JP2005518337A - ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 - Google Patents
ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005518337A JP2005518337A JP2003508713A JP2003508713A JP2005518337A JP 2005518337 A JP2005518337 A JP 2005518337A JP 2003508713 A JP2003508713 A JP 2003508713A JP 2003508713 A JP2003508713 A JP 2003508713A JP 2005518337 A JP2005518337 A JP 2005518337A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound according
- compound
- diseases
- alkyl
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
Abstract
Description
, 1998)。さらに、DPP-IVは、例えばグルカゴン様ペプチド(GLP)および神経ペプチドY(NPY)などのポリペプチドのアミノ末端で末端から2番目のプロリン/アラニンを開裂することで代謝を調節していると考えられている(Mentlein, 1999)。
塩酸(4R)-3-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイル-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリル;
塩酸(2S)-1-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイルピロリジン-2-カルボニトリル;
塩酸(2S)-1-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイルピロリジン-2-カルボニトリル;
塩酸(4R)-3-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリル 1,1-ジオキシド;および
塩酸(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]ピロリジン-2-カルボニトリル
が挙げられる。
本発明により以下のように、標準的なカップリング条件下、例えばHATU、DMF、Hunigs塩基で、式IIの化合物を、本明細書では一般化してアミノカルボキシレートとして表されるα-アミノカルボキシレートまたはα-アミノ活性化カルボキシレートと反応させることにより本発明の化合物の1つの実施形態を調製することができる。
A. t-ブチル(1R)-1-[(4R)-4-(アミノカルボニル)-1,3-チアゾリジン-3-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート
DMF(8mL)中のN-BOC-L-Pen(MOB)-OH(300mg、0.812ミリモル)の攪拌溶液に塩酸(4R)-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド(149mg、0.812ミリモル)、HATU(309mg、0.812ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.424mL、2.44ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌した。水(8mL)を加え、その反応混合物を5倍量のEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和CuSO4、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)にかけ化合物A 288mg(収率74%)を無色の油状物として得た。
CH2Cl2(6mL)中の化合物A(288mg、0.595ミリモル)の攪拌溶液に無水トリフルオロ酢酸(0.168mL、1.19ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(2:1 ヘキサン:EtOAc)により精製して化合物B 84mg(収率30%)を無色の油状物として得た。
1,4-ジオキサン(1mL)中の化合物B(84mg、0.18ミリモル)の攪拌溶液に1,4-ジオキサン(1.0mL、4.0ミリモル)中のHCl 4.0M溶液を加えた。この反応混合物を室温で12時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた油状物をEt2Oで摩砕して薄黄色固形物を生成させた。この固形物を真空中で濾過し、数倍量のEt2Oで洗い、真空中で乾燥させて粗生成物45mg(収率62%)を得た。この物質を半分取型HPLC(水中アセトニトリル10%が10分で水中アセトニトリル90%となる勾配)により精製したあとEt2O中のHCl 2.0Mで再塩処理して化合物C 5mg(全収率7%)を薄黄色固形物として得た。
A. t-ブチル(1R)-1-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート
DMF(6mL)中のN-BOC-L-Pen(MOB)-OH(200mg、0.541ミリモル)の攪拌溶液に(2S)-ピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート(この化合物は前にBioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1163, Ashworth, D. M. et al.に報告されているようにして調製したが、この文献はその意味において参照により本明細書に組み込む)(145mg、0.541ミリモル)、HATU(206mg、0.541ミリモル)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.380mL、2.164ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で約60時間攪拌した。水(6mL)を加え、反応混合物を4倍量のEtOAcで抽出した。合わせた抽出液を水、飽和CuSO4、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物質をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)にかけ化合物A 213mg(収率84%)を無色油状物として得た。
CH2Cl2(4mL)中の化合物A(213mg、0.452ミリモル)の攪拌溶液にTFA(1mL)を加えた。この反応系を室温で4時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、その粗製油状物をEtOAc中に再溶解させ、飽和NaHCO3で洗った。その水相を3倍量のEtOAcで再抽出した。合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、デカンテーションし、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 5%(NH3 2%と一緒))による精製により化合物B 75mg(収率45%)を白色泡状物として得た。
化合物B(75mg、0.215ミリモル)が入っているフラスコにジエチルエーテル(4mL)を加えた。アセトン数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(1.0mL)中のHCl 2.0Mの溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。混合物を真空中で濃縮して乾燥物とし、その固形物を一晩高真空下で乾燥させて化合物C 73mg(収率88%)を白色固形物として得た。
A. t-ブチル(1R)-1-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-2-メチルプロピルカルバマート
0℃のクロロホルム(20mL)中のt-ブチル(1R)-1-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート(427mg、0.905ミリモル)の撹拌溶液に固体m-CPBA(1.56g、9.05ミリモル)を一回で加えた。この反応混合物を0℃で30分間、そのあと室温で14時間撹拌した。この間に反応混合物は薄紫色から無色ないし薄黄色に変わった。反応混合物を1M NaOHで洗い、分離した。水相をクロロホルムで再抽出し、合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)による精製により化合物A 355mg(収率82%)を白色固形物として得た。
CH2Cl2(6.5mL)中の化合物A(355mg、0.740ミリモル)の攪拌溶液にTFA(1.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、そのあと真空中で濃縮した。EtOAc中に再溶解後、その反応混合物を飽和NaHCO3で洗った。水相を3倍量のEtOAcで再抽出し、合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、デカンテーションし、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 5%(NH3 2%と一緒))による精製により化合物B 74mg(収率27%)を薄黄色油状物として得た。
化合物B(74mg、0.198ミリモル)が入っているフラスコにジエチルエーテル(4mL)を加えた。アセトンおよびCH2Cl2数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(2.0mL)中のHCl 2.0M溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。この混合物を真空中で濃縮して乾燥物とし、この固形物を一晩高真空下で乾燥させて化合物C 66mg(収率80%)を白色固形物として得た。
