um paciente;

[0029] melhorando a doença ou a condição médica, isto é ocasionando a regressão da doença dou da condição medica em um paciente;

[0030] suprimindo a doença ou a condição médica, isto é, diminuindo o desenvolvimento da doença ou da condição médica em um paciente; ou

[0031] aliviando os sintomas da doença ou da condição medica em um paciente.

[0032] A frase "doença ou condição médica associada cos as atividades de agonista do receptor adrenérgico β2 e atividade antagonista do receptor muscarínico" inclui todos os estados de doença e/ou condições que são conhecidas na atualidade, ou que serão encontradas no futuro, como estando associadas com ambas a atividade de agonista do receptor adrenérgico β2 e a atividade antagonista do receptor muscarínico. Essas doenças incluem, porem não estão limitadas a doenças pulmonares, tais como a asma e doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo a bronquite crônica e o enfisema), bem como os distúrbios neurológicos e os distúrbios cardíacos. A atividade do receptor adrenérgico β2 também pode estar associada com os trabalhos de pré parto (ver a Publicação do Pedido de Patente Internacional Numero WO 98/09632), glaucoma e alguns tipos de inflamação (ver a Publicação do Pedido de Patente Internacional Número WO 99/30703 e a Publicação do Pedido de Patente Internacional Número EP 1 078 629).

[0033] Por outro lado a atividade do receptor M3 está associada com os distúrbios gastrintestinais tais como a síndrome do intestino irritável (IBS) (ver, por exemplo, a U.S. 5.379.800), ulceras gastrintestinais (GI), colite espástica (ver, por exemplo a U.S. 2.556653), distúrbios do trato urinário tais como a incontinência urinária (ver, por exemplo, o J. Med. Chem., 2005, 48, 6597 - 6606), polaquiúria, doença de movimento e braquicardia do sinus induzida pelo vago.

[0034] Os compostos da invenção podem existir tanto nas formas de são solvato e solvato. O ermo solvato é usado aqui, neste pedido de patente para a descrição de um complexo molecular que compreende um composto da invenção e uma quantidade de uma ou mais moléculas de um solvente farmaceuticamente aceitável. O termo hidrato é empregado quando o referido solvente é a agua. Os exemplos de formas de solvato incluem porem não estão limitados a compostos da invenção em associação om água. Acetona, diclorometano, 2-pro- panol, etanol, metanol, sulfóxido de dimetil (DMSDO), acetato de etila, ácido acético, etanolamina ou as misturas dos mesmos. È especificamente contemplado que na presente invenção uma molécula de sol-vente pode estar associada com uma molécula dos compostos da pre- sente invenção, tal como um hidrato.

[0035] Além disso, é especificamente contemplado que na presente invenção, mais do que uma molécula de solvente pode estar associada com uma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um di-hidrato. Além disso, é especificamente contemplado que na presente invenção menos do que uma molécula de solvente pode estar associada com uma molécula dos compostos da presente invenção, tal como um hemi-hidrato. Além do mais, os solvatos da presente invenção são contemplados como solvatos dos compostos da presente invenção de retém a efetividade biológica da forma de não solvato dos compostos.

[0036] Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo C1-4 alquila abrange os radicais lineares ou ramificados que tenham de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos incluem os radicais metil, etila, propila, butil, isopropil, e terc-butil.

[0037] Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo C1-2 alquila abrange os radicais que tenhas d 1 a 2 átomos de carbono. Os exemplos incluem os radicais metil e etila.

[0038] Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo C4C6 cicloalquila engloba os radicais carboxílicos monocíclicos saturados que tenham a partir de 4 até 6 átomos de carbono. Os exemplos de grupos de cicloalquila monocíclica incluem os grupos ciclobutil, ciclo- pentil e ciclo-hexil.

[0039] Tipicamente no composto da fórmula (I), R1, R2 e R3 representam de forma independente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, de preferência ambos R1 e R2- são um átomo de hidrogênio enquanto quer R3 representa um grupo metila.

[0040] Tipicamente no composto da fórmula (I), V representa um grupo -N- ou um grupo -S- e W representa um grupo -N- ou um grupo - C(O)-.

[0041] Tipicamente no composto da fórmula (I), n tem um valor de 0 ou 1, e m tem um valor de 2 ou 3. De preferência, n tem um valor de 0 enquanto que m tem um valor de 3.

[0042] De preferência, nos compostos da fórmula (I), ambos R1 e R2- são um átomo de hidrogênio, R3 representa um grupo metila, V representa um grupo -N- ou um grupo -S- e W representa um grupo -Nou um grupo -C(O)-, n tem um valor de 0 e m tem um valor de 3.

[0043] Tipicamente o ácido dicarboxílico é selecionado a partir do grupo que consiste de ácido L-tartárico, ácido fumárico, ácido succíni- co, ácido malêico e ácido oxálico, de preferência ácido fumárico.

[0044] Tipicamente, o derivado de sulfimida é selecionado a partir do grupo que consiste de sulfimida benzoica (também conhecida como sacarina),1,1-dióxido de tienoisotiazol-3(2H)-ona, 1,1-dióxido deisotia- sol-3(2H)-ona, de preferência a sulfimida benzoica (sacarina).

[0045] Em uma modalidade de preferência, o ácido dicarboxílico é o ácido fumárico e o derivado de sulfimida é a sacarina.

[0046] Os compostos individuais de sais específicos da invenção incluem:

[0047] trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hi- droquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil) amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato sacarinato, e

[0048] trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hi- droquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil} (metil)-amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato fumarato.

