MXPA96006203A - Derivados heterociclicos sustituidos - Google Patents

Abstract

Antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF) que tienen la fórmula (Ver Fórmula) en la que las líneas de trazos, A, B, D, E, F, Z, G. R3 Y R5 son como se definen más adelante y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Description

DERIVADOS HETERQCICLICQ5 SUSTITUIDOS ANTECEDENTES DE IR INVENCIÓN Esta invención ae refiere a ciertos derivados heterocíclicos sustituidos farmacéuticamente activos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a procedimientos para administrarlos a sujetos que necesitan su actividad antagonista del factor de liberación de corticotropi a. Los derivados heterocíclicos sustituidos reivindicados en este caso, presentan actividad como antagonistas de CRF, del factor de liberación de corticotropina. Se mencionan antagonistas de CRF en la Patente de los Estados Unidos 4.605.642 5.063.245, que se refieren, respectivamente, a péptidos y pirazolinonas, y que se expidieron, respectivamente, el 12 de Agosto de 1986 y el t de Noviembre de 1991. También se mencionan en los siguientes documentos: Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00439, que designa los Estados Unidos y se presentó el 6 de Junio de 1995; Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00373, que designa los Estados Unidos y se presentó el 18 de riayo de 1995; Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/448.539, que ST presentó en el PCT el 12 de Noviembre de 1993 y entró en la fase nacional de los Estados Unidos el 14 de Junio de 1995; Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/481.413, que se presentó en el PCT el 26 de Noviembre de 1993 y entró en la fase nacional el 24 de Julio de 1995; y la Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/254.820, que se presentó el 19 de Abril de 1995. Todas las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan aquí por referencia en su totalidad. La importancia de los antagonistas de CRF se discute en la bibliografía, por ejemplo, como se discute en la Patente de los Estados Unidos 5.063.245, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En M. J. Owens et al.. Pharm. Rev.. Vol. 43. páginas 425 a 473 (1991), también incorporado aqui por referencia en su totalidad, se encuentra una reciente indicación de las diferentes actividades poseídas por los antagonistas de CRF. Basándose en la investigación descrita en estas dos y en otras referencias, los antagonistas de CRF son eficaces en el tratamiento de una amplia serie de enfermedades relacionadas con el estrés, tales como la depresión, ansiedad, cefaleas, síndrome del intestino irritable, enfermedades inflamatorias, supresión inmune, enfermedad de Alzheirner, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés he orrágico, síndrome de abstinencia de fármacos y de alcohol, adicción a fármacos, infertilidad, trauma cefálico, apoplejía e infecciones inducidas por estrés en humanos y animales.

RESUDEN E Lfl INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la formula II III o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que las líneas de trazos representan enlaces dobles opcionales; fl es nitrógeno o CR"7; B es -NR r2, -CR RaRXD, -C( =CRaR ) R , -NHCR RaR o, -OCR^-R^R 0, -SCRxR2Rxo, -CRaR oNHR , -CR58R:O0R , -CRaR oSRx 0 -C0Ra ; D es nitrógeno y está unido por enlaces sencillos a todos los átomos a los que está unido, o D es carbono y está unido por enlaces dobles a E en las fórmulas T y TI, o está unido por enlaces doble al átomo de carbono adyacente común a los dos anillos condensados en la fórmula III, o D es CH y está unido por enlaces sencillos a E en las fórmulas I y II; E es nitrógeno, CH o carbono; F es oxigeno, azufre, CHR* o NR?, cuando está unido por enlaces sencillos a E, y F es nitrógeno o CR* cuando está unido por enlaces dobles a E; G, cuando está unido por enlaces sencillos a E, es hidrógeno, alquilo C -C«., -S(alquilo C -C*), -0(alquilo C ~C.».), NHS -NH(alquilo CX-C_ o -Níalquilo C -Ca) (alquilo C ~C , donde cada uno de los grupos alquilo C -C^. de G, opcionalmente puede estar sustituido con un grupo hidroxi, Oíalquilo C -Ca) o flúor; G, cuando está unido por enlaces dobles a E, es oxígeno, azufre o NH; y G, cuando E es nitrógeno y está unido por enlaces dobles a D o F, está ausente; R es hidrógeno, alquilo C -C« opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes Rß seleccionados independientemente entre hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi C -C*, CF3, -C(=0)0-alquilo(C -C. , -OC(=0)- (alquilo C -C , -OC(=0)N(alquilo C -CA) (alquilo Cx-C2), -NHCO (alquilo C -C , COOH, -COOÍalq?ilo C -C. , -CONHÍalquilo C -C. , -CON(alquilo C -C«) (alquilo C -C2), -Síalquilo Ci-C*), -CN, -N0a, -SOÍalquilo C -C< , --SOa(alqu?lo C -C*), -SOaNH(alqu?lo CX-C_ y -S02N(aJ quilo C -C*) (alquilo C -C2) , dónde cada uno de los grupos alquilo C -C en los grupos R anteriores puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples; Ra es alquilo C -C 52 que opcionalrnente puede contener-de uno a tres enlaces dobles o triples, aplo o ariKalquileno CX-C , dónde dicho arilo y el radical arilo de dicho ariKalquileno C -C ) se selecciona entre fenilo, naf+ilo, tien lo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazirulo, pirimidinilo, imidazolilo, furanilo, benzofuramlo, bßnzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo Ca-Cß o (alquileno C -C,s) (cicloalquilo Ca-Cß), dónde uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los radicales cicloalquilo de 5 a 8 miembros de dicho (alquileno C -C?) (cicloalquilo Ca-Ca) pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxigeno o de azufre o por NZa, donde Za se selecciona entre hidrógeno, alquilo C -CA, bencilo y alcanoílo C -C^., y dónde cada uno de los grupos Ra anteriores puede sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo Cx-C«, o con un sustituyente seleccionado entre bromo, yodo, alcoxi C -C?, -0C(=0) (alquilo CaL-Cs), -0C(=0)N(alquilo C -C ) (alquilo C -C2), -Stalquilo C -Cß), amino, -NH(alquilo C -Ca), N(alquilo C -Ca) (alquilo Cx-O*), Níalquilo C -C ) -CO- (alquilo C -C?), -NHCO(alquilo C -C«), -COOH, -COOÍalquilo CX-C , -CONH(alqu? lo C --C_ , -CONÍalquilo C -C (alquilo Cx-Ca) , -SH, -CN, -NOa, -SO(alqu?l? C -C. , -SOa(alqu lo C -C_ , -SO^NHÍ l uil o Cx-C4) y -SOaN(al u? lo C -C. (alqu lo C -C ; -NR R=2 o CR RaR o pueden formar un anillo carbociclico saturado de 3 a 8 miembros que opcionalrnente puede contener de uno a tres enlaces dobles, y dónde uno o dos de los átomos d? carbono del anillo de dichos anillos de 5 a 8 miembros, puede reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ53, dónde Z3 es hidrógeno, alquilo C -C«., bßncilo o alcanoilo C -CA; Ra es hidrogeno, alquilo C -CA, -Oíalquilo C -C, , cloro, flúor, bromo, yodo, -CN, -Síalquilo C -C«.) o -SOaíalquilo C -C. , dónde cada uno de los radicales (alquilo Cx-C_v) en los grupos Ra anteriores puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente R* seleccionado entre hidroxi, flúor y (alcoxi Cx-Cz); Cada R* es, independientemente, hidrógeno, (alquilo C -C*), flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, arnino, nitro, -Oíalquilo C -CA), -Níalquilo C -CA) (alquilo Cx-Ca), -Síalquilo C -C*), -S0(alquilo C -C« , -SOaalqu?lo (C -C*), -COÍalquilo C -C*), -C(-=0)H o -C(=0)0(alquilo C -C , dónde cada uno de los radicales (alquilo C -Cß) y (alquilo CX-CA) de los grupos * anteriores, puede contener opcional ente uno o dos enlaces dobles o triples, y opcionalrnente puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, a ino, alcox C -C3, d etilamino, metilarnino, etiiamino, -NHC(=0)CHa, flúor, cloro, tioalquilo C -C3, -CN, -COOH, -C( =0 )0( al quilo Cx-C ), -C(-O) (alquilo CX-C ) y -N0a; Rs es fenilo, naftilo, tienilo, benzotiem lo, p ridilo, quinolilo, pirazinilo, furanilo, benzofuram lo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, bßnzoisoxazol lo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo o cicloalquilo Ca-Cß, dónde uno o dos de los átomos de carbono de dichos anillos cicloalquilo que contienen anillos de al menos 5 miembros, pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZ*, donde Z* es hidrógeno, alquilo C -C« o bencilo; y dónde cada uno de los grupos Rs anteriores está sustituido con uno a cuatro sustituyentes Rxz, dónde uno a tres de dichos sustituyentes, pueden seleccionarse independientemente entre cloro, alquilo C -C? y -0(alquilo C -Cß), y uno de dichos sustituyentes puede seleccionarse entre bromo, yodo, forrnilo, -CN, -CFa, -N0a, -NHa, -NHÍalquilo Cx-C. , -Níalquilo C -Ca) (alquilo C -Cß) , -C( =0)0(alquilo C -C. , -C(=0) (alquilo C -C<,), -COOH, -S0aNH( lquilo C -C*), -SOaN(alquilo C -Ca) (alquilo C ~C«.), -SOaNHa, -NHSOa(alquil? Cx-C*), -Stalquilo C-C*) y -SOa(alquilo C -C,s), y dónde cada uno de los radicales alquilo C -C« y alquilo C -Cß en los grupos Rs anteriores, puede estar sustituido opcionalmente con uno dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, amino, metilamino, dimetila ino, acetilo; R"7, es hidrogeno, alquilo C -C*, halo (por ejemplo, cloro, flúor, yodo o bromo), hidroxi , -Oíalquilo Cx-C*), -C(=0) (alquilo Ct_-C* ) , -C( -0 )0(alqu?l? C^- ^ ) , -OCF3, -CFy, -CHaOH o -CHaO(alqu?lo C?-Ca.1; Rxo es hidrógeno, hidrox , inetoxi o flúor; R es hidrógeno o alquilo C-l-C^.; y Z es NH, oxígeno, azufre, -Nfalquilo C -CA), -NC(=0) (alquilo C -Ca), NC ( =0)0(alqu?l? Cx-Ca) o CRi3R14, dónde Rx3 y R A se seleccionan independientemente entre hidrógeno, trifluorornetilo y metilo, con la excepción de que uno de R a y R ? puede ser ciano; con la condición de que: (a) en los anillo de cinco miembros de las estructuras I, II y III, no puede haber enlaces dobles adyacentes en+re sí; y (b) cuando R* está unido a nitrógeno, no es halo, ciano o nitro. Son ejemplos de realizaciones más específicas de fórmula I, II y III los siguientes, en los que fl, B, G, Z, R3, * y Ra se definen como se ha indicado anteriormente, X es NR*, 0, S o CR* y Raa es hidrógeno, alquilo (CX-C ) o CFa.

