TWI290919B - Nitrogen-containing five-membered ring compound, a pharmacologically permissible salt thereof and the method for producing the same - Google Patents

Nitrogen-containing five-membered ring compound, a pharmacologically permissible salt thereof and the method for producing the same Download PDF

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TWI290919B
TWI290919B TWNITROGEN-A TW90124638A TWI290919B TW I290919 B TWI290919 B TW I290919B TW 90124638 A TW90124638 A TW 90124638A TW I290919 B TWI290919 B TW I290919B
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alkyl
apci
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TWNITROGEN-A
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Kosuke Yasuda
Hiroshi Morimoto
Saburo Kawanami
Masataka Hikota
Takeshi Matsumoto
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
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Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 B7 五、發明說明（1 ) [技術範疇] 本發明係關於具有優良二肽基肽酶I V(DPPI V)抑制作 用，可做為醫藥使用之新穎脂族含氮五員環化合物。 [背景技術] 二肽基肽酶IV(DPPIV)，為從聚肽鏈之N末端將 Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa可為任何胺基酸）之二肽特異性地 加水分解之絲胺酸蛋白酶中之一種。 關於DPPIV(亦稱為CD26)於身體中之角色及與疾病 之關係，已有各種研究報告（Holst等，Diabetes，第47卷， 第 1663 至 1670 頁，1998 年；Augustyns 等，Current Medicinal Chemistry，第 6 卷，第 311 至 327 頁，1999 年； Meester 等，Immunol· Today，第 20 卷，第 367 至 375 頁， 1999 年；Fleicher 等，Immunol· Today，第 15 卷，第 180 至 184 頁，1994 年）。 GLP-1 (胰高血糖素樣胜肽1)，主要為具有葡萄糖依存 性胰島素分泌增加作用之胜肽類激素，其主要在食後從小 腸下部分泌，而在胰臟作用。再者，亦有揭示GLP-1具有 攝食抑制作用之報告。DPPIV係將該GLP-1加水分解而使 其不活性化，同時使其產生作為GLP-1之拮抗體作用之胜 肽。 抑制DPPIV之酵素活性之物質，經由其抑制作用而提 高内在性GLP-1之作用，提高對口服葡萄糖負荷之胰島素 分泌回應，以及改善受損之葡萄糖耐受性（impaired glucose tolerance) 〇 .1-----------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1 313093 A7 1290919 五、發明說明（2 ) {請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} 因此，DPPIV抑制藥被認為在糖尿病（尤其第2型糖尿 病）等之預防及治療上有用。再者，亦期待其在由於受損之 葡萄糖耐受性而誘發或惡化之其他疾病[血糖過高（例如食 後之血糖過高）、高胰島素血症以及糖尿病併發症（例如腎 障害及神經障害）、脂質代謝異常及肥姅等]之治療及預防 上具有效果。 另外，亦期待其藉由增強GLP-1之攝食抑制作用，對 預期可改善之疾病（過食及肥胖等）具有預防及治療效果。 又，存在於T細胞表面之DPPIV(Cd26)，在免疫系統 細胞中伴隨著T細胞之活性化而被誘導表現，其在τ細胞 之活性化及增殖上扮有重要角色。已知若藉由抗體或抑制 物質封阻該DPPIV(CD26)，將可抑制T細胞之活性化。另 外’在膠原代謝異常及免疫異常疾病中，本酵素與病態之 關聯性亦令人感到興趣。例如，風溼症患者中末梢血液τ 細胞之DPPIV(CD26)陽性率上升，以及腎炎患者尿中可檢 測出高DPPIV活性。再者，DPPIV(CD26)被認為在mv進 入淋巴細胞内方面擔任重要角色。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 因此’抑制DPPIV(CD26)之物質亦被期待對於自體免 疫疾病（例如關節炎及慢性關節風濕症）、骨質疏鬆症、後 天性免疫不全症候群（AIDS)、移植臟器及組織之排斥反應 等具有預防或治療效果。 另一方面，關於具有DPPIV抑制作用之化合物，於國 際專利公開公報W098/19998及WOOO/34241中，記載具 有DPPIV抑制作用之2-氰基吡咯啶衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 313093 1290919 A? ___ B7 五、發明說明（3 ) 本發明提供具有優良DPPIV抑制作用之新穎脂族含 氮五員環化合物。 為解決上述問題，本發明者深入研究，結果發現具有 DPPIV抑制作用之新穎脂族含氮五員環化合物，本發明於 焉完成。 [發明之揭示] 亦即，本發明係關於通式[I]所示之脂族含氮五員環化 合物或其藥理上容許之鹽類： 通式[I] R1 R2 -X- B^)^NH-CH2-CO-N 八A [13 d [式中： A 表示-CH2-或; B表示CH或N ; R1表示氫原子、低碳烷基、羥低碳烷基或低碳燒氧基低碳 烷基； X 表示單鍵、-C0-、-Alk-C0-、-C0CH2-、-Alk-0-、-0-CH2·、 S02_、-S_、-COO-、-CON(R3)-、-Alk_CON(R3)-、-CON (R3)CH2-、_Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N(R3)·、-S02N(R3)-或-NHCH2-，在上述X之各定義中， 右端記載之鍵表示與B鍵結之鍵， R3表示氫原子或低碳烷基，及 --------Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂---------f%--------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 3 313093 1290919 A； B7 五、發明說明（4 )
Aik表示低碳伸烷基； R2表示選自（1)，(2)及（3)之基： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 可被取代之環式基，該環式基部份為 (i) 單環或雙環烴基，或 (ii) 單環或雙環雜環基； (2) 經選自取代或未取代之低碳烷基之1至2個相同或相異 之取代基取代之胺基； (3) 低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、低 碳烷氧基取代之低碳烷基、苯氧基、苯氧基取代之低碳 烷基或苯基低碳烯基； 但X為單鍵時，R2為選自上述（1)及（2)之基，又，X為_c〇-之時，B為N]。 [實施本發明之最佳形態] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之目標化合物[I]中存在由不對稱碳而來之光 學異構物，本發明亦包含此等光學異構物之任一種，以及 其之混合物。再者，基於取代基對環式基基準平面之相對 位置雨存在之異構物（順式異構物或反式異構物），本發明 亦包含此等異構物之任一種，以及其混合物。 在本發明中，低碳烷基、低碳烷硫基 '低碳烷磺醯基、 低碳燒氧基及低碳烷胺基，為如碳數1至6之直鏈狀或分 枝狀基，尤以碳數1至4者為較佳。又，低碳烷醯基及低 碳烧醢胺基為碳數2至7之直鏈狀或分枝狀基，尤以碳數 2至5者為較佳。低碳環烷基及低碳環烯基為碳數3至8 之基’尤以碳數3至6者為較佳。低碳伸烷基為碳數1至 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 313093 R2所表示之「可被取代之環 [290919 五、發明說明（ 6之直鏈狀或分枝狀基，尤以碳數i至4者為較佳。低碳 稀基及低碳伸烯基為碳數2至7之基，尤以碳數2至5者 為較佳。再者，螽素原子例如為氟、氯、溴或碟。 在本發明之化合物[I]中，以所表示之「氫原子、低碳 烷基、羥低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基」之具體例，例如 氮原子、甲基、經甲基及甲氧甲基等。其中以氣原子二低 碳燒基（甲基等）為較佳。 在本發明之化合物[I]中 式基」之環式基部份為例如 ⑴單環或雙環烴基，及 (ii)單環或雙環雜環基。 =單環或雙環烴基’可為一部份或全部飽和且碳數為 3主i 5者。 關於單環烴基，以碳數為3至7者為較佳， 如苯基、環己基、環戊基、環丁基 /、體而δ 忍 艰内基，以及棘笼夕 一部份或全部為飽和之環式基 。 關於雙環烴基，以碳數為9至η |i 如茚滿基、茚基、萘基及四氫萃 ’、、、▲佳，具體而言 全部為餘和之環式基等。基’以及彼等之—部分或 關於單環或雙環雜環基，例 子及硫原子中選出之】至4個雜原=有從氮原子、氧原 部可為飽和之單環或雙環雜環基1、 之邛伤或全 單環雜環基，例如為含有從 中選出之1至2個雜原子之雜瑗/、子、氧原子及硫原子 (紙張尺度適财關家標準（cns)A4規格⑵由飽和或不飽和 313093 1*---u----------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 A7 1290919 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 之5至7員環组成之雜環基，具體而言，如0比㈣基、味 哇咬基、啦峻咬基、氧雜環戊燒基、硫雜環戍燒基、〇比洛 琳基、咪唑琳基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡哇基、 三唑基、四唑基、呋喃基、吗唑基、異噚唑基、噚二唑^、 喧吩基 '噻嗤基 '異噻唾基、嚷二嗤基、六氮吼咬基、六 氫吡畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡畊 基、塔哄基、吼味基、四氫Π比咬基、二氣塔哄基、全氮氮 雜草及全氫硫氮雜章，以及彼等一部分或全部為飽和之環 式基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雙環雜環基，例如為含有從氮原子、氧原子及硫原子 中選出之1至3個雜原子且由2個飽和或不飽和之5至7 員環稠合而成之雜環，具體而言，如吲哚啉基、異吲哚啉 基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑 基、苯并噚唑基、苯并二氧雜環戊烷基、苯并噻吩基、苯 并呋喃基、噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、 二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔琳基、喹唑 啉基、酞畊基、噌啉基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以 及彼等之一部分或全部為飽和之環式基等。 此等環式基（單環或雙環烴基，或者單環或雙環雜環基、 中，以下列（i)至（iii)為較佳： 「⑴碳數3至7之單環烴基， (11)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至2 個雜原子之單環雜環基（以單環5至6員脂族雜環基為較 佳），及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公餐） 6 313093 A7 1290919 五、發明說明（7 ) (U1)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至3 個雜原子，且由2個5至7員環稠合而成之雙環雜環基」 佳。 此等基之具體例，如·· 「笨基、環己基、環戊基、環丁基、環丙基、吡咯啶基、 咪唑啶基、吡唑啶基、氧雜環戍烷基、硫雜環戊烷基、吡 咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 二唑基、四唑基、呋喃基、噚唑基、異噚唑基、Pf二唑基、 噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、六氫吡啶基、六 氫吡畊基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡畊 基、嗒哄基、吡喃基、四氫吡啶基、二氫嗒哄基、全氫氮 雜萆、全氫硫氮雜草、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚基、 吲唑基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噚唑 基、苯并二噚唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、噻吩并吡 啶基、噻唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、二氳吡咯并吡啶基、 喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、酞畊基、噌啉 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、色滿基、異色滿基及萘啶基，以及彼等之一部分或全 部飽和之環式基等」。 其中以下列（i)及（ii)為較佳： 「（0含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之J至2個 雜原子之單環雜環基（以單環5至6員脂族雜環基為較 佳）；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (η)含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之ι至3個 雜原子’且由2個5至7員環祠合而成之雙環雜環」。 313093 A7 B7 1290919 五、發明說明（8 ) 其中，較佳之具體例為： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 「苯基、環己基、環丙基、吡咯啶基、嗦唑啶基、吡唑咬 基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噚唑基、異_唑 基、噻吩基、噻嗤基、異噻嗤基、六氫哦咬基、六氫Π比哄 基、嗎琳基、硫代嗎琳基、吡啶基、嘧啶基、毗畊基、塔 哄基、異哦B朵啉基、時丨p朵啉基、噻嗤并哦唆基、哏略并口比 咬基、二氳喵略并批咬基、苯并曙嗤基、_琳基、異嗤琳 基、喹唑琳基、異吲哚基及吲哚基，以及彼等之一部分或 全部為飽和之環式基等」。 更佳之具體例為·· 「六氫吡啶基（1-六氫吡啶基等）、六氫吡畊基（1_六氫吡畊 基）、嗎啉基（4-嗎琳基）、吗丨D朵啉基（1 _時丨D朵啉基）' 異Β弓丨噪 啉基（2_異吲哚啉基）及噻唑并吡啶基（噻唑并[5,4_b】啦啶_ 2-基等）」。 ’ 再者，其中特佳之具體例為： 「1-六氫吡啶基等、！-六氫吡畊基、4_嗎啉基、丨_吲哚啉基、 2·異吲哚啉基及噻唑并[5,4-b]吡啶-2·基等」。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2所表示之「可被取代之環式基(單環或雙環烴基， 或單環或雙環雜環基）」，可為未取代者，亦可為具有相同 或互異之1至3個取代基者。 在該環式基中之取代基，並無特別限定，但且體而今 γ為從例如下列「A群取代基」中心之取代基，其中二 A’群取代基」為特佳。 ，在本發明之目標化合物[I]中，R2所 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑽x 297公β^之「被從經 8 313093 A7 1290919 五、發明說明（9 ) 代或未取代之低碳燒基中選出之li2個取代基取代之胺 基」中之取代基雖無特別限定，但更具體而言’可為被從 j氰基、低碳燒氧基（甲氧基等）、單環芳基（苯基等）、含氮 單環6員芳香族雜環基（哦咬基等）等」中選出之取代基取 代之低碳烷基。 ..........A群取代基.......... A群取代基例如為下列者： 齒素原子（⑴卜以等卜氰基^基〜胺基^基低碳 燒基、低碳燒氧基、低碳燒醯基、低碳院氧幾基低碳燒 氧幾胺基、低碳環烧酿基、齒代低碳燒基、齒代低碳燒基 幾基、被含氮單環5至6員脂族雜環基取代之幾基、含說 單環6員芳香族雜環基、單環芳基、被單環芳基取代之芳 基低碳烷羰胺基、低碳烷硫基及胺磺醯基等。 (在「被含氮單環5至6員脂族雜環基取代之獄基」中 之「含氮單環5至6員脂族雜環基」，具體而言，例如 為「fl比咯咬基、#氫吼咬基及六氳㈣基等」； 又，「含氮單環6員芳香族雜環基」，具體而言，例如 為吡啶基、嘧啶基、吡啡基、嗒畊基及吡喃基等」； 「單環芳基」及「被單環芳基取代之芳基低碳烷羰胺 基」中之「單環芳基」部分，具體而言，為苯基等）。 A群取代基（特佳之a群取代基）.......... 較佳之A群取代基例如為下列者·· 酮基、低碳烷醯基、低碳環烷醯基、低碳烷氧羰基及被含 氣單環5至6_員脂族雜環基取代之羰基（吡咯啶基及六氩吡 本紙張尺度適用中國國示準（CNS)A4規格（21〇 X 297公复） 313093 、---T----------------訂---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 9 1290919 7 A7 ------ B7 五、發明說明（10 ) 啶基等） 就本發明之目標化合物[η中B為CH之化合物言之， X為單鍵時，R2較佳為例如以下式 表示之（1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基，或經選 自取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺 本發明目標化合物[I]中Β為CH之化合物以[1]構造中 之環己基環做為基準平面之2種順式_反式異構物中，就反 式型異構化合物可得到較高DPPIV抑制活性之觀點而言 為較佳者。亦即，本發明目標化合物[η中Β為CH之化合 物，以具有下列部分構造： 、r1 -χ""··{3^νη— 之化合物或其藥理上容許之鹽類為較佳。 本發明化合物之一化合物群，例如為化合物田中， X 為單鍵、-Alk-C〇-、-COCH2-、-Alk-O·、-〇-ch2_、_s〇2·、 •S-、-COO-、-CON(R3)-、_Alk_CON(R3)_、-CON(R3)CH2-、 -Alk-CON(R3)CH2〜COCH2N(R3)…S02N(R3)-或-NHCH2-; 以及R2為選自下列或之化合物群之基（化合物群t， 化合物I-e): (1)可被取代之環式基，該環式基部份為 (i)單環或雙環烴基，或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 313093 ----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 10 A7 1290919 ___B7___ 五、發明說明（11 ) (ii)單環或雙環雜環基，或者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2)可經選自取代或未取代之低碳烷基之1至2個相同或相 異之取代基取代之胺基。 再者，另一化合物群為於化合物[I]或上述化合物群1 中，R2為選自下列（1)，（2)或（3)之化合物群之基（化合物群 2): (1) 可具有從A群取代基中選出之相同或相異之1至3個取 代基之環式基，該環式基部份為⑴單環或雙環烴基，或 (ii)單環或雙環雜環基； (2) 經相同或相異之1至2個取代基取代之胺基，其中該取 代基係選自「可經選自氰基、低碳烷氧基、苯基及含氮 單環6員芳香族雜環基之基取代之低碳烷基」；以及 (3) 低碳烷基、羧基低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烯基、被 低碳烷氧基取代之低碳烷基、苯氧基、被苯氧基取代之 低碳烷基或苯基低碳烯基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，另一化合物群，為於化合物[I]或上述化合物群j 或2中，R2為可被取代之環式基且該環式基部份為選自下 列⑴’（Π)或（iii)之基之化合物群（化合物群3) ·· (i)碳數3至7之單環烴基， (i〇含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至2個 雜原子之單環雜環基，及 (ii〇含有從氮原子、氧原子及硫原子中選出之1至3 個雜原子，且由2個5至7員環稠合而成之雙環雜環基。 再者’更佳之另一化合物群為於化合物[η或上述化合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------- 11 313093 1290919 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明說明（I2 ) 物群1，2或3中，R2為具有從A，群取代基中選出之相同 或相異之1至3個取代基之環式基，且該環式基部份為從 六氫吡啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、吲哚啉基、異吲哚啉 基及噻嗤并Π比咬基中選出之基之化合物群（化合物群4) 又，另一較佳之化合物群為於化合物⑴或上述化合物 群1 2 3或4中’B為CH，X為單鍵以及R2為下式· 代表之⑴可經取代之單環或雙環含氮雜環基 經取代或未取代之低碳燒基中選出之個取代基取代 之胺基之化合物群（化合物群5)。 又，化合物[I]或上述化合物群丨，2，3，4或 ， 更佳之化合物群例如為： < ’ B為CH’ X為單鍵及八為_叫-之化 B 為 CH，X 為單鍵，ΑΛ β D1 烧基之化合物群； 為叫及R為氫原子或低碳 b為CH，X為單鍵及八為_8•之化合物群；以及 B為CU，χ為單鍵，a灸 基之化合物群等。 為·…為氫原子或低碳燒 再者，在上述之各化合物群中， 為B為CH，且具有下述部分構造之化合物：：物群例如
本紙張尺度適用屮"ii'豕標準(CNS)A4規格⑵ 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------訂---------線一 12 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 五、發明說明（W ) 症、糖尿病併發症（例如腎障害及神經障害等）、肥胖、過 食、脂質代謝異常（例如高三酸甘油脂血症等高脂血症 等）、自體免疫疾病（例如關節炎及慢性風濕性關節炎）、骨 質疏鬆症、後天性免疫不全症候群（AIDS)、以及移植器官 及組織之排斥反應等。 本發明之目標化合物[I]或其藥理上容許之鹽類，特別 可做為對糖尿病（尤其第2型糖尿病）之預防或治療藥物。 再者本發明之化合物毒性低，在做為醫藥化合物使用 之場合，具有高安全性。再者，亦顯示藥物動態方面之優 良特性[生物利用性及試管内代謝安定性（人類肝臟勻漿中 之安定性）、P450抑制作用及與蛋白質之結合性等]。 本發明化合物之DPPIV抑制作用及由其產生之藥效 (抗血糖效果及對口服葡萄糖負荷之胰島素分泌回應效果 等），可藉由已知之方法或與其同等之方法（^098/19998 ; WOOO/34241;Holst 等，Diabetes，第 47 卷，第 1663 至 1670 頁，1998 年；Augustyns 等，Current Medicinal Chemistry，第 6 卷，第 311 至 327 頁，1999 年；Meester 等，lmmun〇i· Today， 第 20 卷，第 367 至 375 頁，1999 年；Fleicher 等，Immunol· Today，第15卷，第180至184頁，1994年）確認。 本發明之目標化合物[I]，可以其游離形式或其藥理上 容許之鹽類形式使用於醫藥用途。化合物[I]之藥理上容許 之鹽類，例如為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或氫溴酸鹽等無 機酸鹽；乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲 磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或順丁烯二酸鹽等有機酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------訂---------線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 14 313093 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 1290919 五、發明說明（I5 ) 鹽。再者，在具有叛基等取代基之場合可為與㈣成之 鹽(例如納鹽及鉀鹽等鹼金屬鹽，鹽等驗土金屬鹽 本發明之目標化合物[η或其鹽類，包含其A子内鹽及 加成物，彼等之溶媒合物或水合物等之任一種。 本發明之目標化合物[η或其藥理上容許之鹽類可經 口投與亦可非經口投與，可以㈣、顆㈣、㈣劑、散 劑、注射劑及吸入劑等慣用醫藥製劑使用。例如，可將本 發明之化合物與-般醫藥上可容許之黏合劑、崩散劑增 量劑、充填劑及潤滑劑等賦活劑或稀釋劑一起使用，並藉 由通常之方法予以製劑化。 本發明之目標化合物[η或其藥理上容許之鹽類之投 與量，隨著投與方法、患者年齡、體重及狀態而異，但通 常平均一日、約〇.〇1至300毫克/公斤，尤其以約〇」至3〇 毫克/公斤為較佳。 本發明之目標化合物[I]可藉由下列（Α法）至（D法）而 製造，然而並不限定於此等方法。 (A法） 本發明之目標化合物[I]，係藉由將通式[π]所示之化 合物：