Procedimentos sintéticos gerais

[0049] Os sais da invenção podem ser preparados com a utilização de métodos e procedimentos descritos aqui, neste pedido de patente, ou com a utilização de métodos ou de procedimentos similares. Será observado que quando condições de processo típicas ou de preferência (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções em mo les de reagentes, solventes pressões etc.) são dadas, outras condições de processos também podem ser usadas a não ser que declaradas de outra forma. As condições ideais de reação podem variar com os reagentes específicos ou os solventes usados, porem essas condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica através de procedimentos de otimização de rotina.

[0050] Os processos para a preparação dos sais da invenção são providos como outras modalidades da invenção e são ilustrados através dos procedimentos abaixo.

[0051] Os sais da invenção podem ser sintetizados a partir de compostos da fórmula (I) e a partir do ácido dicarboxílico ou dos derivados de sulfimida apropriados, que estarão em geral comercialmente disponíveis, a partir, por exemplo, da Aldrich.

[0052] Os solventes adequados para a execução da reação podem ser selecionados por um químico especializado e podem depender do sal especifico a ser formado. As misturas de solventes apropriados podem ser usadas, contendo opcionalmente água. Por exemplo, os solventes apropriados podem ser selecionados a partir de etanol, acetona, acetato de etila, tetraidrofurano ou de uma mistura dos mesmos.

[0053] Depois da conclusão de qualquer uma das reações precedentes, o sal pode ser isolado a partir da mistura de reação através de qualquer meio convencional tal como precipitação, concentração, centrifugação e os semelhantes.

[0054] Será observado que embora as condições específicas do processo (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções em moles de reagentes, solventes pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a não ser que declaradas de outra forma.

[0055] Para a preparação dos sais da presente invenção, a base livre é tipicamente dissolvida em um solvente apropriado que em alguns dos exemplos é aquecido para aproximadamente 60 - 80°C. Em seguida uma solução do ácido dicarboxílico apropriado ou uma sulfi- mida em um solvente adequado, de preferência o mesmo solvente como aquele no qual a base livre foi dissolvida é tipicamente adicionado á solução aquecida. A mistura e em seguida opcionalmente agitada durante de 15 a 300 minutos a de 60 a 80°C ou em te mperatura ambiente. A mistura é em seguida tipicamente resfriada, por exemplo, para 20 - 25°C. O precipitado formado é isolado através de filtragem, lavado com um solvente apropriado e secado, por exemplo, em vácuo.

Composições farmacêuticas

[0056] A invenção também engloba composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal da invenção ou um enantiômero ou um solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Tipicamente a composição farmacêutica é formulada para a administração através de inalação, d preferência como um pó seco.

[0057] Tipicamente a composição farmacêutica também compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais outros agentes terapêuticos.

[0058] As formulações farmacêuticas podem de modo conveniente ser apresentada em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de colocar o ingrediente ou ingredientes ativo(s) dentro de associação com o veiculo. De um modo geral as formulações são preparadas através da colocação intima e uniforme do ingrediente ativo com os veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e em seguida, se necessário, conformando o produto na da formulação desejada.

[0059] As composições de pó seco pra o suprimento ao pulmão através de inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em capsulas e cartuchos por exemplo de gelatina, ou blisters de por exemplo, folha da alumínio laminada para serem usadas em um inalador ou in- suflador. As formulações em geral compreendem uma mistura d pós para a inalação do sal da invenção e uma base de pó adequada (substancia de veículo) tal como a lactose ou o amido. O uso de lactose é o de preferência. A base de pó pode incluir componentes adicionais tais como preservativos, atentes de estabilização, melhoradores de absorção ou um modificador aerodinâmico.

[0060] Cada capsula ou cartucho pode conter, em geral, entre 0,1 e 900 μg de cada ingrediente terapêutico ativo. De forma alternativa, o ingrediente ou os ingredientes ativo(s) podem ser apresentados sem os excipientes.

[0061] A embalagem da formulação pode ser adequada para o suprimento de dose de unidade ou de doses múltiplas. No caso do suprimento de doses múltiplas, a formulação pode ser pré medida ou medida em uso. Os inaladores de pó seco são por esse motivo classificados em três grupos: (a) dose única, (b) dose de unidades múltiplas e (c) dispositivos de doses múltiplas.

[0062] Com relação aos inaladores do primeiro tipo, as doses únicas foram colocados pelo fabricante dentro de pequenos recipientes, que são em sua maioria cartuchos ou capsulas de gelatina dura. No caso de um cartucho, o inalador de dose única é por esse motivo composto de um cartucho que contém o pó para a inalação e medindo as dosagens individuais. O pó para a inalação é permanentemente situado no fundo do cartucho, em um reservatório com um dispositivo de medição na base e uma tampa no topo. Quando é usada uma capsula como o recipiente, a capsula tem que ser tirada a partir de uma caixa separada ou recipiente e inserida em uma área de receptáculo do inalador. Em seguida, a capsula tem que ser aberta ou perfurada com al- finetes ou laminas de corte com a finalidade de permitir que parte da corrente de ar da inspiração passe através da capsula para o arrastamento do pó ou para a descarga do pó a partir da capsula através de tais perfurações por meio da força centrifuga durante a inalação. Depois da inalação, a cápsula vazia tem que ser removida de novo a partir do inalador. Na maioria das vezes é necessária a desmontagem do inalador para a inserção e a remoção da cápsula, o que é uma operação que pode ser difícil e aborrecida para alguns pacientes.