A. t-ブチル(1R)-1-[(4R)-4-シアノ-1,1-ジオキシド-1,3-チアゾリジン-3-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-2-メチルプロピルカルバマート
クロロホルム(8mL)中のt-ブチル(1R)-1-[(4R)-4-シアノ-1,3-チアゾリジン-3-イル]カルボニル-2-[(4-メトキシベンジル)チオ]-2-メチルプロピルカルバマート(151mg、0.324ミリモル)の攪拌溶液にm-CPBA(560mg、3.24ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を次に1M NaOHで洗い、分離した。水層をクロロホルムで再抽出し、その合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)による精製により化合物A 121mg(収率70%)を白色固形物として得た。
CH2Cl2(2.0mL)中の化合物A(121mg、0.228ミリモル)の攪拌溶液にTFA(0.5mL)を加えた。この反応混合物を室温で2時間攪拌し、そのあと真空中で濃縮した。EtOAc中に再溶解させたあと、その反応混合物を飽和NaHCO3で洗った。水層を3倍量のEtOAcで再抽出し、その合わせた抽出液をMgSO4で乾燥させ、デカンテーションし、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 2%(NH3 2%と一緒)からCH2Cl2中MeOH 5%(NH3 2%と一緒)までの勾配)による精製により化合物B 48mg(収率49%)を薄黄色油状物として得た。
化合物B(48mg、0.112ミリモル)が入ったフラスコにジエチルエーテル(4mL)を加えた。アセトン数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(1.0mL)中のHCl 2.0M溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。この混合物を真空中で濃縮して乾燥物とし、この固形物を一晩高真空下で乾燥させて化合物C 36mg(収率86%)を白色固形物として得た。
A. t-ブチル(1S)-1-[ビス(4-フルオロフェニル)メチル]-2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチルカルバマート
DMF(12mL)中の(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパン酸(475mg、1.26ミリモル;この化合物の調製については後述する)の攪拌溶液に(2S)-ピロリジン-2-カルボニトリル 4-メチルベンゼンスルホナート(338mg、1.26ミリモル)、HATU(479mg、1.26ミリモル)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.658mL、3.78ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で16時間攪拌し、そのあと水(10mL)で希釈した。反応混合物を4倍量のEtOAcで抽出し、その合わせた抽出液を水、ブラインで洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘキサン:EtOAc)にかけて化合物A 335mg(収率58%)を白色泡状物として得た。
CH2Cl2(7mL)中の化合物A(300mg、0.659ミリモル)の攪拌溶液にTFA(0.507mL、6.59ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で12時間攪拌し、そのあと真空中で濃縮した。反応混合物をEtOAc中に再溶解させ、飽和NaHCO3で洗い、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2中MeOH 3%(NH3 2%と一緒))による精製により化合物B 129mg(収率55%)を白色固形物として得た。
化合物B(129mg、0.363ミリモル)が入ったフラスコにジエチルエーテル(6mL)を加えた。アセトン数滴を加えて溶液を均質化させた。Et2O(2.0mL)中のHCl 2.0M溶液を加え、その反応混合物を室温で5分間攪拌した。この間に白色固形物が沈殿した。固形物を真空濾過によりガラスフリット上に回収し、一晩高真空下で乾燥させて化合物C 117mg(収率82%)を白色固形物として得た。
A. 3,3-ビス(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパン酸
0℃のn-ブチルリチウム(2.5M 46mL、115ミリモル)の無水THF(80mL)溶液にジイソプロピルアミン(11.13g、115ミリモル)を滴下で加え、その溶液を10分間攪拌した。溶液を0℃に保ち、酢酸(2.64g、44ミリモル)を滴下で加え、その混合物を10分間攪拌し、そのあとそれを50℃に加熱した。30分後大量の沈殿物が生成したのでその溶液を冷却させた。THF(50mL、無水)中4,4'-ジフルオロベンゾフェノン(9.6g、0.044モル)溶液を0℃で加え、その溶液を室温で一晩攪拌した。水(100mL)およびジエチルエーテル(100mL)を加え、その水層を分離し、1M HClでpH 3に酸性化した。有機層を酢酸エチルで抽出し(3×200mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により粗製白色固形物を得、これを冷CHCl3で洗って痕跡量のベンゾフェノンを除去することができた。この固形物を高真空下で乾燥させて化合物A 5.63g(20.2ミリモル、収率46%)を白色固形物として得た。
酢酸(50mL、V/V)中の硫酸の20%溶液に化合物A(5.6g、20.2ミリモル)を加え、その混合物を30分間室温で攪拌した。この溶液にH2O(500mL)を加え、その有機相を酢酸エチルで抽出し(3×150mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により白色固形物を得た。固形物を高真空下で乾燥させて化合物B 4.97g(19.1ミリモル、収率95%)を白色固形物として得た。
酢酸エチル(250mL)中の化合物B(2.5g、9.61ミリモル)の溶液に炭素担持10%パラジウムを加え(50% w/w)、水素1気圧で12時間水素化した。この不均質溶液をセライトで濾過し、真空中で濃縮して黄色油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させて化合物C 2.40g(9.16ミリモル、収率95%)を黄色油状物として得た。
化合物C(2.0g、7.63ミリモル)を含むTHF(50mL、無水)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.18g、9.16ミリモル)を加え、そのあとその溶液を-78℃に冷却した。この溶液に塩化トリメチルアセチル(0.97g、8.01ミリモル)を加え、その溶液を0℃に1時間かけて加温した。この濁った混合物を濾過し、濾液をゆっくりと10分かけて-78℃のリチオ化(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(これは10分間攪拌しておいた-78℃の(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン(1.35g、7.63ミリモル)のTHF(50mL)溶液にn-ブチルリチウム(2.5M 3.0mL、7.63ミリモル)を滴下で加えてリチオ化(4S,5R)-(-)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノンを生成させることで調製した)の溶液に加えた。この黄色混合物を0℃に加温し、H2O(50mL)でクェンチし、ジエチルエーテルで抽出し(3×250mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により固形物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/ヘキサン)により化合物Dを得た。この白色固形物を高真空下で乾燥させて2.31g(5.49ミリモル、収率72%)を白色固形物として得た。
化合物D(2.0g、4.75ミリモル)を含む-78℃のTHF(50mL、無水)溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液10.0mL、4.98ミリモル)を滴下で加えた。10分間攪拌したあとTHF(10mL、無水)中の2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル アジド(トリシルアジド)(1.84g、5.94ミリモル)を1回で加えた。3分後酢酸(1.31g、21.8ミリモル)を-78℃で加え、そのあとその反応系を素早く30℃に加温し、その温度で1時間攪拌して薄黄色の溶液を得た。この溶液にH2O(100mL)を加え、その有機相を酢酸エチル(500mL)で抽出した。飽和NaHCO3(100mL)で洗い、MgSO4で乾燥させたあと溶媒を真空中で除去して黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン 1:9)により化合物Eを白色固形物として得た。HPLCにより単一のジアステレオ異性体であることが示された。この白色固形物を高真空下で乾燥させて1.71g(3.70ミリモル、収率78%)を白色固形物として得た。
0℃の化合物E(1.5g、3.25ミリモル)のTHF/H2O(4:1、50mL)溶液に過酸化水素(H2O中の30%溶液1.50mL、48.75ミリモル)中の水酸化リチウム(0.272g、6.49ミリモル)の溶液を加えた。この混合物を0℃で1時間攪拌し、そのあとNa2SO4(6.3g、H2O中の1.0M溶液50mL)でクェンチした。THFを真空中で除去し、その溶液を0℃で6.0M HClでpH 1に酸性化した。有機相を酢酸エチルで抽出し(2×200mL)、そのあとMgSO4で乾燥させた。濾過および真空中での溶媒の除去により透明油状物を得た。カラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン/酢酸 50:50:1)により化合物Fを白色固形物として得た。この固形物を高真空下で乾燥させて0.78g(2.60ミリモル、収率80%)を白色固形物として得た。