Los compuestos de las fórmulas I, II y III pueden contener uno o más centros quirales y, por lo tanto, pueden aparecer en diferentes formas isoméricas. La invención incluye todos los estereoisómeros y diastereómeros de dichos compuestos de fórmulas I, II y III, incluyendo mezclas racémicas y ópticamente activas de los mismos. La invención también se refiere a las sales de adición de ácidos o <le bases, farmacéuticamente aceptables, de los compuestos de las fórmulas I, II y III. Son ejemplos de tales sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, las sales del ácido clorhídrico, del ácido p-+oluensul fónico, del ácido maleico, del ácido fumárico, del ácido cítrico, del ácido succínico, del ácido salicilico, del ácido oxálico, del ácido bromhídrico, del ácido fosfórico, del ácido rnetanosulfónico, del ácido tartárico, del ácido di-p-toluoil tartárico y del ácido inandélico. Son ejemplos de tales sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, las sales de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos. Realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de las fórmulas anteriores I, II y III en las que: R es alquilo C -C?, que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi, flúor, CF3 o alcoxi Cx-C* y puede contener opcionalmente un enlace doble o triple, y Ra es bencilo o alquilo C -C«i, que opcionalmente puede contener un enlace doble o triple, dónde dicho alquilo Cx-C« y el radical fenilo de dicho bencilo puede estar sustituido opcionalrnente con un grupo flúor, CFa, alquilo C -Ca_, alcoxi C -Ca o cloro. Otra realización más específica de la invención incluye compuestos de las fórmulas I, II y III, dónde Ra es metilo, etilo, cloro o metoxi; R* es metilo, etilo o tri luorometilo; G es hidrógeno, metilo, etilo o E=G es C=0, C=S; Rs es fenilo, piridilo, pirimidilo que está sustituido con más de dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Cx-C*, -0(alqu lo CX-C. (alquilo C -C*) -0- (alquilo 0X-C. , CF3, 0CFp, -CHO, (alquilo Cx~C, -0H, CN, Cl , F, Br, T y N0a, dónde cada uno de los grupos alquilo (CX~C.) anteriores puede contener opcionalmente un enlace doble o triple. Otras realizaciones rnás especificas de la invención incluyen compuestos de las fórmulas I, II y III, dónde fl es N, CH o CMe. Son ejemplos de compuestos preferidos de esta invención: 2, 5, 5 -trimetil-7-(l-propilbutil)-4-(2, 4, 5-t rirneti 1 feni o)-7H- pirrólo [2, 3 -d] pirimidi a ; l-(l-etilpropil)-6-metil-4-(2, 4, 5-tr?metil enilamino)-l, 3 -di hidro- imidazol.4, 5-c 3 piridin- 2 -ona ; 9- (1-etil propil ) -2-meti 1-6 - ( 2,4,6-trimetilfenilami o)-7,9-dihidro-purin-8-ona; l-( l-etilpropil)-6-metil-4-(2, 4, 6-trirnetil fenoxi ) -1,3- dihi dro-irnidazoC 4, 5-c] piridi - 2-ona ; 1- (1-etilpropil) -6 -metil -4- (2,4, 6- trimetil fenoxi )-lH-irnidazoC4 , 5-c] piridina ; l-(l-etilpropil)-3,6-dirnetil-4-(2,4,6-trimetil fenoxi )-l,3-dihidro- LmidazoC 4, 5-c] piridin- 2 -ona; y 1 - (1-etilpropil) -3,6-dirnetil~4- ( 2 , 4 , 5-trirnet?lfenilami o)l,3-dihidro-imidazoC ,5-c]piridin-2-ona. Son ejemplos de los otros compuestos de esta invención: C 2 , 6-dimet? 1- - ( 2,4, 6-t rirneti 1 fenoxi ) -tienC 3 , 2 - <1] pi prni i n- 7 - 11 ] diet i lamí na ; [2,6- ?met l-4- (? ,4 , (5 -trimeti Ifeno i ) -t ?enC3,2- lpi r?rn?din-7-i l]et i i p rop i lamí na ; C2,6-d rnetii-4-(2,6-d?rnet l-4-clorofenoxi )-tienC3 2-d] ?? rirni d i n - 7 - i 1 ] d ie 1 larn i na ; C2,6-dimetil-4-(2,6-dirnetil-4-clorofenoxi)-tienC /2-d3 pirimidin- 7- i l]e i lpropi lamina , - C2,6-dimetil-4-(2,6-dimetil-4-brorno-fenoxi)-tienC3,2-d3 pi nm?din-7-il] diet i lamina; C2,6-dierntil-4-(2,6-dirnet?l-4-brornofenoxi)-tienC3,2-d] pirimidin- 7- il]et?l?ropi lamin ; C2-metil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi) -tienC3,2-d]?i rimidin-7-il] ietil -amina ; 3-(l-etil?ropil)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil. feno i ) -tienC 2,3 -c]piri di a; C3-(l-etilpropil)-2,5-d metil-tienC2,3-c]piridin-7-il]-(2,4,6-t rirnet i 1 fen 11 ) ami a ; 3-(l-etilpropil)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trinetilfenoxi ) -furoC2 , 3-c]piridina; C3-(letilpropil)-2,5-dirnetil-furoC2,3-c]piridin-7-?l]-(2,4,d-trimetilfen?l lami a; Cl-(l-etilpropil)-2,6-dirnetil-4-(2,4,6-t rirnet i 1 fenoxi )-lH-pirroloC 3, 2-c] piridina ; Cl-etilpropil)-2,6-dimetil-lH-pirrolo[3,2-c]piridin-4- il 3(2,4, 6- trimetil enil) amina ; Cl-(l-etilpropil)-3,6-dimetil-lH-pirroloC3,2- c]p?r?d?n-4-?l ] (2, , 6-+ runet ll feni l lamin ; [l-(l-et?lprop?l)-6-me ?l-lH-? rrolor3,2-c]pi Ld?n-4-?l] ( 2 , 4 , 5-tpmet ílfenil l mina; [l-(l-e ?lprop 1 ) -6-met?l-4- ( 2 ,4,6, -tprne+il fenoxi ) -lH-p?razolo£ , 3-c]pl ldl a; .r:l-(l-etllpropll)-^,6-dlmetll-4-(2,4,6-t pmet 11 f eno x i ) - 1 H- p i razo 1 o T 4 , 3 - c ] p i r i d i na ; Cl-(l-et?lprop?l) - , 6-d?met?l-lH-p?razoloC4 , 3-c]??r?d?n-4-?l] - ( 2 , , 6-t pinet Llfenil )am? na ; Cl-(l-etilprop?l ) -6-rnet?l-lH-??razolo , 3- c] pin din - 4-?l ]-( 2,4, 6-tpmet?lfen?l lamin ; C3-(l-et?lprop?l )-5-rnetilisoxazoloC4, 5-d]p?r?rm ?n-7-?l]-(2,4,6-tpmeti lfenillamina; C3-( 1 -etilpropil )-5-rnetilisoxazoloC5,4-c]p r din-7-?l]-(2,4,6-trirnet lfen?l ) amina; C3-( 1-et?l?rop?l )-5-rnet?l?sot?azoloC4, 5. d] pin mi di n-7-?l]-(2,4,6- r? metí 1 f eni 1 ) arní na ; [3-(l-et?l?rop?l ) -5-rnet?l?sot?azoloC5, 4-c]pirid?n-7-11 ] - ( 2 , 4 , 6 - 1 pmet 11 f eni 1 ) ami na ; d?et?l-C5-met?l-7-(2,4,6-tr?met?lfenox?l-?sot?azoloC5,4-c]p?pd?n-3-?l]am?na; N3, N3-d?et?l-C5-met?l-N7-(2,4,6-tpmet lfen?l) • ?sot?azoloC5,4-c]pir? ?n-3, 7-d?a?mna; N3, N3-d?et?l-C5-rnet?l-N7-(2,4,6-tr?met?lfen?l)-?soxazoloC5,4-c3p?pd?n-3,7-d?arn?na; l-(l-et?lpropil)-6-met?l-4-(2,4,6- r?met?lfenox?)-lH- [1,2,3, ] triazoloC , 5-c] piri i n ; l-(l-e ?lprop l)-6-?net l- 4-(2,4 , 6-trirnetilfenilsufaní) -1H-C1 , 2 , 3]t r?azoloC4 , 5-c]p r ídina; 3-(l-et?l?rop?l) -1 ,5-d?rnet ii - 7- ( 2 , 4 , 5 -trime ilbencil ) -lH-??rroloC2 , 3 -c] pin dina; 3-(l-et?lprop?l)-l,5-d?met?l-7-(2,4,6,~ trimetilbencil ) -1H- ??rrolo[3 , 2-c] lrlrnl lna; 3-(l-etllpropll) -3,6-d?met?l-l-(2,4,6-tri eti lfeno i ) -pir oloCl ,2- c] pin dina; N6,N6-d?e ?i-3,7-d?met?l-Nl-(2,4,6-tr?rnet?lfen l)-p?rroloCl,2,-a]p?raz?na-l,6-d?am?na; 6-(l-et?lprop?l)-3,7-d?met?l-l-(2,4,6-t rirnetil fenoxi) -pirro lo C 1,2 -a] pirazma ; 1- (1-et?l?rop?l) -6-meti 1-4- (2,4, 6-tr?met?l enox?)-lH-C 1,2, 3]tr?azoloC4, 5-c ]p?r? dina ; d?e ?l-C3,7-d?met?l-Nl-(2,4,6-tr?met?lfenox?l-pirroloCl ,2-a]p?raz?n-6-?l]-arr??na; Cl-(l-et?l?ro??l)-3,7-d?met?l-?m?dazoCl,5-c]p?ppud?n-5-?l]-(?,4,6-+r?met?lfen?l)am?na: 7-bromo-l- ( 1-et?lpro??l ) -6-rnet?l-4- (2,4 , 6-tr?rnet L1 -fenox?)-lH-Cl,2,3]tr?azoloC4,5-c]p?r?dina; l-(l-et?l?ro??l)-6,7-d?metil-4-(2,4,6-tr?rnet?lfenox?)-lH-Cl,2,3]tr?azoloC4,5-c]p?r?d?na; 1- ( 1-et?l?rop?l ) -6-metil-4- ( 2,4, 6-tprnet?lfeno ? 1 -1, 3-d?h?dro- pirrólo- C 3, 2-c] p?r?d?n-2-ona ; l-(l-et?lpropil)-6-met?l-4-(2,4,5-tpmet?lfenox?)-lH- p_rroloL~3, 2-c]p?r?d?na ; l-( l-et l?rop?l)-6-met?l-4-(2,4,6- prne-t 1 fenoxi) -2,3-d?h?dro-lH-µi roloC3, 2-'- 3 pin di na; l-( l-et?lprop?l)-6-?net?l- 4- ( 2 , 4 , 6-t rimet lf enoxi 1 - LH-im?dazoC4 , 5-c]?ir?d?n-2- i lam na; l-( l -etipropil ) -3 , 6- imet 11 -4-(2,4,6-+ rirneti 1 fenox i. ) -l,3-dihidro-pirroloC3,2-c3p?ri in-2-ona; l-(l-etilprop?l)-3,3,6~trirneti.l-4-(2,4,6~ t rirnet i 1 fenoxi) -1, 3-d?h?dro-? rrolor3, 2-c]piridin-2-ona; l-(l-etilp ropi 11 - 3 , 3 , 6 - 1 rirnet i 1 -4-(2,4,6-t rimet i 1 fenox i 1 - 2 , 3 -di hidro-lH-pi rroloC 3,2 -c]pi ridina ; l-(l-etil?ropil) -3 , 6-dirnetil-4- (2, 4,6-t ri et i 1 enoxi )-lH-p?rrolot 3, 2-c] piridina ; l-(l-etilpro??l )-2-meto i-3,6, dimeti 1-4- (2,4,6 -tpmetil fenox i )-lH-pirrolo[ 3, 2-c]pi ridina; Cl-(l-e ilpropil)-6-metil-lH- l,2,3] riazoloC4,5-c]??r?d? -4-il]-( 2,4, 6-tr?metil fenil) -amina ; 4- (4 -bromo- 2, 6- ime il fenoxi 1 -l-( 1-etilpropil ) -6-metil-lH-oxazoloC5,4-c]pirid?n-2-ona; 1- ( 1-et i 1 propil) -B-rnetil-4- ( 2,4, 6-trimetil fenoxi )- IH-oxazo lo C 5, -c] piridin- 2 -ona ; l-(l-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(4-cloro-2,6-diemtilfenoxi)-lH-p?rroloC3,2-c]pirid?na; l-(l-etilprop?l)-3,B-dimetil-4-(4-brorno-2,6-dimet íl fenoxi )-lH-pirroloC 3, 2-c 3 pin dina; l-( l-etilprop?l)-3,6-d?met?l -4- ( 4 -i -propil -2, 6- dimetil fenoxi-lH-pirroioC 3 , 2-c3p?pdma ; l-(l-et?lpro??l)-3,6-d?rnet 11-4- ( 4-t-but?l~2 , 6 -dirnetil-fenoxi ) -lH-?? roloC3,2-c3p p ?na; l-(l-et?lprop?l)-3,6~d??ne ?l-4-(4-et?l-2,6-d? e+?l-fenox i )-lH-p?rrolo[3, 2- c 3 pin di a; l-(l-et?lprop?l)-3,B-d?me+?l-4-(4-propil-2,6-d??net?l-fenoxi ) -lH-pirroloC3 , 2-c3??pd?na; l-( 1-e ?lprop?l ) -3,6-dime ?l-4-( 4-t ri fluoro-? , 6-demí t?lfenox?)-lH- rro lo[3, 2-c 3 pin di a; l-(l-etilpro?il)-3,6~d?met?l-4-(4-metoxirne< ?l-2,6-dimet?lfenoxi)-lH-pirroloC3,2-c3p?rid?na; l-(l-etilpropil)-3,6-dimetil-4-(4-hidroximet?l-2,6-d?m?tilfenoxi)-lH-pirroloC3,2-c3pir?dina; l-(l-etil?rop?l)-3,6-dimetil-4-(4-formil-2,B-d?metil fenoxi)-lH-p?rroloC3,2-c3pir?dina; l-(l-etilprop?l)-3,6-dimetil-4-(2-bromo-4-?-pro??l -fenoxi ) -lH-p?rroloC3 , 2 -c]p pdina; l-(l-et?l propil ) -3,6-dime+?l-4-( 2,4-dimet?lfenox 1 -lH-??rroloC3,2-c pi p dina; l-(l-et?lpropil)-3-etil-6-metil-4-(2,6-dimet?l-4-cloro-fenoxi ) -lH-p?rroloC3 , 2-c3??rid?na; 2-C4-cloro-2,6-d?met?l enox?)-(3,6-d?met?l-p?rroloC3,2-c3p?pd?n-l-?l3butan-l-ol; 2 - C 4 - ( 4 - bromo - 2 , 6 ~ d íe 11 fenox i ) - ( 3 , 6 - dime 11 -pirrólo- C3,2-c3p?r?d?n- l-?l3 butan-1-ol ; 2-C4-(4-prop?l-2,6-d?emtilfenox?)-(3,6-d?met?l- pir o lo [3 , 2-c3pipd?n-l-il3 utan-l-ol ; 2-C4-(4-etil-2, 6- dimetil fenox i) -(3 , 6-dirnet Ll-pir olo-l"3, ~c]piridin-l-Ll3butan-l-ol ; 2-C4- ( 4- rif luorornet.il -2, 6-dirnet l fenoxi 1 -3 , 6-dimetil-pirroloC3,2- 3piridin-l-il3butan-l -ol ; 2-C4-( 2 -bromo -4 -i -propil fenox i) -3, 6-di.me-t il -pirrolo , 2 -c] pi idin- l -il3b?tan-l -ol. Siempre que se haga referencia en este documento a alquilo C -Cß, significa un alquilo lineal o ramificado de uno a seis átomos de carbono, tal como metilo, etilo, isopropilo, t-butilo o hexilo. Siempre que Ra o Rs sea un grupo de heterocíclico,, la unión del grupo es a través de un átomo de carbono. Siempre que se haga referencia en este documento a alquilo C -C_4. o alquilo C -C? que "puede contener un enlace doble o triple" en las definiciones de R y R*, debe entenderse que están presentes al menos dos carbonos en el alquilo para un enlace doble o triple. Siempre que se haga referencia en este documento a halo o halógeno, significa flúor, bromo, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique otra cosa. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de (a) un trastorno, cuyo tratamiento puede efectuarse o facilitarse por el antagonismo de CRF, incluyendo; pero no limitado a transtornos inducidos o favorecidos por CRF (o (b)...l un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales corno artritis reurnatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastornos de estrés post-traurnático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del. humor tales como depresión, incluyendo depresión grave, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión en niños inducida por abusos y depresión post -parto; disti ia; trastornos bipolares; ciclotirnia; síndrome de fatiga; cefaleas inducidas por estrés, cáncer, infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana (HIV); enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington;. trastornos gastrointestinales tales co o úlceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico, diarrea e íleo poet-operativo e hipersensibilidad del colon asociada con perturbaciones psicopatológicas o estrés; trastornos de la alimentación tales corno anorexia y bulirnia nerviosa; estrés hernorrágico; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas u otros fármacos); síndrome d? abstinencia de fármacos y de alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedades eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada 80DH); obesidad; infertilidad; traumas cefálicos; traumas de la médula espinal; daños neuronales isquémicos (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia de hipocampo cerebral); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y cardiacos relacionados que incluyen hipertensión taquicardia y lesiones cardiacas congestivas; apoplejía; disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por estrés, síndrome del estrés porcino, fiebre en el transporte de ganado bovino, fibp lación paroxis al equina y disfunciones inducidas por el confinamiento en pollos, es-t res inducido por el. esquileo en ovejas o estés de perros relacionado con la interacción humano-animal); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del Hipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; osteoporosis, enanismo psicosocial e hipoglucemia en mamíferos, incluyendo ?n ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, esto es eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a ?n composición farmacéutica para la prevención de nacimientos prematuros en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula T, II, o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno y vehículo farmacéuticamente aceptable.