[0063] Outras desvantagens relacionadas ao uso de cápsulas de gelatina dura para os pós para inalação são (a) fraca proteção contra a absorção de umidade a partir do ar ambiente, (b) problemas com a abertura ou a perfuração depois que a cápsula tenha sido previamente exposta a extrema unidade relativa, o que ocasiona a fragmentação ou a formação de entalhes, e (c) possível inalação de fragmentos d cápsula. Além disso, com relação a um numero de cápsulas inaladas, a expulsão incompleta tem sido reportada (como por exemplo em Nielsen et al., 1997).

[0064] Alguns inaladores de cápsula tem um depósito a partir do qual as cápsulas individuais podem ser transferidas para uma camada de recebimento, na qual e realizada a perfuração e o esvaziamento da cápsula, como descrito na WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula tem depósitos giratórios com camadas para cápsulas que podem ser colocadas em alinhamento com o conduto de ar para a descarga da dose (como por exemplo, na WO 91/02558 e na GB 2.242.134). Eles compreendem o tipo de inaladores de unidade de dose múltipla junto com os inaladores de blister, que tem um numero limitado de do-ses de unidade em suprimento em um disco ou em uma tira.

[0065] Os inaladores de blister proporcionam uma melhor proteção contra a umidade do medicamento do que os inaladores de cápsula. O acesso ao pó é obtido através da perfuração da cobertura bem como da folha fina do blister, ou através de descascamento da folha fina de cobertura. Quando é usada uma tira de blister no ligar de um disco, o numero de doses pode ser aumentado, porem isso não é conveniente com relação ao paciente para a substituição de uma tira vazia. Por esse motivo, esses dispositivos são quase sempre descartados com o sistema de dose incorporada. Incluindo a técnica usada para o transporte da tira e das bolsas de blister abertas.

[0066] Os inaladores de dose múltipla não contem quantidades pré medidas da formulação de pó. Eles consistem de um recipiente relativamente grande e um principio de medição de dose que tem que ser operado pelo paciente. O recipiente contem doses múltiplas que são isoladas de modo individual a partir do volume de pó através de deslocamento volumétrico. Existem vários princípios de medição e dose, incluindo membranas rotativas (como por exemplo, na EP 00 697 15) ou discos (como por exemplo, na GB 2.041763; EP0 424 790 e EP 0 674 533), cilindros que podem ser girados (como por exemplo na EP 0 166 294; GB 2.165.150 e na WO 92/09322), e troncos que podem ser girados (como por exemplo, na WO 92/00771), todos tendo cavidades que tem que ser enchidas com o pó a partir do recipiente. Outros dispositivos de doses múltiplas têm êmbolos de medição com um recesso local ou circunferencial para o deslocamento de um determinado volume de pó a partir do recipiente para uma câmara de suprimento ou um conduto de ar (como por exemplo, na EP 0 505 321, WO 92/04068 e WO 92/04928), ou laminas de medição tais como o dispositivo Genuair® (anteriormente conhecido como Novolizer SD2FL) que está descrito nos Pedidos de Patente que se seguem WO 97/000703, WO 03/000325 e WO2006/008027.

Agentes terapêuticos adicionais

[0067] Os sais da presente invenção também podem ser usados em combinação com outros fármacos conhecidos como sendo efetivos para o tratamento das doenças ou dos distúrbios indicados acima. Por exemplo, os sais da presente invenção podem ser combinados com (a) corticosteroides, ou glicocorticoides, (b) anti-histaminas, (c) antagonistas do receptor de quimoquina, tais como maraviroc ou enfuvirti- de, (e) antagonistas de CRTH2. (f) antagonistas do receptor de leuco- trieno, (g) inibidores de JAK tais como tofacitinib ou INCB018424, (h) inibidores de Sik (i) inibidores da fosdiesterase IV (j) inibidores de p38 tais como ARRI-797, (k) Inibidores de PKC tais como NVP-AEB071, (l) inibidores da ativação da proteína 5-lipoxigenase, tais como veliflapon, (m) inibidores da 5-lipoxigenase, (n) antagonistas da CISLTR1 (o) antagonistas de CISLTR2 (p) antagonistas de BLT1, (q) antagonistas de BLT2, (r) antagonistas do tromboxano A2 tais como ramatroban, (s) antagonistas do receptor DP1, tais como laropiprant, (t) agonistas do receptor de DP1, tais como BW-245C, (u) agonistas do receptor de IP, tais como RO-1138452, (v) Anti-IgE, tais como omalizumab, (w) anti-corpo IL5, tais como mepolizumab, (x) inibidores da formação de leu- cotrieno, (i) descongestionantes, tais como a efedrina, levo-metan- fetamina, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina, fenilpropanolamina, propil-hexedrina, pseudoefedrina, sinafrina ou tetra-hidrozolina; (z) mucolíticos tais como acetilcisteina, ambroxol, bromhexina, carbocis- teina, domiodol, eprazinona, erdosteina, letosteina, neltenexina, sobre- rol, estepronina ou tiopronina; (aa) antitussígenos tais como dextrome- torfan, (bb) analgésicos tais como aspirina, paracetamol, rofecoxid, celecoxib, morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, di-hidromorfina ou flupirtina; e (cc) expectorantes tais como pentassulfeto de antimô- nio, sulfonato de guaiacol sulfonato, guaifenesina, iodeto de potássio ou tiloxapol.

[0068] Por consequência, outra modalidade da invenção é um produto de combinação que compreende (i) pelo menos um composto de sal como definido anteriormente, e (ii) um ou mais ingredientes ati- vos como os descritos acima, para o uso ao mesmo tempo, separado ou em sequencia para o tratamento do corpo humano ou animal.