化合物F(1.5g、4.95ミリモル)の酢酸エチル(250mL)溶液に炭素担持10%パラジウムを加え(10% w/w)、水素1気圧で12時間水素化させた。この不均質溶液をセライト(1g)で濾過し、濾液を真空中で濃縮して透明油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させて化合物G 1.30g(4.70ミリモル、収率95%)を白色固形物として得た。
化合物G(1.30g、4.69ミリモル)を含むCH2Cl2(150mL)溶液にトリエチルアミン(2.37g、23.4ミリモル)および二炭酸ジ-t-ブチル(1.23g、5.63ミリモル)を加えた。12時間攪拌したあとH2O(50mL)およびCH2Cl2(300mL)を加え、その溶液を1.0M HClでpH 3に酸性化した。酢酸エチルの層を分離し、そのあとMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空中で除去することにより透明油状物を得た。この油状物を高真空下で乾燥させて化合物H 1.68g(4.4ミリモル、収率95%)を白色固形物として得た。
材料:
H-Ala-Pro-pNA・HClをBACHEM Bioscience Inc.から購入した(製品番号 L-1115)。500mMストック溶液をジメチルスルホキシドで調製し、-20℃で保存した。Gly-Pro-AMCをEnzyme System Productsから購入し(製品番号 AMC-39)、ジメチルスルホキシド中の10mMストック溶液として-20℃で保存した。試験化合物をジメチルスルホキシド中10mMに溶解させ、これをDPP-IV滴定アッセイ用のストック溶液として使用した。Athens Research and Technology、Incにより精製ヒトDPP-IVは調製された。この物質はヒトプロスタソーム(human prostasomes)からDeMeester et al., J. Immunol. Methods 189, 99-105. (1996)の方法(この点に関し参照により本明細書に組み入れることとする)を用いて単離された。
100%ジメチルスルホキシド中への試験化合物の2倍連続希釈を96ウェルポリスチレン平底プレート(Costar、#9017)中で行った。ジメチルスルホキシドは入っているが試験化合物は入っていないウェルの平均酵素活性を、阻害パーセントを計算するための対照値として使用した。DPP-IV(20ng/mL)をマイクロタイタープレート中で試験化合物、基質およびアッセイ緩衝剤と混合することで、25mM Tris、pH 7.5、10mM KCl、140mM NaCl中の100μM H-Ala-Pro-pNA・HClを得た。無傷のペプチドはp-ニトロフェニルアニリドを有しており、これはDPP-IVにより加水分解された場合吸光性のp-ニトロフェニルアニリンを放出する。この吸光度をMolecular Devices SpectraMax 250吸光度プレート読取装置を使って波長387nmで20分間隔でモニターした。酵素活性は得られたデータの最適一次近似を計算することで求めた。酵素活性の値は、吸光度プレート読取装置のソフトウェアにより決定される最適一次近似から直接得た。
酵素活性はデータの最適一次近似を計算することで求めた。データ整理はMicrosoft Excel RoboSageを用いて行った。
Vmaxは最大酵素活性の最適近似計算値である。
プレート全体の2倍連続希釈で中間プレートに試験化合物5.3μLを含ませた。中間プレートのそれぞれのウェルに基質(H-Lys-Ala-pNA・2HCl;製品番号 L-2085;BACHEM Bioscience Inc.)を含有する緩衝液(pH 5.5の100mM酢酸ナトリウム)209μL容量を加え、次いで混和した。基質/試験化合物溶液180μLを、酵素20μLを含むアッセイプレートに移すことで反応を開始させた。このアッセイにおける最終濃度は、最終容量200μLにおける100mM NaOAc、pH 5.5、2.5% DMSO中の100nMの酵素および1000μMの基質であった。吸光度をMolecular Devices SpectraMax 250吸光度プレート読取装置を使って20分毎に387nmで5時間モニターした。
酵素活性はデータの最適一次近似を計算することで求めた。データ整理はMicrosoft Excel RoboSageを用いて行った。
Vmaxは最大酵素活性の最適近似計算値である。
年齢と体重を一致させた雄CD1マウスを12時間の明/暗周期のもと、72°F、50%相対湿度で個別に収容した。マウスに経口強制飼養によりビヒクル(Tween 80 0.1%が入った0.5%メチルセルロース(HPMC))10ml/kgまたはビヒクル中の試験化合物1mg/kgを服用させた。マウスを規定時間(0〜6時間)血液採取のためにイソフルオランで麻酔した。血漿のDPP-IV活性を蛍光基質Gly-Pro-AMC(50μM)を使って製造者(Enzyme System Products、Livermore CA)の仕様書に従って測定した。この基質をpH 7.8の50mM Trisおよび20%血漿と混合した。サンプルを30℃で20分間インキュベートし、蛍光を細胞蛍光用分光蛍光光度計を使って、フィルターを360nmの励起および460nmの発光に設定して測定した。
Claims (33)
- 次式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは医薬的に機能する誘導体。
Xは-S(O)b-または-CH2-であり、
bは0〜2であり、
R1およびR2はそれぞれ
(i)Hであるか、
(ii)アルキルであるか、
(iii)置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールであるか、または
(iv)結合して、場合によっては1個以上のヘテロ原子を有していてもよい、また1以上の不飽和度を有していてもよい3〜14員の環系を形成しており、
R1およびR2が(iii)である場合は、R3はHまたはアルキルであり、
R1およびR2が(i)、(ii)、または(iv)である場合は、R3は
nは0〜5であり、
mは0〜12であり、
YはS(O)p、O、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または結合であり、
pは0〜2であり、
YがS、O、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または結合である場合は、R4はR5であり、ここでR5はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
YがS(O)またはS(O)2である場合は、R4はR6であり、ここでR6はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、またはシクロアルキルアミノである。 - 前記それぞれのアルキルがC1-C6アルキルである請求項2に記載の化合物。
- 前記それぞれのアルキルがメチルである請求項3に記載の化合物。
- Xが-S(O)b-であり、bが0であり、nが0であり、mが1であり、Yが-S(O)p-であり、pが0であり、R4がR5であり、R5が置換されていてもよいアリールである請求項4に記載の化合物。
- R5がアルコキシで置換されたフェニルである請求項5に記載の化合物。
- Xが-CH2-でり、nが0であり、mが1であり、Yが-S(O)p-であり、pが0であり、R4がR5であり、R5が置換されていてもよいアリールである請求項4に記載の化合物。
- R5がアルコキシで置換されたフェニルである請求項7に記載の化合物。
- Xが-CH2-であり、nが0であり、mが1であり、YがS(O)pであり、pが2であり、R4がR6であり、R6が置換されていてもよいアリールである請求項4に記載の化合物。
- R6がアルコキシで置換されたフェニルである請求項9に記載の化合物。
- XがS(O)bであり、bが2であり、nが0であり、mが1であり、YがS(O)pであり、pが2であり、R4がR6であり、R6が置換されていてもよいアリールである請求項4に記載の化合物。
- R6がアルコキシで置換されたフェニルである請求項11に記載の化合物。
- 前記式中のNH2基が同式中のニトリル弾頭に対してシスである請求項1に記載の化合物。
- 前記式中のNH2基が同式中のニトリル弾頭に対してトランスである請求項1に記載の化合物。
- 塩酸(4R)-3-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイル-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリル;
塩酸(2S)-1-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)チオ]-3-メチルブタノイルピロリジン-2-カルボニトリル;
塩酸(2S)-1-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイルピロリジン-2-カルボニトリル;
塩酸(4R)-3-(2R)-2-アミノ-3-[(4-メトキシベンジル)スルホニル]-3-メチルブタノイル-1,3-チアゾリジン-4-カルボニトリル 1,1-ジオキシド;および
塩酸(2S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]ピロリジン-2-カルボニトリル;
から選択される化合物。 - 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
- さらに医薬的に許容される担体を含む請求項16に記載の医薬製剤。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなるポストプロリン/アラニン開裂プロテアーゼの阻害方法。