Esta invención incluye además un procedimiento para el tratamiento o prevención de (a) un trastorno, rat miento que puede efectuarse o facilitarse antagonizado CRF, incluyendo pero sin limitarse a trastornos inducidos o favorecidos µor CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartptis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastornos de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo-compulsivo; trastornos de estrés post -i raurnático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor tal co o fibro ialgia; trastornos del humor tales co o depresión, incluyendo depresión grave, depresión de un solo episodLO, depresión recurrente, depresión en niños inducida por abuso y depresión post-parto; distimia; trastornos bipolares; ciclotirma; síndrome de fatiga; cefalea inducida por estrés; cáncer; infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana (IHV); enfermedades neurodegenerativas tales co o la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington; trastornos gastrointestinales tales como ulceras, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espastico, diarrea e íleo post operativo e hipersensibilidad del colon asociada con perturbaciones psícopatológicos o estrés; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulirnia nerviosa; estrés henorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada (ODH); obesidad; infertilidad; traumas cefálicos; trauma de la medula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; trastornos cardiovasculares y cardíacos asociados incluyendo hipertensión, taquicardia y insuficiencia cardíaca congestiva; apoplejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (por ejemplo, fiebres inducidas por estrés, síndrome del estrés porcino, fiebre en el transporte de ganado bovino, fibplación paroxisrnal equina y disfunciones inducidas por el confinamiento ©n pollos, estrés inducido por esquileo en obejas o estrés de perros relacionado con la interacción humana-animal); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia muí i-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias químicas y adicciones (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiazepinas u otros fármacos); síndrome de abstinencia de fármacos y de alcohol; osteoporosis; enanismo psicosocial e hipoglucemia en mamíferos, incluyendo unser humano, que compende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de la fórmula I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno. Esta invención también se refiere a un procedimiento para prevenir nacimientos prematuros en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto fe fórmula I, II o III o una sal farmacéuticamente aceptable del rnisrno, que es eficaz en la prevención de dicho trastorno.

DESCRIPCIÓN DETflt LflI)Q DF l fl TNVENCION Los siguientes compuestos que tienen las fórmulas IV, V y VI son útiles como materiales de partida e intermedios en la síntesis de compuestos de las fórmulas I, II y III.

IV VI En los compuestos anteriores de las fórmulas IV, V y VI, Rx* es alquilo (CX-C , flúor, cloro, bromo o yodo, T es cloro, bromo, yodo, -OCOCG.3 u OSOaCF3 ti es T o ZRa, Raa ES OH 0 NHa, P es NH, CHCN o CHCOO (alquilo C.-C*), q ES -NHa, - CHaCOO (alquilo C -C«), CHaCN , -OH o SH, V Y U son, independientemente, C o N, PERO NO PUFDEN C,ER LOS N y fl, B, D, E, E, F Y G se definen co o ee ha indicado anteriormente. fl continuación, se describen procedimientos para preparar los compuestos y composiciones de esta invención. En la discusión y en los esquemas de reacción que se indican a continuación, R a Ra, R7- , fl RX?, x*, Ras, fl, B , D , E , F , G, X, las lineas de trazos y las fórmulas estructurales I, II, III, IV, VI, Y VI,, a manos que se indique con otra cosa, se define como se ha indicado anteriormente.

Esquema 1 Vl-fi IV-C, ti* T i-c, ?=ZR5 IV-B, n = T IV-E, p = T I-B, p = ZR5 I-E, fl = ZR5 Esquema 7 OCH.