[0069] Uma modalidade de preferência da invenção é um produto de combinação como definido acima para o tratamento ou a prevenção de condições patológicas, doenças e distúrbios associados com ambas a atividade do receptor adrenérgico β2 e a atividade antagonista muscarínica, especificamente quando a condição patológica ou a doença é selecionada a partir de asma, bronquite aguda ou crônica, enfi- sema, ou Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (CODP), de preferência asma e COPD, bem como um método para o tratamento de um paciente afetado com uma condição patológica ou uma doença associada com ambas a atividade do receptor adrenérgico β2 e a atividade antagonista muscarínica, especificamente quando a condição patológica ou a doença é como as descritas acima, que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade efetiva de um produto de combinação como definido acima.

[0070] Como indicado acima, os sais de acordo com a invenção também podem ser usados em combinação com outro agente terapeu- ticamente ativo como definido acima.

[0071] A quantidade de cada um ativo que é necessária para ser alcançado um efeito terapêutico irá varia, por certo com o ativo especifico, a via de administração, o paciente sob tratamento e o distúrbio ou doença especifica que está sendo tratada.

[0072] Os ingredientes ativos podem ser administrados de 1 a 6 vezes ao dia, suficiente para exibir a atividade desejada. De preferência, os ingredientes ativos são administrados uma ou duas vezes por dia.

[0073] Os exemplos de inibidores de PDE4 adequados que podem ser combinados com os compostos de sal da presente invenção são dimaleato de benafentrina, etazolato, denbufillina, rolipram, cipamfilli- na, zardaverina, arofillina, filaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, cloridrato de drotaverina, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3- Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-Diclo- ro-4-piridinil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5hidróxi-1H-indol-3-il]-2-oxoacetami- da (GSK-842470), 9-(2-Fluorobenzil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxibenzil]-6-(etilamino)-8-isopropil- 3H-purina cloridrato de (V-11294A), 6-[3-(N,N-Dimetilcarbamoil) fe- nilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolina-3-carboxamida clo- ridrato de (GSK-256066), 4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetilhidroximetil) naftalen-1-il]-1-(2-metoxietil)piridin-2(1H)-ona (T-440), (-)-trans-2-[3'-[3- (N-Ciclopropilcarbamoil)-4-oxo-1,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1-il]-3-fluoro- bifenil-4-il]ciclopropano ácido carboxílico (MK-0873), CDC-801, UK- 500001, BLX-914, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflu- rorometoxifenil)ciclo-hexan1-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4- difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ol, CDC-801 e 5(S)-[3-(Ciclopentiloxi)- 4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbenzil)piperidin-2-ona (IPL-455903).

[0074] Os exemplos de corticosteroides e glicocorticoides adequados que podem ser combinados com o composto de sal da presente invenção são prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipeci- lato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcino- lona acetonida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, pivalato de clocor- tolona, aceponato de metilprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, hidrocortisona aceponato, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, mo- metasona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de pred- nisolona, ciclesonida, propionato de butixocort, RPR-106541, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, propionato de fluticaso- na, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de lo- teprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolide, predniso- na, fosfato de sódio de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21- Cloro-11betahidróxi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregnene-3,20- diona, Desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato de sódio de hidrocortisona, fosfato de sódio de NS-126, prednisolona e probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato de sódio de Predniso- lona e propionato de clobetasol.

[0075] Os exemplos de anti-histaminas adequadas que podem ser combinadas com os sais da invenção são metapirilene, mequitazina, cloridrato de azelastina, acrivastina, difumarato de emedastina, fuma- rato de emedastina, loratadina, cloridrato de ciproheptadina, cloridrato de difenhidramina, cloridrato de doxepina, cloridrato de prometazina, cloridrato de levocabastina, desloratadina, cinnarizina, cloridrato de setastina, mizolastina, ebastina, cloridrato de cetirizina, cloridrato de epinastina, cloridrato de olopatadina, besilato de bepotastina, cloridrato de triprolidina, fumarato de rupatadina, cloridrato de fexofenadina, di- hidrocloreto de levocetirizina, cetotifeno, v de azatadina, maleato de dimetindene, fumarato de clemastina, alcaftadina, bilastina, cloridrato de vapitadina, AZD-1744, GSK-1004723D, GSK-835726 ou SUN- 1334H.

[0076] Os exemplos adequados de antagonistas de leucotrieno que podem ser combinados com os sais da presente invenção são os antagonistas CISLTR1, tais como montelukast, pranlukast ou zafirlu- kast; ou os antagonistas CISLTR2, tais como pranlukast, zafirlukast ou tipilukast.

[0077] Os exemplos adequados do antagonista CRTH que podem ser combinados com os sais da presente invenção são ramatroban, AMG-009; OC-000459.

[0078] Os exemplos adequados de inibidores da Syk quinase que podem ser combinados com o sais da presente invenção são o fosfa- matinib (da Rigel), R-348 (da Rigel), R-343 (da Rigel), R-112 (da Ri- gel), piceatannol, 2-(2-Aminoetilamino)-4-[3-(trifluorometil)fenilamino] pirimidina-5-carboxamida, R-091 (da Rigel), 6-[5-fluoro-2-(3,4,5-trime- toxifenilamino)pirimidin-4-ilamino]-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-piridooxa- zin-3-ona benzeno sulfonato (R-406 da Rigel), 1-(2,4,6-tri-hidróxifenil)- 2-(4-metoxifenil)etan-1-ona, N-[4-[6-(Ciclobutilamino)-9H-purin-2-ilami- no]fenil]-N-metilacetamida (QAB-205 da Novartis), CI-1002 (da Pfizer), VRT-750018 (da Vertex), PRT-062607, di-hidrocloreto de 2-[7-(3,4- dimetoxifenil)imidazopirimidin-5-ilamino]piridina-3-carboxamida (BAI- 61-3606 da Bayer) e AVE-0950 (da Sanofi-Aventis). Tratamento de condições patológicas ou de doenças associadas com ambas a atividade do receptor adrenérgico β2 e o antagonista muscarínico

[0079] Os sais da invenção, as composições farmacêuticas e as combinações da invenção podem ser usados para o tratamento de condições patológicas ou de doenças associadas com ambas a atividade do receptor adrenérgico β2 e o antagonista muscarínico, tipicamente doenças respiratórias. A doença respiratória é de preferência uma na qual o uso de agentes de bronco dilatação é esperado como tendo um efeito benéfico, por exemplo, a asma, bronquite aguda ou crônica, enfisema, ou a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (CODP). A asma ou a Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica são as de preferência.