- 前記ポストプロリン/アラニン開裂プロテアーゼがセリンプロテアーゼである請求項18に記載の方法。
- 前記セリンプロテアーゼがジペプチジルペプチダーゼである請求項19に記載の方法。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IIである請求項20に記載の方法。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IVである請求項20に記載の方法。
- 請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を投与することを含んでなる、代謝異常、胃腸障害、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満症、高脂血症、皮膚または粘膜疾患、乾癬、腸窮迫、便秘症、自己免疫疾患、脳脊髄炎、補体介在疾患、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、組織の損傷、心身性、抑うつ性および神経精神性の障害、HIV感染、アレルギー症、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、ならびにストレス起因流産の治療または予防方法。
- 前記請求項1〜15のいずれかに記載の化合物を糖尿病の治療または予防のために投与する請求項23に記載の方法。
- ポストプロリン/アラニン開裂プロテアーゼを阻害するための医薬の製造における請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
- 前記ポストプロリン/アラニン開裂プロテアーゼがセリンプロテアーゼである請求項25に記載の使用。
- 前記セリンプロテアーゼがジペプチジルペプチダーゼである請求項26に記載の使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IIである請求項27に記載の使用。
- 前記ジペプチジルペプチダーゼがDPP-IVである請求項27に記載の使用。
- 代謝異常、胃腸障害、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満症、高脂血症、皮膚または粘膜疾患、乾癬、腸窮迫、便秘症、自己免疫疾患、脳脊髄炎、補体介在疾患、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、組織の損傷、心身性、抑うつ性および神経精神性の障害、HIV感染、アレルギー症、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、ならびにストレス起因流産を治療または予防する医薬の製造における請求項1〜15のいずれかに記載の化合物の使用。
- 活性治療用物質として使用される請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- セリンプロテアーゼを阻害する医薬の製造に使用される請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
- 代謝異常、胃腸障害、ウイルス性疾患、炎症性疾患、糖尿病、肥満症、高脂血症、皮膚または粘膜疾患、乾癬、腸窮迫、便秘症、自己免疫疾患、脳脊髄炎、補体介在疾患、糸球体腎炎、脂肪異栄養症、組織の損傷、心身性、抑うつ性および神経精神性の障害、HIV感染、アレルギー症、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、ならびにストレス起因流産を治療または予防する医薬の製造に使用される請求項1〜15のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30133301P | 2001-06-27 | 2001-06-27 | |
US38701102P | 2002-06-06 | 2002-06-06 | |
PCT/US2002/020466 WO2003002530A2 (en) | 2001-06-27 | 2002-06-26 | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005518337A true JP2005518337A (ja) | 2005-06-23 |
JP2005518337A5 JP2005518337A5 (ja) | 2005-12-22 |
JP4300108B2 JP4300108B2 (ja) | 2009-07-22 |
Family
ID=26972304
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003508713A Expired - Fee Related JP4300108B2 (ja) | 2001-06-27 | 2002-06-26 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7196201B2 (ja) |
EP (1) | EP1399420B1 (ja) |
JP (1) | JP4300108B2 (ja) |
AT (1) | ATE380175T1 (ja) |
AU (1) | AU2002316437A1 (ja) |
DE (1) | DE60223920T2 (ja) |
ES (1) | ES2296962T3 (ja) |
WO (1) | WO2003002530A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006306886A (ja) * | 2001-06-27 | 2006-11-09 | Smithkline Beecham Corp | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類 |
JP2006527194A (ja) * | 2003-06-06 | 2006-11-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての縮合インドール |
JP2014522852A (ja) * | 2011-07-06 | 2014-09-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの処置のための化合物 |
Families Citing this family (148)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0010188D0 (en) * | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
WO2002076450A1 (en) | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
US20030219734A1 (en) * | 2001-04-13 | 2003-11-27 | Biosite Incorporated | Polypeptides related to natriuretic peptides and methods of their identification and use |
US20040176914A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-09-09 | Biosite Incorporated | Methods and compositions for measuring biologically active natriuretic peptides and for improving their therapeutic potential |
US7524635B2 (en) * | 2003-04-17 | 2009-04-28 | Biosite Incorporated | Methods and compositions for measuring natriuretic peptides and uses thereof |
US20030199000A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-10-23 | Valkirs Gunars E. | Diagnostic markers of stroke and cerebral injury and methods of use thereof |
JP3806694B2 (ja) * | 2001-05-04 | 2006-08-09 | バイオサイト インコーポレイテッド | 急性冠状動脈症候群の診断マーカーおよびその使用方法 |
US7608406B2 (en) * | 2001-08-20 | 2009-10-27 | Biosite, Inc. | Diagnostic markers of stroke and cerebral injury and methods of use thereof |
US20040209307A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-10-21 | Biosite Incorporated | Diagnostic markers of stroke and cerebral injury and methods of use thereof |
JP2005522669A (ja) * | 2001-08-20 | 2005-07-28 | バイオサイト インコーポレイテッド | 卒中および脳損傷の診断マーカーおよびその使用方法 |
US20040219509A1 (en) * | 2001-08-20 | 2004-11-04 | Biosite, Inc. | Diagnostic markers of stroke and cerebral injury and methods of use thereof |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