Z1-CH2 - CO-N (式中’Z1表示反應性殘基’以及A具有與上述者相 同之意義） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
[II]
CN 15 313093 A7 B7 1290919 五、發明說明（％ ) 與通式[III]所示之化合物或其鹽
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [III] (式中，R1、R2、B及X具有與上述者相同之意義） 反應而製造，視需要亦可將生成物製成藥理上容許之鹽 類❹ 化合物[III]之鹽類可使用例如鹽酸鹽及硫酸鹽等無機 酸鹽，或鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽等與無機鹼形成之鹽。 關於Z1之反應性殘基者，適宜使用_素原子、低碳烷 磺醯氧基及芳磺醯氧基等慣用反應性殘基，但以齒素原子 為特佳。 化合物[II]與化合物[III]或其鹽類之反應，可在脫酸劑 存在或不存在下，於適當溶媒中或無溶媒中進行。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 關於溶媒，只要對反應無不良影響之溶媒皆可，例如 適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇'丙酮、二甲 基甲醯胺、二甲基亞楓、四氫呋喃、乙醚、二氧陸園、乙 酸乙S日、甲苯、二氣甲燒、二氣乙烧、氣仿或彼等之混合 溶媒。 ° 本反應係於〇至120°C進行，尤其以室溫至8(TC為較 隹。 關於脫酸劑，適宜使用無機鹼（例如氫化鈉等氫化鹼金 屬，碳酸納及碳酸_等驗金屬錢鹽，甲氧化㈣驗金屬 f張尺度適用中國國玄標進“目故";----— __^氣 16 313093 R21-COO-b
[I 一 a] 1290919 A7 五、發明說明（17 ) 氧化物等）’或有機鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲 基嗎琳、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等）。 (B法） 再者，化合物[I]中R2為可被取代之單環或雙環含氮 雜％基’ X為-C00 -且以通式[1-3]所示之化合物： R1 NH - CH2-CCHNr
CN (式中，R21表示可被取代之單環或雙環含氮雜環基 以及R1，A及B具有與上述者相同之意義） 藉由通式[IV]所示之化合物或其鹽： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H0—B
N—CHg - C〇 - N
[IV]
CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (式中，R表示胺基之保護基，以及R1，A及B具有 與上述者相同之意義） 與光氣類或其之同等體反應後，與通式[V]所示之化合物： R21-H [V] (式中，R21具有與上述相同之意義） 反應，得到通式[VI]所示之化合物或其鹽： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 17 313093 1290919 A7 __________ B7 五、發明說明（is R1 [VI]
R21-COO-B^ y—N—CHg-CO-N^^A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R )~丨 (式中，R'R^Rn'A及B具有與上述者相同之意義）， 然後將生成物之胺基保護基（R)除去即可製造。 化合物[IV]與光氣觳或其之同等物反應後，再與式（V〕 所不化合物之反應，可於光氣類或其之同等物及脫酸劑存 在下’在適當溶媒中或無溶媒下實施。 關於「光氣類或其之同等物」，適宜使用三聚光氣、二 聚光氣、羰基二咪唑及氣甲酸（4_硝基苯基）酯等。 關於脫酸劑，適宜使用無機鹼（例如氳化鈉等氫化鹼金 屬’碳酸納及碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽，鈉醯胺及鋰醯胺等 鹼金屬醯胺化物，甲氧化鈉等鹼金屬烷氧化物，鈉等鹼余 屬’氳氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物等），或有機驗 (例如三乙胺、二異丙基乙胺、N•甲基嗎琳、吡啶、二甲基 苯胺及二甲胺基吡啶等）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於溶媒，只要對反應無不良影響之溶媒皆可，例如 適且使用二氣甲烷、二氣乙烷、氯仿 '乙醚、四氫咲喃、 乙酸乙酯、甲苯、或彼等之混合溶媒。本反應係於-78〇c至 110 C進行，尤其宜於0°c至室溫進行。 接續進行之化合物[VI]之胺基保護基（R)之除去，可依 照一般法進行，例如可在適當溶媒中或無溶媒下藉由酸處 理、驗處理或接觸還原而實施。 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 18 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（) 一關於酸，適宜使用鹽酸及硫酸等無機酸，以及乙酸、 二氟乙酸、甲磺酸及對甲苯磺酸等有機酸。 關於鹼，適宜使用無機鹼（例如氫化鈉等氫化鹼金屬， 喊酸納及破酸鉀等驗金屬碳酸鹽’納醯胺及鐘釀胺 等鹼金 屬醮胺化物，甲氧化鈉等鹼金屬烷氧化物，鈉等鹼金屬， 以及氫氧化納A氫氧化鉀等驗金屬氫氧化物等）’或有機鹼 (例如三乙胺、二異丙基乙胺、嗎啉' N甲基嗎啉、吡啶、 六氫吡啶、二中基苯胺及二甲胺基吡咬等）等。 接觸還原反應’可在氮氣蒙氣中’藉由適當地使用鈀/ 碳、氫氧化鈀/碳、氧化鉑或蘭尼鎳等而進行。 關於溶媒’只要對反應無不良影響之溶媒皆可，例如 適宜使用甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、二氧陸園、二氣甲 烷、氣仿、二氣乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲笨 或彼等之混合溶媒。本反應係於-78至80°C進行，尤其以 °C至室溫為較佳。 (C法） 化合物[I]之中，B為N，X為“CO-、-Alk>CO-或-s〇 且以通式[I-b]所示之化合物： R1
R2~X1-N
NH-CH2 - CO - N /CN (式中 X 表示-CO-、-Alk_CO-或-S02-A具有與上述者相同之意義） 係藉由通式[VII]所示之化合物： [I-b] 以及R1、 及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2〇 )
R1N—CH2—C0—N
、A J~^ [VII]CN-(〇CH3) η 、OCH2——P (式中n為Ο，1，2或3，P表示樹脂殘基，以及R1 及A具有與上述者相同之意義） 與通式[VIII]所示之化合物或其鹽： W [VIII] (式中V1表示-COOH、-Alk-COOH或氣磺醯基，以及 R2具有與上述者相同之意義） 反應，繼而從反應生成物除去通式[IX]所示之配位體：
[IX】 (式中P及η具有與上述者相同之意義） 及樹脂殘基部分即可製造。 或者，在化合物[I-b]中X1為-CO-且R2為羧基低碳伸 烷基之化合物，係藉由用通式[X]所示之化合物： ΟAlk1
[X3 #丁 • ^1 ϋ n n ϋ ϋ-^ ϋ ·ϋ I n -ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 20 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21 ) (式中Alkl表示伸烷基） 替代通式[VIII]之化合物或其鹽，與化合物[VII]進行反 應，繼而從反應生成物中除去通式[IX]所示之配位體及樹 脂殘基部分而製造。 (D法） 又，化合物[I]之中，B 為 CH，X 為 _c〇N(R3)·、-Alk-CON(R3)-或-S02N(R3)，且以通式[l-e]所示之化合物： R2-X2
R1NH-CH2—CO—N 一
[I - c] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
CN (式中 X2 表示-CON(R3)-、-Alk-C〇N(R3)-或-S02N(R3)， 以及R1、R2、R3及A具有與上述者相同之意義） 係藉由通式[XI]表示之化合物： R1HN-^ Yn-CH2一C0〜n八A R3 ^—/ [XI]CN-±(〇〇η3) η OCH2—Ρ (式中，R1、R3、A、Ρ及η具有與上述者相同之意義） 與通式[XII]表示之化合物或其鹽 R2-V2 [XII] (式中，V2表示-COOH、-Alk_COOH或氣磺醯基，以 及R2具有與上述者相同之意義） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 21 313093
Rz-X3
1290919 Α7 _ Β7 五、發明說明（22 ) 反應，繼而從反應生成物中除去通式[IX]所示之配位體及 樹脂殘基部分而製造。 或者，化合物[I-c]中X2為-CON(R3)-且R2為黢基低碳 烷基之化合物，可藉由用化合物[X]替代化合物[XII]或其 鹽與化合物[XI]反應，繼而從反應生成物除去通式[IX]所 示之配位體及樹脂殘基部分而製造。 又，化合物[I]之中，B為CH，X為-CON(R3)CH2-或 -Alk-CON(R3)CH2-，且以通式[I-d]所示之化合物·· B1
NH-CH2 - CO - N
CN
[I -d】 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 (式中，X3 為-CON(R3)CH2-或·Αα_(：0Ν(Ι13)<：Η2-，以 及R1、R2、R3及Α具有與上述者相同之意義） 藉由通式[XIII]所示之化合物： R1 HN-CH2—^ -CH2—CO- }—^ [XIII] R3
(〇CH3) 0CH2-
CN -p (式中，R1、R3、A、P及η具有與上述者相同之意義） 與上述通式[XII]所示之化合物或其鹽反應，繼而從反應生 成物中除去通式[IX]所示之配位體及樹脂殘基部分而製 造。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 22 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23 ) 或者，化合物[I-d]中沪為^⑽化^〜且…為羧基 低碳烷基之化合物，可藉由用化合物[X]取代化合物[χπ] 或其鹽，進行與化合物[ΧΠΙ]之反應，繼而從反應生成物 中除去通式[IX]所示之配位體及樹脂殘基部分而製造。 (C法及D法t之反應） c法中之反應[化合物[VII]與化合物[¥111]或其鹽（或 化合物[X])之反應]，以及D法中之反應[化合物[又1]或|^111] 與化合物[XII]或其鹽（或與化合物[χ])之反應]，視需要可 在縮合劑及/或脫酸劑存在下，在適當之溶媒中或在無溶媒 下進行，然後用一般方法除去配位體及樹脂殘基部分，视 需要可藉由萃取、分溶、再沉澱、結晶化、再結晶、各種 色層分析及高速層析等而精製。 關於配位體，例如為從通式[ΙΧ]所示者中除去樹脂殘 基（P)部分之基& 關於ρ表示之樹脂殘基，可以使用通常之固相合成法 所用之樹脂，例如Merrifield樹脂（4-氣甲基聚苯乙烯樹脂 等）、Wang樹脂（4-T氧基苄醇樹脂等）及羥甲基聚苯乙烯 樹Ιθ (4-羥甲基I本乙烯樹腊等）等樹脂殘基。關於樹脂之 種類，只要對反應無不良影響者即可，可視目標化合物之 種類適宜選擇，一般而言，粒子徑較佳為70至200私m， 負載容量較佳為〇·1至2 mmol/g。 關於縮合劑，適宜使用0-苯并三唑-1-基-Ν5Ν，Ν，，Ν，-四甲基脲鐵六氟磷酸鹽、DCC(二環己基碳化二亞胺）、 £0<^(1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺）、氣甲酸酯類 ：---1Γ----------------^---------^ AW1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 23 313093 1290919
五、發明說明（24 ) (例如氣甲酸乙酯及氣甲酸異丁酯）及羰基二咪唑等。再 者’為促進反應，可將鹼（碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咬、4_二甲胺基吡啶、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜雙環[5,4,0] 十一碳-7-烯等）或^羥基苯并三唑、^羥基琥珀醯亞胺等 添加劑添加於上述縮合劑中。 關於脫酸劑，適宜使用氫氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬 氣氧化物’碳酸氫鈉及碳酸氫鉀等檢金屬碳酸氫鹽，碳酸 鈉及碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽，或有機鹼（例如三乙胺及吡啶 等）。 接續進行之配位體及樹脂殘基部分之除去，較好在適 當溶媒中或無溶媒下，藉由用三氟乙酸、三氟甲磺酸、氳 氣酸、氫溴酸及氫氣酸等或其混合物處理而實施。 關於反應中之溶媒，只要對反應無不良影響之溶媒皆 可’例如二氣甲燒、N-甲基嗎琳、二甲基甲醯胺、四氫唉 喃、二甲基乙醯胺或彼等之混合溶媒。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在C法中之反應適合於0至12〇 t，尤其是於2〇至 50C下進行。又，在D法中之反應，適合於〇至5〇(>c，尤 其是於0至30°C進行。 在接續進行之配位體及樹脂殘基部分之除去反應中之 溶媒，只要對反應無不良影響之溶媒皆可，例如二氯甲烷、 乙酸、三氟乙酸或彼等之混合溶媒。本反應適合於0至5〇 °C ’尤其是於〇至3〇°C進行。 (A法之原料化合物） __之原料化合物[11]’舉例而言，可依明國際鼻利 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS)A4規格⑵0 x 297公爱） -------- 24 313093 A7 1290919 五、發明說明（25 ) 公開公報W098/19998、WOO〇/34241及下述參考例（參考 例1或2)記載之方法而製造。 舉例而言’化合物[II]，係藉由將通式[2〇]所示之化 合物：
HN八A 〉~! [20] conh2 (式中，A具有與上述者相同之意義） 與通式[21]所示之化合物： Z2_CH2C0-Z3 [21] (式中，z2及Z3表示可為相同或互異之反應性殘基）， 在脫酸劑（例如三乙胺等）存在下反應，得到通式[22]所示 之化合物： Z2-CH2-c〇^N/Xi
c〇nh2 (式中，Z2及A具有與上述者相同之意義）， 然後將生成物依照一般方法，藉由脫水劑（例如氧氣化磷及 三氟乙酸酐等）處理而製得。 關於Z2及Z3之反應性殘基，適宜使用與上述zl同樣 之慣用反應性殘基。 關於原料化合物[III]，具體而tγ丨 I ϋ tmmm maKm 1 ϋ ϋ I ϋ tm9 ·ϋ met · >ϋ an l §Mme —Bi > tt·— n MaKf ϋ mw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [22] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m σ例如可依照與後述 參考例（參考例7至10)記載之方法同樣之方式而製造
313093 1290919 A7 ______ B7 五、發明說明（26 ) 藉由將通式[23]所示之化合物、其之胺基保護體或彼等之 鹽類： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 一CHg—[233 (式中，V3表示羥基或胺基，以及R1及B具有與上述 者相同之意義） 與通式[24]所示之化合物： R2-Z4 [24] (式中，Z4表示反應性殘基，以及其他記號具有與上述 者相同之意義） 在脫酸劑（例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼，氫化鈉及 礙酸鉀等無機驗等）存在或不存在下反應，然後視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。 關於胺基之保護基，適宜使用與上述R同樣之慣用保 護基之任一者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 關於Z4之反應性殘基，適宜使用與上述zl同樣之慣 用反應性殘基。 又’ X為-Alk-O-或-S-之化合物[III】，係藉由將通式[25] 所示之化合物、其之胺基保護體或彼等之鹽類： R1 ^-B^y«NH2 [25] (式中’ V4表示經基或硫醇基，以及及b具有與上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 26 313093 1290919 A7 ___B7 五、發明說明（27 ) 述者相同之意義） 與通式[26a】或通式[26b]所示之化合物： R2-Z51 [26a]或 R2-Alk-Z52 [26b] (式中’ Z51及z52表示反應性殘基’以及R及Aik具 有與上述者相同之意義） 在脫酸劑（例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機絵:，氳化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等）存在或不存在下反應，然後視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護即可製造。關於胺基之 保護基，適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 關於Z51及Z52之反應性殘基，適於使用與上述z1同 樣之慣用之反應性殘基。 又 ’ X 為-c〇ch2n(r3)-或-so2n(r3)_之化合物[m]， 係藉由將通式[27]所示之化合物、其之胺基保護體或彼等 之鹽類： R1 V5-B〔^)^NH2 [27] (式中，V5表示_N(R3)H，以及R1、R3及B具有與上 述者相同之意義） 與通式[28 a]或通式[2 8b}所示之化合物： R2-COCH2-Z61 [28a]或 R、S02-Z62 [28b] (式中，Z61及Z62表示反應性殘基，以及R2具有與上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |--------訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 27 313093 A7 1290919 五、發明說明（28 ) 述者相同之意義） 在脫酸劑（例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機驗’氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等）存在或不存在下反應，以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基’適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 關於Z61及Z62之反應性殘基，適於使用與上述Z1同 樣之慣用反應性殘基。 又，X 為-CON(R3)-、-Alk_CON(R3)-或 _S02N(R3)-之化 合物[III]，係藉由將上述通式[2 7]所示之化合物、其之胺 基保濩體或彼等之鹽類與通式[2 9 ]所示之化合物或其鹽： R2-V6 [29] (V6 表示 _C〇〇H、-Alk-COOH 或 _S03H，以及 R2 具有 與上述者相同之意義） 在縮合劑（1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺等）存在下 反應，以及視需要可將胺基之保護基藉由一般方法脫保護 而製造。關於胺基之保護基，適宜使用與上述R同樣之慣 用保護基之任一者。 又，X 為-CON(R3)CH2•或-Alk_CON(R3)CH2-之化合物 [III]，係藉由將上述通式[30]所示之化合物、其之胺基保 護體或彼等之鹽類： R1 V7—CH2-(^ZNH2 _ (式中’ V7表示-N(R3)H，以及R1，R3及B具有與上 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(^10 X 297公------- 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 28 1290919 A7 B7 五、發明說明（29 ) 述者相同之意義） 與通式【31]所示之化合物或其鹽： R2-V8 [31] (V8表示-COOH或-Alk-COOH ’以及R2具有與上述者 相同之意義） 在縮合劑（1-乙基-3-(3-二甲胺丙基）碳化二亞胺等）存在下 反應’以及視需要可將胺基之保遵基藉由^—般方法脫保護 而製造。關於胺基之保護基，適宜使用與上述R同樣之慣 用保護基之任一者。 又，B為（：11，乂為-(：0-或4跄-(：0-，且1^為下式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表示之（1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基，或（2)經選自 取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺基之 化合物[III]，係藉由將通式[32]所示之化合物、其之胺基 保護體或彼等之鹽類：
(式中，V9表示-COOH，以及Rl具有與上述者相同之 意義） 與通式[33 a]所示之化合物或其鹽： R22_Alk-H [33a] (式中，R22為以下式 ____ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公t ) 29 313093 1290919 A7 __ B7 五、發明說明（3〇 ) ! N— '、一 / 表示之（1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基，或（2)經選自 取代或未取代之低碳烷基中選出之1至2個取代基取代之 胺基，以及Aik具有與上述者相同之意義） 在縮合劑（1 -乙基-3 - ( 3 -二甲胺丙基）碳化二亞胺等）存在下 反應，以及視需要可將胺基之保護基藉由一般方法脫保護 而製造。關於胺基之保護基，適宜使用與上述r同樣之慣 用保護基之任一者。 又，B為N，X為-CO-或 _Alk-CO-，且R2為下式·· ! N— 、'一， 表示之（1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基，或（2)經選自 取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺基之 化合物[III]，係藉由將通式[330]所示之化合物、其之胺基 保護體或彼等之鹽類·· R1 HN^^NH2 C330] (式中，R1具有與上述者相同之意義） 與通式[331]或[332]所示之化合物或其鹽類： R22_CO-Z7 [331] R22-Alk-COOH [332] (式中，R22為以下式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 30 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（31 ) /一\ ! N— 、、一 / 表示之（1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基，或（2)經選 自取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺 基’以及Z7表示反應性殘基） 在脫酸劑（例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼，氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等）存在或不存在下反應，以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基，適宜使用與上述r同樣之慣用保護基。關於Z7之反 應性殘基’適宜使用與上述zl同樣之慣用反應性保護基。 又，B為CH，X為單鍵且R2為下式： 厂、\ ! N— 、、、一/ 表示之（1)可經取代之單環或雙環含氮雜環基，或（2)經選自 取代或未取代之低碳烷基之1至2個取代基取代之胺基之 化合物[III]，係藉由將通式[34]所示之化合物、其之胺基 保護體或彼等之鹽類： R1 (式中，R1具有與上述者相同之意義） 與通式[33b]所示之化合物： R22-H [33b] (式中，R22具有與上述者相同之意義） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 31 313093 1290919 Α7 -^- R7_ 五、發明說明（32 ) 於還原m三乙醯氧基爛氣化納等）存在下反應，以及視需 要可將胺基之保護基藉由一般方法脱保護而製造。關於胺 基之保護基，適宜僅用你 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1之用與上述R同樣之慣用保護基之任一 者。 又，B為CH，X為單鍵且r2為下式： ο 表不之基之化合物[Ιπ]，係藉由將通式[35]所示之化合 物其之胺基保護體或彼等之鹽類： R1 H2N~C3^nh2 [35] (式中，R1具有與上述者相同之意義） 與通式[36]所示之化合物：