[0080] Os compostos ativos na combinação e o segundo agente terapêutico como definido acima podem ser administrados juntos na mesma composição farmacêutica em composições diferentes destinadas a serem administradas de forma separada, simultânea ou concomitante ou em sequência através da mesma via de administração ou uma via diferente.

[0081] É contemplado que todos os agentes ativos poderiam ser administrados ao mesmo tempo, ou muito próximos no tempo. De forma alternativa, um ou dois ativos poderiam ser tomados na manhã e o outro ou outros mais tarde no dia. Ou em outro cenário, um ou dois ativos poderiam duas vezes por dia e o outro ou outros uma vez por dia, tanto ao mesmo tempo na medida em que ocorr5ece a dosagem de duas vezes por dia, ou separadamente. De preferência, pelo menos duas, e de mais preferência todos dos agentes ativos poderiam ser tomados juntos ao mesmo tempo. De preferência, pelo menos dois, e de mais preferência todos os agentes ativos poderiam ser administra-dos como uma mistura.

[0082] As composições de substancia ativa de acordo com a invenção são administradas de preferência na forma de composições para a inalação suprida com o auxilio de inaladores, especialmente inaladores de pó seco, no entanto, qualquer outra forma de aplicação parenteral ou oral é possível.

[0083] Neste contexto, a aplicação de composições inaladas incorpora a forma de aplicação de preferência, especialmente para a terapia das doenças obstrutivas do pulmão ou para o tratamento da asma.

[0084] As formulações do composto ou dos compostos ativos contém em geral um veiculo adequado que pode ser tanto um propelente para a administração MDI ou água para a administração através de um nebulizador. A formulação pode compreender componentes adicionais tais como preservativos (por exemplo, o cloreto de benzalcônio, sorba- to de potássio, álcool de benzil), estabilizadores de pH (por exemplo, agentes ácidos, agentes alcalinos, sistemas de tamponamento), estabilizadores isotônicos (por exemplo, cloreto de sódio), surfatante e agentes de umidificação (por exemplo, polissorbatos, ésteres de sorbi- tano); e/ou aumentadores de absorção (por exemplo, quitosana, ácido hialurônico, surfatantes). A formulação também podem conter aditivos para melhorar a solubilidade dos outros compostos ativos quando misturados com o sal da invenção. Os melhoradores de solubilidade podem compreender componentes tais como ciclodextrinas, lipossomas ou co-solventes tais como o etanol, glicerol e propileno glicol.

[0085] Os veículos adicionais adequados para as formulações dos sais ativos da presente invenção podem ser encontrados em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20t Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, Pa., 2000.

[0086] O veiculo para uma composição farmacêutica na forma de um pó seco é tipicamente escolhido a partir de amido ou um açúcar farmaceuticamente aceitável, tal como a lactose ou a glicose. A quantidade de ingrediente ativo para o veiculo irá varias de um modo geral a partir de 0,001% até 99%.

[0087] A invenção também engloba um método para o tratamento de doenças ou condições associadas com ambas a atividade do receptor adrenérgico β2 e do antagonista muscarínico, tipicamente as doenças respiratórias, tais como a asma ou a doença pulmonar obstrutiva crônica, em um mamífero, o método compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal, composição farmacêutica ou combinação da invenção. O mamífero é de preferência um ser humano.

Exemplos

[0088] Os reagentes, materiais de partida e solventes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais e usados como recebidos.

[0089] Os testes de cristalização dos sais dos compostos d fórmula (I) com uma ampla faixa de ácidos farmaceuticamente aceitáveis (que compreenderam entre outros os ácidos fumárico, succínico, sulfú- rico, succínico, sulfúrico, 1hidróxi-2-naftóico, L-tartárico, bromídrico, clorídrico, oxálico, trifenil acético, metanossulfônico, p-toluenossulfô- nico, naftaleno-2-sulfônico, sacarino, mandélico, L-mandelico, maleico, 1S-camfor-10-sulfônico, L-málico, L-piro glutâmico e naftalene-1,5-dis- sulfônico) em uma faixa de solventes diferentes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo entre outros acetona, acetato d etila, isopropanol, 2-butanol, etanol, clorofórmio, metanol e tetraidrofurano ou as misturas dos mesmos) foram realizados.

[0090] Os sais a partir dos ácidos metano sulfônico, p-tolueno sul- fônico e naftaleno-2-sufônico foram obtidos como sólidos porem com uma cristalinidade muito baixa. Os sais obtidos a partir do ácido man- délico e do ácido L-mandélico ou são óleos ou sólidos amorfos. Por outro lado, os sais a partir do ácido clorídrico e do ácido bromídrico não eram estáveis.

[0091] Somente os sais da invenção eram cristalinos. Além dessas propriedades cristalinas, os não eram nem higroscópicos nem deli- quescentes e tinham um ponto de fusão relativamente alto permitindo que eles fossem micronizado e que tivessem uma estabilidade de longo prazo.