VI-B IV-F « = T; IV-G, M=T; I-F", ?=ZR5 1-6, ?=ZR5 Esquema 3 vi-c IV-K, p=r; M=ZR5 o halo; I-K, Í1 = ZR5 *=0. S, NH o CHCN R"=0H o NH5 R21 = CN o -C00(alquiloC?-C4) IV-L, p=T; I-L, f1 = ZR5 Esquema L Esquema R X=NH o N (alquilo C1-C4); Y=N, CH o C (alquilo Ci- ); R =-CN, -C0NH2 0 -COO ( alquilo C1-C4) Esquema fi VII I V-N R23 = -CN, -C0NH2 o -COO ( alquilo C1-C4); Y=N o C-G Esquema 7 IX IV-0 Esquema fl XI I-Q J2 Los compuestos ole las formulas I, II Y III, en las que Ra es alquilo C -C , flúor, cloro, bromo o yodo (en Jo sucesivo R <*), puede prepararse por reacción de un compues-i o de fórmula IV, en la que T es Cl, Br, I, -0- COCFj, -0S0aCF3, V Y LJ son, independientemente, C o N Y V y W no son los dos N Y fl, T, D, E, F Y G se definen como se ha indicado anteriorrnen-t e con referencia a lae fórmulas I, II y III, con un compuesto de fórmula RaZH en la que Z y Ra son como se ha definido anteriormente, Esta reacción se lleva a cabo gene almente con o sin disolvente, en presencia de una base, a una temperatura de aproximadamente 0ßC a aproximadamente 270°C y a una presión entre aproximadamente una atmósfera y 206,8427 UPa. Los disolventes adecuados incluyen disolventes orgánicos tales como tetrahidrofurano (THF), acetonitplo, dimetilsul óxido (DMSO), acetona, alcoholes Ca-C a, cloroformo, dioxano, clorobenceno, benceno, tolueno, xileno, sulfolano, piridina, quinolina, 2,/+,6-+r?met?lp?pd?na, acetam da, dialquil (C- -C2) acetarmda o l-me+?l-2-p?rrol?d?nona (NIP). Cuando Z es NH, puede usarse un exceso de RSZH como reactivo y como una base. Los ejemplos de bases distintas de Razh que pueden usarse incluyen carbonato pot sico, hidruro potásico, alcoxidos (Cx-C.) sódicos, alcóxidos (CX-C_ potásicos, sodio, amida sódica, tri-Calquil compuestos de organolitio u organosodio tales como n-butil-litio, s-butil-litio, t-butil-litio, dusopropilamida de litio, bis (bprnetilsilil) amida de litio, diisopropila ida sódica o bis (tpmetilsiJ íl ) ^rnida só<J?ca y bases organometálica tales corno reactivos de Gpgnard. Esta reacción ^e lleva a cabo generalmente en un disolvente apropiado (por ejemplo, FHF, dióxido sulfolano, DMSO O NMP, con o sin un catalizador adicional tal co o haluro, óxido o sulfato de cobre (por ejemplo, Cul, CuBr, CU20, CuCl, CuSOA, Cul2, CuBr2, CuCls, o Cu (0)), una sal de Pd(0) tal como tetraquis ( tp fenilfosfina) ) paladio (Pd(PPH3)?), una sal de Pd(TT) tal como diacetato de paladio (Pd(0flc)3) o una mezcla race ica, (R) - o ("3) -2,2 ' -bis (difenilfos ino) -1, 1'- bma til (BINOP) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 270°C. Cuando Z es 0 o S, puede usarse una base que pueda desprotonar RaZH, tal como carbonato potásico, carbonato sódiaco, sodio, arnidia sódica, un hidruro de rnetal alcalino tal como hi uro sódico o potásico, un alcóxLdo C^-C sódico, un alxóxido Cx-C* potásico, amida sódica, una triíalqu l amina o una base organometálica tal como n-b?til -1 ?.t?o, s-butil-litio, t-but?l-i t?o, diisopropilamina de litio, bis (tnmetilsilil) amida sódica. La temperatura de la reacción puede variar entre aproximadamente 0ßC y aproximadamente iao°C y preferible de aproximadamente 50°C aproximadamente 140ßC. Los disolventes adecuados incluyen DMSO, THF, sulfolano, dioxano y NMP. Cuando Z es CHCN o CHCOO (alquilo Cx-C*), puede usarse una base que pueda desprotonar RaZH, tal como un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, hidruro sódico o potásico), ?n aIcoxido Cx-C<i sódico a una base organometál ca tal como n-butii-i ítio, s-bu i i-litio, t-puti 1-l?t?o, diisopropilamida de litio, b?s(tr? et?ls?l?l) amida de litio, dusopropí lamida sódica o bis ( rirnetilsilil) amida sódica, en un disolvente apropiado, por ejemplo, un disolvente seleccionado entre FHF, DMSO, dióxido, cloruro de metileno (CH-2Cla), cloroformo (CHCla), tolueno, xileno, benceno y alcandés Cx-C«s,. Los compuestos de las fórmulas I, II y III, en las que Z es CR 3CN, CHR*-3, Níalquilo Cx-C^), NC(=0) (alquilo C -Ca) Y NC(=0= O (alquilo C -Ca>), pueden prepararse co o se describe más adelante, usando procedimientos que son bien conocidos en la técnica. Cuando Z es CRiaCN, los compuestos de las fórmulas I, II y III, pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos en los que Z es CHCN, con una base tal como un hidr?ro de rnetal alcalino tal corno hidruro sódico o potásico, n-butil-litio, s-buti 1-l?t?o, t-butii-litio, diieopropila ida de litio, bis (trimet ílsilil) amida de litio o diisopropila ida sódica, seguido por reacción con un compuesto de la fórmula R?aL en la que L es un grupo saliente hal co o I, Br, Cl, esilato (OMs) o tosilato (OTs). Los compuestos de las fórmulas I, II y Til, en las que Z es CHR a, pueden prepararse por hidrólisis acida (usando, por ejemplo, ácido fosfórico al 85%) de los correspondientes compuestos en los que Z es CR^C , seguido por descarboxilación tras calentamiento. Una alq?ilacion adicional en presencia de una base y un compuesto de la fópnula R *L, on la que L es corno se ha definido anteriormente, producirá los correspondientes compuestos de las fórmulas I, II Y II en las que Z es CRi3Rx*. Donde Z es Níalquilo C1-C4), los compuestos de Jas fórmulas I, II Y III pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuestos en los que fl es NH con una base, seguido por reacción con un compuesto de la formula (alquilo CX-C?)-L, en la que L es como <^e ha definido anteriormente. También pueden usarse bases tales corno diisoprop larnida de litio, bis (tpmetilsilil) amida de litio y diisopropilamida sódica. Cuando Z es NC (=0) (alquilo Cx-Cs_) o NC (-0) 0 (alquilo Cx-C2), los compuestos de las fórmulas I, II y III pueden prepararse por reacción de los correspondientes compuesto los que Z es NH, con un compuesto de la fórmula [(alquil Cx-Cz) -C(=0)]20, (alquil C.-Ca) -C(=0) (Cl) o (alquil C -C-a)-0~ C(=0) (Cl) en presencia de base tal como <n(alqu?l Cx-C«s) amina o pin dina. Los compuestos de las fórmulas I, II y III, en las que Z y Ra se definen con referencia a las fórmulas I, II y III, anteriores y Ra es -0- (alquilo C -C*) o -S- (alquilo C ~ C ) (en lo sucesivo R=s) , pueden prepararse mediante reacción de los correspondientes compuestos de las fórmulas I, II y III, en las que R3 es cloro, bromo, OTs o yodo, con un nucleofilo de la fórmula R2aH, donde RaoH es un alcanol o un alcanotiol, opcional ente en pre e i qe una base orgna ica o inorg nica. Las bases adecuadas incluyen sodio, hidr?ro, módico, hidruro potásico, disopropila ida de litio, bis ( trirnetilsilil ) amida de litio y disopropila ida sódica. Los compuestos de las fórmulas I, II y Til, en las que R3 es flúor, pueden prepararse mediante reacción de Jos correspondientes compuestos en los que R3 es cloro, bromo, yodo, -OCOCFa u -OSOzCFa con fluoruro de tetrabutilanonio, fluoruro de potasio ? otro agente de fluoruro, usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Los compuestos de las fórmulas I, II o III, en las que Ra es cloro, bromo, yodo, -0C0CF3 u -0S0aCFa con cianuro sódico, cianuro potásico, cianuro de cobre u otro agente de cianuro, usando procedimientos bien conocidos por los especialistas en la técnica. Cuando Raa es OH, los compuestos de fórmula IV pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula V. Cuando T es Cl, el compuesto de fórmula IV puede prepararse por calentamiento de un compuesto de fórmula V con exceso de POCla, P0Cla/PCla o PCla a una temperatura apro imadamente de 80°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Cuando T es Cl, Br o I, el compuesto de fórmula IV puede prepararse por reacción del correspondiente compuesto de fórmula IV en la que T es -0C0CFa u -OSOaCF3, preferiblemente -OSOaCF3 con un haluro de sodio, potasio o litio en un disolvente adecuado tal como sulfolano, DMSO o l-rnet?l-2-??rrolid?nona. Los compuestos de fórmula TV en la que T es -OCOCF3 u -O OsCFj, pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de formula V con (CF3C0 ) --¡0, , (CFaSO-)^0, CF.1 O5.CL o CFaCOCl, con o sin una base. Las bases adecuadas incluyen tn( alquil C -C?) aminas y carbonatos de sodio y de potasio, cuando Ra es cloro, bromo, yodo -OCOCF3 u -OSOaCF3, es preferible que Ra y T sean iguales. Cuando Rsa es NHa<» los compuestos de la formula IV pueden prepararse por reacción de un compuesto de la formula V con un compuesto de la fórmula (alquil C -C?) -0- N-O y un haluro de cobre (II) en un disolvente apropiado tal co o acetonitrilo, acetona, tolueno, cloruro de metileno o dicloroetano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en acetonitrilo a la temperatura de reflujo. Alternativamente, como se muestra en el Esquema I, los compuestos de las fórmulas I-A, I -C y T-D pueden prepararse a partir de compuestos de las fórmulas VI-A. Haciendo referencia al Esquema 1, la reacción de un compuesto de la fórmula VI-A (en la que M es T o ZRa, T es Cl, Br, I, OTs u -OCOCFa, X es 0, NH, NR* o S Y A, B y R son corno se ha definido anteriormente) con fosgeno o su equivalente (por ejemplo, difosgeno o tri osgeno), tiofosgeno o CNBr, en presencia de una base tal como tpalquil (Cx-a«.) amina o hidruro sódico, en un disolvente apropiado (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo o THF), en presencia de una triíalquil Cx-C*) amina, producirá compuestos de la fórmula IV-A, en la que M es T y G es 0, o NH, o los correspondientes compuestos de la fórmula VI-A con un compuesto de la fórmula (alquil C -C«.)-C-C0 (alquilo C -C2)]3 o HCCO-alquilo (Cx-C2)3a en presencia de una cantidad catalítica de ácido (por ejemplo, ácido p-tolueno sulfónico, ácido sulfúrico concentrado o cloruro de hidrógeno gaseoso), en un disolvente apropiado tal corno tolueno, beneceo o xileno, ba o un purgador Dean star Los compuestos de la fórmula I-D en la que G es hidrógeno o alquilo C -C-* pueden prepararse mediante calentamiento de un compuesto de la fórmula GCHO o GH(0Me)a en presencia de un catalizador ácido. La alquilación de compuestos de la fórmula I-fl o I-D en la que X es NH, con un compuesto de la fórmula R*L, en la que L es un grupo saliente, como se ha definido anteriormente, o en la que R*L es (C3.-C. 5. O5!,, en presencia de una base que puede desprotonar NH tal como hidruro sódico o butil-litio, produce el correspondiente derivado alquilado de la fórmula I-B o I-E, respectivamente. Los compuestos de las fórmulas IV-A, IV-B, IV-C, IV-D e IV-E, en los que M es T, pueden convertirse en los correspondientes compuestos de fórmulas I-a, a I-E, en los que M es ZRa por los procedimientos descritos anteriormente, para convertir compuestos de la fórmula IV en compuestos de las fórmulas I, II, e III. Los compuestos de la fórmula I-F pueden prepararse, corno se ilustra en el Esquema 2, por reacción de los correspondientes compuestos de la fórmula VI-B (en la que M, X, fl, B Y R <* son corno n ha definido en el p rrafo anterior) (,?n una base que pueda desprotonar NH ( ¡-al corno hidruro sódico, hidruro potásico o una base organometálica tal como dusopropilamida de litio, bis ( truneti Isilil ) amida de litio o diisopropilarnida de sodio) en el disolvente apropiado, por ejemplo, un disolvente seleccionado entre THF, dioxano, DMSO, benceno, tolueno, cloruro de rnetileno y cloroformo. Alternativamente, el cal ntamiento de ?n compuesto de la fórmula VI-B en presencia de una ácido (por ejemplo, acido p-toluensul fónico, ácido sulfúrico, concentrado o cloruro de hidrogeno gaseoso), en un disolvente apropiado tal como tolueno, benceno o xileno, producirá el correspondiente compuesto de fórmula I-F. La alquilación de compuestos de fórmula I-F con un compuesto de fórmula R*L, como se ha definido anteriormente, en presencia de una base tal corno hidruro sódico, hidruro potásico o una base organometálica tal como dusopropilamida de litio, b?s( trimeti lsilil ) amida de litio o diisopropi lamida de sodio, en un disolvente apropiado tal como THF o d?oxano produce los correspondientes compuestos de fórmula I-H. Los compuestos de fórmula 1-3, en la que G es cloro o tp flato, pueden prepararse mediante calentamiento de los correspondientes compuestos de fórmula I-H con P0CLa, con o sin PCLa o (Tf)a 0 (donde Tf es triflato), respec ivamente. El desplazamiento del cloro o del grupo OTf de un compuesto de formula I-G con ?n nucleofilo, producir el correspondiente compuesto de formula 1 - 3 en la que G es como se define en Ja formula I. Los compuestos de Ja fórmula I-G en la que G es S, pueden prepararse mediante reacción de los correspondientes compuestos de la fórmula I-F con reactivo de La?essen o P. S o. Los compuestos de fórmula I-J en la que G es H, pueden prepararse por reducción de los correspondientes compuestos de fórmula I-F o I-H con hidruro de litio y aluminio (LiAlH*) o complejo de horano y sulfuro de metilo (BH3-DMS), seguido or hidrólisis acida. La adición de compuestos organometálicos (usando, por ejemplo, GLi, GMgBr o GMgl), seguido por hidrólisis cida, empleando procedimientos bien conocidos en la técnica, proporcionará compuestos de fórmula 1-3 en Ja que G es alquilo (C-x-C.*.) . La desprotonación de I-H con un base tal como NaH en HMPA, seguido por inactivación con un (alquil C -C^.)s.SOa- o alquilo C -C-^. que contiene electrofilo, producirá un compuesto de fórrnuJa I-J en la que G es 0-(alqu?lo C -C ). Los compuestos de fórmula I-K en la que Raa es -OH o -NHa, pueden preparase por reacción de los correspondientes compuestos de la fórmula VI-C con una base o un acido como catalizador para efectuar la ciclación del anillo como se muestra en el Esquema 3. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar una base que puede desprotonar el XH de la fórmula VI-C, tal como hidruro sódico, hidr?ro potásico o una base organometálica tal como dusopropilamida del litio, bisítpmetilsiliDarnida de litio o diisopropilamida sódica, con el compuesto apropiado de fórmula VI-C, en un disolvente apropiado tal como THF, dioxano, tolueno, DMSO, NMP, un alcohol Cx-C3 o acetonitp lo, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 180°, para efectuar la formación del anillo. Alternativamente, esta reacción puede realizarse mediante el calentamiento del compuesto de fórmula VI-C en presencia de ?n catalizador ácido o un ácido de Le?is apropiado tal como cloruro de aluminio (A1C13) o complejo de trifluoruro de boro y éter etílico (BFa-Eta0, donde Et=etilo) . La conversión de los compuestos de la fórmula I-K en la que Raa es hidroxi en los correspondientes compuestos de fórmula I-L, puede realizarse por el procedimiento descrito anteriormente para la transformación de compuestos de fórmula I-F en compuestos de fórmula 1-3. Los compuestos de la fórmula I-P pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 4, por reacción de compuestos de la fórmula VI-D con nitrito sódico, en bromuro de hidrógeno al 48%, en presencia de bromuro cuproso o bromo a temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura de reflujo. Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 0°C durante aproximadamente treinta minutos, y después a reflujo suave. Como se muestra en los Esquemas 5 y 6, los compuestos de las fórmulas V-M y V-N, en las que Y es N o C-alquilo(C0-C ), pueden prepararse mediante el calentamiento respectivamente, de compuestos de la fórmula VII y VIII, en la que Ra3 es CN, X es 0, S, NH o Níalquilo C -C-*) e Y es CH, N o Cíalquilo C -CA), con ?n compuesto ácido de fórmula (Ra*C0)a0 en Ra*C00H a una temperatura de aproximadamente 25°C, a aproximadamente 120°C, preferiblemente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los compuestos formados anteriormente en los que <* es hidrógeno, alquilo CX-C? o hidroxi, pueden calentarse en ácido acuoso para dar compuestos de la fórmula V-M o V-N. Los ácidos apropiados incluyen acido fosfórico al 85%, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético. Se prefiere ácido fosfórico al ochenta y cinco por ciento. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente ?5°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente de aproximadamente 100°C a aproximadamente 150°c. Los compuestos de las fórmulas V-M y V-N (en las que Y es N), pueden prepararse como se muestra en los Esquemas 5 y 6, mediante el calentamiento de los compuestos de las fórmulas VII y VIII, respectivamente, Cen las que Ra3 es C0NHa o C00(alqu?lo C -C*), X es 0, ?, NH o Níalquilo Cx-C*) e Y es CH0C(alquilo C -CAp, con un compuesto de la fórmula C 9C0NHa, en la que Rx** es como se ha definido anteriormente. Esta reacción puede llevarse a cabo convenientemente en ausencia de disolvente a temperaturas que vanan entre aproximadamente 100°C y aproximadamente 250°C. Los compuestos de fórmula IV-0 pueden prepararse mediante reacción de los correspondientes compuestos de fórmula IX, en la que A, X , Rx<* y R* son como se han definido anteriormente, con BNHNHa en un disolvente apropiado corno se muestra en el Esquema 7. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes Cx-Ca, acetoni tplo, tolueno, clorobenceno, xileno, tolueno, dioxano, cloroformo y cloruro de metilo, preferiblemente en i -propanol o acetonitplo. Los compuestos de la fórmula 1-0 pueden prepararse como se ilustra en el Esquema 8. Los compuestos de fórmula XI en la que B es CR^^R 0 O CN, X es 0, S, NH, Níalquilo CX-C-< y R o, A, Z, Ra se definen como anteriormente, pueden prepararse mediante reacción de los compuestos de fórmula X con hidroxilamina-HCL en una mezcla de un disolvente seleccionado entre alcoholes C -Ca, CH3CN, acetona, dioxano y agua, con o sin acetato sódico, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 1.20°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Entonces, los compuestos de fórmula XI pueden hacerse reaccionar con ?n agente apropiado que convierte el grupo idroxi de la oxima en un buen grupo saliente tal como -OAc, -0C0CFa, -0S0aCFa, -0S0aCH3 u -OSOaCsH-aCHa ( p-tosilato ) . Son ejemplos de dichos agentes apropiados el anhídrido acético, el anhídrido trifluoroacético, el anhídrido tríflico, el cloruro de metanosulfonilo y el cloruro de p-toluesulfonilo. Esta reacción se realiza generalmente en un disolvente apropiado tal como cloruro de netileno, cloroformo, acetonitrilo, acetona, THF o piridina, con o sin una base tal corno N,N-dirnetilpiridina o una tp(alqu?l Cx-Cnlami na , a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 120°C, preferiblemente de apro imadamente la temperatura ambiente a apro imadamente 80°C. Más pre eriblemente se usa un exceso de anhídrido acético a una temperatura comprendida entre 80°C y la temperatura de reflujo. A continuación, los compuestos resultantes pueden calentarse en un disolvente apropiado tal como DMF, DMSO, sulfolano, dioxano, THF o NMP en presencia de una base tal como piridina, una tri (alquil Cx-C_v)arnina o hidruro sódico, a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 180°C, preferiblemente de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 150°C, para dar los compuestos ciclados finales de fórmula I-Q. Los compuestos de fórmula 1-0 en la que B es -CN, pueden convertirse en los correspondientes compuestos en los que B es NRXR3 o NHCRoxRaRxo usando una reacción de transposición de Curtius, como se describe mas adelante. Los compuestos de fórmula I-Q en la que B es CN se someten a hidrólisis acida con, por ejemplo, ácido fosfórico acuoso, a una temperatura comprendida entre aproximadamente 80°C y aproximadamente 150°C, para producir los correspondientes compuestos en los que B es COOH. Los compuestos de fórmula 1-0 en la que B es COOH, pueden convertirse en los correspondientes compuestos en los que B es -NHa mediante reacción de los mismos con di fenil osforilazida en alcohol t-butílico en presencia de una triíalquil CX-C. amina, seguido por hidrólisis acida usando, por ejemplo ácido trifluoroacético, de acuerdo con los procedimientos bien conocidos en la técnica. Los arnmodepvados asi formados pueden convertirse, también usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, en los correspondientes compuestos en los que B es NRxRaRxo, mediante una reacción de alquilación o de aninación de reducción. Dicho procedimiento se ha descrito anteriormente para formar-compuestos de la formula IB. La reacción de los compuestos de fórmula I-Q en la que B es CN con un reactivo de Gpgnard (por ejemplo, RaM<jX' , donde X' es halo) a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente la temperatura ambiente en THF, éter o dioxano, seguido por inactivación con un ácido, usando las condiciones bien conocidas en la técnica, producirá las correspondientes cetonas de fórmula I-Q en la que B es C0Ra. La reducción de tales cetonas con borohidruro sódico en un alcohol alqui lico C -Ca producirán los correspondientes compuestos de fórmula T-0 en la que B es CHRa0H. La al uilación de los compuestos de fórmula 1-0 en la que B es CHRa0H con Rx-L (donde L es un grupo saliente tal como halo, rnesilato o tosilato) en presencia de una base tal como hidruro sódico o hidruro potásico, producirá los correspondientes compuestos en los que B es CHR Ra. Esta reacción se realiza típicamente en un disolvente apropiado, por ejemplo, THF, dioxano, éter, tolueno o DMSO, a una temperatura entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 100°C, preferiblemente entre aproximadamente 0ßC y aproximadamente la temperatura ambiente.