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中’環式基Ar表示可具有取代基之伸芳基（伸苯基 等）） 於脫酸劑（例如二乙胺及二異丙基乙胺等有機驗，氫化鈉及 碳酸斜等無機驗等）存在或不存在下反應，以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基宜使用與上述11同樣之慣用保護基之任一者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Α4規格（210 X 297公餐） 32 313093
1290919 A7 -- __________________ B7 五、發明說明（33 ) 又，B為€：11，又為單鍵且112為下式：
On~ 表示之可被取代之含氮雜環基之化合物[III]，係藉由將通 式[3 5]所示之化合物、其之胺基保護體或彼等之鹽類與通 式[37]所示之化合物或其鹽： m (式中，Z81及Z82表示之反應性殘基） 在脫酸劑（例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼，氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等）存在或不存在下反應，以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基，適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 關於Z81及Z82之反應性殘基，適宜使用與上述Z1同 樣之慣用反應性殘基。 又，B為N且X為單鍵之化合物[III]，係藉由通式[38] 所表示之化合物，其之胺基保護體或其鹽： R1 [38] (式中，R1具有與上述者相同之意義） 與通式[24]所示之化合物： R2-Z4 [24] (式中，R2及Z4具有與上述者相同之意義） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 313093 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 五、發明說明（34 ) 在脫酸劑（例如三乙胺及二異丙基乙胺等有機鹼，氫化鈉及 碳酸鉀等無機鹼等）存在或不存在下反應，以及視需要可將 胺基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保 護基，適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 又’ X為_COO-之化合物[III]，係藉由將通式[39]所 表示之化合物之胺基保護體或其鹽： R1 HO-[39] (式中，R1及B具有與上述者相同之意義） 與通式[40]所表示之化合物： R2-C0C1 [40] (式中，R2具有與上述者相同之意義） 在脫酸劑（二甲胺吡啶等）存在或不存在下反應，以及將胺 基之保護基藉由一般方法脫保護而製造。關於胺基之保護 基’適宜使用與上述R同樣之慣用保護基之任一者。 原料化合物丨20]至[4〇]可藉由已知方法或與後述參考 例記載之方法同樣之方式製造。在B為Ch之原料化合物 [III]中’由於存在以環己烷環做為基準平面之順式及反式 異構物化合物，所以藉由依照個別之目標物，使用原料環 己燒化合物之適當異構物，可以得到原料化合物[III]之目 標異構物。 或者’可於得到順式及反式異構物之混合物之原料化 合物[III]後’藉由層析法分離出目標異構物。 本紙張尺度·甲國國家標準（CNS)A4規格⑽x297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
34 313093 1290919
五、發明說明（) (B法之原料化合物） -CH2-CO^if、 2 [41】 R1 ^yWcH2 - CO 一 N 八A [42] R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
R〆。 R-Ct [43] ^ [44] V Λ及B旲有與上述者相同之意義卜 通式[IV]所不之化合物或其鹽，係藉由將上述通式 所示之化合物與通式⑷】所示之化合物或其鹽反應，而得 到通式[42]所示之化合物或其鹽，然後將其與通式叫或通 式[44]所示之化合物反應而得。 化合物[Π]與化合物[41]或其鹽之反應，係於脫酸劑存 在或不存在下，S適當溶媒中或於無溶媒下實*。關於溶 媒，只要對反應無不良影響之溶媒即可，例如適宜使用乙 腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙酮、二甲基甲醯胺、 二甲基亞楓、四氫呋喃、乙醚、二氧陸圜、乙酸乙酯、甲 苯、二氣甲烷、二氣乙烷、氣仿或彼等之混合溶媒。本反 應係於0至12 0 C進行’尤其適於室溫至⑼。c進行。 關於脫酸劑，適宜使用無機鹼（例如氫化鈉等氫化鹼金 屬’碳酸鈉及碳酸鉀等驗金屬碳酸鹽，甲氧化納等驗金屬 烷氧化物，鈉等鹼金屬，氳氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氣 氧化物等），或有機驗（例如三乙胺、二異丙基乙胺、甲 [IV] 广孑由，、I?1、7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 35 313093
1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36 ) 基嗎啉、吡啶、二甲基苯胺及二甲胺基吡啶等）。 化合物[42]或其鹽與化合物[43]或[44]之反應，係於脫 酸劑存在下，在適當的溶媒中或無溶媒下實施。 關於溶媒’只要對反應無不良影響之溶媒皆可，例如 適宜使用乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丙網、四氫 呋喃、乙醚、二氧陸圜、乙酸乙酯、甲苯、二氣甲烷、一 氣乙烷、氣仿、水或彼等之混合溶媒。本反應係於❹ 〇 ^ A20 C進行’尤其適宜於室溫至8〇t進行。 關於脫酸劑，適宜使用無機鹼（例如氫化鈉等氫化輪金 屬，碳酸鈉及碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽，甲氧化鈉等鹼金屬 烷氧化物，鈉等鹼金屬，氳氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氣 氧化物等），或有機鹼（例如三乙胺、二異丙基乙胺、甲 基嗎琳、吡啶、二甲基苯胺及二▼胺基吡啶等 (C法及D法中之原料化合物） 化合物[VII]、化合物[XI]或化合物[XIII]，係分別籍由 將通式[50]、通式[5 1 ]或通式[52]所示之化合物：
[51] [52] (式中，V10、V11及V12表示胺基之保護基，以及以 及R3具有與上述者相同之意義） 與通式[53]所示之化合物·· <請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 36 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（37 )
OHC
(OCH3) η och2—p [53] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中’P及η具有與上述者相同之意義） 於還原劑（例如三乙醯氧基硼氳化鈉）存在下，用一般方法 反應，繼而將生成物與化合物[π]於脫酸劑（二異丙基乙胺 等）存在下反應後，用一般方法除去胺基之保護基而得。關 於胺基之保護基，適宜使用與上述R同樣之慣用保護基。 如上述方式製造之本發明化合物[I]或其原料化合 物’可照原來的游離狀態或以其鹽類形式單離後精製。其 鹽類可藉由進行習用之造鹽處理而製造。 單離精製可採用萃取、濃縮 '結晶化、過濾、再結晶 及各種層析法等通常之化學操作適當地進行。 再者，本發明化合物或其原料化合物可以消旋異構 物、光學活性體、非對映異構物等光學異構物之單獨或混 合物形式存在。在立體化學上為純質之異構物，可使用在 立體化學上為純質之原料化合物而製造，或者以一般之消 旋解析法將光學異構物分離而達到。再者，非對映異構物 之混合物可藉由一般方法，例如分段結晶化或層析法等予 以分離。 [實施例] 以下藉由實施例進一步詳細地說明本發明，然而此等 實施例並非為本發明設限者。 實施你f ΐ k紙張尺度適用中國國家標準（CNs)A4規格（2】〇χ 297公釐） 37 313093 ^ n ei I n n n ϋ n 1 an n · n n ϋ -ϋ- n ϋ 1 一 t t ϋ n n n ϋ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 線； 1290919
五、發明說明（38 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將溴乙醯基Ή基D比洛唆（後述參考例1)100毫 克及4-胺基小(2-鳴唆基）六氣㈣（參考例7_⑽7毫克之 乙腈-甲醇溶液，於室溫下搜拌15小時。將水加至反應混 合物中，並用氣仿萃取。將萃取液用無水硫酸納乾燥後， 減壓餾去溶媒。將殘餘物藉由二醇管柱層析法(溶媒：〇至 _甲醇-氯仿）精製，將其溶於乙酸乙醋〇 5毫升氯仿〇 5 毫升中’添加2N鹽酸-乙趟！ 〇毫升，繼而添加乙鍵2毫 升，然後濾取析出之沉澱物，以乙醚洗淨，得到（3)_2_氰 基-1-[1·(2-嘧啶基）六氫吡啶·4_基胺基]乙醯吡咯啶·2鹽酸 鹽（表1之實施例1-1)。 置Ai列1-2至1-90以及UQ2至 使用（S)-l-溴乙醯基-2-氰基吡咯啶及對應原料化合 物，並以與上述實施例1-1同樣之方式處理，得到後述表 1(實施例1-2至1-90及1-92至1-109)之化合物（但是實施 例1 ·93之化合物係以實施例^ 3之副產物而獲得）。 (對應原料化合物係藉由與後述參考例同樣之方法或 已知之方法，或將彼等組合之方法而得到。 實施例1-91 在反式-1，4-環己烷二胺300毫克及Ν，Ν-二異丙基乙胺 457微升之乙腈5毫升之溶液中，添加（s)el_溴乙醯基-2-氰基吡咯啶570毫克，然後於室溫攪拌3小時。將反應液 用飽和食鹽水稀釋，以及用氣仿萃取。將萃取液用無水硫 酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析 法（溶媒：氣仿-甲醇（100:0至95··5))精製而得到油狀物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（41 ) (3)將上述（2)得到之化合物157毫克溶於三氟乙酸15 毫升中及於室溫攪拌1小時。將溶媒減壓餾去後，在殘餘 物中添加碳酸氫鈉水溶液調成鹼性，然後用氣仿萃取、乾 燥後濃縮。繼而，將殘餘物藉層析（溶媒：0至5%甲醇_氣 仿）而精製，得到油狀物。將其溶於乙酸乙醋1毫升中，添 加1N鹽酸-乙醚0.5毫升，繼而添加乙醚2毫升，將析出 之彡儿殿用乙鍵洗淨後’得到（S)_2 -氮基-1 -[反式-4-(嗎啉幾 氡基）環己胺基]乙醯吡咯啶·鹽酸鹽（表3之實施例3)97 毫克。 實施例4-1 (1) 將後述參考例3(2)項得到之樹脂化合物500毫克及 0.5Μ甲磺酸-二氧陸圜/二氣甲烷（1/9)之混合物於室溫授 拌小時。濾取樹脂，用二甲基甲醯胺，1〇〇/0三乙胺_二 亂甲焼’二甲基甲醯胺-水（1: 1)，甲醇，四氫咲喃，甲醇 及二氣甲烷洗淨。將得到之樹脂與異氰酸苄酯277微升與 二氣甲烷4毫升之混合物於室溫攪拌18小時。濾取樹脂， 用一甲基甲醯胺，二甲基甲醢胺-水（1: 1)，甲醇，四氫咲 喃，甲醇及二氯甲烷洗淨後，減壓乾燥得到樹脂。 (2) 將上述（1)得到之樹脂與三氟乙酸4毫升之混合物 於室溫下攪拌18小時。濾去樹脂後用二氣甲烷洗淨，然後 將;慮液及洗液合併及濃縮。在殘餘物中加入碳酸氫鈉水溶 液調成鹼性後，用氣仿萃取，並於乾燥後濃縮。將得到之 殘餘物藉用二醇管柱層析（溶媒··〇至5%甲醇-氣仿）精製， 得到油狀物。將其溶於乙酸乙醋0.5毫升，添加1Ν鹽酸- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2]0 X 297公餐） 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------—訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 41 1290919 A7 五、發明說明（42 ) 乙醚〇·5亳升，繼而添加乙醚2毫升， 鍵洗淨’得到⑻：氛基小Π伽基心 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]乙醢吡咯啶.鹽酸鹽（表4之實施例4-1)。 實施例4-2 4_5 使用對應原料化合物（異氰酸化合物），以與實施例扣 1同樣之方式’得到I 4之實施例4_2至4 3之化合物。使 用二羧酸之分子内環狀酐（琥珀酸酐及戊二酸酐）代替異氰 酸化合物做為原料化合物，並以與實施例4ι同樣之方 式’得到表4之實施例4-4至4-5之化合物。 實施例4-6笔4-10 除了用氣甲酸甲酯代替異氰酸苄酯做為原料化合物， 並於三乙胺存在下進行（1)項之反應外，以與上述實施例 4-1同樣之方式，得到表4之實施例4-6之化合物。又，使 用對應原料化合物（氣化物），以與上述同樣之方式，得到 表4之實施例4_7至4· 10之化合物。 實施例4-11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將參考例3(2)項得到之樹脂化合物500毫克及〇5Μ 甲磺酸-二氧陸圜/二氣甲烷（1/9)之混合物於室溫攪拌18 小時。濾取樹脂，用二甲基甲醯胺，10〇/〇三乙胺-二氣甲烷， 二甲基甲醯胺-水（1: 1)，甲醇，四氳呋喃，甲醇及二氣甲 烧洗淨。將得到之樹脂與2-喹啉羧酸177毫克，1-羥基苯 并三嗤138毫克，〇_苯并三唑四甲基脲鎗 六氟磷酸鹽387毫克，Ν-甲基嗎啉224毫升及二甲基甲醯 胺4毫升之混合物於室溫攪拌1 8小時。濾取樹脂，用二甲 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21Gx 297公餐) "-- 42 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（43 ) 基甲醯胺，二甲基甲醯胺，水(1 : 1)，甲醇，四氫呋喃，甲 醇及二氣甲烷洗淨後，減壓乾燥，得到樹脂。該樹脂用與 實施例4-1之（2)項同樣的以三氟乙酸處理，得到（S)-2-氰 基-l-【l-(2-喹啉羰基）六氫喵啶基胺基]乙醯耻咯啶· 2 鹽酸鹽（表4之實施例4_ 11)136毫克。 實施例4-12至4-19 使用對應原料化合物（羧酸化合物），以與實施例4-11 同樣之方式處理，得到表4之實施例4· 12至4-19之化合 物0 實施例5-1至5·12 用參考例4得到之樹脂化合物代替參考例3(2)項之樹 脂化合物，以與實施例4_i至4-10同樣之方式處理，得到 表5之實施例5-1至5-12之化合物。 實施例5-13至5-36 用參考例4得到之樹脂化合物代替參考例3(2)項之樹 脂化合物’以與實施例4-11同樣之方式處理，得到表5之 實施例5 -13至5 - 3 0之化合物。又，使用參考例5 ( 5 )項得 到之樹脂化合物，以同樣方式得到表5之實施例5_31至 5-36之化合物。 實施例5-37至5-39 將參考例5(5)項得到之樹脂化合物〇 〇1毫莫耳/公 克）5〇〇毫克及0·5Μ甲磺酸-二氧陸圜/二氣甲烷（1/9)之混 合物於室溫振搖30分鐘。滤取樹脂，用二氣甲烧，三 乙胺-二氣甲烧，二氣甲烷，二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I--------訂---------線j 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 43 1290919 A7 __ B7 五、發明說明（44 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -水（1 ·· 1 )，四氫呋喃，甲醇，四氫呋喃，甲醇及二甲基乙 醯胺洗淨。將得到之樹脂與2-氣-5-溴嘧啶293毫克及三乙 胺211微升之混合物於55。(：振搖16小時。濾取樹脂，用 二甲基甲醯胺，二氣甲烷，10%三乙胺_二氣甲烷，二氣甲 烷，二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺-水（1 : i)，四氩呋喃， 甲醇，四氫呋喃，甲醇及二氣甲烷洗淨。將得到之全量樹 脂用三氟乙酸處理’得到（S )-1-[反式-4 _(5_溴嘴1»定-2-基胺 甲基）環己胺基]乙醯基_2_氰基Π比洛唆·鹽酸鹽（表5之實施 例5-37)61毫克。 又，使用對應原料化合物，以同樣方式得到表5之實 施例5-38至5-39之化合物。 實施例6-1
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (1)將反式-4-(第三丁氧羰胺甲基）環己胺（後述參考例 5之（3)項）519毫克，2,4,6_三甲氧基T醛446毫克，三乙 醯氧基硼氫化鈉608毫克與二氣甲烷11毫升之混合物於室 溫攪拌14小時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後， 用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 44 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（45 ) 鈉乾燥，然後減壓餾去溶媒。將殘餘物用二醇管柱層析（溶 媒：0至20%甲醇-氣仿）精製。將所得化合物（969毫 克）（s)-l·溴乙醯基-2·氰基吡咯啶641毫克，二異丙基乙胺 791微升與二甲基乙醯胺8亳升之混合物於50°C攪拌1小 時。將反應液用水稀釋後，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用 水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓蒸 餾除去溶媒。將殘餘物用二醇管柱層析（溶媒：50至〇%己 烷-氣仿）精製，得到（S)-2-氰基-1-[Ν-(2,4,6-三甲氧苯甲 基）_反式-4-(第三丁氧羰胺甲基）環己胺基]乙醯吡咯啶834 毫克。 (2) 將上述（1)得到之化合物818毫克與0.5M甲磺酸-二氧陸圈/二氣甲烷（1/9)20毫升之混合物於室溫攪拌2小 時。將反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，用氯仿萃取。 將萃取液用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，及減 壓餾去溶媒，得到（S)-2_氰基-1-[Ν-(2,4,6_三甲氧苯甲基）-反式-4-(胺甲基）環己胺基]乙醯吡咯啶647毫克。 (3) 將上述（2)得到之化合物155毫克，2,5-二氣嘧啶 104毫克，三乙胺146微升，四氫呋喃1毫升及二甲基甲 醯胺1毫升之混合物於60°C攪拌14小時。將反應液用水 稀釋後’用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗 淨後’用無水硫酸鈉乾燥，減壓餾去溶媒。將殘餘物用二 醇管柱層析（溶媒：〇至2〇%甲醇（33%己烷·氣仿精製，得 到（S)_2_氰基-1-[N-(2,4,6-三甲氧苯甲基）-反式-4-(5-氣嘧 啶-2-基胺甲基）環己胺基]乙醯吡咯啶1 〇4毫克。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 45 313093 1290919
五、發明說明（46 ) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 消 費 合 作 社 印 製 (4)將上述（3)得到之化合物9〇毫克與三氟乙酸*毫 升之混合物在室溫攪拌18小時。將三氟乙酸減壓蒸餾除去 後，在殘餘物中加入飽和碳酸氫鋼水溶液，㈣用氣仿萃 取。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓餾去溶媒。將 殘餘物用二醇管柱層析（溶媒：4〇至〇%己烷_氣仿））精製， 將得到之化合物溶於〇·5毫升氣仿中，加入1Ν鹽酸_乙醚 〇·5毫升，繼而加入乙醚2毫升，然後用乙醚洗淨析出之 沉殿，得到（S)]-[反式_4_(5_氣嘧啶_2基胺甲基）環己胺基] 乙醯基-2-氰基吡咯啶· 2鹽酸鹽（表6之實施例6_1)22毫克。 實施例6-2至6-4 使用上述實施例6-1(2)項所得之化合物及對應原料化 合物，以與實施例6-1之（3)至（4)項同樣之方式，得到表6 之實施例6-2至6-4之化合物。 實施例7-1至7-10 用（R)-3_氯乙醯基-4-氰基噻唑啶（後述參考例2之化合 物）代替（S)-l-溴乙醯基_2_氰基吡咯啶，以與上述實施例j 同樣之方式處理，得到表7之實施例7_丨至7_1()之化合物。 實施例8-1至8-8 除了用（R)-3-氣乙醯基-4-氰基噻唑啶代替（s)_le溴乙 醯基-2-氰基吡咯啶之外，以與上述實施例6-1(1)至（2)項同 樣之方式處理，得到（R)-4-氰基-3-[N-(2,4,6-三甲氧苯甲 基）-反式-4-胺甲基環己胺基]乙醯噻唑啶。使用該化合物及 對應原料化合物，以與實施例(3)至（4)項同樣之方式， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) 46 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------单 1290919 Α? ^ Β7 五、發明說明（47 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得到表8之實施例8-1至8-8之化合物。（但是在實施例8_7 及8-8中，在對應於實施例6-1(3)項之步驟中，係使用原 料化合物及黢酸化合物，於1-經基苯并三唾及1_乙基_3-(3 _ 二甲胺丙基）碳化二亞胺存在下進行反應） 參考例1 依照文獻（W098/19998)記載之方法，藉由將L_脯胺醯 胺（市售品）與溴乙醯基溴化物反應後進行脫水反應，得到 (s)_l-溴乙醯基-2-氰基吡咯啶。 參考例2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依照文獻（Ashworth 等，Bioorg· Med· Chem. Lett·，第 6卷，第2745至2748頁，1996年）記載之方法，合成L-硫脯胺醯胺鹽酸鹽。於得到之L-硫脯胺醯胺鹽酸鹽5.00 公克及三乙胺8.67毫升之二氣甲烷150毫升溶液中，於冰 冷下添加氣乙醯基氣化物2 · 3 6毫升，並在同溫下擾拌1小 時。於反應液中添加吡啶4· 8毫升及三氟乙酸酐8.4毫升， 然後於室溫攪拌1小時。將反應液用10%鹽酸水溶液及水 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及減壓濃縮後，將殘餘物 從乙醚中結晶化，得到為黃褐色結晶之（R)-3-氯乙醯基-4-氰基噻唑啶4·82公克。 春考例3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 47 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（48 ) Q、 (1) 將樹脂（(4-甲醯基-3,5-二甲氧基苯氧基）甲基聚苯 乙稀）[藉由 Cecile Pegurier 等人之方法（Bioorg. Med. Chem. 第8卷，第163至171頁，2000年）而合成者]14.5公克（1.40 毫莫耳/公克），4-胺基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶7.85公 克，三乙醯氧基硼氫化鈉10.71公克及二氣甲烷180毫升 之混合物於室溫攪拌1 8小時。濾取樹脂，藉由用二氣甲 烷，二甲基甲醯胺-水（1 : 1)，10%三乙胺-二氣甲烷，二甲 基甲醯胺-水（1 ·· 1)，甲醇，四氫呋喃及甲醇洗淨後減壓乾 燥，得到上圖所示之樹脂化合物（1)16.83公克（1.17毫莫耳 /公克>。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
CHO
H3C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (2) 將上述（1)得到之樹脂化合物16.73公克，（S)-l-溴 乙醯基-2-氰基吡咯啶8.50公克，二異丙基乙胺6.82毫升 及二甲基甲醯胺80毫升之混合物於50。(：攪拌18小時。濾 取樹脂，藉由用二甲基甲醯胺，10%三乙胺-二氯甲烷，二 甲基甲醯胺-水（1 : 1)，甲醇，四氩呋喃及甲醇洗淨後減壓 乾燥，得到上圖所示之樹脂化合物（2)19.14公克（1.02毫莫 耳/公克）。 參考例4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 48 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（49 )
CH
畚者锎4 B〇c:第三丁氧羰基 Q:余苯乙烯義墓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在M-反式-環己烷二胺30.00公克及2N鹽酸131毫 升之乙醇250毫升溶液中，於冰冷下經4小時滴入二碳酸 二（第二丁酯）52.13公克之乙醇150毫升溶液^將反應液攪 拌20小時’濃縮後，用檸檬酸水溶液稀釋，用氣仿洗淨， 以及用氫氧化鈉水溶液調成驗性。藉由氣仿萃取，乾燥及 濃縮，得到N-第三丁氧羰基-反式-j，4_環己烷二胺22 33 公克。使用該化合物及樹脂（(4-甲醯基-3,5-二甲氧苯氧基） 甲基聚苯乙稀）’與上述參考例3之（1)至（2)項同樣之方式 進行處理，得到上圖所示之樹脂化合物。 參考例5