[0092] Os métodos especificamente bons para a preparação dos sais de adição da invenção estão ilustrados nos exemplos que se seguem.

[0093] Os espectros FTIR foram registrados com a utilização tanto de um espectrômetro Bruker Alfa, equipado com um sistema ATR Bruker Diamond de reflexo único, uma fonte de meia radiação infravermelha como a fonte de excitação e um detector DTGS, ou com a utilização de um espectrômetro Spectrum ono Perkin Elmer, equipado com um sistema ATR Bruker Diamond de reflexo único, uma fonte de meia radiação infravermelha como a fonte de excitação e um detector DTGS. Os espectros foram adquiridos em 22 varreduras em uma resolução de 4 cm-1 na faixa de 2000 - 400 cm-1.

[0094] As análises DSC foram registradas tanto em um Metter Toledo DSC822e ou com a utilização de um Metter Toledo DSC-821, numero de série 5117423874. No caso de um equipamento Metter Toledo DSC822e, amostras de 1 a 3 mg foram pesadas (com a utilização de uma micro balança MX5, Metter) dentro de cadinhos de alumínio de 40 μl com uma tampa com furo de pino, e foram aquecidas, sob um fluxo de nitrogênio (50 ml por minuto), a partir de 30 até 300°C em uma taxa de aquecimento de 10/C por minuto. Os dados recolhidos e a avaliação foram feitas com o software STARe. No caso de um equipamento Metter Toledo DSC-821, número de série 5117423874, as amostras foram pesadas dentro de um cadinho de alumínio uma cobertura de alumínio com furo colocada sobre o topo da amostra e comprimida com uma haste de latão. As amostras foram equilibradas a 25/C e aquecidas a 20°C por minuto até 300°C. O ins trumento foi calibrado com a utilização de padrões de índio e de zinco.

[0095] As análises termogravimétricas foram registradas em um equipamento MetterToledoSDTA851e. As amostras de 1 a 3 mg foram pesadas (com a utilização de uma micro balança MX5, Metter) dentro de cadinhos de alumínio de 40 μl com uma tampa com furo de pino, e foram aquecidas, sob um fluxo de nitrogênio (50 ml por minuto), a partir de 30 até 300°C em uma taxa de aquecimento de 1 0/C por minuto. Os dados recolhidos e a avaliação foram feitas com o software STARe.

[0096] As análises de ressonância magnética próton nuclear foram registradas em um espectrômetro Bruker Avance 500 Ulktrashield RMN, um Varian VRMNS 600 MHz com sonda fria e um Varian Mercury plus 400 MHz Spectra foram adquiridos dissolvendo de 8 a 10 mg de amostra em 0,5 ml de solvente "deuterado". Com a finalidade de adquirir um padrão de difração sobre pó do solido obtido, aproximadamente 20 mg das amostras não manipuladas foram preparadas em suportes de amostra padrão com a utilização de folhas de poli acetato.

[0097] Os padrões de difração sobre pó foram adquiridos em um sistema de difração sobre pó Bruker D8 Advance Series 2 The- ta2/Theta com a utilização de uma radiação CuKα (1.54060 A) em uma geometria de transmissão. O sistema é equipado com um PSD de contagem de fóton único VANTEC-1, um mono cromador Germanium, um autotrocador de etapa de amostra de noventa posições, fendas de divergência fixas e um "soller" radial. Programas usados: Colheira de dados com DIFFRAC plus XRD Comander V.2.4.1 e avaliação com EVA V 12.0.

[0098] Os padrões de difração sobre pó também foram executados em um difratômetro de raios X sobre pó Bruker, modelo D2 Phaser com uma fonte de raios X de Cu. O método funciona a partir de 5 até 40 graus 2-theta com uma etapa de tamanho de 0,01 grau 2-theta e um tempo de coleção de 0,4 segundos em cada etapa com a utilização de um detector Lynxeye. Exemplo 1 - Preparação de trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hi- dróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-ben- zotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato sacarinato 1.1 Preparação da base livre de trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8- hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3- benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato a partir do sal de fluoridrato do mesmo.

[0099] 0,92 g de fluoridrato de trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8- hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzo- triazol-1-il]propil}(metil)amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil )acetato são suspensos em 10 ml solução saturada de carbonato de sódio hidrogênio. 40 ml de THF são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Os solventes são eliminados sob vácuo (temperatura do banho: 40°C) e o resíduo é tratado com 50 ml de THF. Depois da adição de uma colher de chá de Celite® e da secagem com sulfato de sódio, os sólidos são filtrados. O filtrado é concentrado para dar 0,9 g da base livre. 1.2 Preparação da forma amorfa de trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi- 2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H- 1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2- tienil) acetato sacarinato

[00100] trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hi- droquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil) amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato (100 mg) foi dissolvido em isopropanol (6 ml) a 60 °C. Sacarina (50 mg) foi adicionada diretamente sobre a solução. A suspensão obtida foi agitada durante 1 hora, resfriada para a temperatura ambiente e removida através de filtragem sob vácuo. Um sólido amarelado amorfo foi obtido. Rendimento 86 mg (70 %). 1.3 Preparação do sal cristalino de trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2hidróxi- 2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H- 1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2- tienil)acetato sacarinato a partir da forma amorfa.

[00101] O sal de sacarinato não cristalino trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2 hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H- 1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato (60 mg, 0.081 mmol) foi suspenso em etanol (1 ml) e agitado a70 °C durante 2 horas. A suspensão foi deixada se resfriar para a temperatura ambiente, e o pó branco indefinido obtido foi removido através de filtragem, secado de um dia para o outro sob vácuo a 60 °C. Rendimento: 50 mg (85 %). 1.4 Preparação direta do sal cristalino do trans-4-[{3-[5-({[(2R)- 2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}me- til)-1H-1,2,3-benzotriazol-1-il]propil}(metil)-amino] ciclo-hexil hi- dróxi(di-2-tienil)acetato sacarinato. 2.4.1 Com a utilização de etanol absoluto como o solvente.