Los materiales de partida e intermedios de las formulas IV, V, VI, VTI, VIII, IX y X est n disponibles on el mercado, son conocidos en la técnica o pueden sintetizarse usando los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00439, Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00373 , Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/481.413, Solicitud de Patente de los Estados Unidos 08/448.539 y Solicitud de Patente de los estados Unidos 08/254.820, de las cuales todas son mencionadas e incorporadas aquí por referencia en su totalidad anteriormente. En cada una de las reacciones anteriores, la presión no es crítica. Son adecuadas presiones en el intervalo de aproximadamente 0,5-20 at (0,5-20 bares) y la presión ambiente (generalmente , aproximadamente una atmósfera) por motivos de conveniencia. Además, para las reacciones en las que varía la temperatura preferida con los compuestos particulares que reaccionan, no se indica ninguna temperatura preferida. Para tales reacciones, pueden determinarse temperaturas preferidas para reactivos particulares controlando la reacción mediante el uso de cromatografía de capa fina o cromatografía de gases/espectroscopia de masas. La preparación de otros compuestos de la fórmula I no descritos específicamente en la sección experimental anterior puede realizarse usando combinaciones o variaciones de las reacciones descritas anteriormente que serán evidentes para los especialistas en la técnica.

Los compuestos de las fórmulas I, II y Til que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorg nicos y orgánicos. Aunque dichas sales tiene que se farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia es deseable en la práctica aislar ínicialnente un compuesto de las fórmulas I, II o III, a partir de la mezcla de reacción, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y, posteriormente, convertir esta ultima base libre en una sal de adición de acido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos de las fórmulas I, II y III pueden prepararse de una forma convencional mediante tratamiento de una solución o suspensión de la correspondiente base libre con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Pueden emplearse técnicas convencionales de concentración o de cristalización para aislar las sales. Son ilustrativos de ácidos adecuados, el ácido acético, láctico, succínico, maleico, cartápco, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfárnico, ácidos sulfónicos tales como ácido etanosul fónico, benceno sulfónico, p-toluensul fónico y ácidos relacionados. Los compuestos de fórmulas I, II y III que también son de naturaleza acida, pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. I os ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y, particularmente, las sales de yodo y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos básicos de fórmula I. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente mediante tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y después evaporando la solución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanolicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y después evaporando la solución resultantes hasta la sequedad de la misma manera que se ha indicado anteriormente. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiornét icas de reactivos con el fin de asegurar que se completa la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado. Los compuestos activos de esta invención pueden administrarse solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Los vehículos farmac uticos adecuados incluyen diluyentes solidos inhertes o car-gas, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes org nicos. Las composiciones farmacéuticas formadas por la combinación de los nuevos compuestos de fórmulas I, II y III y sus vehículos farmacéuticamente aceptables pueden administrarse fácilmente en un diversidad de formas de dosificación tales corno comprimidos, polvos, grageas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener ingredientes tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así pues, para fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sódico, carbonato calcico y fosfato calcico junto con diversos disgregantes tales como almidón, hipromeloea, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes como polivimlpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalrnente, son útiles para formas comprimidos, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de lato peso molecular. Cuando se desean suspensionee acuosas o elixires para la administración oral, el ingrediente activo esencial puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes y, si se desea, ^gentes emulsionantes o de suspensi n, junto con diluyentes tales como agua, etanol, prop.ilengl.icol, g.licerina y combinaciones de los mismos. Para la administración parenteral pueden emplearse soluciones que contiene un compuesto activo de esta invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable en aceite de sésamo o de cacahuate, propilenglicol acuoso o en solución acuosa estéril. Tales soluciones acuosas deben tarnponarse adecuadamente cuando sea necesario y el diluyente liquido primero debe hacerse isotonico con suficientes solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. El medio acuoso estéril empleado se puede adquirir fácilmente por técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica. Las dosis eficaces de los compuestos de las fórmulas I, II y III y sus sales, dependerán de la ruta de administración a la que están destinados y de factores tales corno la edad y el peso del paciente, como es sabido generalmente por un médico. Las dosis también dependerán de la enfermedad particular a tratar. Por ejemplo, la dosis diaria para enfermedades inducidas por estrés, trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheirner, e ermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés he orrágico y síndrome de abstinencia de fármacos y alcohol, generalmente variará entre aproximadamente entre 0,1 y aproximadamente 50 mg/l- g de peso corporal del paciente que se va a tratar. En EndpcrinPlony, J ., 1653-1653 (1985) y Pept.jrje , 10 , 179-188 (1985) se describen procedimientos que pueden usarse para determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las actividades de unión para los compuestos de las fórmulas I, II y III, expresadas como valores de CIaa, generalmente varían entre aproximadamente 0,5 nanornolar y aproximadamente 10 micromolar. La presente invención se ilustra por los siguientes ejemplos. Sin embrago, debe entenderse que la invención no esta limitada a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (XH RMN) y los espectros de resonancia magnética nuclear de C 3 (C a RMN) se midieron para soluciones en deuterocloroforrno (CDC13) y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se designan co o se indica a continuación: s, smglete; d, doblete; t, tripíete,- c, cuadruplete; rn, nultiplete; a, ancho. Se usan las siguientes abreviaturas en los Ejemplos: Ph=fen?lo; ?Pr=?so?rop lo; EMAR=es?ectro de masas del alta resolución.

EJEMPLO. 1 2 . 5 . 6-Tr?metil-7- ( l-Dropi lbut? l ) -4- ( 2 . 4 . 6 - rime íl feno i ) -7H-pi rrol oC ? . 3-rtÜDÍ r?midina A una solución de 2,.4,6-tr?rnet?lfenol (111 rng, 0,82 rnmol) en 3 ml de DMSO, se anadio hidruro sódico (NaH) al 60% en aceite (32 rng, 0,8 mmol). Después de agitar durante diez minutos, se añadió 4-cloro-2 , 5 ,6- r?met?l-7- ( 1-pro??lbut?i ) -7H-??rroloC2,3-d]p?pm?d?na (200 rng, 068 rnmol). La mezcla resultante se calentó a 135°C en un baño de aceite durante 3 horas. Se añadieron 10 rng más de NaH al 60%, la mezcla se calentó a 135°C durante 1 hora más y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 2N (NaOH) y salmuera y después se secó y concentró para dar un aceite pardo. El aceite se purifico a través de una columna de cromatografía de gel de sílice usando cloroformo (CHCla) :hexano=4:l como eluyente para dar el compuesto del título (79%) en forma de un aceite de color verde claro. XH RMN (CDCla) d 6,92 (s, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,12 (s, 6H) , 1,7-1,9 (m, 3H) , 0,95-1,35 (n, 6H), 0,88 (s, 6H) pp . EM: [P+] = 393 (100%). También se preparó la sal de HCl correspondiente.

EJEMPLO 2 l-íl-Etiloropil) -6-metil-4-( 2. .6-trimetilfenilamino) -1.3- «3i i«Jro-imi<JagQC ,5-c3piridin-2-Qna Se trató una solución de N4-( 1-et?lprop?l ) -6-rnet?l N2-(2,4,6-tpmet?lfen?l) -??r?d?na-2 ,3 , 4-tnamina (250 ing, 0,77 rnmol) en 5 rnl de tetrahidrofurano seco (THF), con tri fosgeno (89 ing, 0,3 mmol) y trietilarmna (189 rng, 1,87 inmol) a 0°C y se agitó a la temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 260 rng del compuesto del título (>90% puro) y 60 rng de cristales blancos del compuesto del título. Pf 148-150°C. H RMN (CDCla) d 6,96 (s, 2H), 6,39 (s, 1H) , 6,00 (s, 1H, NH), 5,49 (s, 1H, NH) , 4,03 (M, IH), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,80-2,05 (rn, 4H), U,82 (t, 6H) pprn. Los siguientes compuestos se prepararon por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 2, partiendo de la N-(l-etil-pro??l)-2-met?l-??pmid?na-5,6-diarnina 4-sustituída o N4-(l-etil?ropil) -6-met?i-p?r?dina-3 , 4d?arnma 2 sustituida apropiada y purificada en cromatografía en columna de gel de sílice.

EJEMPLO 3 9-U-E iiprQPii -2-ffletil-6-(2. .6-trime i.lfenilafi??nQ?-7.9- dihidro-purin-B-ona 1H RMN (CDC13) d 6,98 (s, 2H) , 6,81 (s, 1H), 5,709 (s, a, 1H), 4,14 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,0-2,3 (n, 2H) , 1,8-2,0 (s, 3H), 0,81 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 4 l-(l-EtilproDÍl)-B-metil-6-(2.4.B-trim»atilfenoxi)-1.3-dihidro- imidazoC4.5-clDÍridin-2-ona Pf 235-237°C. H RMN (CDCl-a) d 7,02 (s, 1H) , 6,91 (S, 2H), 6,61 (s, IH), 4,12 (rn, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,8-2,1 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) , pprn.

EJEMPLO 5 l-(l-EtiiprQPil?-6-etil-^-(2. .B-trimetilfeno?i)-lH- imidazoC* ,5-?3piridina Se calentó a reflujo, bajo un aparato purgador Dean-Stark, durante 24 horas, una mezcla de N4- (1-etilpropil ) -6-rnet?l-2-(2,4,6-trimet?lfenoxi)-piridina-3,4-d?amina (160 rng, h<S 0,49 inmol), ortoforrniato de trimetiio (62 ing, 0,59 rnrnol) y para-tosilalcohol (p-TsOH) (10 rng) en 20 rnl de tolueno. La mezcla se inactiv con agua y se extrajo con acetato de ('tilo. La capa orgánica se seco y se concentro para dar el compuesto del título (160 rng, 97%) en forma de un aceite de color- pardo claro. El aceite se purifico través de cromatografía en columna de gel de sílice usando inetanol (MeOH) al 2% en cloroformo como eluyente para dar un sólido de color castaño. Pf 127~131°C. H RMN (CDC13) d 7,82 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,02 (rn, IH), 2,37 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,13 (s, 6H), 1,98 (m, 4H) , 0,87 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 6 l-(l-E ilprQPil?-3.6-dime-til- -(2. ,B- rimetilfenQ?i)-1.3- di idrQ-imidazQ ,5-cJpiridin-2-pna Se trató una solución de l-(-et?l?rop?l ) - 6-rnet?l-4-( 2,4,6-tr?met?lfenox?) -1, 3-d?h?dro-?rn?dazoC4 ,5-c]p r?dm-2-ona (100 ng, 0,28 mmol) en 5 ml de THF seco, con b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de litio (0,31 mi, 1M en THF, 0,31 rnmol) a -78°C. Después de 20 minutos, la mezcla se inactivo con 1 rnl de yoduro de metilo y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactiv con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 110 mg de un sólido blanquecino que se recpstalizó en éter isopropilico para <]&r cristales blancos. Pf 152-154°C; XH RMN (CDCLa) d 6,91 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 4,18 (rn, 1H) , 3,73 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,27 (s, 3H) , 2,12 (s, 6H) , 1,9-2,1 (rn, 2H), 1,7-1,9 (rn, 2H) , 0.88 (t 6H) ppm.

EJEMPLO 7 l-(l-EtilDroDÍl)-3.B-dimetil-4-(2.4.fi-trimetilfenilamino)-1.3- dihidro-imidazo .FJ-clpiridin-2-ona El compuesto del título se preparó por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 6, partiendo de l-( 1-eti propil ) -6-rneti 1-4- (2, 4 ,6-t rirnet i 1 feni lamino) -1,3-dih?dro-imidazoC4,5-c]piridin-2-ona. H RMN (CDC13) d 6,91 (s, 2H), 5,77 (s, 1H), 4,13 ( , 1H) , 3,49 (s, 3H) , 2,31 (s, 6H), 2,17 (s, 6H), 1,9-2,2 (m, 2H) , 1,7-1,9 (m, 2H) , 0,86 (t, 6H) pprn.