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B〇C:第三丁氧幾基 Q:聚苯乙烯殘基 養考例5· 榭脂化会物ffn 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(1)將反式-4_胺甲基環己烷羧酸1〇·〇公克，二碳酸二 (第三丁基）i旨14·6公克及碳酸氫鈉11.2公克之二氧陸園_ 水（1 : 1)200毫升溶液於室溫攪拌72小時。在反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 49 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 中加入10%Na〇H水溶液50毫升及乙醚300毫升，分離有 機相後’將水相用10%HC1水溶液調成酸性，然後用乙酸 乙酯萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾 燥後減壓餾去溶媒。將殘餘物用異丙醚洗淨，得到反式_ 4-(第三丁氧羰胺甲基）環己烷羧酸ι5 3公克。 (2) 將上述（1)得到之化合物5 15公克，二苯基磷醯胺 6 · 0 5公克及三乙胺3 β1毫升之甲苯〗〇 〇毫升溶液加熱回流3 小時後，添加苄醇2.3毫升，然後再加熱回流一夜。將冷 卻後之反應液減壓濃縮，殘餘物用矽凝膠快速管柱層析（溶 媒：乙酸乙酯-氣仿（1 : 20))精製，從己烷中結晶化，得到 Ν-Τ氧羰基-反式-4〜（第三丁氧羰胺甲基）環己胺5·32公 克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 將上述（2)項得到之化合物519公克及10%鈀/碳之 乙醇200毫升溶液於1氣壓之氩蒙氣下攪拌6小時。濾除 觸媒用乙醇洗淨，然後將濾液及洗液合併。減壓餾去溶媒 後，藉由將殘餘物用矽凝膠管柱層析（溶媒：氣仿-甲醇-濃 氨水（50 : 1〇 : 1)精製，並從異丙醚己烷混合溶液中結晶 化’得到反式-4·(第三丁氧羰胺甲基）環己胺255公克。 (4) 將上述（3)得到之化合物（2.54公克），樹脂（4-甲醯 基-3,5_二甲氧苯氧基）甲基聚苯乙烯）（1 43毫莫耳/公 克）4·15公克，三乙醯氧基硼氫化鈉3 24公克及二氣甲烷 80毫升之混合物於室溫攪拌2()小時。濾取樹脂，用二氣 甲烧’二甲基甲醯胺，二氣甲烷，1〇0/〇三乙胺-二氣甲烷， 二氣甲燒’二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺-水（1 : 1)，二甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 50 313093 1290919 A7 Βϊ 五、發明說明（Μ ) 基甲醯胺，甲醇，四氫咲喃，甲醇，四氫呋喃及甲醇洗淨 後，藉由減壓乾燥，得到上圖所示之樹脂化合物（4)5.19公 克（1.14毫莫耳/公克）。 (5)將上述（4)得到之樹脂（114毫莫耳/公克）5j2公 克’（S)-l-溴乙醯基-2-氰基η比咯啶2.53公克，二異丙基乙 胺2·03毫升以及二甲基甲醯胺50毫升之混合物於5〇〇c攪 拌18小時。濾取樹脂，用二甲基甲醯胺，二甲基甲醯胺_ 水（1 : 1 )，二甲基甲醯胺，甲醇，四氫呋喃，甲醇，四氫 呋喃及甲醇洗淨後，藉由減壓乾燥，得到上圖所示之樹脂 化合物（5)5·78公克（1.01毫莫耳/公克）。 參考例6-1
⑶ CH3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^〇J^iTB〇C 化合物⑶ Boc··第三丁氧羰基
(對-甲苯續酸盥）
ih合物⑹ ⑹ (1)依照文獻（JP83-118577)記載之方法，使1,4-二氧雜 螺[4,5]癸烷-8-羧酸甲酯，於LDA(二異丙醯胺化鋰）存在丁 與甲基碘反應，得到8-甲基_1，4_二氧雜螺[4,5]癸烷-8-緩酸 甲酯（上圖之化合物（1))。 (210 x 297 公釐） '- 313093 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） 51 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290919 A7 ______ B7 五、發明說明（《 ) (原料化合物，係使用依照R〇semmund等人之文獻 (Chem· Ber·，1975 年，第 108 卷，1871 至 1895 頁）及 Β1_ 等人之文獻（Synthesis，1981年，第829頁）記載之方法合成 者）。 (2) 將上述（1)得到之化合物3 8〇公克，氫氧化鈉3 55 公克，甲醇毫升及水25毫升之混合物加熱回流2小時。 將反應液冰冷之，用2N鹽酸及1〇%擰檬酸水溶液調成 PH5，然後用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水 洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，然後藉減壓餾去溶媒，得到 8-甲基-1，4·二氧雜螺[4,5]癸烷冬羧酸（上圖之化合物 (2))3.46 公克。 (3) 將上述（2)得到之化合物1619公克，二苯基磷醯胺 24.51公克，三乙胺9·00公克及甲苯16〇毫升之混合物加 熱回流2·5小時。將反應液用冰冷卻並以飽和碳酸氫鈉水 溶液，水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥，然後 減壓餾去溶媒。於所得化合物之二甲基乙醯胺1〇〇毫升溶 液中，於冰冷卻下徐徐加入第三丁醇鉀9 55公克，然後於 室溫攪拌1小時。將反應液注入冰水中，濾取析出之結晶， 水洗及乾燥。將對甲苯磺酸水合物3〇87公克之水溶液 毫升加至所得化合物之四氳呋喃1〇〇毫升溶液中然後於 室溫攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋後，用乙酸 乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫 酸鈉乾燥，然後於減壓下餾去溶媒，得到4_第三丁氧羰胺 基-4-甲基環己酮(上圖之化合物（3))1〇 41公克。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） ""'1— ---- 52 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 1290919 A7 五、發明說明（53 ) 將上述（3)得到之化合物10.41公克，三乙醯氧基硼 氫化鈉11 01公克’苄胺5· 10毫升及二氣甲烷150亳升之 混σ物於至溫攪拌16小時。用飽和碳酸氮鈉水溶液稀釋 後’用乙酸乙ϋ萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後， 用無水硫酸納乾燥，然後於減壓下餾去溶媒。在所得化合 物之甲醇溶液15毫升中，添加對甲苯磺酸水合物3.32公 克’繼而添加乙醚16〇毫升。濾取析出物，用乙醚洗淨及 乾燥後’得到Ν-苄基+4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己 胺·對甲苯磺酸鹽（上圖之化合物（4))7.49公克。 (5) 將上述（4)得到之化合物16·63公克，10%鈀/碳5.0 公克及甲醇400毫升之混合物在氳蒙氣（1氣壓）下攪拌24 小時。濾去10❶/❹鈀/碳及將濾液濃縮。將得到之殘餘物溶於 10%氫氧化鈉水溶液5〇毫升與乙醚3〇〇毫升之混合物中， 將乙醚層用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及 減壓餾去溶媒，得到t-4_第三丁氧羰胺基·4_甲基+1-環己 胺（上圖之化合物（5))6.87公克。 (6) 將上述（4)之步驟之濾液用氫氧化鈉水溶液處理及 用氣仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨後，用無水 硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。藉由將殘餘物用NH-矽凝膠 ί柱層析（溶媒：己燒·乙酸乙酯（3〇:i—3: 1)精製，得到N-节基第三丁氧羰胺基_4_甲基環己胺。繼而將其用 與上述（5)同樣之方式處理，得到c_4_第三丁氧羰胺基_4_ 甲基-r-l-環己胺（上圖之化合物（6))。 參考你 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公f ) *—''' " 53 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線»1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 五、發明說明（54 ) 氯二Γ考例6-1之⑴項步驟中之甲基蛾用节氧甲基 ^物代替之外’以與參考例Η之⑴至（5)項或（6)項同 樣之方式’得到t-4-第三丁氧羰胗A j上 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 礼羰胺基-私羥甲基環己胺 或c-4-第三丁氧羰胺基_4_羥甲基_r i環己胺。 又’除了將參考例W之⑴項步驟中之甲基峨用甲氧 甲基氣代替之外，以與參考例Η之⑴至（5)項或（6)項同 樣之方式’得到t_4_第三丁氧幾胺基甲氧甲基·Μ環己 胺或c-4-第三丁氧羰胺基_4-甲氧甲基_r i環己胺。 參考例6-3 (1) 使用Ν-第三丁氧羰基_4_乙氧基羰基六氫吡啶[依 照（Gilligan等人之文獻（JMed Che〇i，第37卷第364至 370頁，1994年）記載之方法合成者）及甲氧基甲基氣化 物，以與參考例6-1之（1)項同樣之方式處理，得到N_第三 丁氧羰基-4-羧基_4·甲氧甲基六氫吡啶。 除了使用該化合物，以及用苄醇代替第三丁醇鉀之 外’以與參考例6-1之（3)同樣之方式處理，得到第三丁 氡羰基-4_苄氧羰胺基-4-甲氧基甲基六氫吡啶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2) 將上述（1)得到之化合物9.4公克，1〇%纪/碳1 9公 克及甲醇190毫升之混合物於氫蒙氣下（1氣壓）攪拌2小 時。藉由濾去10%鈀/碳及將濾液濃縮，可以得到4_胺基-Ν-第三丁氧羰基_4_甲氧基甲基六氫吡啶6·〇2公克。 接下來，將該化合物用酸處理而除去保護基（第三丁氧 羰基），而得到4-胺基·4_甲氧甲基六氩吡啶。 參考例6-4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 54 313093 A7
五、發明說明（55 ) 1290919 將N-第三丁氧羰基_4_苄氧羰胺基甲氧甲基六氫吡 唆（參考例6-3之（1)項得到之化合物）3 78公克及濃鹽酸38 毫升之混合物回流3日。將反應混合物濃縮後，殘餘物藉 由四氫呋喃洗淨，得到4-胺基-4-羥甲基六氫毗啶· 2鹽酸 鹽2.8公克。 參考例7-1 i 7-7 (1) 在4-胺基-1-第三丁氧羰基六氫吡啶μ公克及N-乙氧羰基酞:醯亞胺17· 5公克溶於四氫π夫喃200毫升之溶液 中’於冰冷卻下添加三乙胺16.7毫升，並於室溫授拌4小 時。在反應混合物中添加水及用乙酸乙酯萃取。將萃取液 用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，然後用無 水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘餘物懸浮於乙醚_ 己烷中，藉由濾取結晶，而得到2-(1-第三丁氧羰基-4-六 氫吡啶基）異吲哚啉-1，3-二酮25.7公克。 將該化合物25.5公克之15%鹽酸·乙醇170毫升懸浮 液於室溫攪拌5小時。過濾析出物，得到2-(4-六氫吡啶基） 異吲哚啉-1，3-二酮·鹽酸鹽16.0公克。 (2) 在上述（1)得到之化合物1.57公克及2-氣嘧啶644 毫克之四氫呋喃15毫升·Ν,Ν-二甲基乙醯胺3毫升之溶液 中，添加三乙胺3.13毫升，並於5(TC攪拌12小時。冷卻 後，在反應混合物中加入飽和碳酸氳鈉水溶液，然後用乙 酸乙酯萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫 酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘餘物懸浮於乙醚-己烷 中，然後濾取結晶，得到2-[1-(2-嘧啶基）-4-六氫吡啶基] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 55 313093 1290919 Α7 _ Β7 五、發明說明（56 ) 異吲哚啉-1，3-二酮1.50公克（產率：87%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 接下來在該化合物8 00毫克之乙醇15亳升懸浮液中， 添加牌·單水合物0 · 2 5毫升’並回流2小時。冷卻後渡除 不溶物，減壓餾去溶媒。將殘餘物用NH-矽凝穋快速管柱 層析（溶媒：氣仿-甲醇（500:1))精製，得到4-胺基-1-(2-嘴 啶基)六氫吡啶（表9之參考例7-1)417毫克。 又，使用對應原料化合物，以與上述同樣之方式，得 到表9之參考例7-2至7-7之化合物。 參考例8-1至8-7 將4-胺基-4-甲基六氫吡啶（用US5821240記載之方法 合成者）260毫克，2-氯嘧啶237毫克及碳酸鉀858亳克之 乙醇2毫升懸浮液於50°C攪拌12小時。將反應混合物注 入水中，用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨及用無 水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠快速 管柱層析[溶媒：氯仿-甲醇-氨水（300 : 10 : 1)]精製，得到 4-胺基-4-甲基-N-(2-嘧啶基）六氫吡啶（表9之參考例8_ 1)259毫克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，使用對應原料化合物，以與上述同樣之方式，得 到表9之參考例8-2至8-7之化合物。 參考例8-8至8-21 使用4-胺基-4_甲氧甲基六氳吡啶（參考例6·3(2))及對 應原料化合物，以與上述參考例8-1同樣之方式處理，得 到表9之參考例8-8至8_15之化合物。 又，使用4·胺基-4-羥甲基六氫吡啶· 2鹽酸鹽（參考例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 56 313093 A7 1290919 五、發明說明（57 ) 6-4)及對應原料化合物，以同樣之方式處理，得到表$之 參考例8-16至8-21之化合物。 參考例8-22至8_23 在t-4-第二丁氧羰胺基羥甲基-r j-環己胺（參考例 6-2)1.00公克及N-乙氧羰基酞醯亞胺897毫克之四氫呋喃 15毫升之懸浮液中，添加三乙胺〇 %毫升然後於5〇〇c 加熱5小時。在反應液中加入水，然後用乙酸乙酯萃取。 將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，用 無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓餾去溶媒，得到N_第三丁氧羰 基-1-羥甲基-t-4-酞醯亞胺-環己胺J 47公克。在該化合 物1.44公克之二氧陸圜1〇毫升之溶液中，加入4N鹽酸/ 二氧陸圜10毫升，然後於室溫攪拌3小時。將反應混合物 用乙醚稀釋，然後濾取結晶。將得到之結晶用乙醚洗淨， 得到1-羥甲基-t-4-酞醯亞胺+卜環己胺（表9之參考例8_ 22)1.03 公克。 又’與上述同樣地得到表9之參考例心23之化合物。 參考例8-24 (1)將N-第三丁氧羰基_反式·ls4_環己烷二胺500毫 克’ 2-溴甲基安息香酸乙酯623毫克及三乙胺354毫克之 甲苯15毫升-氣仿ι·5毫升之溶液於i〇〇〇c加熱5小時。冷 卻後’加入水，用乙酸乙酯萃取^將有機層用飽和食鹽水 洗淨後’用無水硫酸鈉乾燥，然後減壓餾去溶媒。殘餘物 藉由矽凝膠快速管柱層析精製，得到N-第三丁氧羰基-反 式-4_(1-酮基-2_異吲哚啉基）環己胺4〇〇毫克。____ 313093 ·· n «1 ϋ n ϋ I n T V «ϋ ϋ n I ·ϋ I I t ㈣I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐 57 1290919 Α7 —_____ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（58 ) (2)在上述（1)得到之化合物380毫克之二氧陸園1〇毫 升之溶液中’添加4NHC1/二氧陸圜10毫升，然後於室溫 攪拌5小時。將反應液濃縮後，將殘餘物用乙醚濕磨，得 到反式-4-(1-酮基-2-異吲哚琳基）環己胺·鹽酸鹽（表9之參 考例8-24)298毫克。 春者例8-25至8-31 將N-第三丁氧羰基-反式-1，4-環己烷二胺500毫克及 3 ·續基酞酸酐5 4 0毫克之氣仿1 5毫升之溶液回流1小時。 冷卻後’加入幾基二味嗤756毫克，然後於室溫攪拌15 小時。在反應液中加入水，然後用氣仿萃取。將有機層用 飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥及減壓餾去溶媒。 將殘餘物藉由石夕凝膠快速管柱層析精製，得到N-第三丁氧 羰基-反文-4·(1，3-二酮基-4-确’基-2-異D朵啉基）環己胺goo 毫克。 在該化合物885毫克之二氧陸圜1〇毫升之懸浮液中， 添加4Ν HC1二氧陸圜溶液1〇毫升，然後於室溫擾拌$小 時。藉由將反應液濃縮，並將殘餘物用乙醚濕磨，得到反 式_4-(1，3-二酮基-4-硝基-2-異噪啉基）環己胺·鹽酸鹽（表9 之參考例8-25)700毫克。 又，使用對應原料化合物，以同樣方式得到表9之參 考例8-26至8·31之化合物。 參考例8 - 3 2 在氣化偏苯三酸酐1·5公克及甲醇〇·3 〇3毫升之二氣 甲烷20毫升溶液中，於冰冷卻下加入三乙胺1·49毫升， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線d 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 58 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（59 ) 並於室溫攪拌3小時。在反應液中加入水，然後用氣仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓餾去溶媒，得 到4-甲氧羰基酞酸酐181公克。用該化合物代替％硝基 酞酸酐作為原料，以與上述參考例8_25同樣之方式得到反 式_4_(1，3-二_基_5_甲氧羰基異吲哚啉基）環己胺鹽酸 鹽（表9之參考例 參考例8-33至8-34 在氣化偏苯三酸酐10公克之二氣甲烷1〇毫升之溶液 中’於冰冷卻下加入吡咯啶354毫克及三乙胺577亳克， 並於至溫攪拌2小時。在反應液中加入水，然後用氣仿萃 取。將有機層用無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓餾去溶媒，得 到4-(1-11比略啶基）羰基酞酸酐1 〇9公克。用該化合物代替 3-確基駄酸酐作為原料，以與上述參考例8_25同樣之方式 處理，得到反式-4r[l，3-二酮基-5-(1-吡咯啶基）羰基-2-異吲 D朵啉基]環己胺鹽酸鹽（表9之參考例8-33)。 又’以上述同樣之方式，得到表9之參考例8-34之化 合物。 參考例8-35 (1)在反式-(4_苄氡羰胺基）環己烷羧酸15 〇〇公克 懸浮於二氣甲烷150毫升之懸浮液中，添加亞硫醯氣5 92 毫升並加熱回流4小時。將反應液減壓濃縮，進行添加二 氣甲烧及減壓濃縮之操作二次，得到反式_4-(节氧幾胺基） 環己烷羧酸氣化物。 _(2)將上述（1)得到之化合物溶於二氣f烷70毫升而得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度過用中國國豕ί示準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 59 313093 1290919 A7 "一 ' 一'""—------一__ 五、發明說明（60 ) 魏 溶液，於冰冷卻下滴加濃氨水6〇毫升-水120亳升之水溶 液。於室溫攪拌30分鐘後，濾取析出之沉殿，用水，2_ 丙醇及異丙醚洗淨後’得到反式_4_(苄氧羰胺基)小環己烷 羧醯胺14·17公克。 (3) 在上述（2)得到之化合物7.00公克之乙腈14〇毫升 懸浮液中添加亞硫醯氣5·54毫升’並加熱回流3〇分鐘。 將反應液減壓濃職，添加乙臆，再於減壓濃縮所得殘餘 固體中添加二異丙醚，藉由濾取而得到反式_4_(苄氧羰胺 基）-1-環己烷甲腈6· 14公克。 (4) 在上述（3)項得到之化合物i 2〇公克懸浮於乙醇24 毫升之懸浮液中，於冰-食鹽冷卻下通入氯化氫氣體，直至 原料化合物暫時溶解並再度析出沉澱為止。將該反應液於 室溫攪拌14小時，然後減壓濃縮。在得到之殘餘物中添加 飽和碳酸氫鈉水溶液，然後用氣仿萃取二次。將萃取液用 無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓濃縮得到反式节氧羰胺基） 環己烷-1-亞胺酸乙酯〇·93公克。 (5) 在上述（4)得到之化合物929毫克溶於乙醇6毫升· 水1毫升之溶液中，添加氣化銨163毫克並於室溫擾拌9 小時。將反應液減壓濃縮’進行添加甲苯及減壓濃縮之操 作二次。在得到之殘餘固體中添加乙醇〇 3毫升-乙醚20 毫升，藉由濾取得到反式-4-(Τ氧羰胺基）-1-環己烷甲眯· 鹽酸鹽859毫克。 (6) 將上述（5)得到之化合物（500毫克）作為起始物質， 依照 Schmidt 等人之方法（Schmidt. H.W. et al.，J. Hetrocycl (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
~ n n n an n n ·ϋ I H. an ·ϋ MmMt ϋ ϋ ϋ I 细 *^口 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 60 313093 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1290919 A7 ______ B7 五、發明說明（61 )
Ckm·，第24卷，第1305頁，1987年），與乙氧基伸乙基丙 二腈反應，得到反式-1-(苄氡羰胺基）-4-(4-胺基-5-氰基嘧 啶-2-基）環己烷（186毫克）。 (7)在上述（6)得到之化合物174毫克懸浮於乙腈7毫升 之懸浮液中，於冰冷卻下添加碘化三甲矽烷282微升並於 室溫授拌1小時。在反應液中添加冰水，用氣仿洗淨後， 在水層中加入碳酸鉀並使之飽和，然後用氣仿萃取3次。 將萃取液用無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓濃縮，得到反式· 4-(4-胺基-5_氰基嘧啶-2-基)環己胺（表9之參考例8-35) 105毫克。 參考例8 - 3 6 以反式-4-(〒氧羰胺基環己烷甲脒·鹽酸鹽（參考 例8-3 5 (5)之化合物）（348毫克）作為起始物質，依照Libman 等人之方法（J· Chem· Soc·，第2305頁，1952年）與乙醯基 丙酮反應，得到反式-1-节氧羰胺基-4-(4,6-二甲基喷咬-2-基）環己烷（220毫克p將該化合物（205毫克）以與參考例 8-3 5之（7)同樣之方式用碘化三甲基矽烷處理，得到反式_ 4-(4,6-二甲基嘧啶-2-基）環己胺（表9之參考例8-36) 129 毫克。 參考例8-37至8-39 將N-第三丁氧羰基-反式-i，4-環己烷二胺500毫克， 1，4-二氣丁烷326毫克，碳酸鉀805毫克，破化鈉70亳克 及乙醇-水（8毫升-2毫升）之混合物於90°C攪拌12曰&在 反應液中加入水，然後用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ^ 61 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1290919 A7 B7 五、發明說明（62 ) 水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。得到之殘餘物 藉由發凝膠快速管柱層析（溶媒··氣仿-甲醇_氨水 = 100/5/0.5至100/10/0.5)而精製，得到N_第三丁氧羰基-反式-4·(1-吡咯啶基）環己胺453毫克。 藉由將該化合物在酸性條件下脫保護處理而得到反式 -4-(1-吡咯啶基）環己胺（表9之參考例8-37)。 又，以與上述同樣之方式，得到表9之參考例至 8-39之化合物。 參考例8-40 將反式(第三丁氧羰胺基）環己烷羧酸ι〇公克，2_ 氣-3-胺基吡啶7.93公克，1-(3-二甲胺丙基）·3-乙基碳化二 亞胺鹽酸鹽10.2公克，4_二甲胺基D比咬6.5公克及Ν，Ν· 二甲基甲醯胺180毫升之混合物於室溫攪拌15分鐘。在該 反應液中添加碳酸氫鈉水溶液調成鹼性後，用乙酸乙酯萃 取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥 後，減壓餾去溶媒，得到反式-4-第三丁氧羰胺基-Ν_(2-氣 -3-吡啶基）環己烷羧醯胺。 參考例8-41 將反式-4·第三丁氧羰胺基·Ν-(2-氣-3-吡啶基）環己烷 羧醯胺(參考例8-40)500毫克，2,4_雙（4·甲氧苯基）·1，3_二 硫-2,4-二磷燒（diphosphetane)-2,4-二硫化物858毫克及四 氫咲喃10毫升之混合物於60°C攪拌18小時。濾除不溶物 後，將濾液減壓濃縮。得到之殘餘物藉由矽凝膠快速管柱 層析（溶媒：氣仿-甲醇50 : 1)精製。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 62 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 將得到之粗結晶懸浮於乙醇5毫升中，加入4n鹽酸 乙醇溶液10毫升並加熱回流15小時。將乙醇減遂餾去 後’將殘餘物溶於水中，並用乙醚洗淨。在水層中加入碳 酸鉀並調成驗性後，用氣仿萃取1萃取液用水及飽和食 鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，藉由減壓餾去溶媒，得 到反式-4-(噻唑并[5,4_b]吡啶_2_基）環己胺（表9之參考例 8-41)195 亳克。 參考例8-42 將反式-4-(卞氧羰胺基）環己烷羧酸及2_胺基酚以與上 述參考例8-40同樣之方式處理，得到反式苄氧羰胺基_ N-(2-羥苯基）環己烷羧醯胺。 將該化合物300毫克，對-甲苯磺酸0比咬鎩毫克， 甲醇6毫升及1，2-二氣甲烷6毫升之混合物加熱回流48 小時。在該反應液中加入水及乙酸乙酯並分離有機層。將 萃取液用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾 去溶媒。