[00102] Uma solução de 15.64 mg de sacarina dissolvida em 0.544 ml de etanol absoluto é adicionada a uma mistura quente de 60.42 mg de trans-4-((3-(5-((2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il) etilamino)-metil)-1H-benzo[d]triazol-1-il)propil)(metil)-amino)ciclo-hexil 2 hidróxi-2,2-di(tiofen-2-il) acetato em 0.302 ml de etanol absoluto A mistura é aquecida para 65°C durante 4 h. Depois da formação do sal, a mistura é em seguida deixada para resfriar, filtrada, lavada e secada sob vácuo. 56.4 mg (74.8% de rendimento) do produto do titulo são obtidos. Etanol 96% também pode ser usado como um solvente. 2.4.2 Com a utilização de EtOH/acetato de etila como um solvente.

[00103] Uma solução de 110 mg de sacarina dissolvida em 2 mL de uma mistura de EtOH 96% - acetato de etila (3:1) é adicionada a uma mistura quente de 410 mg de trans-4-((3-(5-((2hidróxi-2-(8-hidróxi-2- oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etilamino)metil)-1H-benzo[d]triazol-1-il)pro- pil) (metil)-amino)ciclo-hexil 2hidróxi-2,2-di(tiofen-2-il) acetato em 6,5 ml de etanol 96%. A mistura é aquecida para 65°C durante 3,5 h. Depois da formação do sal, a mistura em seguida é deixada para se resfriar, filtrada, lavada e secada sob vácuo. 367 mg (71,9% de rendimento).

[00104] A figura 1 mostra o padrão de difração de raios X sobre pó (PXRD) com relação ao sal de sacarina. Um grande número de picos foram observados confirmando desse modo a cristalinidade do sal. O resumo dos ângulos do XRPD e as intensidades relativas são fornecidas na Tabela 1. Tabela 1

[00105] A Figura 2 corresponde ao espectro de1H-RMN do sal de sacarinato. Ela exibe de forma clara uma proporção de estequiometria se 1:1 de base livre/sacarina, como deduzida a partir da comparação entre os valores integrais dos prótons que correspondem ao anel aromático da molécula de sacarina e aquele de um único próton do radical hidroxila da estrutura de origem.

[00106] 1H RMN (500 MHz, MeOD-d4) (δ ppm): 1,3 - 1,6 (m), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 2,35 - 2,45 (m, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,78 - 2,93 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,87 (t, 2H), 5,42 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,04 (dd, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,44 (dd, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,33 (d, 1H),

[00107] A Figura 3 exibe a análise Termogravimétrica (TG) sem nenhuma mudança significativa até 130 - 140°C (declive significativo e perda de massa). Antes de 140°C e especialmente na faixa de temperatura de 80 - 100°C, a amostra não exibe nenhuma m udança. Isso indica que não há a liberação de solvente/agua, confirmando por esse motivo a falta de capacidade higroscópica da amostra.

[00108] Por outro lado, a Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) somente mostra uma curva endotérmica intensa com um inicio em cerca de 170°C, indicando uma possível decomposi ção do sal. Isso indica que abaixo de 170°C, a amostra não se converte em nenhum de outros polimorfos e não sofre nenhuma decomposição, confirmando, por esse motivo a alta estabilidade da mesma. Exemplo 2. trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il] propil}(metil)amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil)acetato fumarato 1.1 Preparação da base livre de trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8- hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3- benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2- tienil)acetato a partir do sal de fluoridrato do mesmo.

[00109] A uma suspensão de 125 mg (0,153 mmol) de difluoridrato de trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquino- lin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)ami- no] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato em 7 ml de CHCl3, 17 ml de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foram adicionados. A mistura foi agitada durante cinco minutos em temperatura ambiente. O sólido se tornou em um óleo e uma solução de CHCl3/MeOH (10:1) foi adicionada lentamente até que a dissolução foi observada (um volume total de 28 ml foi adicionado). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de novo com uma solução de CHCl3/ MeOH (10:1) (20 ml, 10 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sob MgSO4, filtradas e os solventes foram concentrados sob pressão reduzida para serem obtidos 121 mg da base livre como uma espuma amarela seca. 1.2 Preparação direta do fumarato cristalino de trans-4-[{3-[6- ({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil] amino}metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino] ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato.

[00110] 108 mg da base livre de trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8- hidróxi-2-oxo-1,2-di-hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3-ben- zotiazol-3(2H)-il]propil}(metil)amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato (0,14 mmol) foram dissolvidos em 4,5 ml de tetraidrofurano e 2,5 ml de etanol foram adicionados. A solução foi filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 para a eliminação de uma turvação muito ligeira. A uma parte de alíquota de 0,7 ml do filtrado (0,014 mmol da base livre), uma solução de 1,8 mg de ácido fumárico (0,0155 mmol, 1,11 eq ) em 0,37 ml de EtOH foi adicionada gota a gota e agitada ocasionalmente. A formação de uma turvação branca se iniciou depois da adição das primeiras gotas da solução ácida e em seguida o precipitado aumentou gradualmente. A mistura foi deixada em repouso na temperatura ambiente durante 96 horas. O sólido branco foi filtrado, lavado com uma solução de etanol/dietil éter (1:1) e em seguida com o dietil éter para dar, depois da secagem sob pressão de nitrogênio, 7,5 mg do sal do titulo. (60,1%),

[00111] A Figura 4 mostra o padrão de difração de raios X sobre pó (PXRD) com relação ao sal de fumarato. Alguns picos muito intensos foram observados confirmando dessa forma a cristalinidade do sal. O resumo dos ângulos do XRPD e as intensidades relativas são dados Tabela 2

[00112] A Figura 5 corresponde ao espectro de1H-RMN do sal de fumarato. Ela exibe de forma clara uma proporção de estequiometria se 1:1 de base livre/sacarina, como deduzida a partir da comparação entre os valores integrais dos prótons que correspondem ao anel aromático da molécula de sacarina e aquele de um único próton do radical hidroxila da estrutura de origem.