EJFMPin fl l-(l-E ilprppil?-6-me il- -(2 .6- rifnet.ilfenQxi?-lH- Cl .2.3]triazolor4 R-clpiridina A una solución de 2- (2, 4 , 6 -trirnetil enoxi )- N4-( 1-et?lprop?l)-6-met?l-pirid?na-3,4-diamina (640 rng, 1,95 mrnol) y 7 rnl de ácido bromhídpco al 48%, se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (146 ing, 2,11 inmol ) en 2 rnl de agua, durante 5 minutos a 0°C. La mezcla resultante se (rato con bro uro cuproso Cu(I)Br (145 ing, 1,01 inmoles) y después se calentó a reflujo durante 15 minutos. La mezcla se enfrio a la temperatura ambiente y se diluyó con agua, se bacifico con hidroxido amónico y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentro para dar 710 ing (93% de rendimiento) del compuesto del titulo en forma de cristales dorados. H RMN (CDC13) d 6,92 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,0-2,4 (rn, 4H), 0,83 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 9 7-Bromo-l- ( l-etiloropil ) -6-metil-4- (7.4. fi-trimetil fenoxi ) -1H- Cl ,2.33 riazplo[ ,5-cJpiridina Se calentó a 65°C, durante 2 horas, una mezcla de 2-(2, 4, 6 -trimetil fenoxi)- N4-( 1-etilpropil) -6-met i 1-?? ridina- 3,4-dia ina (250 rng, 0,763 mmoles), nitrito de n-butilo (118 pig, 1,15, rn oles) y CuBra (205 mg, 0,917 rnmoles) en acetonitrilo anhidro. La mezcla se inactivo con 16 rnl de HCl 2N y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se sacó y se concentró para dar una forma parda clara (0,310 g). El material bruto se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando cloroformo: acetato de etilo 1:1 como eluyente para dar 160 mg de l-( l-et?lprop?l ) -6-?net?l-4 - ( 2 , 4 , 6-t rirnet ilfenoxi ) -IH-Cl , 2, 3]tr?azoloC4 ,5-c]p?r-?d?na y 60 ing de 7-bromo-l-( 1-et?J propil ) -6-rnet?l-4-(2,4 , 6- r?met?l fenox i ) -1H-p,2,3ltpazol?C4,5-c]p?r?dina. Pf 154-156°C; XH RMN (CDCla) d 6,92 (s, 2H), 5,5 ( , 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 2,13 (s, fiH), 2,2-2,45 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 0,87 (t, 6H) pprn.

EJEMPLO 10 1- ( l-Etilpropil) -B .7-dimetil-4- (2.4. B- rime il enoxi ) - 1H- Cl.2.33^riazplp[4. ,5-c3piridina A una solución a -78°C de 7-bromo-l~(l -et lpropil ) -6-met?l-4-(2/4,6-tpmet?lfenoxi) -lH-Cl,2,3]tpazoloC4, 5-clpiridina (33 rng, 0,079 rnrnoles) en 2 ml de THF seco, se añadió nBuLi 2,5 M en hexano (0,047 rnl, 0,019 inmoles) y se agito a esa temperatura durante 5 minutos, se añadió un exceso de Mei (0,5 ml) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 15 minutos, después se calentó gradualmente a la temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivo con cloruro amónico saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar 31 mg de un aceite dorado. El aceite se purifico a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etiJo al 5% en hexano como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de cristales blancos. Pf 127-129°C; XHRMN (CDC13) d 6,91 (s, 2H), 4,83 (rn, IH) , 2,51 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H) , 2,13 (s, 6H), 2,3-2,5 (m, 2H), 1,9-2,2 (m,2H), 0,86 (t, 6H) pprn.

EJEMPLO 11 l-(l-Etilpropil) -B-me i 1-4-Í7.4 S-trimetilfenoxi )-l .3-dihidro- pirrplP-C3 ,2-c3piridin-2-pna Una mezcla de C4-( 1 -etil-propilamino) -y-rne< ?l-2-(2,4,6-trimet?lfenox? ) p?pdin- -il]-acetomtri.lo (800 rng, 2,27 rnrnoles), 6 ml de ácido fosfórico al 85% y 2 ml de agua se calentaron a reflujo durante 2 horas y se enfrió a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2N y se extrajo dos veces con cloroformo. La capa de cloroformo se secó y se concentró para dar ?n sólido amarillo.

El sólido se purificó a través de cromatogra ía en columna de gel de sílice usando hexano a acetado de etilo al 6% en hexano como eluyente, para dar 730 rng (92,2%) de un sólido blanco. HRMN (CDCLa) d 6,87 (s,2H), 6,5 (s, 1H),4,1 (m,lH), 3,12 (s, 2H), 2,38 (s,3H), 2,30 (s, 3H),2,10 (s, 3H), 1,7-2,0 (rn,4H), 0,8 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 12 l-d-Ettlpropíl )-6-metil-4-(2.4.6-t rimet ti fenoxi )-lH- oirrolo- C3.2-c3piridina Se calentó a reflujo durnate 3 horas, una inezca de l-(1-et?lprop?l) -6-meti 1 -4- ( ( 2, 4, 6-t prnetil- fenoxi ) -1 , 3-d?h?dro-p?rroloC3,2-c]pir?din-2~ona (12 rng. 0,034 rnoles) y complejo BHg-DMS 2 M en THF (0,J rnl, 0,2 rnmoles) en 1 rnl de THF seco. La mezcla se inactivo con HCl diluido y se agito durante 1 hora, después de neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 4% en hexano como eluyente, para dar 6 g del compuesto del título XHRMN (CDCla) d 6,88 (s,lH), y, 4 (s, JH), 5,97 (s, 1H) , 4,00 (n, IH) , 2,43 (s, 3H) , 2,30 (s,3H), 2,10 (s,6H), 1,7-1,9 (m, 4H) , 0,75 (t 6H)pprn.

EJEMPO 13 l-íl-EtilpropÍl)-B-metil-4-(2.4.B-trimetilfenoxi)-7.3-dihidro- lh-pirrplp-[3.2-c] piridina Se calentó a reflujo, durante 30 horas, una rnezcJa de l-(l-et?lprop?l)-6-metil-4-(2,4,6-trimetil enoxi)-l,3 dihidro-p?rrolo-C3,2-c]piridin-2-ona (49mg, 0,142 inmoles) y complejo BHa-DMS 2 M EN THF (0,5 rnl, 1,0 rnmoles) en 1 rnl de THF seco. La mezcla se inactivo con HCl diluido y se agitó dur-ante 48 horas, después de neutralizo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatrografia en columna de gel de silice usando hexano a acetado de etilo al 20% en hexano corno eluyente, para der 15 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite tranparente y 18 rng (38%) de 1- (1-etil?ropil ) -6-rnetil-4- (2 , 4 , 6-trimetilfenoxi)-lH-?irrolo-C3,2, -cüpiridina. HRMN (CDCla) del compuesto del título: d 6,84 (s,2H), 5,89 (s,lH), 3,3 (t, 2H) , 3,2 (m,lH), 2,5 (t,2H), 2,28 (s,6H), 2,14, (s,6H), 1,4-1,6 (rn, 4H), 0,88 (t,6H) ppm.

EJEMPLO U l-(l-e-tilprppil?-6-me il-^-(2,4,6- rifne ilfenp?i -lH-imidazp C .5-c3piridin-2-ilamina Se agitó a la temperatura ambiente, durante una noche, una mezcla de 2-(2,4,6-trimetilfenoxi )-N4-(l-?tilpropil)-6- metil-piridina-3, 4-diamina (200 g, 0,611 mmoles) y BrCN 5 M en acetonitrilo (0,12 ml, 0,611 inmoles) en 3 ml de acetonitrilo anhidro. La mezcla se inactivo co agua y bicarbonato sódico saturado y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron consalrnuera, se secaron y se concentraron para dar 240 rng de una forma verde clara. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de gel de silice usando rnetanol allO% en cloroformo como eluyente, para dar 146 rng (68) del compuesto del titulo en forma de un sólido cataño. Pf 208-210°C. HRMN (CDCLa): 6 6,89 (S,2H), 6,68 (s,lH), 5,03 (s,wh), 3,84 (m, 1H) , 2,31 (s, 6H) , 2,13 (S, 6H), 1,8-2,2 (rn,4H), 0,89 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO 15 l-(l-Etilpropil)-3.B-dimettl-4-(2.4.B-trimetilfenoxi)1.3- dihidro-pirrolo T3 ?-c1piridin-2-ona A una solución a -78°C de l-(l-etilpropil ) -6-rnetil-4-(2, 4, 6-trimetilfenoxi) -1 ,3-dihidro-pirroloC3 , 2-c]piridin-2-ona (352 mg, 1,0 mmoles) en 2 ml de THF seco, se añadió BuLi 2,5 M en hexano (o, 4 mmoles, 1,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, después se transfirió a una solución de yoduro de metilo (3 rnl) a 78°C en 3 ml de THF seco. La mezcla resultante se agitó a 78°C durante 1 hora, se inactivo con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentro para dar un aceite transparente que se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo ql J0% en hexano como eluyente, para dar el cumpuesto del título en forma de 214 rng de un sólido de color castaño (68%). HRMN ÍCDC1»): d 6,88 (s, 2H), 6,47 (s, l.H),4,l (rn, 1H), 3,56 (c,lH), 2,30 (s,3H), 2,26 (s, 3H) , 2,07 (s, 6H) , 1,7-2.0 (M,4H), 1 ,60 (d,3H),0,86 (t, RH)ppm.

EJEMPLO 16 l-(l-Etilprppil?-3,3,6- rime il- -(2. ,6- rime-«il-fgnp?i?-1.3- dihidrp-pirrplp [3 ,2-c3piridin-2-pna El compuesto del título se preparó por- un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15 partiendo de 1 equivalente de 1- ( letilpropil) -6-rnet?l-4-(2,4 ,6-tr?rnet?lfenoxi)-l ,3-d?hidro-?irrolo C3,2-c]piridin~2- ?na y 2, 5 equivalentes de nBuli a -78°C, seguido por inactivación con exceso de yoduro de metilo. HRMN (CDC13) : d 6,88 (s, 2H) , 6,46 (S, 1H), 4,11 (m, 1H),2,29 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,8-2,0 (n, 2H), 1,6-1,8 (rn,2H), 1,52 (s, 6H) , 0,85 (t,6H) pprn.

EJEMPLO 17 l-(l-EtilDr?DÍl)-3.3.B-trimetil-4-(2.4.6-trimetil -fenox 1-7.3- dihidrp-lH-pirrplp [3 ,2-c3piridina A una solución de l-( J -etilpropil )-3,3,6-trimet i 1-4-(2,4,6-trimetlfenoxi)-l,3-d?hidro-?irrolo 3, 2-c]piridin-2- ona (50 rng) en 2 ml de THF seco, se añadió exceso de complejo de borano-di etilsulfuro 2 M en THF. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. La ezlca resultante se inactivo con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, se neutralizo con NaOH 2N y salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentro para dar el sólido. El sólido se purifico a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetado de etilo al 10% en cloroformo corno eluyente para dar el compuesto del titulo en forma de un sólido blanco. HRMN (CDC13): d 6,86 (S,2H), 5,88 (S, 1H), 5,88 (S,1H), 3,3 (m, 1H), 3,2, (s, 3H) , 2,29 (s,3H), 2,13 (s, 3H), 2, 09 (s, 6H) , 1,6 (m, 4H), 1,47 (s,6H), 0,91 (t, 6H)p?rn.

EJEMPLO 18 l-(l-EtilproPÍl)-3.B-dimetil.¿.(7.4.fi-trimetilfenoxi)-lH- pirrplp [3.2-fil piridina Se calentó a reflujo, durante 2 horas, una emzca de l-(l-etil?ropi 1) -3 , 6-d?rnet?l-4( 2, 4, 6-trirnetil fenoxi ) -1,3-d?hidro-pirroloC3,2-c]piridin-2-ona (20 mg, 90,0546 rnmoles) y complejo de borano-dimetil sulfuro 1M en THF (0,07 rnl) en l ml de THF. La mezcla se inactivo con HCl diluido y se agitó durante 30 minutos, después se neutralizó y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el residuo bruto. El residuo se purifico a través de cromatografía en columan de gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. XHRMN (CDC13): d 6,89 (s, 2H), 6,69 (s, IH) , 6,63 (s, 1H), 3,92 (rn, IH), 2, 49 (s, 3H), 2,30 ís, 3H) , 2,11 (s, 6H) , 1,7-1,9 (rn, 4h) , 0,78 (t, 6H)ppm. EJEMPLO 19 l-(l-Etilpropil)-?-metoxi-3.B-d me l-4-.f7.4.B-trime il enoxi)- 1H-Pirrplp[3.2.c3piridina.

A una solución a 0°C de 1- ( 1-et?l?ro??l ) -6-rnet?l-4-( 2,4,6-trimetilfenoxi ) -1 ,.3-dihidro-pirrolo C3, 2-c]piridin-2-ona (134 rng. 0,381 mmoles)en 2 ml de HMPA, se añadió hidruro sódico al 60% en aceite (20 rng, 0,5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0ßC durante 10 minutos. Se añadió sulfato de dimetilo (66,5 rng, 0,53 mmoles) y ee agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se reactivó con ácido diluido a pH 4 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavo con salmuera, se seco y se concentró para dar un aceite transparente. El aceite se purificó a través de cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 3% en hexano cornoeluyente para dar 70 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. HRMN (CDCla): d 6,88 (s, 2H), 6,61 (s, 1H) , 4,0 (m, 1H), 3,95 (s,3H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,10 (s, 6H), 1,95-2,1 (rn,2H), 1,7-1,9 (m, 2H) , 0,78 (t, 6H) ppm.

EJEMPLO D n- ( l-Etilpropil ) -6-metil-lH-ri .2 .3l riazolo r .5-cJpiridin-4- il]- ( 2 . .6-trimetil enil ) -amina Se calentó a 65°C, durante 2 horas, una mezcla de N4 (1-etilpropil ) -6-met?l-N2- ( 2 , 4 , 6-tr?rnetil fenil ) -piridina 2,3,4-triamma (250 rng, 0,766 rnrnoles) y nitrito de butilo (119 mg, 1,15 mmoles) en 16 ml de acetomtplo. La mezcla se inactiv con l-ICl 2 N, después se neutralizo a pH 7 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se seco y se concentró para dar 250 mg de un resuduo pardo dorado. La tic indicó que se habían obtenido dos componentes de esta reacción, de los que el más popular es el compuesto del titulo. El compuesto del título se aisló en forma de cristales blancos, pf 140-142ßC, después DE cromatografía en columna de gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente. HRMN (CDCla): fi 6,94 (S, 2H), 6,49 (s, 1H) , 4,40 (rn, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31 (S, 3H), 2,23 (s, 6H) , 2, 05-2,2 (rn, 2H), 1,9-2,05 (in, 2H), 0 80 (t, H6) ppm.