EP1578414A4 (en) * | 2002-12-04 | 2007-10-24 | Merck & Co Inc | PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP1608317B1 (en) | 2003-03-25 | 2012-09-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
AU2004237408C9 (en) | 2003-05-05 | 2010-04-15 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
EP1620091B1 (en) | 2003-05-05 | 2010-03-31 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
PT1620082E (pt) | 2003-05-05 | 2010-06-11 | Probiodrug Ag | Utilização médica de inibidores de ciclases de glutaminilo e glutamato para o tratamento da doença de alzheimer e síndrome de down |
CA2524531A1 (en) | 2003-05-14 | 2004-12-02 | Merck And Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004104215A2 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with dipeptidylpeptidase 7 (dpp7) |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7579357B2 (en) | 2003-08-13 | 2009-08-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
JP4765627B2 (ja) | 2003-09-22 | 2011-09-07 | Msd株式会社 | 新規ピペリジン誘導体 |
WO2005033099A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Novel dipeptidyl peptidase iv inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
DK1675578T3 (da) | 2003-10-15 | 2013-08-26 | Probiodrug Ag | Inhibitorer af glutaminyl- og glutamatcyclaser til behandling af de neurodegenerative sygdomme FBD og FDD |
NZ546887A (en) | 2003-11-03 | 2009-04-30 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
CA2541212A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-19 | Wallace T. Ashton | Fused phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
MXPA06005518A (es) * | 2003-11-17 | 2006-08-17 | Novartis Ag | Uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa iv. |
CA2554493C (en) * | 2004-02-05 | 2012-06-26 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Bicycloester derivative |
JP4996926B2 (ja) | 2004-02-05 | 2012-08-08 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規の阻害剤 |
KR20060129021A (ko) * | 2004-02-18 | 2006-12-14 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 비시클로아미드 유도체 |
WO2005082847A1 (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ビシクロ誘導体 |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN102127057A (zh) | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
US20080255216A1 (en) | 2004-03-29 | 2008-10-16 | Aster Susan D | Diaryltriazoles as Inhibitors of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase-1 |
US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
EP1753730A1 (en) | 2004-06-04 | 2007-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
CN101087756B (zh) * | 2004-07-23 | 2011-04-06 | 纽阿达有限责任公司 | 肽酶抑制剂 |
CA2575736A1 (en) | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Merck & Co., Inc. | Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
JP2008524331A (ja) | 2004-12-21 | 2008-07-10 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
DOP2006000008A (es) | 2005-01-10 | 2006-08-31 | Arena Pharm Inc | Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1 |
WO2006116157A2 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
AU2006253312B2 (en) | 2005-05-30 | 2011-08-18 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
MY152185A (en) | 2005-06-10 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Modified release 1-[(3-hydroxy-adamant-1-ylamino)-acetyl]-pyrrolidine-2(s)-carbonitrile formulation |
US7321055B2 (en) * | 2005-08-04 | 2008-01-22 | Ajinomoto Co., Inc. | Production method of optically active dephenylalanine compounds |
US20100216758A1 (en) | 2005-08-10 | 2010-08-26 | Makoto Ando | Pyridone Compounds |
CA2619770A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylpyridone derivative |
WO2007029847A1 (ja) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 二環性芳香族置換ピリドン誘導体 |
ZA200802857B (en) | 2005-09-14 | 2009-09-30 | Takeda Pharmaceutical | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
KR101368988B1 (ko) | 2005-09-16 | 2014-02-28 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
JP4879988B2 (ja) | 2005-09-29 | 2012-02-22 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | メラノコルチン−4受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体 |
JPWO2007049798A1 (ja) | 2005-10-27 | 2009-04-30 | 萬有製薬株式会社 | 新規ベンゾオキサチイン誘導体 |
AU2006312557B2 (en) | 2005-11-10 | 2011-12-08 | Msd K.K. | Aza-substituted spiro derivative |
EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
JP5101489B2 (ja) * | 2006-03-08 | 2012-12-19 | 杏林製薬株式会社 | アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
PE20071221A1 (es) | 2006-04-11 | 2007-12-14 | Arena Pharm Inc | Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas |
WO2007116092A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Probiodrug Ag | Enzyme inhibitors |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
EP2083831B1 (en) | 2006-09-22 | 2013-12-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
CA2664358A1 (en) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Diarylketimine derivative |
US20080287687A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-11-20 | Ajinomoto Co. Inc | Production method of diphenylalanine-Ni (II) complex |
EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
ATE554085T1 (de) | 2006-11-30 | 2012-05-15 | Probiodrug Ag | Neue inhibitoren von glutaminylcyclase |
EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
ATE550319T1 (de) * | 2007-03-22 | 2012-04-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats |
EP2145884B1 (en) | 2007-04-02 | 2014-08-06 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
CN101652147B (zh) | 2007-04-03 | 2013-07-24 | 田边三菱制药株式会社 | 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用 |
WO2008128985A1 (en) | 2007-04-18 | 2008-10-30 | Probiodrug Ag | Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors |
WO2008137105A1 (en) | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fused aromatic compounds having anti-diabetic activity |
US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
JPWO2009110510A1 (ja) | 2008-03-06 | 2011-07-14 | Msd株式会社 | アルキルアミノピリジン誘導体 |
JPWO2009119726A1 (ja) | 2008-03-28 | 2011-07-28 | Msd株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体 |
EP2146210A1 (en) | 2008-04-07 | 2010-01-20 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY |
EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
US20110071129A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-24 | Makoto Ando | Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative |
EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
WO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | 萬有製薬株式会社 | 5員-5員又は5員-6員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
CA2732984A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative |
KR20110044780A (ko) * | 2008-08-14 | 2011-04-29 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | 안정화된 의약 조성물 |
EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2350010B1 (en) | 2008-10-30 | 2014-03-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
EP2358200A4 (en) | 2008-11-17 | 2012-05-16 | Merck Sharp & Dohme | BICYCLIC AMINES SUBSTITUTED FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
AR077642A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-09-14 | Arena Pharm Inc | Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
CA2768577A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
KR101755737B1 (ko) | 2009-09-11 | 2017-07-07 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 사이클라제의 억제제로서 헤테로사이클릭 유도체 |
US8765728B2 (en) | 2009-11-16 | 2014-07-01 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
JP5540454B2 (ja) | 2009-12-30 | 2014-07-02 | シャンハイ フォチョン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤 |
US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
US9181233B2 (en) | 2010-03-03 | 2015-11-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
CA2789440C (en) | 2010-03-10 | 2020-03-24 | Probiodrug Ag | Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (qc, ec 2.3.2.5) |
MX2012011631A (es) | 2010-04-06 | 2013-01-18 | Arena Pharm Inc | Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo. |
JP5945532B2 (ja) | 2010-04-21 | 2016-07-05 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 |
EP2571855B1 (en) * | 2010-05-17 | 2014-12-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
MX348131B (es) | 2011-02-25 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos. |
MX357121B (es) | 2011-03-01 | 2018-06-27 | Synergy Pharmaceuticals Inc Star | Proceso de preparacion de agonistas c de guanilato ciclasa. |
ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
WO2012135570A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
US20140066369A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
US20140038889A1 (en) | 2011-04-22 | 2014-02-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto |
WO2012145604A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012170702A1 (en) | 2011-06-08 | 2012-12-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2013055910A1 (en) | 2011-10-12 | 2013-04-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
WO2014074668A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto |
US9840512B2 (en) | 2013-02-22 | 2017-12-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