殘餘物藉由砍凝膠快速管柱層析（溶媒：氣仿）精 將該化合物150毫克，10%把/碳30毫克及甲醇7.5 毫升之混合物於氳氣蒙氣（1氣壓）中及室溫下攪拌2小 時。濾去觸媒’藉由濃縮濾、液而得到反式_4-(笨并[d][i，3] 曙唑-2-基）環己胺（表9之參考例8_42)63毫克。 來老例8-43 (1)將硼氩化鈉0.74公克懸浮於四氫卩夫喃35毫升中， 於冰冷下在其中加入三氣化翊二乙基錯合物。於冰冷下將 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線： 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） 63 313093 1290919 Δ7 i\t B7 五、發明說明（64 ) 其攪拌30分鐘後，於冰冷下添加反式-4-(苄氧羰胺基）環己 燒幾酸3.60公克溶於四氫呋喃90毫升之溶液。於室溫攪 拌2小時後，將反應液加至冰水中，並用氣仿萃取。將萃 取液用水及飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸納乾燥後，減 壓顧去溶媒。將殘餘物懸浮於二異丙醚中，藉由濾取得到 N-T氧羰基-反式-4-(羥甲基）環己胺。 (2) 在上述（1)得到之化合物1·95公克及二甲基亞楓 1·45公克之二氣甲燒35毫升溶液中，於-7 8°C添加草醯氣 〇·81毫升。於-45°C攪拌2小時後，冷卻至_78。(：，然後添 加三乙胺5·62公克之二氣甲烷5毫升溶液，升溫至室溫後 攪拌2小時。將反應液用水，鹽酸水溶液及飽和食鹽水洗 淨，及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。殘餘物藉用 砍凝膠層析（溶媒：己烧-乙酸乙醋=4: 1)精製而得到反式 氧羰胺基）環己烷甲醛。 (3) 在亞硫醯氣512微升之二氣甲烷4毫升溶液中，於 冰冷下滴入吡啶568微升之二氣甲烷4毫升之溶液，繼而 添加上述（2)得到之化合物1·53公克。將反應混合物在室 溫攪拌1小時後，加入2-胺基苄胺715毫克，繼而添加乙 酸鈉961毫克之水15毫升之溶液。將反應混合物於室溫攪 拌1小時後，減壓餾去二氣甲烷。在殘留混合物中添加1 〇〇/〇 氫氧化鈉水溶液以調成鹼性。在室溫攪拌30分鐘後，用氣 仿萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸 鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。將得到之殘餘物以及2,3-二氣 -5,6-二氰基-1，4-苯醌2·66公克及甲笨75毫升之混合物於 ΐ紙張尺度適[中酬家標準（CNS)A41格（2〗()χ 297公釐5 - 64 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1290919 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65 ) 室溫攪拌14小時。將反應混合物 乳巧稀釋，用1〇%_氫 氧化鈉水浴液，水及飽和食鹽水依次洗淨，及用益水疏酸 納乾燥後，減壓餘去溶媒。殘餘物藉由珍凝移快速管柱、 析（溶媒··氣仿）精製。再度將得到之殘餘物懸浮於異丙鍵\ 己燒之混合溶媒中’並濾取析出之沉澱。 將該化合物362毫克溶於乙腈7毫升中，於冰冷下滴 入三甲基矽烷碘化物427微升’並於室溫攪拌Η分鐘。在 反應混合物中添加甲醇及水後，用氣仿洗淨。在水層中添 加碳酸鉀調成鹼性後，用氣仿萃取。將萃取液用水^和 食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒得到 反式-4-(喹唑啉_2_基）環己胺（表9之參考例8_43)22〇毫 克。 參考例8-44 將反式·4_(苄氧羰胺基）環己烷羧酸及3_(胺甲基魏基） 吡啶以與上述參考例8-40同樣之方式處理，得到反式_4_ Τ氧羰胺基-Ν-(3-吡啶羰甲基）環己烷羧醯胺。 將該化合物600毫克，氧氣化磷283微升及Ν，Ν-二甲 基甲醯胺9毫升之混合物於室溫攪拌i小時。將反應混合 物注入水中，用碳酸氫鈉水溶液調成鹼性後，用乙酸乙醋 萃取。將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉 乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘餘物懸浮於乙醚中，然後滤、 取析出之沉殿。 將該化合物350毫克，10%鈀/碳70毫克及甲醇175 毫升之混合物於氫氣蒙氣（1氣壓）中及室溫下攪拌20小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 65 313093 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) |--------訂---------線 1290919 A7 五、發明說明（66 ) 時。濾去觸媒，將濾液濃縮，得到反式_4j5_(3-吡啶基 噚唑-2-基]環己胺（表9之參考例8-44)211毫克。 參考例8-45至8-56 將4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己酮（參考例之化 合物（3))及對應原料化合物（胺化合物），於三乙醯氧基硼氫 化鈉存在下，於室溫攪拌16小時使之反應後，進行酸處理 以除去保護基（第三丁氧羰基），可以得到表9之參考例 45至8-56之化合物。 參考例8-57至8-59 將t-4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己胺（上述參考 例6-1之（5)項得到之化合物）3〇〇毫克溶於四氫呋喃2毫升 與福馬林溶液〇·5毫升之混合溶媒中，然後在其中添加三 乙醯氧基硼氫化鈉418毫克以及於室溫攪拌16小時後，加 入10%氫氧化鈉水溶液，然後用氯仿萃取及用無水硫酸鈉 乾燥。減壓餾去溶媒後，殘餘物藉由矽凝膠管柱層析（溶 媒：氣仿-甲醇-氨水（50:1 : 0·1— 10 : 1 : 〇 ”而精製。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注音心事項再填寫本頁) 將該化合物在4Ν鹽酸-二氧陸圜2毫升及乙醇2毫升 中攪拌8小時後，將反應液濃縮，加入丨〇%氫氧化鈉水溶 液’用氣仿萃取及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓镏去溶媒， 而得到t-4-二甲胺基-丨-甲基環己胺（表$之參考例8_ 57)55毫克。 又，以同樣方式得到表9之參考例8-58至8-59之化 合物。 參考例9-1至9-3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 66 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（67 ) 在三聚光氣1·〇4公多之-畜 於冰冷卻下加入仏乙氣_ 〇毫升之溶液中’ U毫升之二氣，燒!。二刪159公克及三乙胺 在其中，於冰冷=之二液’並將其擾拌15分鐘。 1〇〇八^_ 下添加4_第三丁氧羰胺基六氫吡啶 1〇0么克及二乙胺〇·77毫升之二氯甲貌1〇毫升之溶液， 然後於室溫攪拌整夜。將 將反應液加至冰水中，然後用氯仿 萃。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，及用硫㈣㈣後， 減麗德去溶媒。殘餘物藉切凝谬快速管柱層析（溶媒：乙 酸乙醋:己燒=4:1)而精製’得到4_第三丁氧幾胺基停 乙氧幾基小六氫哦哄基）幾基六氫哦咬0.94公克。 線 〃將該化合物〇·60公克溶於二氣甲燒6毫升中，加入三 氣乙酸2毫升並於室溫授拌3小時。將溶媒減壓館去殘 餘物藉由ΝΗ矽凝膠快速管柱層析（溶媒：氣仿_甲醇= 100· 1)而精製’得到4_胺基小(4_乙氧幾基]六氮啦哄基） 羰基六氫吡啶（表10之參考例9·1)〇 42公克。 又，使用4-第三丁氧羰胺基六氫吡啶及對應原料化合 物，以與上述同樣之方式處理，得到表1〇之參考例9·2至 9-3之化合物。 參考例9-4至9-5 (1)在氫氧化鉀水溶液（4 g ΚΟΗ/10毫升水）及乙醚27 毫升之懸浮液中’於冰冷下滴入亞硝基甲基脲。滴加終 了後’分取反應液之乙醚層’加入氫氧化鉀，然後置於冰 箱3小時。在該重氮甲烷之乙醚溶液中，徐徐加入反式- 4-(苄氧羰胺基)環己烷羧酸氣化物（參考例心35(0得到之 313093 67 本紙張尺度適用> 國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" 1290919 Α7 Β7 五、發明說明（68 ) 化合物）2·00公克，然後於室溫攪拌2小時。濾取析出之結 晶，籍由乙醚洗淨，得到Ν-Τ氧羰基-反式-4-(重氮乙醯基） 環己胺1·63公克。 (2) 在上述（1)得到之化合物800毫克懸浮於二氧陸圓8 毫升之懸浮液中，加入嗎琳及硝酸銀之水溶液（1〇〇毫克η 毫升），於室溫攪拌1小時，繼而於6〇°C攪拌30分鐘。使 反應液返回室溫後，加入水，並用乙酸乙酯萃取。將萃取 液用水及飽和食鹽水依次洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減 壓濃縮。將得到之殘餘物懸浮於乙醚中，然後濾取析出之 沉殿’得到N-苄氧羰基-反式-4-(嗎啉羰甲基）環己胺741 毫克。 將該化合物（350毫克）及10%鈀/碳70毫克懸浮於甲醇 4毫升之懸浮液於氳蒙氣下，於室溫及常壓攪拌3小時。 濾去觸媒，將濾液濃縮，得到反式-4-(嗎琳羰甲基）環己胺 (表10之參考例9·4)。 (3) 在上述（1)得到之化合物ΐ·〇〇公克之二氣甲烷10毫 升之溶液中，於冰冷下加入1Ν鹽酸乙醚溶液10毫升，然 後於室溫擾摔4小時。在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶 液，然後用氣仿萃取。將萃取液用飽和食鹽水洗淨，用無 水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得到Ν-〒氧魏基_反式_4-(氣 乙醯基）環己胺。 將該化合物（400毫克），嗎啉1.12公克及二氣甲烷6 毫升之混合溶液於室溫攪拌一夜。在反應液中加入水並用 氯仿萃取。萃取液依序用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 68 313093 A7 1290919 ____— B7__ 五、發明說明（69 ) 酸鈉乾燥後’減壓濃縮。將得到之殘餘物懸浮於乙_中， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾取析出之沉澱’得到N-苄氡羰基-反式_4-(嗎啉甲基羰基） 環己胺417毫克。 將該化合物及10%銳/碳72毫克懸浮於甲醇4毫升之 懸浮液於氳蒙氣下，於室溫及常壓攪拌1小時。濾去觸媒， 將濾液濃縮，得到-反式·4-(嗎啉甲基羰基）環己胺（表1〇之 參考例9-5)。 參考例9-6至9-7 依照文獻（Johnston et al·，j· Med· chem，1971 年，第 14卷，第600至614頁）記載之方法，合成反式一胺基環 己烷羧酸乙酯·鹽酸鹽（參考例9-6)及順式-4-胺基環己烷 羧酸乙酯·鹽酸鹽（參考例9-7)。 參考例9-8至9-12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在反式-4-(第三丁氧羰胺基）環己醇1 〇公克及〒基溴 化物873毫克之四氫呋喃6毫升之溶液中，徐徐加入60% 氫化鈉204毫克，並進而加入二甲基亞楓〇 5毫升後，於 7 〇 °C授拌2小時。將反應混合物注入水中，並用氯仿萃取。 將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後， 減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠管柱層析（溶媒：己烷_ 乙酸乙酯（4 : 1))精製，將得到之粉末結晶懸浮於乙酸乙酯 -己烧混合溶液中並濾取之而得到反式-1 _第三丁氧幾胺基一 4-(T氧基）環己烧。 在該化合物之乙醇懸浮液中加入2Ν鹽酸-二氧陸圜溶 液，於室溫攪拌Ϊ8小時並脫保護而得到反式苄氧基） 69 313093 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ' " " A7 1290919 五、發明說明（7〇 ) 環己胺·鹽酸鹽（參考例9_8)。 又，使用對應原料化合物，以與上述同樣之方式得 到表10之參考例9-9至9-12之化合物。 參考例m 將N-第三丁氧羰基-反式-4-(2-丙烯基氧基)環己胺 (參考例9-n之化合物）204毫克溶於甲醇1〇毫升中。加入 10%鈀/碳44毫克’於常壓之氫蒙氣下’於室溫攪拌2曰。 濾去觸媒後，餾去溶媒，在殘餘物中加入10%氫氧化鈉水 溶液’用氣仿萃取’及用無水硫咖乾燥後，減壓館去溶 媒，得到反式-4-(丙氧基）環己胺（表10之參考例913 2 毫克。 參考例9_14至9_29 (1) 將硼氫化鈉9·33公克懸浮於四氳呋喃200毫升 中，於冰冷下在其中加入三氟化硼二乙基錯合物。於冰冷 下將其攪拌30分鐘後，於冰冷下添加反式_4_(第三丁氧羰 胺基）環己烷羧酸40公克之四氫呋喃15〇毫升之溶液。於 至恤攪摔4小時後，將反應液加至冰纟中，並用&仿萃取。 將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥 後’減壓餾去溶媒。殘餘物從乙酸乙酯_己烷中再結晶，得 到N第一丁氧羰基_反式_4_(羥甲基）環己胺μ公克。 (2) 使用上述（1)得到之化合物及對應原料化合物，以與 參考例9-8同樣之方式，得到表1〇之參考例914至9, 之化合物。 I 考例 9_30 g 〇 n 313093 I n n ϋ n ϋ n ϋ n n · n ϋ n n n I n 一-0, · n l f n ϋ ϋ I I _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^尺度適用中 1290919 A7 B7 五、發明說明（71 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 在反式-4-(第三丁氧羰胺基）環己醇5.00公克之二 氣甲烷懸浮液中，於0°C添加三乙胺4.86毫升及甲磺醯氣 3·〇9公克並攪拌1〇分鐘。在反應液中添加水及用乙酸乙 酯萃取。將萃取液用水，飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽 水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘餘 物懸浮於乙酸乙酯-異丙醚混合溶媒中，藉由濾取而得到反 式-4-第三丁氧羰胺基環己基甲磺酸酯6.19公克。 (2) 在2·硫醇基吡啶-5-甲腈之二甲基甲醯胺10毫升之 溶液中，於冰冷卻下添加60%氫化鈉0.818公克，並於室 溫攪拌1小時。在其中加入上述（1)得到之化合物2.00公 克，於室溫攪拌整夜後於8(TC攪拌8小時，放冷使回到室 溫。在反應液中加入水及乙酸乙酯，分離有機層，將萃取 液用氫氧化鈉水溶液，水及飽和食鹽水依次洗淨及用無水 硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘餘物用矽凝膠快逮管 柱層析（溶媒··乙酸乙酯-己烷（1 : 6))精製，得到順式_1ιβ第 三丁氧羰胺基_4-(5_氰基-2-吡啶硫基）環己烷〇·977公克。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將該化合物0.977公克溶於氣仿，加入4Ν-鹽酸二氧 陸圜溶液4毫升，並於室溫攪拌4小時。在反應液中加入 少量甲醇使目的物結晶化後，將溶媒濃縮至乾固。將殘餘 物懸浮於甲醇··二異丙醚之混合溶媒中，藉由濾取，得到 順式-4-(5-氰基-2-喵啶硫基）環己胺（表10之參考例9 30)0.787 公克。 又，使用對應原料化合物，以與上述同樣之方式得到 表10之參考例9-31至9-33之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（72 ) 參考例10-1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 在將5_硝基異D引卩朵啉42.8公克加至碳酸钟水溶液 (碳酸鉀10 8公克，水2 0 0毫升）而得之懸浮液中，於q t經 1小時滴加氣乙醯氣化物3 1 ·2毫升之乙酸乙酯200毫升之 溶液。於Ot再攪拌45分鐘後，濾取析出物。將得到之固 體在乙酸乙酯中進行活性碳處理後，藉由再結晶，得到2_ 氯乙醯基-5-硝基異吲哚琳。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (2) 將含上述（1)中得到之化合物1 21公克，N-第三丁 氧羰基_反式-1，4-環己烷二胺1·〇7公克及碳酸鉀1 39公克 之Ν，Ν·二甲基甲醯胺1〇毫升於室溫攪拌2〇小時。將反應 液注入水中及濾取析出之固體，水洗及乾燥後，用石夕凝膠 管柱層析（溶媒··氯仿·甲醇=98 : 2至95 : 5)而精製，得到 Ν-第三丁氧羰基-反式-4-[(5-硝基-2-異吲哚啉基)羰甲胺基] 環己胺。將該化合物284毫克溶於三氟乙酸3毫升以及於 至値攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用1〇%氫氧 化鈉調成鹼性後，用氣仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉乾 燥及減壓濃縮，得到反式-4-[(5-硝基_2_異吲哚啉基）羰甲胺 基]環己胺（表11之參考例1(M)。 參考例10-2至10-13 將N-第三丁氧羰基-反式_14_環己烷二胺ι公克，％ 哦賴酸632毫克，！·乙基·3-(3_二甲胺丙基）碳化二亞胺 ΐ·〇7公克及1-羥基苯并三唑757毫克之ν ν•二甲基甲醯胺 !〇毫升之溶液於室溫攪拌24小時。在反應混合物中加入 飽和碳酸氫納水溶液及用乙酸乙料取mw 72 313093 1290919 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（73 ) 食鹽水洗淨及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。將殘 餘物用乙醚洗淨，得到N-第三丁氧羰基-反式-4_(3_π比咬幾 胺基）環己胺。將該化合物1·27公克及15%鹽酸-乙醇溶液 13亳升之混合物於50°C攪拌2小時。冷卻後，濾出析出物， 用乙醚洗淨，得到反式-4-(3-吡啶羰胺基）環己胺· 2鹽酸 鹽（表11之參考例10-2)1.12公克。 又，使用對應原料化合物，以同樣之方式得到表i i 之參考例10-3至10-4之化合物。 又，使用t-或c-4-第三丁氧羰胺基_4_甲基_Γ_1β環己胺 (參考例6-1(5)或（6)之化合物）及對應原料化合物，以同樣 之方式，得到表11之參考例10-5至10-10之化合物（生成 之鹽酸鹽可用碳酸鉀水溶液處理，而做成游離體）。 再者，使用t·或c-4-第三丁氧羰胺基-4-羥甲基，卜^環 己胺（參考例6-2)及對應原料化合物，以同樣之方式，得到 表11之參考例10-11至10-13之化合物（生成之鹽酸鹽可 用碳酸鉀水溶液處理，而做成游離體）。 參考例10-14至1(M7 (1)在4-(第三丁氧羰胺基）環己酮16·93公克及N_甲基 T胺10·55毫升之二氣甲烷160毫升之溶液中，於冰冷卻 下加入三乙醯氧基硼氫化鈉19.08公克並於室溫擾摔14小 時。將反應液用碳酸氫納水溶液稀釋，及用乙酸乙醋萃取。 將萃取液用水及飽和食鹽水洗淨及用無水硫酸納乾燥後， 減壓餾去溶媒。將得到之殘餘物懸浮於己烷中並滤取之。 將該母液濃縮。殘餘物用NH-矽凝膠層析（溶媒:己烷-乙 73 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 313093 1290919 A7 __ B7 五、發明說明（74 ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 酸乙酯（97:3至83 : 17))而精製，然後藉由將殘餘物懸浮於 己烷中及濾取之，以及與先前濾取者合併，得到N、苄基 第三丁氧羰基π，-甲基-反式-1，4-環己烷二胺13.55公 克。 將該化合物13.53公克及氫氧化鈀-羰2· 00公克懸浮於 甲醇之懸浮液，在常壓及室溫下進行接觸氫化5小時。濾 去觸媒及將濾液減壓濃縮，得到N-第三丁氧羰基-N5-甲基 -反式-1，4-環己烷二胺9.93公克。 (2)將上述（1)得到之化合物500毫克，2-吡哄羧酸326 笔克’卜經基苯弁三嗤355毫克，0-苯弁三嗤_1_基_ N，N，N’，N、四甲基脲鎗六氟磷酸鹽997毫克，N-甲基嗎啉 578微升及二甲基甲醯胺11毫升之混合物於室溫攪拌 14小時。在反應液中加入水，繼而加入飽和碳酸氫鈉水溶 液’然後用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶 液’水及飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去 溶媒。 將得到之殘餘物懸浮於二異丙醚，藉由濾取而得]S[- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 第三丁氧羰基_N，_甲基_Ν，·（2·吡畊羰基）-反式-1,4-環己烷 二胺。 接下來’將該化合物420毫克溶於二氧陸圜6毫升中， 添加4Ν鹽酸-二氧陸圜5毫升並於室溫攪拌1 5小時。將 反應液用乙醚稀釋，濾取析出之沉澱，藉由乙醚洗淨而得 到粉末。將所得粉末溶於水之水溶液用碳酸鉀飽和及用氣 仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 74 313093 1290919 A7 ^ B7 五、發明說明（75 ) 得到甲基-N-(2-吡哄羰基）-反式-L4-環己烷二胺（表11 之參考例10-14)。 又’使用在（1)中得到之化合物及對應原料化合物（羧 酸化合物），以與上述同樣之方式得到表η之參考例1〇_15 至10-17之化合物。 參考例 10_18 $ 10-90 在Ν-第三丁氧羰基-ν'甲基-反式-ΐ，4-環己烷二胺（參 考例10-14之（1))500毫克及三乙胺763微升之二氣甲烷溶 液中’添加甲續醯氣化物254微升，以及於室溫攪拌14 小時。在反應液中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，然後用 乙酸乙酿萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液，水及飽 和食鹽水洗淨，及用無水硫酸鈉乾燥後，減壓館去溶媒。 將得到之殘餘物懸浮於二異丙醚，藉由濾取而得第三丁 氧It基-N、甲基-N，·甲磺醯基反式-14-環己烷二胺。繼 而’將該化合物用鹽酸處理，得到N•甲基-N_ f磺醯基_反 式_1，仁環己烷二胺（表u之參考例1(>-18)。 又’使用對應原料化合物（氣化物），以與上述同樣之 方式’得到表11之參考例10-19至1〇_2〇之化合物。 在以下之表1至表11中，係示上述實施例及參考例之 化合物之化學構造式及物性值等（表中，「Me」表示甲基， 又表中MS.APCI(m/z)表示質量分析值（大氣壓化學離子化 質譜））。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I H 1 n n I n J,J n n ϋ n n 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 75 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（76 ) 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1 一t 〇 N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):315 [M+H]+ 1-2 Br〇 N H 2HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z) :499 [M+H]+ 1 -3 CI^V N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :349 [M+H]+ 1 -4 OaN-/ ^— ^=N N H 2HGI 淡黄色粉末 MS-APCI(m/z}:359 [M+H]+ 1-5 NC^~^— \=N N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):339 [M+H]+ 1-6 N02 (y N H 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z):359 [M+H]+ 1 一7 CN N H 2HCI ii色扮末 MS-APCI(m/z):339 [M+H]+ 卜8 nc/V N Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):353 [M+H]+ 1-9 〇2n^\— N Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z):373 [M+H]+ 1·10 ^CN 〇- \=N N Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):353 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 76 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（77 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 (續) r2-x- -ί NC〆 實施例 編號 R2—X- Β R1 鹽 物性値等 1-11 no2 (> Ν Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCt(m/z) :329 [M+H]+ 1-12 Ο Ν Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :329 [M+H]+ 1 -13 ^=Ν Ν Me 2HCI 無色粉末 MS*APCKm/z) :407, 409 [M+H]+ 1-14 〇 Ν Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z) :329 [M+H> 1-15 ο2ν-/~\— \=Ν Ν CH20Me 2HCI 黄色粉末 MS.APCI(m/z): 403[，H]+ 1-16 NC/\_ \=Ν Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 383[M+H]+ t—17 ^_^νο2 (S- ^=Ν Ν CH20Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z): 403[M+H]+ 1-18 ,_^CN ο- Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 383[M+H]+ 1-19 CV Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 359[Μ+Η]+ 1-20 Ν CH20Me 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z): 359[M+H]+ 1 - 21 Ν—Ν Ν CH20Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :393 [M+H]+ .—---------imf--------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 77 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（78 ) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2— NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-22 N—N N CH2OMe 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z) :359 [M+H]十 1 一 23 Ν〇/>~ \=N N CH2OH 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 369[M+H]+ 1 一24 CV N ch2oh 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 345[M+H]+ 1-25 cv N ch2oh 2HCI 黄色粉末 MS-APCI(m/z): 345[M+H]+ 1 - 26 \=N N ch2oh 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z) :389 [M+H]+ 1 - 27 _^CN N ch2oh 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :369 [M+H]+ 1-28 ^no2 (V- \=N N ch2oh 2HCI 黄色粉末 MS-APCKm/z): 389 [M+H]+ 卜29 o [ΓγΛίΐ"·· O CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z}:381 [M+H]+ 1-30 OdN·"·. CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 367 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 78 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（79 ) 表〗（績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^ 編號 R2—X- B R1 鹽 物性値等 1 - 31 N〇2 0 o CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):426 [M+H]+ 1-32 CH3 o 0 CH H HCi 無色粉末 MS-APCI(m/z):395 [M+H]+ 1-33 ¢4K"· o CH H 2HCI 無色粉末 MS-APC!(m/z):382 [M+H]+ 1-34 o o CH H HCi 無色粉末 MS-APCi(m/z):333 [M+H]+ 1 - 35 η P 0 CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):444 [M+H]+ 1-36 a°r^, CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):4S2 [M+H]+ 1-37 Η3〇-°γΝγΛ 8 ο CH H HCi 無色粉末 MS-APCKm/z) :406 [_> 1-38 Hi(vVv^ O CH H HCI 無色粉末 MS-APCl(m/z):439 [M+H]+ 1-39 GnA〇^· o CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 478 [M+H]+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線j 79 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1 - 40 0 CH H HCI 無色粉末 MS*APCI(m/z) :492 [M+H> 1-41 h2n V-N NC—^… \=N CH H 2HC1 無色粉末 MS-APCI(m/z) :354 [M+H]+ 1-42 H3<Vn V=N H3C CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :342 [M+H]+ 1-43 …ln*·· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 305[M+H] 1-44 r^\ O NNi- \^f CH H 2HGI 無色粉末 MS-APCKm/z): 321 [_] 1-45 〇〇·"· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 353[M+H] 1-46 00 CH H 2HC! 精製粉末 MS-APCI(m/z): 370[M+H]+ 1-47 CH H HCI 精製粉末 MS-APC!(m/z): 353[M+H]+ t-48 rVN 》"》*·· ^=N CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 364[M+H]+ 1-49 CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 380[M+H> <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------率 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 80 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（81 ) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-50 (Xn""· Ο CH CH2OH HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z): 411[M+H]+ t-51 CH Me 2HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z}:319 [M+H]+ ί-52 m:八， Η CH Me 2HCI 箱製粉末 MS-APCI(m/z) :304 1-53 H3C-V\ CH Me 2HCI 箱製粉末 MS-APC!(m/2):381 1-54 h3cn /Nl".· H3C CH Me 2HCI 精製粉末· MS-APCI(m/z):293 I-55 ch3 h3c 人 g、、、· CH Me 2HC1 精製粉末 MS-APCI(m/z):307 t -56 ch3 CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):321 t-57 CM·， ch3 CH Me 3HCI 無色粉末 MS-APCf(m/z) :384 [M+H]+ 卜58 h3c^〇AnwNV 0 N H HCi 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :421 1-59 /^\ °wNr 0 N H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):350 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 81 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（82 ) 表1 (績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-60 h3c、 N H HCI 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :308 1-6t CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 363[M+H] 1-62 Ον ο CH H 2HCi 無色粉末 MS-APCI(m/z): 363[M+H] 1-63 H3C^〇y， ο CH H HCI 無色粉末 MS-APClCm/z) :308 [M+H]+ 1-64 Ο CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 308[M+H> 1-65 cr， CH H HCi 精製粉末 MS-APCKm/z) :342 1-66 H3C、〇\\>、· CH H HCI 精製粉末 MS-APCKm/z) :266 卜67 h3cx^ovnv% CH H HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):280 1-68 CH H HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 292 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 82 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（83 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 (續) R1 NC^~ mm 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-69 CH H HCl 精製粉末 MS-APCI(m/z):3tO 1-70 H3C^/v〇、、、c GH H HCi 精製粉末 MS-APCl(m/z):294 1-71 〇c：r CH H 2HCI 無色精製粉末 MS-APa(m/z):388 1-72 CH H 2HCI 無色精製粉末 MS*APCI(m/z):388 1-73 ocr CH H 2HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):368 1 一 74 JCX、、、'、.. CH H 2HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):368 1-75 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):4t2 1-76 (广、， CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):344 1-77 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCl(m/z):378 1-78 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):385 1-79 CN H3C/〇N|^^0、〆 CH H HCI 無色箱製粉末 MS-APC!(m/z):397 1-80 CN CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z):401 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 83 313093 1290919 A7 B7 84 五、發明說明（ ） 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^~ mm 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-81 CN CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCi(m/2):38t 1-82 CN (y、， CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :367 1-83 CH H HCI 無色涵粉末 MS-APCI(m/z) :367 1-84 N〇2 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCKm/z) :387 ί-85 CH H HCI 無色精製粉末 MS-APCI(m/z) :387 1-86 CH H HCt 無色精製粉末 MS-APCt(m/z) :423 1-87 02N^^—s’ CH H HCI 淡黄色粉末 MS-APCI(m/z) :390 [M+H]+ 1-88 F/〇s- F CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :413 [M+H]+ 1-89 NC— CH H HCf 無色粉末 MS-APCI(m/z) :370 [M+H]+ 1-90 Cl- CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :378 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） «4 313U93 1290919 A7 B7 五、發明說明（％ ) 表1 (績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R1 NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-91 产CN Oirr 〇 CH H 2HCI 精製粉末 MS.APCKm/z) :387 [M+H]+ 1 - 92 〇2N€CVr· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 455[M+H]+ 1-93 H3C、〇A〇 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):4t4 [M+H]+ 1-94 \=N H CH Me 2HC! 無色粉末 MS-APCKm/z): 370[M+H]+ ^ 1-95 〇Λ、、、*. H CH Me 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 370[M+H]+ 1-96 αν CH Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 37t[M+H]+ 1-97 CH Me 2HCI 無色粉末 MS*APCI(m/z): 370[M+H]+ 1-98 H CH Me 2HCI 無^粉末 MS-APCKm/z): 370[M+H> 1-99 CH Me 2HCI 無色_末 MS-APCi(m/z): 371[M+H]+ -I hi — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 85 313093 A7 1290919 B7 五、發明說明（86 ) 表1 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R1 NC^ 實施例 編號 R2—X- B R1 鹽 物性値等 1-100 OV CH CH2OH 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 386EM+H3+ 1H01 CH ch2oh HCI 無色粉末 MS-APCi(m/z): 387[M+H]+ 1-102 。/>v CH ch2oh HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 420[M+H]+ 1-103 ον ch3 CH H 2HCI 箱製粉末 MS-APCKm/z): 371 [M+H]+ 1 一104 CHf· ch3 CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z): 370 EM+H> 1H05 oV ch3 CH H 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):370 [Μ+Η]+ 1-106 λ^( ch3 CH H 2HCI 未精製粉末 MS-APCKm/z) :406 [M+H]+ 1-107 0^NV ch3 CH H HCf 精製粉末 MS-APCI(m/z):378 [_]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 86 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（87 ) 表1 (續) R1 R2 -X- NC^^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 1-108 〇 H3C—卜 N、、、’ 11 1 o ch3 CH H HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :343 [M+H]+ 1-餅 CH H HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z):419 [M+H]+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 87 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（88 ) 表2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 R2-X— NC^ 實施例 編號 R31—X- Β R1 鹽 物性値等 2-1 Γ~\ 〇ν Ν_ \^f CH Μβ 2HCI 精製粉末 MS-APC!(m/z) :335 2-2 Γ~\ 〇 ΝΗ»"··· CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z) :3.35 2-3 h3c Λ—Ν ΝΙΝ«* β CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :376 2-4 H3C^ /-\ V-N Ν"··· Γ ^ CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :390 2-5 ch3 H3cH： /-χ CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCI(m/z) :404 2-6 ΗϊΚ- H3C —广*“ CH Me 2HC! 精製粉末 MS-APCI(m/z):418 2-7 CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCKm/z) :402 2-8 Cl/-λ *Ν 卿·· Ο Ν’ CH Me 2HC! 精製粉末 MS-APCI(m/z):444 2-9 CH Me 2HCI 精製粉末 MS-APCi(m/z):410 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 88 313093 1290919 A7 _B7 五、發明說明（89 ) 表3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 89 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（90 ) 表4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^~ 實施例 編號 r2-x- Β R1 鹽 物性値等 4-1 0 Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):370 [Μ+Η]+ 4-2 aV Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):356 [M+H]+ 4-3 Η H3C Ο Ν Η HCI 無色粉末 MS-APC!(m/z):336 [M+H]+ 4一4 ο 0 Ν Η HCI 無色粉末 MS.APC 丨(m/z):337 [M+H]+ ♦ 4-5 HOr^v ο ο Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):351 [M+H]+ 4-6 ΟΗ3Ογ- Ο Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):295 [M+H]+ 4-7 a°r Ν Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):357 [M+H]. 4-8 h3c-^^|— Ν Η HCI 無色粉末 MS · APCKm/z) : 391 [M+H]+ 4一9 η H3C-fr 0 Ν Η HCI 無色結晶 融點务98°C 4-10 〇Μ- Ν Η HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z):403 [M+H]+ --ϋ ϋ i— l·— I 1.1 n ϋ ϋ 1 n ϋ · I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） 90 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（9I ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表4 (績) R1 R2 -X-~ NC^ 實施例 振號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 4-11 CXV 0 N H 鲁 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):392 [M+H> 4-12 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):341 [M+H]+ 4-13 ^-Qri 0 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):4t9 [M+H]+ 4-14 N H 游離 體 磊色結晶 融點:135-140¾ MS-APCKm/z) :420 [M+H]+ 4-15 N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):342 [M+HJ+ 4-16 Of N H HCI ϋ色粉末 MS-APCI(m/z):347 [Μ十Η]十 4-17 CHsO^Y 0 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):309 [M+H]+ 4-18 0 N H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):307 [M+H]+ 4-19 CN^v O N H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):378 [M+H]+ ..—l·------------------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 91 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（92 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 表5 R1 R2-X— NC^ 實施例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 5-1 θ^Ν 叉 N、、、· Η Η CH H HC! 無色粉末 MS-APC!(m/z):370 [M+H]+ 5-2 Αν CH H HCI 無色粉末 MS*APCI(m/2):395 [M+H]+ 5-3 0 HsC〜rV CH H HCl 無色粉末 MS-APCI(m/z):350 [M+H]+ 5-4 ο Ο CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(in/2):(ESi) 351 [M+H] 5-5 0 0 CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z):(ESI) 363 [M-H] 5-6 ο CH3O^Nx%% CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):309 [M+H]+ 5-7 CX。〜· CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):37t [Μ+Η]+ 5-8 CX 人、、、. έΗ3 Η CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):384 [M+H]+ 5-9 h3c ο h3c - CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):322 [M+H]+ 5-10 o^r CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):364 [M+H]+ ,i mm (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 92 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（93 ) 表5 (績) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^ 實施_ 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 5-11 CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z):405 [M+H]+ 5-12 0 H3C—卜 N\、、'· CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z>:329 [M+H]+ 5-13 qV CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCl(m/2):356 [M+H]+ 5-14 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 356[M+H]+ 5-15 Br)—, 〇 的、. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :434, 436[M+H]+ 5H6 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 390[M+H]+ 5-17 邮O\、'. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 371[M+H]+ 5H8 CIV CH H HCI 淡黄色粉末 MS-APCI(m/z):357 [M;H]+ 5-19 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 406[M+H]+ 5-20 妙. CH H HCI 褐色粉末 MS-APCI(m/z): 376[M+H]+ L---------mm (清先閱璜背面之注意事項再填寫本頁)
訂---------線I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 93 313093 1290919 A7 B7五、發明說明（94 ) 表5 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 NC^ 實施例 編號 R2-X— B R1 鹽 物性値等 5-21 0 h3c^^yAn、、'， N—N、 Η CH3 CH H HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 401[M+H]+ 5-22 H3CyvV 〇 -Ν Η CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):360 [M+H]. 5-23 ch3 0 ch3 CH H HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z): 4t5[M+H]+ 5-24 CH H HCI 無色粉末 MS-APCKin/z): 319[M+H> 5-25 Ο^γ. CH H HCI 無色粉末 MS*APCI(m/z): 437[M+H]+ 5-26 〇Jy、· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):370 [M+H]+ 5 - 27 O Jy. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):376 [M+H]+ 5-28 cQn^^Y、· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):392 [M+H]+ 5 - 29 O^V CH H HCI 無色粉末 MS.APC 丨（m/z):385 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 94 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表5 (續） R1 R2-X—~ NC^ 實施例 編號 R2—X— Β R1 鹽 物性値等 5-30 CH Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z):293 [M+H]+ 5-31 〇γ8、、、、， CH Η 2HCI 脑不定形物 MS-APCKm/z): 370[M+H> 5-32 CH Η 2HCI 糖不定形物 MS-APCI(m/z): 370[M.H]. 5-33 s-ch3 ο/、，· CH Η 2HCI 繼不定形物 MS-APCI(m/z): 416[Μ+Η> 5-34 CH Η HCI 糖不定雜 MS-APCI(m/z): 37t[M+H]+ 5 - 35 ο/、、、'、，· CH Η HCI 繼不定形物 MS-APCi(m/z): 387[Μ+Η> 5-36 ον-. CH Η HCI 不定形物 MS-APCI(m/z): 385[M+H]+ 5-37 Cn. CH Η HCI 無色粉末 MS-APCI(m/r): 421[M+H]+ 5-38 CH Η 2HCI 魅不定形物 MS-APCI(m/z): 387[M+H]+ 5-39 Ν〇^"νΊ、， CH Η 2HCI 髓不定形物 MS-APCI(m/z); 367[M+H]+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 95 313093 !卜--------M (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 1290919 A7 B7 五、發明說明（96 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印劍衣 表6 R1 實施例 耩號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 6H CH H 2HCI 無色粉末 MS-APGI(m/z):377 [Μ+Η]+ 6-2 H3C〇· OH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :389 [M+H]+ 6-3 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :343 [M+H]十 6—4 CVfi- CH H 2HCI 淡黄色粉末 MS-APCKm/z) :387 [M+H]+ 二------------------^---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 96 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（97 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印剩衣 表7 R1 R2-X-八 S NC^ 實施例 編號 R2—X— Β R1 鹽 物性値等 7-1 〇 Ν Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): 333[M 十 Η]十 7 -2 〇2n-^V- Ν Η 2HCI 淡黄色粉末 MS-APCKm/z): 377[M^H]+ 7-3 Nc^jV~ Ν Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z): a57[M+H> 7-4 Ν Η 2HC1 無色粉末 MS- APCKm/z) :411 (M+H)+ 7-5 ^=Ν Ν Η 2HC1 無色粉末 MS-APCKm/z) :367 (M+H)+ 7-6 NC \ ^=Ν Ν Me 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :371 [M+H]+ 7-7 CV Ν Me 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :347 [M+H]+ 7 -8 αν CH Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :374 [M+H]+ 7-9 ον CH Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :374 [M+H]+ 7·10 CH Η 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :394 [M+H]+ '__l·,_________— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 97 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（98 ) 表8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 〇 R2-X— NC^ 實施例 編號 Ra-X- B R1 鹽 物性値等 8-t \=N CH H 2HCI 淡黄色粉末 MS-APCKm/z) :405 [M+H]+ 8-2 nch〇^ 异、<· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :385 [M+H]+ 8-3 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APC!(m/z) :439 [M+H]+ 8-4 cH〇^、、、'、·. CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCKm/z) :395 [M+H]+ 8-5 CH H 游離 體 無色粉末 MS-APCKm/z) :407 [M+H> 8-6 0^、、， CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :361 [M+H]+ 8-7 CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/z) :388 [M+H]+ 8-8 Oi^- CH H 2HCI 無色粉末 MS-APGKm/z) :388 [Μ+Η]+ /__l·.---------Aw (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 98 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（99 ) 表9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2-X-B^ y^NH2 參考例 編號 R2—X- B R1 鹽 物性値等 7-1 (V \=N N H 游離 體 無色結晶 融點:76-79°C 7-2 〇2N— N H 2HCI 無色結晶 融點:251-256^ 7-3 NC— N H 游離 體 無色結晶 融點:68-71 °C 7-4 N H 游離 體 無色結晶 融點:113H150C 7-5 α-Γ>- ^=N N H 游離 體 無色結晶 融點:54-56°C 7-6 N〇i ^=N N H 游離 體 黄色油狀 MS-APCKm/z) :223 [M+H]+ 7-7 /CN C>- ^=N N H 游離 體 無色油狀 MS-APCKm/z):203 [M+H]+ rll·.--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 99 313093 A7 1290919 B7_ 五、發明說明（1⑻） 表9 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印刺衣 r2-x-b^ nh2 參考例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 8-1 〇 N Me 游難 體 無色液體 MS-APCI (m/z):193 [M+H]+ 8-2 NC— N Me 游離 體 無色粉末 MS-APCKm/z) :217 [Μ+Η]+ 8-3 〇2nhC^~ N Me 游離 體 黄色粉末 MS-APCKm/z):237 [M+H]+ 8-4 _^CN (5- N Me 游離 體 無色液體 MS-APCKm/z):217 [M+H> 8-5 no2 (> ^=N N Me 游離 體 黄色粉末 MS-APCf(m/z):237 [W+H]+ 8-6 B^V ^=N N Me 獅 體 無色粉末 MS-APCI(m/z) :271,273 [M+H]+ 8-7 〇 \=N N Me 游離 體 無色粉耒 MS-APCKm/z) :193 [M+H]+ 8-8 03N-Q-. H CH2OMe 游離 體 黄色粉末 MS-APCKm/z): 267[M+H> 8-9 NC—— N CH2OMe 游離 體 無色粉末 MS-APCKm/z): 247[M+H]+ 8-10 严 〇- ^=Ν N CH2OMe 游離 體 黄色液體 MS-APCKm/z): 267[M+H]+ 8-11 o1 ^=N N CH2OMe 游離 體 無色液體 MS-APCKm/z): 247[Μ+Η> (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 100 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（101 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 (續) 歸例 編號 r2-x- B R1 鹽 物性値等 8-12 厂气 N CH2OMe 游離 無色液體 fy- 體 MS-APCKm/z): 223[M+H]+ 8-13 N CH2OMe 游離 無色液體 體 MS-APCKm/z): 223[M+H> 8-14 rv N-N N CH2OMe 游離 無色粉末 體 MS-APCKm/z): 223[M+H> 8-15 N一N N CHzOMe 游離 無色粉末 Cl—^ J~ 體 MS-APCI(m/z) :257 [Μ十Η]十 8-16 /r-N N CH2OH 游離 黄色粉末 體 MS-APCI(m/z):235 [M+H]+ 8-17 N ch2oh 游離 無色油狀物 體 MS-APCI(m/z):233 [Μ 十 Η]. 8-18 n〇2 N ch2oh 游離 黄色油狀物 〇- ^=N 體 MS-APCI(m/z):253 [M+H]+ 8-19 N ch2oh 游離 無色粉末 體 MS-APCKm/z): 233[M+H]+ 8-20 N ch2oh 游離 無色粉末 (y- 體 MS-APCKm/z): ^=N 209[M+H]+ 8-21 N—\ N ch2oh 游離 無色粉末 < V- 體 MS-APCKm/z): ^=N 209[M+H]-h 8-22 (¾M". \〇 CH ch2oh HCI 無色固體 融點:265—267°C 8-23 〇im'· CH H HCI 無色固體 融點.·>30〇π MS-APCKm/z) :245 0 [M+H]十 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 101 313093 --— — cr — — — — — — — — --- (清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
· I I I 線- 1290919 A7 B7 五、發明說明（I® ) 表9 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 縛例 編號 R2—X— Β R1 鹽 物性値等 8-24 〇όΗ". CH H HCI 無色固體 MS-APCl(m/z):231 [M+H1+ 8-25 02N 0 0 CH H HCI 無色固體 MS-APCl(m/z):290 [M+H]+ 8-26 f3 〇 όφ·· Ο CH H HCI 無色固體 MS-APCKm/z) :259 [M+H]+ 8-27 〇φ· ο CH H 2HCI 無色固體 MS-APCl(m/2):246 [M+H]+ 8-28 Λ I Ν»»*·· Ο CH H HCI 無色固體 MS«APCKm/z):197 [M+H]+ 8-29 。Η €Η H HCI 無色固體 MS-APCI(m/z)*:3〇a [M+H]十 8-30 °^〇Ϋ^· CH H HCI 無色固體 MS-APCI(m/z):346 [M+H]+ 8-3t H3C-yV〇 η Νΐι*'· 0 4 ο CH H HCI —色固體 MS-APCI(m/2>:270 [M+H]+ 8 - 32 0 CH H HCI 無色固體 MS-APCKm/2>:303 {M+Hh 8-33 〇nAOcJn 〇 CH H HCI 無色固體 MS-APCI(m/2>:342 [M+H]+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 102 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（l〇3 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表9 (續) 參考例 編號 R2-X— B RT 鹽 物性値等 8-34 0 CH H HCI 無色固體 MS-APCI(m/2):356 [M+H]+ 8-35 HzN ncH^〉_·· ^=N CH H 游離 體 無色結晶 融點:181-184°C MS-APGI(m/z):2t8 [M+H]+ 8-36 HjC h3c CH H 游離 體 微褐色油狀物 MS-APCI(m/z):206 [Μ+Η]+ 8-37 CH H 2HCI 淡褐色結晶 融點）300¾ MS-APCI(m/z):169[M+H] 8-38 cTV· CH H 2HCI 無色粉末 MS-APCI(m/2):185[M+H] 8-39 〇〇!"··. CH H 2HCI 無色結晶 融點:>30(m MS-APCi(m/z) :217[M+H] 8-41 〇〇"，.· CH H 游離 體 黄色粉末 MS-APCI(m/z):234 [M+H]+ 8-42 oo"i·.· CH H 讎 體 無色粉末 MS-APCI(m/z): 217[M+H]+ 8-43 fVN \=N CH H 游離 體 無色粉末 MS-APCI(m/z): 228[M+H]+ 8-44 o1》 N CH H 讎 體 無色油狀物 MS-APCKm/ζ): 244[M+H> 8-45 CH Me 2HCI 無色榭脂狀 MS-APCI(m/z):183 [Μ 十 Η]. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線ΙΡΓ· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇χ 297公釐） 103 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（ 表9 (續) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參考例 編號 R2—X— B R1 鹽 物性値等 8- 46 ch3 CH Me 3HCI 無色樹脂狀 MS-APCI(m/z) :248 [M+H]+ 8-47 H3C (f v_/ CH Me 8-48 Η3〇-λ /-λ V—N f ^ CH Me 8-49 〇>ΊΝ〜 CH Me 8-50 h3c >-n (f ^ CH Me 8-51 CH Me 8-52 O v’ CH Me 8-53 CH Me 8-54 r^\ 〇 j^JvW- \f CH Me 2HCI 8-55 nc，"n， H CH Me 游離 體 油狀 8-56 HjC-O H3C-0〆 CH Me 游離 體 油狀 8-57 h3c N""· h3c CH Me 游離 體 粉末 MS-APCI(m/z):257 8-58 ch3 h3c 人 g’ CH Me 游離 體 精製粉末 MS-APCI(m/z):271 8-59 ch3 CH Me 游離 體 精製油狀 MS-APCI(m/z):285 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 104 313093 .•丨l·:---------嫌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1290919 A7 B7 五、發明說明（105 ) 表10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 r2-x-b^ ^^nh2 mm 編號 R2-X_ B R1 鹽 物性値等 9-1 HjC八。人N、 N H 游離 體 無色油狀物 MS-APCI (m/τ) :285 9-2 〇r 0 N H 游離 體 R33L 無色油狀物 MS-APCI (fli/z) :214 9-3 ch3 H3crN 丫" N H 游雞 體 無色油狀物 MS-APCi (m/z):172 9-4 CH H 游離 體 9-5 oOT CH H 游離 體 9-6 HaC^/O^ 0 CH H HCI 9-7 H3CSv/Os^ o CH H HCI 9-8 〇r， CH H 游離 體 油狀 MS - APCI (m/z) : 268 9-9 H3C、f CH H 游離 體 油狀 MS · APCI (m/z) : 130 M0 h3c 八 〇、'、'. CH H 游離 體 油狀 MS · APCI (fir/z) : 144 9-11 H2C^^0、'、， CH H 游離 體 油狀 MS · APCI On/z) : 156 __t ------------------^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1290919 B7 五、發明說明（l〇6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 0 (續) mm 編號 R2 — X — B R1 鹽 物性値等 M2 η3(Τ〇^^Τ· CH H 游離 體 油狀 MS-APCI (b/z) :174 9-13 H3Cx^^〇f CH H 游離 體 油狀 MS · APCI (b/z) : 158 9-14 a：r CH H 游離 體 黄色結晶 融點：89-90乞 MS · APCI (ffl/z) : 252 9-15 JX、、、'，· CH H 游離 體 淡黄色結晶 融點：133-13代 MS · APC! (β/ζ) : 252 9-16 or CH H 游離 體 無色結晶 融點：64-65^ MS · APC丨（》/z) : 232 9-17 JX、，· CH H 游離 體 無色結晶 融點：丨24-126t： MS · APCI (n/z) : 232 9-18 Kr0^ CH H 游離 體 黄色結晶 融點：46-49t： ♦ MS · APCI (ηι/ζ) : 276 9-19 (:广、，’ CH H 游離 體 無色結晶 融點：57-5rc MS · APCI (n/z) : 208 9-20 『N丫 0、、、'〆 ^人 CH H 游離 體 淡黄色油狀物 MS-APCI (m/z) :242 及 244 9- 21 F^^CN CH H 游離 體 淡黄色結矗 融點：115-116乞 MS · APCI (λ/ζ) ： 249 9-22 y^cN h3c-〇 CH H 游離 體 無色結晶 融點：111-112Χ： MS - APCI (n/z) : 261 9-23 y^CN Cl CH H 游離 體 無色結晶 融點：12卜122〇C MS-APCI (ni/z) :265 及 267 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 106 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（107 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
表1 〇 (續） 轉例 編號 R2-X- B RT 鹽 物性値等 9-24 CH H 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (m/z) :245 9-25 CC. CH H 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (iii/z) :231 9-26 CH H 游離 體 黄色油狀物 MS · APCI (m/z) : 231 3-27 a:r CH H 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (m/z) :251 9-28 CH H 游離 體 黄色結晶 融點:86-87¾ MS-APCI (m/z) :251 9， CH H 游離 體 無色結晶 融點：126-127C MS，APCI (m/z):286 及 288 9-30 CH H 游離 體 無色結晶 融點：325-32^C (分 解） 9-31 AN-fVs^ CH H HCI 黄色結晶 融點(分 解) 9-32 CH H HCI 黄色結晶 融點：292-294C 9-33 a-/Vsy ^=N CH H HCI 無色結晶 融點：239-24(TC -r — tl·--------纖 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 107 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（胃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表11 r2-x-b^ ^^nh2 mm 顧號 R2 — X — Β R1 鹽 物性値等 10-1 CH Η 游離 體 黄色油狀物 MS-APCI (m/z):319[M+Hl + 10-2 0"V CH Η 2HCI 無色結晶 融點：250-2531 10-3 CH Η 2HCI 無色結晶 融點：> 30(TC MS-APCI (m/z) :220 [M+H] + t〇-4 CH Η 2HCI 無色結晶 融黏：277-278¾ 10-5 ο·ν CH Me 游贐 體 無色液體 MS-APCKin/z): 235[M+H] + 10-6 αν CH Me 游離 體 無色結晶 融點：137-14(TC 10-7 αν CH Me 游離 體 無色結晶 融點：126-128乞 10-8 Η CH Me 游離 體 無色液體 MS-APCKm/ζϊ： 234[M+H] + 10-9 Η CH Me 游離 體 無色液體 MS-APCIOn/z): 234W+HH 10-10 αν CH Me 游離 體 無色結晶 融點：97-99C 10-11 〇V CH CH20H 2HCI 無色固體 MS-APCI (m/z) :250[M+H] + ----------罈丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 108 313093 1290919 A7 B7 五、發明說明（l〇9 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表1 1 (續) mm 編號 R2-X — B R1 鹽 物性値等 10-12 αν CH CH20H HCI 無色固體 MS* APCI (m/z): 251 _ + 10-13 CH ch2oh HCI 淡黄色粉末 MS-APCI (m/z): 284[Μ+Η] + 10-14 CH H 游離 體 無色結晶 融點：60-62^ 10-15 的: CH H 游離 體 無色結晶 融點： 73-75^ 10-16 ch3 CH H 游離 體 _色結晶 融點：82-83*C 10-17 N~/ ch3 CH H 游離 體 無色榭脂狀 MS · APCI (m/z) : 270 [M+H1 + 10-18 o h3c，K· 〇 ch3 CH H 游離 體 無色結晶 融點：72孩 10-19 CH H 游離 體 無色結晶 融點：91-94^ 10-20 ch3 CH H 游離 體 無色結晶 融點：97-99C --— — l·.---------嫌·！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線‘ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 109 313093 129091 匕 .- 甲叫Ή期 案 號 穸 别 '—--1^--- c〇7i> 1。7//(命 1/。〜 A4 C4 n專利説明書 、發明 中 文 含氮五員環化合物及其藥理上容許之鹽及其製法 英 文
NITROGEN-CONTAINING FIVE-MEMBERED RING COMPOUND A PHARMACOLOGICALLY PERMISSIBLE SALT THEREOF AND ΤΗέ METHOD FOR PRODUCING THE SAME 姓 名 1.安田公助 KOSUKE YASUDA 3.河南三郎 SABURO KAWANAMI 曰本國
2·森本啟氏 HIROSHI M0RIM0T0 4.彥田匡毅 MASATAKA HIKOTA 國 籍 一、發明 人 住、居所 1.日本國埼玉释jb足立郡吹上町富士見4-14-24 14-24, Fujimi 4-chome, Fukiage-machi, Kita-adachi-gun, Saitama-ken, Japan 2·曰本國埼玉縣埼玉市大成町4-750-2-606 750-2-606, Onaricho 4-chome, Saitama-shi. Saitama-ken, Japan 3.曰本國埼玉辞巧玉市根岸2-l(M0 10-10, Negishi 2-chome, Saitama-shi, Saitama-ken, Japan 4·日本國埼玉縣志木市柏町2 丁目16番19號 16-19,Kashiwacho 2-chome， Shiki-shi, Saitama-ken， Japan 姓 名 (名稱） 田邊製藥股份有限公司 TANABE SEIYAKU COMPANY LTD. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 國 籍 曰本國 三、申請人 住、居所 (事務所) 代表人 娃 名 日本國大阪府大阪市中央區道修町3 丁目2番l〇號 2-10， Dosho-machi 3-chome, Chu〇-ku, Osaka-shi， Osaka-fu, JAPAN ’
田中登志於TOSH 10 TANAKA 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210 X 297公釐） (修正頁）313093 1290919 五、發明說明（13 ) 再者，較佳之具體化合物例如為ί (S)-2-氰基-i-[t_4_(4_乙醯基六氫吡哄基甲義 -r-Ι-環己胺基]乙醯吡咯啶； 土 (S)-2-氰基[反式_4_(1，弘二酮基_2_異吲哚啉基 己胺基]乙醯吡咯咬； ^ (S)_2-氰基-1-[反式_4_嗎啉基環己胺基]乙醯吡咯啶· 以及 疋， (S)-2-氰基-1-[反式_4_(噻唑并[5,4_b]哦啶_2•基）環 胺基]乙醢D比嘻σ定等。 本發明之目標化合物[I]或其藥理上容許之鹽類對 DPPIV之酵素活性具有優良之抑制作用。尤其對人類 DPPIV之酵素活性具有優良之抑制作用。再者，顯示對各 種絲胺酸蛋白酶(例如纖維蛋白溶酶、凝血酶、脯胺醯内肽 酶胰蛋白酶及二肽基肽酶II等）中之DPPIV(亦即Ιν型 之一肽基肽酶）具有高選擇性。 再者，本發明之目標化合物m或其藥理上容許之鹽類 經由其之DPPIV抑制作用，可以改善對口服葡萄糖負荷之 騰島素分泌回應。 因此，本發明之目標化合物[I]或其藥理上容許之鹽 類可被用做DPPIV相關疾病（經由Dppiv引起之疾病， 亦即預料可藉由抑制Dppiv之酵素活性而改善病態之疾 病）之預防及治療用藥物。 、 該疾病例如為糖尿病（例如第丨型糖尿病及第2型糖尿 病等）、血^^症（例如食後之血糖過高等）、高臆m 本紙張尺度適用⑵Q x 297公[ 項 線 員 工 消 費 社 印 製 13 (修正頁）313093 1290919 A7 B7 Μ： 月:户二 ! _ 叫/Li 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（39 ) 將其溶於0_5耄升氯仿，然後添加1N鹽酸_乙醚〇·5毫升， 繼而添加乙醚4毫升，將析出之沉澱用乙醚洗淨，得到 (S)-2-氰基-1_{反式_4_[(s)_(2·氰基口比咯啶基）羰甲胺基] 環己胺基}乙&&11比洛。定· 2鹽酸鹽（表1之實施例 毫克。 實施例2-1至2-9 (1)將4-第三丁氧羰胺基_4_甲基環己酮（參考例6_1(3) 項之化合物）600毫克，三乙醯氧基硼氫化鈉783毫克，嗎 啉252宅克，乙酸159毫克及二氯乙烷6毫升之混合物， 於至溫下攪拌1 6小時。用飽和碳酸氳鈉水溶液稀釋後，以 氯仿萃取。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾去溶媒。 將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（溶媒：氯仿_甲醇（2〇 : ” —氯仿_甲醇（10 : 1)+1%氨水）精製，得到N_第三丁氧羰基 -1-甲基嗎啉基个卜環己胺及N_第三丁氧羰基甲基 _t_4_嗎啉基_r_丨_環己胺之混合物（參考例8_54，·脫保護前之 化合物）60()毫克。將該化合物22〇毫克在4N鹽酸/二氧陸 谓2毫升及乙醇2毫升之混合液中，於室溫攪拌15小時， 將N-第三丁氧羰基脫保護後，將反應液濃縮而得到殘渣。 (2)在上述（1)得到之化合物中，添加溴乙醯基_2_ 氰基吡咯啶320毫克，三乙胺〇·6毫升，乙腈3·5毫升及 甲醇1毫升’然後於室溫擾掉15小時。用飽和碳酸氫鈉水 溶液稀釋I，用，氯仿样。將萃取液用無水硫酸鈉乾燥， 然後減壓餾去溶媒。將殘餘物藉由矽凝膠管柱層析法（溶 媒：氯仿己烧（1 : 1卜氯仿）精製，得到2種油狀物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (修正頁）313093 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 1290919 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（40 ) 將低極性側之化合物用鹽酸處理，得到（S)-2-氰基 -i-H-曱基嗎啉基-r-Ι-環己胺基]乙醯吼洛咬· 2鹽酸 鹽（表2 ··實施例2-1)33毫克。又，將高極性側之化合物用 鹽酸處理，得到（S)-2·氰基-ΐ-[ι_甲基小心嗎琳基-r-Ι-環己 胺基]乙醯吡咯啶· 2鹽酸鹽（表2 :實施例2_2)82毫克。 又，與上述同樣，得到表2之實施例2-3至2-9之化 合物。 實施例3 (1) 在反式-4-胺基環己醇4.78公克之乙腈-曱醇混合液 (3/1)60毫升中，於冰冷下，加入〇卜溴乙醯基_2_氰基吡 咯啶3.00公克，於室溫下攪拌14小時。在反應液中加入 三乙胺1·93毫升，繼而於室溫加入二碳酸（二第三丁基）酯 之乙腈溶液1 6毫升，並將其授拌3小時。減壓館去溶媒後， 將水加至殘餘物中，然後用碳酸氳鈉水溶液中和及用氣仿 萃取，乾燥後濃縮。將得到之殘餘物藉矽凝膠管柱層析精 製’得到（S)-l-(N-第三丁氧羰基-反式_4_羥基_1_環己胺基] 乙酿-2-氮基D比洛咬4·72公克。 (2) 在上述（1)得到之化合物150毫克及吡啶ι21微升之 二氯甲烷2毫升之溶液中，於室溫添加三聚光氣84毫克， 然後將其攪拌1小時。繼而添加嗎啉1 86微升之二氯甲烧 溶液1毫升，於室溫攪拌1小時後，用檸檬酸水溶液稀釋。 用乙酸乙酯萃取’乾燥及濃縮後，藉石夕凝膠管柱層析精势， 得到（S)-1-[N-第三丁氧羰基-反式_4_(嗎啉羰氧基）環己胺 基]乙酿-2-氣基吼洛ϋ定174毫克。 40 (修正頁）313093 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 0 n n n n I Βϋ^eJ· I .1— n n i_i n I ·

Claims (1)

1290919 A8 B8 C8 D8 第90124638號專利申請案 .綱条Z月20曰)
六、申請專利範圍 1· 一種通式[I]所示之脂族含氮五員環化合物或其藥理上 容許之鹽類： r2-x-b
只1 NH-CH2_C〇 - [I] CN 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中： A 表示-CH2·或-S-; B表示CH或N ; R1表示H、Cu烷基、羥基Cw烷基或Cw烷氧基 C ι_6烧基； X 表示單鍵、-CO-、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、 -0-CH2·、-S02-、-S-、-COO-、-CON(R3)-、-Alk-CON (R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk_CON(R3)CH2_、-COCH2N (R3)-、-S02N(R3)-或-NHCH2·，在上述X之各定義中， 右端之鍵表示與B鍵結之鍵， R3表示氫原子或Ci_6烧基，及 Aik表示Ci_6伸烷基； R2表示選自（1)，（2)及（3)之基： (1)可具有選自以下A群取代基之1至3個相同或 相異之取代基之環式基，該環式基部份為苯基、環己 基、環丙基、ϋ比洛17定基、σ比洛琳基、吼0坐琳基、17比洛基、 吼唑基、呋喃基、噚唑基、異噚唑基、噻吩基、噻唑基、 六氫°比σ定基、六氫π比哄基、嗎琳基、σ比淀基、嘴淀基、 -裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ιδΊ· %- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 110 313093修正本 1290919 A8 B8 C8 D8 第90124638號專利申請案 (96年7月20日） 六、申請專利範圍 响哄基、嗒畊基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲嗓基、異 ’ °朵基、笨并曙ϋ坐基、噻唾并0比唆基、σ比洛并^比唆基、 一氫Π比嘻并Π比唆基、啥琳基、及喧t7坐琳基，以及彼等之 一部分或全部飽和之環式基； (2) 經1至2個相同或相異之選自「可經選自氰基、 Cl —烧氧基、苯基及含氮單環6員芳香族雜環基之取代 基取代之Cw烷基」之取代基取代之胺基； (3) Cw燒基、羧基Cw烧基、Cw烧氧基、c2-7 浠基、經Ci_6烧氧基取代之Cl·6烧基、苯氧基、經苯氧 基取代之Cu烷基或苯基c2_7烯基； A群取代基： 鹵素原子、氰基、硝基、胺基、酮基、Cl-6烷基、 Cw烧氧基、C2·7燒醯基、Cu烧氧幾基、Cu烧氧黢 胺基、C4_9環烷醯基、鹵代Cl·6烷基、鹵代Cl-6烷基羰 基胺基、經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基、 含氮單環6員芳香族雜環基、苯基、經苯基取代之Ci6 烷氧基羰基胺基、烷硫基及胺磺醯基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 但X為單鍵時，R2為選自上述（1)及（2)之基，又， X 為-CO-時，B 為 N]。 2·如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中， X 表示單鍵、-Alk-CO-、-COCH2-、-Alk-O-、 0-CH2-、-S02-、-S-、-COO-、-CON(R3)·、-Alk-CON (R3)-、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2_、-COCH2N 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 111 313093修正本 1290919 0q8899 ABCD 第90124638號專利申請案 (96年7月20日、) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 (R3)-、-S02N(R3)·或-NHCH2-(在上述X之各定義中，右 端之鍵表示與B鍵結之鍵）； R2為選自（1)及（2)之基： (1) 可具有選自以下A群取代基之丨至3個相同或 相異之取代基之環式基，該環式基部份為苯基、環己 基、環丙基、处嘻咬基、°比洛琳基、吼峻琳基、η比洛基、 σ比峻基、吱喃基、曙σ坐基、異哼唾基、噻吩基、噻ϋ坐基、 六虱σ比唆基、六氫。比哄基、嗎琳基、吼σ定基、嘴σ定基、 °比哄基、塔哄基、,Π朵琳基、異i σ朵琳基、σ引味基、異 叫丨ϋ木基、苯并卩萼嗤基、嚷ϋ坐并ϋ比咬基、σ比嘻并ϋ比ϋ定基、 一氫11比略并η比淀基、啥琳基、及啥ϋ坐琳基，以及彼等之 一部分或全部飽和之環式基； (2) 經1至2個相同或相異之選自「可經選自氰基、 Ci_6烷氧基、苯基及含氮單環6員芳香族雜環基之取代 基取代之Cw烷基」之取代基取代之胺基； A群取代基·· 鹵素原子、鼠基、硝基、胺基、_基、c16燒基、 Cu烷氧基、C2·7烷醯基、Cu烷氧羰基、Cl-6烷氧羰 胺基、C4·9環烷醯基、鹵代Cl 0烷基、鹵代Cw烷基羰 基胺基、經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基、 含氮單環ό員芳香族雜環基、苯基、經苯基取代之〔I 6 烷氧基羰基胺基、Cw烷硫基及胺磺醯基。 3.如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中R2為可具有取代基之環式基，該環式基部分 •裝i ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂··
313093修正本 1290919 第90124638號專利申請案 会產 （96年7月20日) §____ 六、申請專利範圍 為選自下列之基者： 苯基、環己基、環丙基、吡咯啶基、吡唑基、呋 喃基、卩萼峻基、異嘻唾基、噻吩基、噻唾基、六氫°比°定 基、六氫吡畊基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、吡哄基、 ϋ荅哄基、異°朵琳基、，嘴淋基、噻嗤并°比唆基、二氫 吡咯并吡啶基、苯并噚唑基、喹啉基及喹唑啉基，以及 彼等之一部分或全部為飽和之環式基。 4·如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上容許之鹽 類’其中R2為可具有取代基之環式基，該環式基部分 為選自六氫吡啶基、六氫吡哄基、嗎啉基、吲哚啉基、 異吲哚啉基及噻唑并吡啶基之基。 5·如申請專利範圍第2項之化合物或其藥理上容許之鹽 類’其中R2為可具有選自下述Α，群取代基之丨至3個 相同或相異取代基之環式基，該環式基部分為選自六氫 吡啶基、六氳吡哄基、嗎啉基、吲哚啉基、異吲哚啉基 及噻唑并吡啶基之基； A’群取代基為： 酮基、CM烷醯基、ο："環烷醯基、Ci_6烷氧羰基 及經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中 B為CH，X為單鍵，R2為下式： ! N — 、、一 / 本紙狀+明·豕標準（CNS)A4規石_(21() x 297 )-----— - 313093修正本 -裝i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· %- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 113 1290919
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 申請專利範圍 表不之可經取代之環式基。 申Θ專利範圍第1項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中B為CH，X為單鍵，A為_邮_及Rl為氫原 子或Ci_6燒基。 申叫專利範圍第2項之化合物或其藥理上容許之鹽 類其中B為CH，X為單鍵，A為_€112_及Rl為氫原 子或C1-6烷基。 9·如申請專利範圍第3項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中B為CH，x為單鍵，八為^氏-及r1為氫原 子或Cle6烷基。 10. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中B為CH，X為單鍵，八為_€112_及Rl為氫原 子或c1-6烷基。 11. 如申請專利範圍第5項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中B為CH，X為單鍵，八為Rl為氫原 子或c“烷基。 12. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中B為CH，X為單鍵，八為4^_及Rl為氫原 子或cN6烷基。 13. 如申請專利範圍第i項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中B為CH，X為單鍵，A為_8_及…為氫原子 或Cr6烧基。 14. 如申請專利範圍第n項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，其中B為CH，且該化合物具有下述部分之構造： I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 114 313093修正本 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
1290919 Α8 Β8 C8 D8 第90124638號專利申請案 (96 年 7 月 20 ^ ) 六、申請專利範圍 -Xl,h，O^NH 〜 者。 15·如申請專利範圍第i項之化合物或其藥理上容許之鹽 類，係選自下述組群之化合物或其藥理上容許之鹽類： (S)-2_氰基丙醯基_卜六氫〇比哄基兴卜甲 基-r-Ι-環己胺基]乙醯吡咯啶； (S)-2_氰基-1-[卜4-(4-乙醯基_1_六氫井基）甲 基-r-1 - $衣己胺基]乙酿υ比洛σ定； (S)-2-氰基-1-[反式_4-(1，3_二酮基_2_異吲哚啉基） 環己胺基]乙醯吡咯啶； (S)-2-氰基-1-[反式_4_嗎啉基環己胺基]乙醯吡咯 啶；以及 (S)-2_氰基·1_[反式_4_(噻唑并[5,4_b]n比啶_2_基）環 己胺基]乙醯ϋ比洛咬。 16·—種通式[I]所示之脂族含氮五員環化合物或其藥理上 容許之鹽類之製造方法， I I · —mmm mmmM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i· % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH-CH2-CO - fsT )~丨 CN [I] (式中R1、R2、A及B具有與下述者相同之意義） 其特徵係包含使通式（II)所示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（210 X 297公釐） 115 313093修正本 1290919 A8 第90124638號專利申請案 B8 (96年7月20日） C8 D8 六、申請專利範圍 Z1 - CH2 - CO-N 八A [JJ] 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) CN (式中，A表示-CH2-或-S_，以及Z1表示反應性殘基） 與通式[III]所示之化合物或其鹽於0至120°C、脫 酸劑的存在下或不存在下、於溶媒中或無溶媒下反應： R1 R2-X-B^)AlH2 [IΠ] [式中： A 表示-CH2-或-S-; B表示CH或N ; R表不H、Ci-6烧基、經基Ci-6烧基或Ci-6烧氧基 C 1-6烧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X 表示單鍵、-CO-、-Alk-CO_、-COCH2-、-Alk-O-、 -0-CH2-、-S02-、-S-、-COO-、_CON(R3)-、-Alk-CON (R3)·、-CON(R3)CH2-、-Alk-CON(R3)CH2-、-COCH2N (R3)-、_S02N(R3)_ 或·NHCH2-， 在上述X之各定義中，右端記載之鍵表示與B鍵 結之鍵， R3表示氫原子或Cw烷基，及 Aik表示Cw伸烷基； R2表示選自（1)，（2)及（3)之基： (1)可具有選自以下A群取代基之1至3個相同或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116 313093修正本 1290919 OQ8899 ABCD 第90124638號專利申請案 (96年7月20曰) 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 相異之取代基之環式基，該環式基部份為苯基、環己 基、環丙基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡唑啉基、吡咯基、 ϋ比嗤基、咬喃基、卩萼嗤基、異曙唾基、噻吩基、噻唾基、 六氫吼啶基、六氫吡畊基、嗎啉基、吡啶基、嘧啶基、 吼哄基、嗒哄基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲哚基、異 °引°木基、苯并曙峻基、噻嗤并吼σ定基、σ比洛并吼σ定基、 二氫吡咯并吡啶基、喹啉基、及喹唑啉基，以及彼等之 一部分或全部飽和之環式基； (2) 經1至2個相同或相異之選自「可經選自氰基、 q·6烷氧基、苯基及含氮單環6員芳香族雜環基之取代 基取代之Ci_6烧基」之取代基取代之胺基； (3) Ci_6烷基、羧基Ci_6烷基、Cu烷氧基、C2_7 烯基、被Ci·6烷氧基取代之烷基、苯氧基、經苯氧 基取代之Cw烷基或苯基c2-7烯基； A群取代基： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹵素原子、氰基、硝基、胺基、酮基、Ci6烷基、 Cl-6烷氧基、C2_7烷醯基、Cu烷氧羰基、Ci_6烷氧羰 胺基、Cw環烷醯基、鹵代Cw烷基、鹵代c1-6烷基羰 基胺基、經含氮單環5至6員脂族雜環基取代之羰基、 含氮單環6員芳香族雜環基、苯基、經苯基取代之 烧氧基幾基胺基、Cw娱:硫基及胺續醯基； 但是X為單鍵時，R2為選自上述（1)及（2)之基，又， X 為-CO-時，B 為 N]， 視需要可將生成物做成藥理上容許之鹽類。 17· —種用於治療糖尿病之醫藥組成物，其係含有如申請專 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 117 313093修正本 1290919 A8 第90124638號專利申請案 B8 (96年7月20日) C8 D8六、申請專利範圍利範圍第1至1 5項中任一項之化合物或其藥理上容許 之鹽類作為有效成分。1 8·如申請專利範圍第1 7項之醫藥組成物，其係用於治療 第2型糖尿病之醫藥組成物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 118 313093修正本
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