[00113] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,32 - 1,41 (m, 4 H), 1,67 - 1,78 (m, 4 H), 1,88 - 1,94 (m, , 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,42 - 2,47 (m, 2 H), 2,54 - 2,59 (m, 1 H), 2,74 - 2,80 (m, 2 H), 3,91 - 3,94 (m, 4 H), 3,98 - 4,13 (m, 2 H), 4,64 - 4,72 (m, 1 H), 5,17 (t, 1 H), 6,46 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 6,53 (s, 2 H), 6,90 - 6,95 (m, 2 H), 6,95 - 6,99 (m, 2 H), 7,03 - 7,09 (m, 3 H), 7,25 (br, s,, 1 H), 7,30 - 7,35 (m, 1 H), 7,36 - 7,41 (m, 1 H), 7,43 - 7,48 (m, 2 H), 7,63 (s, 1 H), 8,11 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 10,36 (br, s., 1 H).

[00114] A Figura 6 mostra a análise de DSC do sal de fumarato mostrando somente uma curva endotérmica intensa a 134°CF, que indica uma possível fusão/decomposição do sal. Isso indica que abaixo de 134°C, a amostra não se converte em nenhum do s outros polimorfos e não sofre nenhuma decomposição, confirmando desse modo a alta estabilidade da mesma.

[00115] A Figura 7 mostra a análise de TG com relação ao sal de fumarato. Nenhuma mudança significativa é observada até cerca de 140°C na qual o sal se decompõe.

[00116] As formas de preparações que se seguem são citadas como exemplos de composição (formulação): EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO 1

Claims (9)

1. Sal de adição cristalino farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é um de trans-4-[{3-[5-({[(2R)-2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-1H-1,2,3-benzotriazol-1- il]propil}(metil) amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato sacarinato, e trans-4-[{3-[6-({[(2R)-2hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-1,2-di- hidroquinolin-5-il)etil]amino}metil)-2-oxo-1,3-benzotiazol-3(2H)-il]propil} (metil)-amino]ciclo-hexil hidróxi(di-2-tienil) acetato fumarato.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um sal como definido na reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é formulada para a administração através de inalação como um pó seco.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade terapeuticamente efetiva de um ou mais outros agentes terapêuticos.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o outro agente terapêutico é selecionado a partir de: (a) corticosteroides, ou glicocorticoides, (b) anti-histaminas, (c) antagonistas do receptor quimiocina, tais como maraviroc ou enfuvirtide, (e) antagonistas de CRTH2, (f) receptor de antagonistas de leucotrieno, (g) inibidores de JAK tais como tofacitinib ou INCB018424, (h) inibidores de Syk tais como R-343, (i) inibidores da fosfodiesterase IV, (j) inibidores de p38 tais como ARRY-797, (k) inibidores de PKC tais como NVP-AEB071, (l) Inibidores da ativação da proteína 5-lipoxigenase, tais como veliflapon, (m) Inibidores da 5-lipoxigenase, (h) antagonistas de CYSLTR1, (o) antagonistas de CYSLTR2, (p) antagonistas de BLT1, (q) antagonistas de BLT2, (r) antagonistas de tromboxano A2 tais como ramatroban, (s) antagonistas do receptor de DP1, tais como laropiprant, (t) antagonistas do receptor de DP1, tais como BW-245C, (u) agonistas do receptor de IP, tais como RO-1138452, (v) Anti-IgE, tais como omalizumab, (w) anticorpo IL5, tais como mepolizumab, (x) inibidores da formação de leucotrieno, (y) descongestionantes, tais como efedrina, levo- metanfetamina, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina, propil-hexedrina, pseudoefedrina, sinafrina ou tetra-hidrozolina; (z) mucolíticos tais como acetilcisteina, ambroxol, bromhexina, carbocisteina, domiodol, eprazinona, erdosteina, letosteina, neltenexina, sobrerol, estepronina ou tiopronin; (aa) antitussivos, tais como dextrometorfano, (bb) analgésicos tais como aspirina, paracetamol, rofecoxib, celecoxib, morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, di-hidromorfina ou flupirtina; e (cc) expectorantes tais como penta sulfeto de antimônio, sulfonato de guaiacol, guaifenesina, iodeto de potássio ou tiloxapol.

6. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um sal como definido na reivindicação 1 e um ou mais outro agente terapêutico como definido na reivindicação 5.

7. Sal de acordo com a reivindicação 1, uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou uma combinação de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma condição patológica ou doença em que a condição patológica ou doença é asma, bronquite aguda ou crônica, enfisema, ou a Doença Pulmonar Obstrutiva Cônica (COPD).

8. Sal, composição ou combinação farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a condição patológica ou doença é a asma ou a doença pulmonar obstrutiva crônica.

9. Uso de um sal como na reivindicação 1, uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 2 a 5 ou uma combinação como definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença como definida na reivindicação 7 ou 8.

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