BR112015030326A2 (pt) | 2013-06-05 | 2017-08-29 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas ultrapuros de guanilato ciclase c, método de fabricar e usar os mesmos |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
ES2901114T3 (es) | 2014-08-29 | 2022-03-21 | Tes Pharma S R L | Inhibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximucónico semialdehído descarboxilasa |
GB201415598D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Univ Birmingham | Elavated Itercranial Pressure Treatment |
EA201791982A1 (ru) | 2015-03-09 | 2020-02-17 | Интекрин Терапьютикс, Инк. | Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии |
MA42795B1 (fr) | 2016-08-19 | 2019-08-30 | Gilead Sciences Inc | Composés thérapeutiques utiles pour le traitement prophylactique ou thérapeutique d'une infection par le virus du vih |
KR20190065312A (ko) | 2016-10-14 | 2019-06-11 | 테스 파마 에스.알.엘. | 알파-아미노-베타-카복시뮤콘산 세미알데하이드 데카복실라제의 저해제 |
WO2018106518A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
EP3606527A1 (en) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
AR112412A1 (es) | 2017-08-17 | 2019-10-23 | Gilead Sciences Inc | Formas de sal de colina de un inhibidor de la cápside del vih |
TWI687415B (zh) | 2017-08-17 | 2020-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 |
ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
CN111836805B (zh) | 2018-02-15 | 2023-07-14 | 吉利德科学公司 | 吡啶衍生物及其用于治疗hiv感染的用途 |
KR20230145536A (ko) | 2018-02-16 | 2023-10-17 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 레트로비리다에 바이러스 감염의 치료에 유용한 치료 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체 |
CA3216031A1 (en) | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Gilead Sciences, Inc. | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
WO2020104456A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Tes Pharma S.R.L | INHIBITORS OF α-AMINO-β-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
WO2020167706A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
US20230018413A1 (en) | 2019-08-08 | 2023-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
KR20220106165A (ko) | 2019-11-26 | 2022-07-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hiv의 예방을 위한 캡시드 억제제 |
CA3181690A1 (en) | 2020-06-25 | 2021-12-30 | Chienhung CHOU | Capsid inhibitors for the treatment of hiv |
WO2022040070A1 (en) | 2020-08-18 | 2022-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
TW202337439A (zh) | 2021-12-03 | 2023-10-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 用於hiv病毒感染之治療性化合物 |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US6090786A (en) | 1994-06-10 | 2000-07-18 | Fondatech Benelux N.V. | Serine proteases, their activity and their synthetic inhibitors |
KR100318804B1 (ko) * | 1996-08-28 | 2002-01-04 | 시오노 요시히코 | 티아졸릴-알라닌 잔기를 갖는 신규한 펩티드 유도체 |
US6011155A (en) | 1996-11-07 | 2000-01-04 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines, pharmaceutical compositions containing them and their use in inhibiting dipeptidyl peptidase-IV |
TW492957B (en) | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
CA2819705C (en) | 1998-02-02 | 2014-07-08 | Trustees Of Tufts College | Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto |
DE19823831A1 (de) | 1998-05-28 | 1999-12-02 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen |
CO5150173A1 (es) | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
GB9906715D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
DE19940130A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Probiodrug Ges Fuer Arzneim | Neue Effektoren der Dipeptidyl Peptidase IV zur topischen Anwendung |
WO2001034594A1 (en) | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors |
GB9928330D0 (en) * | 1999-11-30 | 2000-01-26 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
EP1741447B1 (en) | 2000-01-21 | 2013-09-18 | Novartis AG | Combinations comprising dipeptidylpeptidase-IV inhibitors and antidiabetic agents |
AU2001233622A1 (en) | 2000-02-25 | 2001-09-03 | Novo-Nordisk A/S | Inhibition of beta cell degeneration |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
GB0010188D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
GB0010183D0 (en) | 2000-04-26 | 2000-06-14 | Ferring Bv | Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV |
DE10025464A1 (de) * | 2000-05-23 | 2001-12-06 | Inst Medizintechnologie Magdeb | Kombinierte Verwendung von Enzyminhibitoren zur Therapie von Autoimmunerkrankungen, bei Transplantationen und Tumorerkrankungen sowie Kombinationen von Enzyminhibitoren umfassende pharmazeutische Zubereitungen |