EJEMPLO 21 -( -Brpmp-2.6-di e ilfenp?i ?-l-(l-e i prppil)-6-me il-lH- pxazpipíS , 4-c3piridin-2-pna A una solución a 0°C de 4- ( 1-etil -?rop?larnmo ) -6- ?net?l-2-(4 -bromo-2,6 -dimetiifonoxi) -p?pd?n-3-ol (40 ing, 0,101 rnrnoies) se añadió <r? fosgeno (10 rng, 0,035 inmoles) y tpeti lamina (7 rng, 0,07 inmoles) en 1 mi de THF seco. La mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla se inact iv con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó a través de cromatografía en columna de ge! de sílice para dar 26 mg (61%) del compuesto del título en forma de un «.olido blanco. ^HRMN (CDC1,): d 1,22 (s, 2H) , fi,60 (s, LH), 4,02 (rn, 1H), 2,31 (s, 3H) , 2,12 (s, 6H) , 1,8-2,2 (m, 4H), 0,94 (t, 6H) pprn.

EJEMPLO 22 1- ( l-Etilpropil ) -6-meti 1 -4- ( 7. . B-trimetilfenoxi ) -lH-oxazolo C5.4-c]piridin-2-ona El compuesto del título se preparó en forma de ?n solido gris por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 21, partiendo de 4-(l-etil?rop?larn?no) -6-rnet? 1 -2~ ( 2,4,6-tpmetilfenox?) -??r?dm-3-ol y tp fosgeno. HRMN (CDCla): d6,87 (s, 2H), 6,55 (s, 1H) , 3,98 (m, 1H) , 2,29 (2, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6h), 1,9-2,05 ( n, 2H), 1,8-1,9 (rn, 2H) , 0 90 (t, 6H) ppm.

EJEMPLOS 23 (a) - 23 (g) Los siguientes compuestos pueden prepararse por un procedi iento análogo al descrito en el Ejemplo 11, par-tiendo de C4-( 1 -et i lpropi lamino) -6-met?l-2-( fenoxi susti uido) -piridin-3-il]acetonitp lo y ácido fosfórico. (a) l-(l-Etilpropil)-B-metil-4-(4-cloro-2-6-dimetil fenoxi )-l .3-dihidro-pi rrol o T .2-c]piridin-2-ona; (b) i-(i-E ilprppil)-6-me ii-4.-(4.-prpfnp-2,6-dime-'-il-fenoxi )-l .3-dihidro-pirroloC .2-cloi ridin-2-on ? (c) 1- (1-Etilpropil) -6-meti 1-4- (7-bromo-4- i-propil -fenoxi)-! .3-di idro-pJrrolo T .2-c]pi i in-7-ona Í (d) l-(i-E ilprppil?-6-me-til-4.-(2.4.-di etilfenp?i)-l,3-dihidro-pirrolo[;3.2-c]piridin-7-ona: (e) l-(l-Etilpropil)-6-metil-4-(4-i-propil-2.B-dimetilfenoxi)-1.3-di idro-PÍrroloC3.7-c3piridin-7-ona; (f) l-(l-Etilpropil)-B-metil-4(4-t-butil-2.B dimetilfenoxi ) -1.3-dihidro-pirrolo f3 7-c1piridin-7-ona T y (g) 1- (1-Etilpropil) -6-meti 1-4- (4-trifluo rometil-7. B-dimetil fenoxi )-l .3-dihidro-pirrolo T .7-c]piridin-2-ona. EJEMPLOS 2 (a) - 24 (o) Los siguientes compuestos pueden prepararse por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 15, partiendo de l-(l-etilpropil)-6-metil-4-( fenoxi sustituido) -1 ,3-d?hidro-pirroloC3,2-c]piridin -2-ona y una base apropiada, tal como BuLi, litio diisopropilamida o litio bis ( rirneti1sil i ) -amida, seguido por inactivación con un electrófilo apropiado tal como yoduro de metilo o yoduro de etilo. (a) i-a-E lprppil?-3.6-dime il-4-(4-clprp-2.6-dimetilfenpx )-i ,3-dihidrp-pirrplpC3.2-C3PÍridin-2-pn : (b) i-a-E iprppil?-3.6-dimetil-4-4(4-prpmp-2.6 dime-tiifenp?i)-i.3-dihidrp-pirrplpC3,2-c3 piridin-2-pn t (c) l-(l-Ftilpropil)-3.B-dimeti1-4-(?-bromo-4-i-propilfenoxi ) -1.3-di idro-pJrrolor3 7-C1PÍ ridin-2-ona : (d) l-( l-EtilPropil)-3-etil-fi-meti1-4-( -cloro-2.fi-dime ilfenpxi)-! ,3-dihidrp-pirrplp[3.2-c3piridin-2-pna7 (e) l-(l-Etilpropil)-3-etil-fifnetil-4-(4-bro o-2.6 dimetilfenoxi)-1.3-dihidro-pirroloC3.2-c]piridin-7-onat (f) l-(l-Etilpropil)-3-etil-6-meti1-4-(2-brop?o-4-i pr?pilfenp?i?-1.3-dihidrp-pirrplp[3.2-c3piridin-2-pna7 ( ) l-(l-Etilpropil)-3.B-dime il-4-(2.4-dimetilfenoxi)-1.3-dihidro-PÍrroloC3.2-c3piridi n-7-ona -. (h) l-(l-EtilpropÍl)-3.B-dimetil-4-(4-i-propil-2.B-dime-tilfenp?i}-1.3-dihidrp-pirrplp[3,?-c3piridin-2-pna; (i) l-(l-EtÍlproPÍl)-3.B-dimetil-4-(4-t-butil-?.B dimetil fenp?i?-l,3-dihidrp-pirrplp[3.2-c3piridin-2-pna;y (j) l-(l-EtÍlproPÍl)-3.6-dimetn-4-(4-trÍfluorometil 7.B-dimetilfenoxi)-!..3-dihidro-pirroIor3.7-c1niridin-7-ona EJEMPLOS 7K(A) -?*(a) Los siguientes compuestos pueden prepararse por un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 18, partiendo de l-(l-et?ipro??l)-3-6-d?met?i-4-( fenoxi sustituido) -1,3-dihidro-pi rrolo[3 , 2- c]p? -?d?n-2-ona. (a) i-(i-E ilprppil?-3,v.dime il-4-(4-clprp-2,6-dime ilfenp?i?-lh-pirrplpC3.2-c3pi ridina: (b) l-(l-Etilpropil)-3.B-dimetil.4.(4-bromo-2.6-dimetilfenoxi)-rh-pirroloC3.7.-c1piridina: (c) l-(i-E ilprppil?-3.5-dime-til-4- 2-prpmp-4-i prppilfenp?i?-lH-pirrplp[3,2-c3piridina7 (d) l-(l-Etilpropil)-3-etil-B-metil-4-(4-cloro-2.6-dime+.ilfenp?i?-lH-pirrplp[3.2-c3pi ridina; (e) i-(l-E ilprppil?-3-e l-6- e il- -( -prpmp-2.6 dimetilfenoxi)-lh-pi rrol or3.2. CIPÍ ridina: (f) i-(i-E-tilprppil?-3-metil-6-?ne-«.il-4.-(2-prpm?-4-i-prppilfenpxi ?-!H-PirrplPL 3.2-c3pi ridina; (g) i-(l-E lprppil?-3.6-dime-til-4-(2-brpptp- -i-prppilfenp?i?-lH-pirrplp[3,2-c3pi ridin (h) ?-(i-E ?lprppil?-3.6-dime-til- -(2 -di?netil fenpxi)-lH-pirroloi:3.2-c]pi ridina: (i) l-(l-Etilpropil)-3.6-dimetil-4-(4-i-propil-7.B dimetilfenp?i?-lH-pirrplpC3.2-c3piridina T (j) l- l-E i]prppil?-3.6-dÍme Íl- -( - -PU il-2.6 dimetilfenoxi)-lH-pirrolor3.7-piridina (k) l-(l-EtilPropil)-3.B-dip?etil-4-(4-trifluorometil 7.6-dimetil fenoxi )-lH-nirroloC3.7-c1pi ridina l EJEMPLOS 26(a? - 26(q) ía) l-(l-Ftilpropil)-3.6-d?me il-4-(4-etil-2.6- dimetilfenoxi ) - IH-pirrplp [3,2-c3piridina A una solución de n-BuLi 2,5 N en hexano de THF seco, 20 se añadió una solución de 1 eq. de l-( 1-etilprop?l) - ,6 dimetil-4-(4-brorno-2,6-d?met?lfenoxi ) -lH-pirroloC3 , 2clp? ridina en THF seco a -78°C. Después de agitar- a esa temperatura durante 5 minutos, se añadió un electro ilo apropiado (por ejemplo, DMF, formaldehído o un yoduro Ca-C_ y la mezcla resultante se agitó a 78°C dur-ante 30 minutos y después a 0°C durante 30 minutos y después a 0ßC durante 15 minutos. La mezcla se inactiv con cloruro de amónico saturado y se extrajo con acetado de etilo. La capa orgánica ee secó y se concentró para dar el compuesto del título después de una cromatografía en columna de gel de sílice. Los siguientes compuestos también pueden prepararse usando el procedimiento anterior: (b) l-(l-E-Ulprppil?-3,6-dime il-4- -prppil-2.6-dimetil fenoxi )-lH-PÍrrolor3.7-clpi ri ina: (c) l-(l-E ilprppil?-3.6-dime il-4.-( - idrp?ime il 2.B-dimetilfenoxi)-lH-DÍrroloC3.2-c]pi ridina: (d) i-(i-Etilpropil-3.fi-dimetil-l- -fppt?il-2.6 dimetilfenoxi)-lH-PÍrrolor3.2- lpi ridina: (e) l-(l-EtilprPPÍl?-3-e-Ul-6me Íl-4-(4-PrPPÍl-2.6 dimeti1 fenoxi )-lH-PÍrroloC3.2-cloiridina: (f) i-(l-E lprppil?-3-eti1-fi-me-t,il-4-(4 idrp?ime il-2.6-dimetilfenp?i?-lH-pirrplp[3,2-c3piridinar (g) l-(l-Etilpropil)-3-etil-6-metil-4(4-formÍl-2.6-dimetilfenp?i?-lH-pirrplp[3.2-c3pjridin .

EJEMPIOR 77 (a) - 77(f) Los siguientes compuestos pueden prepararse por una secuencia de reacciones si ilare a las descritas en los Ejemplos 11, 15 y 18 (secuencialmente), partiendo de C4-Í1-hidroxinetil-propilarnino) -6-metii-2- ( fenoxi sustituido) píridin-3-il]-acetonitrilo. (a) 2- - -Clprp-2.6-dime ilfenexi?-3,6-dime il PÍrrolol!3.2-c]piridin-l-il]-butan-1 -ol : (b) 2-[4-(4-Brpmp-2.6-dime ilfenp?i?-3.6-dime il PÍrroloC3.2-c]piridin-l-in-hutan-1-ol (c) 2-[4-( -i-Prppil-2,6-dime ilfenp?i?-3.6-dimetilPÍrroloC3.2-c]pi i n-l-il]-butan-l-ol: (d) 2-C -(4.-E il-2,6-dime ilfenp?i?-3.6"dimetil pirroloC3.2-c]piridin-l-in-hutan-1-ni: (e) 2-C - ( -Tri fluprpme il-2.6-dime ilfenp?i ) -3 , 6 dimetil-DÍrroloC3.2-c]DÍr in-l-il]-butan-l-01: y (f) 2-[4-(2-Bromo-4-i-propilfenoxil-3.B-dimetil PÍrroloC3.2-c]piridin-l-i 11-hutan-l -ol : PREPARACIÓN Fl 2.5.B-Trimetii-7-(l-propilbut?l)-7H-p?rroloC2.3-d]pirimidin-4- 21 Se calentó a 150°C. durante 1 hora, una mezcla de N-C ,c?ano-4,5-d?met?l-i-(l-prop?lbut?i) -lH-p?rrol-2-?l]acetarn?da (2,16 g. 7, 8 rnol) y ácido fosfórico al 85%(3,5 ml). La mezcla se inactivo con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. H RMN (CDCla) d 12,4 (s a, 1H), 4,7 (s a) y 4,0 (s a, total de 1H), 2,46 (s, 3H), 2,36 (2, 3H), 1,6-2,4 ( , 7H), 1,74 (m, 2H) , 0,9-1,4 (rn, 4H), 0,85 (t, 6H) ppm PREPARACIÓN B 4-cloro-2.5.6-trimetil-7-(l-propilbutil)-7H-pirroloi:2.3- d3pirimidina Una mezcla de ?,5,6-trimet?l-7(l-propilbut?l )~7H-p?rroloC2,3-d]p?r?m?din-4-ol (524 ng, 0,19 mmoDy oxicloruro de foeforo (5,5 niDee calentó a reflujo durante una noche. La mezca se enfrió, se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se neutralizó con carbonato de sódico saturado y salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del título enforma de un sólido de color verde (96%), que se purificó a través de cromatof afia en columna <le gel de sílice usando] :1 hexano: cloroformo como eluyente par-a dar el compuesto del titulo en forma de cristales blancos. LH RMN (CDCla) d 2,68 (s, 3H), 2,38 (s, 6H), 2,32 (s a, 3H) , 1,65-1,9 ( , 3H), 0,8-1,35 (rn, 6H), 0,84 (t, 6H) pprn. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (17)

? 5 NOVEDAD DE Lfl INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I 0 [II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las líneas de trazos representan enlaces dobles 5 opcionales; A es nitrogneo L CR7; D es NR R^, -CRxRßR?a, -C( =CRaR aRxR, NHCRxRaRxa, OCR RaRl°, - CR^ a *-0, -CRaR?aNHR , -CRaR p0RJ, -CRaRa.a(R O -COR=, D es nitrógeno y esta unido por enlaces sencillos a todos los átomos a los que esta unido, o D e carono y esta unido por enlaces dobles a E en las fórmulas I y II, o está unido por enlace doble al tomo de carbono adyacente, común alos dos anillos condensados en la fórmula Til, o D es CH y está unido por enlaces senci los a E en las fórmulas I y II; E es nitrógeno, CH o carbono, F es oxígeno, azufre, CHR* o NRA, cuando está unido por enlaces sencillos a E. y F. es nitrógeno o CR*, cuando está unido por enlace doble a E; G, cuando está unido por enlaces sencillos a E, es hidrógeno, alquilo C^-C"*, -<3(alqu?lo Cx-c ), -Oíalquilo Cx C ), NHa, -NH(alquilo C -C*) o -N(alquilo C -Ca) (alquilo C C*), dónde cada uno de los grupos alquilo C -C* de G, opcionalrnente puede estar sustituido con un grupo hidroxi, -0 (alquilo C -Ca) o flúor; G, cuando está unido por enlaces dobles a E, es oxígeno, azufre o NH; y G, cuando E es nitrógeno y está unido por enlaces dobles a D o F, está ausente; R es hidrógeno, alquilo Cx-C* opcionalrnente sustituido con uno o dos sustituyentes R" seleccionados independientemente en re hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, alcoxi CX-C ? CF3 -C(=0)0-alqu?lo(C -CA) , -OC(=0)- (alquilo C - 71 C*), -OC(=0)N(alqu?lo C -C«. ) (alquilo Cx-Ca), -NHCO (alquilo C -C , -COOH, - COOÍalquilo Cx-C*, -CONHÍalqu lo C -C*), CONÍalquilo Cx-C«. )( alquilo Cx-C-a), -Síalquilo C -C?), -CN, -NOz -SO(alqu?lo C -C«., -50aNH(alqu?lo CL-C4) y -SOaN(alquilo Cx-C,„) (ALQUILO C -Ca, dónde cada uno de los grupos alquilo C ~ CA en los grupos Rx anteriores puede contener opcionalrnente uno o dos enlaces dobles o triples; Raes alquilo C- -CX2 que opiconalalmente puede contener de uno a tres enlaces dobles o triples, arilo o ariKalquileno C -CA)/ dónde dicho arilo y el radical arilo de dicho ariKalquileno Cx-C*) se selecciona entre fenilo, naftilo, tienilo, benzotienilo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, .imidazolilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, indolilo, pirrolopiridilo, oxazolilo y benzoxazolilo; cicloalquilo C3-C-a o (alquileno C -Cß) (cicloalquilo C3-Cß), dónde uno o dos de los átomos de carbono de dicho cicloalquilo y los radicales cicloaquílo de 5 a 8 miembros de dicho (alquileno C^-C*) (cicloalquilo Ca-Cß) pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o por NZß, donde Za se selecciona entre hidrógeno, alquilo C -C*, bencilo y alcanoílo C- -C , y dónde cada uno de los grupos Ra anteriores puede sustituirse opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, flúor, hidroxi y alquilo Cx-C*, o con un susti tuyente seleccionado entre bromo, yodo, alcoxi C^-C . , -0C(=0) (alquilo C- -C*) (alquilo C- -C3), -^(alquilo d-C^), a ino, NHÍalquilo C -C3), Níal uilo Cx-Ca) (alquilo 0x-Co) (alquilo Cj.-C.J-CO-(alquilo CX-C , -NHCO (alquilo C -C-*) , -COOH, - COO(alqu?lo CX-C-_ , -CONHÍalquilo C -C*) -CON(alquilo C- -C*) (alquilo C -Ca), -SH, ~CN, - 0-2 -SO(alquil? C -C ), -SOa(alqu?l? C -C^), -SOaNH(alqu?lo C -C^) Y -SOaN(al quilo C -C. (alquilo C -0a); NRxRs» o CRxRaR o pueden formar un anillo carbociclico saturado de 3 a 8 miernbos que opcialnalmente puede contener- <le uno a tres enlaces dobles, y donde uno odos de los tomos de carbono del anillo de dichos anillos de 5 a 8 miembros, puede reemplazarse opcional e independientemente por un tomo de oxígeno o de azufre o por NZa, donde Za es hidrógeno, alquilo C ~CA, bencilo o alcanoílo C -CA; Ra es hidrogeno, alquilo C -C*, -Oíalquilo C -C*), cloro, flúor, bromo, yodo, -CH, -S(alqu?lo CX-CA) o -SOaíalquilo CX~C*), dónde cada uno de los radicales •'alquilo Cx-C*) en los grupos R3 anteriores puede sustituirse pocionalmente con un s?stituyente R seleccionado entre hidroxi, flúor y (alcoxi C -Ca); Cada R* es independientemente, hidrógeno, (alquilo C - flúor-, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, nitro, -Oíalquilo C -C*), -N(alqu?lo C -C*) (alquilo C -Ca, -S(alqu?lo C -C_ , -SOaalqu?lo (CX-C , -COÍalquilo Cx-OJ, -C(=0)H O -C( =0)0(alqu?lo C -C*), dónde cada uno de los radicales (alquilo C -CA) de los grupos R* anteriores, puede contener opcionalmente uno o dos enlaces dobles o triples y opcionalrnente puede estar sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, amino, alcoxi C -C3, di etilamino, rnetüarnino, etilamno, - NHC(0o)CH3, flúor, cloro, tioalquilo Cx-C:^ -CN, -COOH, -C(=0)0(alquilo C -CA), -C( =0) (alquilo C -C ) y -N0a; Rß es fenilo, naftilo, tienilo, benzotieni lo, piridilo, quinolilo, pirazinilo, furanilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzoxazolilo o cicloalquilo C3-C-ß, dónde uno o dos de los átomos de carbono de dichos anillos cicloalquilo que contienen anillos de al menos 5 miembros, pueden reemplazarse opcional e independientemente por un átomo de oxígeno o de azufre o pro NZ*, donde Z* es hidrógeno, alquilo CX-CA o bencilo; y dónde cada uno de los grupos Rs anteriores está sustituido con uno a cuatro sustituyentes R a, dónde uno a tres de dichos sustituyentes pueden seleccionarse, independienemente, entre cloro, alquilo Cx-Cßy -0(alqu?Jo C ~ C?), y uno de dichos sustituyentes puede seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, -CH, -CFa, -N0a, -NH(alquilo C -CA), -Níalquilo C -Ca) (alquilo C-C-,*), -C(=0)0(alquilo C -C««. -C(=0) (alquilo C CA), -COOH, -SOaNH(alquilo C -C<J, -S0aN(alqui lo C -C- ), -SOaNHa -NHSOa(alquilo CX-CA), -S(alquilo C -Cß) y -SOa(alquilo C -C?), y -S0a(alquilo C -Cß), y dónde cada uno de los radicales alquilo CX-CA y alquilo C -C,s en los grupos Ra anteriores, puede estar sustituido opcionalrnente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre flúor, hidroxi, amino, inetilamino, dirnetilarmno y acetilo; es hidrógeno, alquilo C -CA, halo, hidroxi, -Oíalquilo C -CA), -C(=0) (alquilo C -CA), -C(=0) (alquilo Cx-CA), -OCF3, -CF3, -CHa0H o -CHaO(alquilo Cx-Ca); Rxo es hidrogeno, hidroxi, rnetoxi o flúor; R es hidrogeno o alquilo C-- --CA; y Z es NH, oxígeno, azufre, -Níalquilo C -CA), -NC(=0) (alquilo Cx-Ca), NC(=0)0(alquilo C -Ca) O CR 3R A, donde Rxa R * se seleccionan independientemente entre hidrogeno, tri luorometilo y metilo, con la excepción de que uno de Rxa y R * puede ser ciano; Con la condición de que: (a) en los anillos de cinco miembros de las estructuras I, II y III, no puede haber enlaces dobles adyacentes entre sí; y (b) cuando R* está unido a nitrógeno, no es halo, ciano o nitro; o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R es alquilo C ~C?, que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi, flúor, CFa o alcoxi Cx-C* y puede contener pocionalmente un enlace doble o triple; y Ra es bencilo, alquilo Cx-C,s, que opcionalrnente puede contener un enlace doble o triple, dónde dicho alquilo C -C* y el radical fenilo de dicho bencilo pueden estar sustituidos opcionalmente con un grupo flúor, CFa, alquilo C -Ca, alcoxi C -Ca o cloro.

3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R3 es metilo, etilo, cloro o rnetoxi; * es metilo, etilo o t ri fl?orornet ?lo; G es hidrogeno, metilo, etilo o E=G es C-0, C=S;Ra es fenilo, pindilo, pipmidilo que está sustituido con más de dos sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C -CA, -O(alqu?lo C -CA), (alquilo CX-CA)-0-(alquilo C -CA), CF3, OCF3, -CHO, (alquilo C -CA)-OH, CN, Cl , F, flr, I y N0a, dónde cada uno de los grupos alquilo (C -CA) anteriores puede contener opcionalrnente un enlace doble o triple.

4.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es N, CH o CCH3, que puede estar sustituido opcionalrnente por flúor, cloro, CF3? alquilo C -CA O alcoxi Cx-

5. -Un compuesto de acuerdo con la reivi dicación l, que tiene la fórmula I.

6.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula TI.

7.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula III.

8.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que F es NR*.

9.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que F es NR*.

10.- Un compuesto de acuer-do con la reivindicación 1, en el que F es nitrógeno y está unido por enlaces dobles a E.

11.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que F e azufre .

12.- Un compuesto de acuerdo con Ja reivindicación 1, en el que E es carbono.

13.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es nitrógeno.

14.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que E es NRaa y Raa es hidrógeno, alquilo C -CA O -CF-a

15.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre: 2,5,6-trimetil-7-(l-propilbut?l) -4-(2,4,6-tri etilfenoxi ) -7H-pirrolo C2 , 3-d]pirimidina; l-(l-etilpropil)-6-metil-4-(2,4,6-trimetilfenilarnino) l,3-dih?dro-imidazoC4,5-c]ourudub-2-ona; 9- (1-etilpro?il)-2-meti1-6- (2, 4, 6-trirneti] fenilamíno) 7,9-d?hidro-?upn-8-ona; l-(l-et?iprop?l ) -6 -rnetil -4- (2 , 4 , 6-t pmetil fenoxi) --1 , 3-d?h?dro-?m?dazoC4 , 5-c3p?rid?n-2-ona; l-(l-et?ipropil)-6-met?l-4-(2,4,6-trimetilfenox? )-lH imidazo[4, 5-c]piridi a; l-(l-etilpro?il)-3,6-dimetil-4-(2,4,6-trimetilfenoxi) l,3-dihidro-imidazoC4,5-c]piri in-2-ona; y l-(l-etilpropil) -3, 6-dimetil-4- (2, 4, 6-trime il fenoxi) l,3-dihidro-imidazoC4,5-c]piridin-2 ona

16.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de (a) un transtorno, tratamiento que puede efectuarse o facilitarse antagonizando CRF, incluyendo pero sin limitarse a transtornos inducidos o favorecidos por CRF, o (b) ?n transtorno seleccionado entre transtornos inflamatorios tales corno artritis reuinatoide y osteoartp tis, dolor, asma, psoriasis y alergias; transtomos de ansiedad generalizada, pánico; fobias; transtorno obsesivo-compulsivo; transtornos del sueno inducidos por estrés; percepción del dolor- tal co o fibromialgia; transtornos del humor tales como depresión postparto; distimia; transtornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga, cefaleas inducidas por estrés; cáncer,; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colon espástico; infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias químicas y adicciones; síndrome de abstinencia de fármacos y alcohol; úlceras; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada; obesidad; infertilidad; traumas cefálicos; trauma de la médula espinal; dañO neuronal isquémico; daRo neuronal excitotóxico; epilepsia; apoplejía; disfunciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por estrés; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheimer; demencia multi-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; enanismo psicosocial e hipogluce ia en un mamífero, que comprende una cantidad de compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.- Un procedimiento para el tratamiento de (a) un trastorno, tratamiento que puede efectuarse o facíliarse antagonizado CRF, incluyendo pero sin limitarse a trastornos inducidos o favorecidos por CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide o osteoart -itis, dolor, asma, psoriasis y alergia; trastornos de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastornos obsesivo-compulsivo; trastornos de estrés post-1raurnatico; hipertensión; taquicardia; insuficiencia cardíaca congestiva; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del humor tales co o depresión, incluyendo depresión grave, depresión de un solo episodio, depresión recurrente, depresión en niños inducida por abusos y depresión post-parto; distirnia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga; cefaleas inducidas por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; infecciones por virus de la inmunodeficiencia humana; enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de ParUnson y la enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos de la alimentación tales como anorexia y bulirnia nerviosa; estrés hernorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome de enfermedad eutiroidea; síndrome de hormona antidiarreica inapropiada; obesidad; infer ilidad; traumas cefálicos; trauma de la medula espinal; daño neuronal isquémico daño neuronal excitotoxico; epilepsia; apoplejía; disf?nciones inmunes que incluyen disfunciones inmunes inducidas por- estrés; espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil del tipo Alzheirner; demencia rnulti-infarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias químicas y adicciones; síndrome de abstinencia de fármacos y alcohol; enanismo psicoeocial e hipogluceria en un mamífero, que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento, una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.