TW583185B (en) | 2000-06-13 | 2004-04-11 | Novartis Ag | N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same |
EP1301187B1 (en) | 2000-07-04 | 2005-07-06 | Novo Nordisk A/S | Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv) |
EP1325910B1 (en) | 2000-10-06 | 2008-09-17 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds |
TWI243162B (en) | 2000-11-10 | 2005-11-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Cyanopyrrolidine derivatives |
DE10100053A1 (de) * | 2001-01-02 | 2002-08-22 | Keyneurotek Ag I G | Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen |
JP2002265439A (ja) * | 2001-03-08 | 2002-09-18 | Mitsubishi Pharma Corp | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 |
WO2002076450A1 (en) | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
FR2822826B1 (fr) * | 2001-03-28 | 2003-05-09 | Servier Lab | Nouveaux derives sulfonyles d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
US6573287B2 (en) | 2001-04-12 | 2003-06-03 | Bristo-Myers Squibb Company | 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
AU2002344820B2 (en) | 2001-06-20 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
GB0115517D0 (en) | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
GB0125446D0 (en) | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
KR20040095241A (ko) * | 2002-02-28 | 2004-11-12 | 프로시디온 리미티드 | 글루타미닐계 dpiv 억제제 |
EP1578414A4 (en) * | 2002-12-04 | 2007-10-24 | Merck & Co Inc | PHENYLALANINE DERIVATIVES ALSDIPEPTIDYL-PEPTIDASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES |
-
2002
- 2002-06-26 JP JP2003508713A patent/JP4300108B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 ES ES02746739T patent/ES2296962T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-26 US US10/481,288 patent/US7196201B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-26 DE DE60223920T patent/DE60223920T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-26 AT AT02746739T patent/ATE380175T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-06-26 AU AU2002316437A patent/AU2002316437A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-26 WO PCT/US2002/020466 patent/WO2003002530A2/en active IP Right Grant
- 2002-06-26 EP EP02746739A patent/EP1399420B1/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006306886A (ja) * | 2001-06-27 | 2006-11-09 | Smithkline Beecham Corp | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類 |
JP2006527194A (ja) * | 2003-06-06 | 2006-11-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 糖尿病の治療又は予防のためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としての縮合インドール |
JP2014522852A (ja) * | 2011-07-06 | 2014-09-08 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Hivの処置のための化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7196201B2 (en) | 2007-03-27 |
DE60223920T2 (de) | 2008-11-13 |
ATE380175T1 (de) | 2007-12-15 |
JP4300108B2 (ja) | 2009-07-22 |
WO2003002530A3 (en) | 2003-04-03 |
US20040167341A1 (en) | 2004-08-26 |
AU2002316437A1 (en) | 2003-03-03 |
ES2296962T3 (es) | 2008-05-01 |
EP1399420B1 (en) | 2007-12-05 |
EP1399420A2 (en) | 2004-03-24 |
WO2003002530A2 (en) | 2003-01-09 |
DE60223920D1 (en) | 2008-01-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4300108B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのピロリジン類 | |
JP4357293B2 (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類 | |
US7132443B2 (en) | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors | |
AU2002322344A1 (en) | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors | |
KR100848491B1 (ko) | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 | |
ES2291966T3 (es) | Inhibidores de dpp-iv. | |
EP1719757B1 (en) | Bicyclo derivative | |
CA2564264A1 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes | |
CA2441092A1 (en) | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes | |
US20060264433A1 (en) | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) | |
KR20080094806A (ko) | 치환된 이미다졸 유도체 및 이의 PTPase 억제제로서의 용도 | |
CA2560669C (en) | Pyrrolidine-3,4-dicarboxamide derivatives | |
US20050192324A1 (en) | Novel dipeptidyl peptidase IV inhibitors; processes for their preparation and compositions thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050329 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050329 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081209 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090306 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090407 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090420 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120424 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |