ES2277143T3 - 2,5-dioxoimidazolidin-4-ilacetamidas y analogos como inhibidores de metaloproteinasa mmp12. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo (Ver fórmula) en la que X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR 4 ; Y representa NH; Z 1 y Z 2 representan cada uno un átomo de oxígeno; Cualquier R 1 representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C1-C6 y un sistema anular de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR 5 R 6 , -CONR 7 R 8 , alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquil C1-C6-carboniloxi, -S(O)m-alquilo C1-C6, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil C1-C6-sulfonilamino, alcoxi C1-C6-carbonilamino, benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez, opcionalmente sustituido con al menosun sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), carboxilo, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-carbonilo e hidroxialquilo C1-C6, R 2 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, y R 3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6, o R 1 y R 2 , junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R 3 es tal como se define anteriormente, o R 2 y R 3 , junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R 1 es tal como se define anteriormente; R 4 representa hidrógeno o alquilo C1-C6; R 5 , R 6 , R 7 y R 8 representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C1-C6; L representa -CH2C(O)- o -C(O)CH2-,o L representa un grupo alquileno C2-C6 o un grupo alquinileno C2-C6 opcionalmente interrumpido o terminado por al menos un resto seleccionado de O, NH, S, SO, SO2 y C(O), o L representa un grupo cicloalquileno C3-C6, un grupo metil-cicloalquileno C3-C6 o un grupo cicloalquil C3-C6-metileno, estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalcoxi C1-C4, o L representa una cadena de alcano C3-C4-triilo, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G 2 para formar un anillo.
Description
2,5-dioxoimidazolidin-4-ilacetamidas
y análogos como inhibidores de metaloproteinasa MMP12.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia.
Las metaloproteinasas son una superfamilia de
proteinasas (enzimas) cuyo número ha crecido drásticamente en años
recientes. Basándose en consideraciones estructurales y funcionales,
estas enzimas se han clasificado en familias y subfamilias, como se
describe en N.M. Hooper (1994) FEBS Letters
354:1-6. Los ejemplos de metaloproteinasas
incluyen las metaloproteinasas de la matriz (MMP), tales como las
colagenasas (MMP1, MMP8, MMP13), las gelatinasas (MMP2, MMP9), las
estromelisinas (MMP3, MMP10, MMP11), matrilisina (MMP7),
metaloelastasa (MMP12), enamelisina (MMP19), las
MT-MMP (MMP14, MMP15, MMP16, MMP17); la familia de
reprolisinas o adamalisinas o MDC, que incluye las secretasas y
sheddasas, tales como las enzimas conversoras del TNF (ADAM10
y TACE); la familia de astacinas, que incluye enzimas tales como la
proteinasa procesadora del procolágeno (PCP); y otras
metaloproteinasas tales como agrecanasa, la familia de enzimas
conversoras de endotelina y la familia de enzimas conversoras de
angiotensina.
Se cree que las metaloproteinasas son
importantes en una plétora de procesos patológicos fisiológicos que
implican la remodelación tisular, tales como el desarrollo
embrionario, la formación ósea y la remodelación uterina durante la
menstruación. Esto se basa en la capacidad de las metaloproteinasas
para escindir un amplio intervalo de sustratos matriciales tales
como colágeno, proteoglicano y fibronectina. También se cree que
las metaloproteinasas son importantes en el procesamiento, o
secreción, de mediadores celulares biológicos importantes, tales
como el factor de necrosis tumoral (TNF); y en el procesamiento
proteolítico postraduccional, o desprendimiento (shedding),
de proteínas de membrana biológicamente importantes, tales como el
receptor CD23 de IgE de baja afinidad (para una lista más completa,
véase N. M. Hooper et al., (1997) Biochem. J.
321:265-279).
Se ha asociado a las metaloproteinasas con
muchas enfermedades o patologías. La inhibición de la actividad de
una o más metaloproteinasas puede muy bien ser beneficiosa en estas
enfermedades o patologías, por ejemplo: diversas enfermedades
inflamatorias y alérgicas tales como la inflamación de la
articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y
gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad
inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis),
inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema,
dermatitis); en metástasis o invasión tumoral; en una enfermedad
asociada con la degradación descontrolada de la matriz
extracelular, tal como osteoartritis; en la enfermedad de resorción
ósea (tal como osteoporosis y enfermedad de Paget); en enfermedades
asociadas con angiogénesis aberrante; la remodelación potenciada de
colágeno asociada con diabetes, enfermedad periodontal (tal como
gingivitis), ulceración córnea, ulceración de la piel, patologías
postoperatorias (tales como anastomosis colónica) y curación de
heridas dérmicas; enfermedades desmielinizantes de los sistemas
nerviosos central y periférico (tales como esclerosis múltiple);
enfermedad de Alzheimer; y remodelación de la matriz extracelular
observada en enfermedades cardiovasculares tales como restenosis y
aterosclerosis; asma; rinitis; y enfermedades pulmonares
obstructivas crónicas (COPD).
La MMP12, también conocida como elastasa o
metaloelastasa de macrófagos, fue inicialmente clonada en el ratón
por Shapiro et al. [1992, Journal of Biological Chemistry
267:4664], y en el hombre por el mismo grupo en 1995. La
MMP-12 se expresa preferentemente en macrofagos
activados, y se ha demostrado que es segregada por macrófagos
alveolares de fumadores [Shapiro et al, 1993, Journal of
Biological Chemistry, 268: 23824] así como en células
espumosas en lesiones arteroscleróticas [Matsumoto et al,
1998, Am J Pathol 153: 109]. Un modelo de ratón de COPD se
basa en la exposición de ratones con humo de cigarro durante seis
meses, dos cigarros al día durante seis días a la semana. Los
ratones de tipo natural desarrollaron enfisema pulmonar después de
este tratamiento. Cuando se ensayaron ratones carentes de MMP12 en
este modelo, no desarrollaron ningún enfisema significativo,
indicando fuertemente que la MMP12 es una enzima clave en la
patogénesis de las COPD. El papel de las MMP, tal como la MMP12, en
las COP (enfisema y bronquitis) se expone en Anderson y Shinagawa,
1999, Current Opinion in Anti-inflammatory and
Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1):
29-38. Recientemente se descubrió que el tabaquismo
incrementa la infiltración de macrófagos y la expresión de
MMP-12 derivada de macrófagos en placas de la
arteria carótida humana, Kangavari [Matetzky S, Fishbein MC et
al., Circulation 102:(18), 36-39 Supl.
S, 31 de octubre de 2000].
Se conoce un número de inhibidores de
metaloproteinasas (véase, por ejemplo, la revisión de inhibidores de
MMP de Beckett R.P. y Whittaker M., 1998, Exp. Opin. Ther.
Pantents, 8(3):259-282, y por
Whittaker M et al, 1999, Chemical Reviews
99(9):2735-2776).
La Solicitud de Patente Internacional Publicada,
nº WO 02/096426 (Bristol-Myers Squibb Company),
describe derivados de hidantoína de fórmula
en la que los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{11} están ampliamente definidos. Se afirma, en términos
generales, que los derivados actúan como inhibidores de
metaloproteinasas, en particular de TACE, MMP y/o agrecanasa,
aunque no es incluyen en esta Solicitud datos que demuestren
actividad
biológica.
Ahora se ha descubierto una nueva clase de
compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de MMP12, y
tienen perfiles de actividad deseables, en particular son
inhibidores muy selectivos de MMP12 con relación, por ejemplo, a
MMP14, MMP19 y a TACE.
Según la presente invención, se proporciona por
lo tanto un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo,
en la
que
- X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR^{4};
- Y representa NH;
- Z^{1} y Z^{2} representan cada uno un átomo de oxígeno;
Cualquier R^{1} representa hidrógeno o un
grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6} y un
sistema anular de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede
comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno,
hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8},
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6}-carboniloxi,
-S(O)_{m}-alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino,
alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que
puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez,
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado
de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), carboxilo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo e
hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, y
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, o
- R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{3} es tal como se define anteriormente, o
- R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{1} es tal como se define anteriormente;
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
- L representa -CH_{2}C(O)- o -C(O)CH_{2}-, o
- L representa un grupo alquileno C_{2}-C_{6} o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente interrumpido o terminado por al menos un resto seleccionado de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), o L representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6}, un grupo metil-cicloalquileno C_{3}-C_{6} o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno, estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, o
- L representa una cadena de alcano C_{3}-C_{4}-triilo, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo;
- G^{2} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2, alquilo C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi, -NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
- R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
- M representa un enlace o -O-, -S-, -C\equivC-, -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
- G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{t}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que t es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi y -NR^{11}R^{12}; y
- R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, un grupo
sustituyente alquilo, alquenilo o alquinilo, o un resto alquilo en
un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. Un grupo
sustituyente haloalquilo o haloalcoxi comprenderá al menos un átomo
de halógeno, por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro átomos de
halógeno. Un sustituyente hidroxialquilo puede contener uno o más
grupos hidroxilo, pero preferiblemente contiene uno o dos grupos
hidroxilo. Cuando R^{1} y R^{2}, o R^{2} y R^{3}, forman un
anillo, se debe de entender que el anillo puede comprender hasta un
heteroátomo anular solamente. En la definición de R^{1}, se debe
de señalar que cada uno del sistema anular de 3 a 10 miembros
saturado o insaturado y el anillo de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado puede tener propiedades alicíclicas o aromáticas. El
mismo comentario se aplica al sistema anular de 5 a 10 miembros,
saturado o insaturado, en la definición de G^{2}. Un sistema
anular insaturado estará parcial o totalmente insaturado. Cuando L
representa un grupo alquileno C_{2}-C_{6} o
alquinileno C_{2}-C_{6}, opcionalmente
interrumpido o terminado por más de un resto (por ejemplo, dos
restos) seleccionados de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), en
algunos casos puede ser posible que los dos restos estén adyacentes
entre sí, pero por lo demás los restos necesitarán estar separados
por uno o más átomos de carbono. Por ejemplo, mientras que es
aceptable que C(O) o SO_{2} y NH estén adyacentes entre
sí, las combinaciones tales como NH-NH,
NH-O, O-O, O-SO,
O-SO_{2}, SO-SO,
SO_{2}-SO_{2} y demás, son indeseables. La
persona experta en la técnica sabrá qué restos se pueden colocar
unos próximos a otros. En una realización de la invención, X
representa un átomo de oxígeno o un grupo NR^{4}, en el que
R^{4} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
En otra realización de la invención, X
representa NH o N-metilo. En una realización
adicional, X representa NH.
En una realización de la invención, R^{1}
representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) y un sistema anular de 3 a 10 miembros,
saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo
anular (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares
independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, cloro,
flúor, bromo o yodo), hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6},
-CONR^{7}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6},
preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi), alquil
C_{1}-C_{6}-carboniloxi,
preferentemente alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi (por
ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi,
n-propilcarboniloxi, isopropilcarboniloxi,
n-butilcarboniloxi,
n-pentilcarboniloxi o
n-hexilcarboniloxi),
-S(O)_{m}-alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente
-S(O)_{m}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en los que m es 0, 1 ó 2 (por
ejemplo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo,
metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil
C_{1}-C_{6}-sulfonilamino,
preferentemente alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino (por
ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino,
n-propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino,
n-butilsulfonilamino,
n-pentilsulfonilamino o
n-hexilsulfonilamino), alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino (por
ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino,
n-propoxicarbonilamino o
n-butoxicarbonilamino), benciloxi y un anillo de 5 a
6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un
heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez,
opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo,
uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de
halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo, oxo,
carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6},
preferentemente alquilo C_{1}-C_{4} (por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo,
preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo (por
ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) e hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente hidroxialquilo
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
-CH(OH)CH_{3}); R^{2} representa hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo); y R^{3} representa hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo).
Los ejemplos de sistemas anulares de 3 a 10
miembros saturados o insaturados que se pueden usar, que pueden ser
monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), en los que
están condensados dos o más anillos, incluyen uno o más (en
cualquier combinación) de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo,
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo,
pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo,
isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo,
tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. Sistemas anulares preferidos
incluyen fenilo, piridinilo y tetrahidropiranilo.
Los ejemplos de sustituyentes anulares de 5 a 6
miembros, saturados o insaturados, en R^{1}, incluyen
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo,
pirazolilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolidinilo, tienilo,
isoxazolilo, pirimidinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
Anillos preferidos incluyen morfolinilo, pirimidinilo, fenilo,
imidazolilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y triazolilo.
Valores particulares para R^{1} incluyen los
siguientes:
En otra realización de la invención, R^{1}
representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo
C_{1}-C_{4} y un sistema anular de 5 a 10
miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un
heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con
al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno,
hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8},
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi,
-S(O)_{m}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil
C_{1}-C_{4}-sulfonilamino,
alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que
puede comprender al menos un heteroátomo anular (por ejemplo, uno,
dos, tres o cuatro heteroátomos anulares independientemente)
seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su
vez, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por
ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente)
seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, ciano, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}-carbonilo e
hidroxialquilo C_{1}-C_{4};
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}.
En aún otra realización, R^{1} representa
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, particularmente
metilo; R^{2} representa hidrógeno; y R^{3} representa
hidrógeno.
Alternativamente, R^{1} y R^{2} pueden,
junto con el átomo de carbono al que están unidos, formar un anillo
de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un
heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre (por
ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofenilo), y R^{3} es tal como se
define anteriormente.
Como una alternativa adicional, R^{2} y
R^{3} pueden, junto con el átomo de carbono al que están unidos,
formar un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende
opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre (por ejemplo, ciclopentilo, ciclohexilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o
tetrahidrotiofenilo), y R^{1} es tal como se define
anteriormente.
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan,
cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de hidroxilo, halógeno (por
ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi).
En una realización de la invención, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}. En otra
realización, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada
uno independientemente, hidrógeno.
L representa -CH_{2}C(O)- o
-C(O)CH_{2}-, o
L representa un grupo alquileno
C_{2}-C_{6}, preferentemente un grupo alquileno
C_{2}-C_{4}, o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6}, preferentemente un grupo
alquinileno C_{2}-C_{4}, opcionalmente
interrumpido o terminado por al menos un resto (por ejemplo, uno o
dos restos independientemente) seleccionado de O, NH, S, SO,
SO_{2} y C(O) (por ejemplo, -(CH_{2})_{2}-,
-(CH_{2})_{3}-, -(CH_{2})_{4}-,
-(CH_{2})_{5}-, -(CH_{2})_{6}-, -C\equivC-,
-CH_{2}-C\equivC-,
-C\equiv-CH_{2}-,
-O-(CH_{2})_{3}-NH-,
-NH-(CH_{2})_{3}-O-,
-CH(CH_{3})-,
-(CH_{2})_{2}-C(O)-,
-C(O)-(CH_{2})_{2}-,
-CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}-O-CH_{2}-
o -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}), o L
representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6}
(ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno o ciclohexileno),
metil-cicloalquileno C_{3}-C_{6}
(por ejemplo, metilciclopropileno), o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metileno (por
ejemplo, ciclopropilmetileno), estando cada uno de los grupos
citados opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente (por
ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente)
seleccionado de hidroxilo, halógeno (por ejemplo, cloro, flúor,
bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{4},
preferentemente alquilo C_{1}-C_{2} (por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo o t-butilo), haloalquilo
C_{1}-C_{4}, preferentemente haloalquilo
C_{1}-C_{2} (por ejemplo, trifluorometilo o
pentafluoroetilo), alcoxi C_{1}-C_{4},
preferentemente C_{1}-C_{2} (por ejemplo,
metoxi o etoxi), y haloalcoxi C_{1}-C_{4},
preferentemente C_{1}-C_{2} (por ejemplo,
trifluorometoxi) (tal como -CH_{2}OCH(R)CH_{2}NH-
o -NHCH_{2}CH(R)OCH_{2}-, en los que R representa
metilo, hidroxilo o metoxi,
-CH(CH_{3})-CH(OH)-,
-CH(OH)-CH(CH_{3})-,
-CH_{2}CH(OH)-, -CH(OH)CH_{2}-,
-CH_{2}CH(OCH_{3})- o
-CH(OCH_{3})CH_{2}-), o
L representa una cadena de alcanotriilo
C_{3}-C_{4}, cuyos extremos están unidos a
átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a
10 miembros de G^{2} para formar un anillo (por ejemplo, si
G^{2} representa un grupo fenilo no sustituido, y L representa
una cadena de alcanotriilo C_{3}, G^{2} y L juntos forman un
grupo
2,3-dihidroinden-2-ilo
que tiene la estructura:
En una realización de la invención, leyendo de
izquierda a derecha en la fórmula (I),
- L representa -C(O)CH_{2}-, o
- L representa alquileno C_{2}-C_{4} opcionalmente interrumpido o termino por un átomo de oxígeno, ciclopropileno o ciclopropilmetileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi, o
- L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}-C_{4}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo.
En una realización adicional de la invención, L
representa (leyendo de izquierda a derecha en la fórmula (I))
-C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-,
-CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-,
-CH(OH)-CH(CH_{3})-,
-CH(OH)CH_{2}-,
-CH(OCH_{3})CH_{2}-,
-CH_{2}-O-(CH_{2})_{2},
ciclopropileno, ciclopropilmetileno, o L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo.
ciclopropileno, ciclopropilmetileno, o L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo.
G^{2} representa un sistema anular de 5 a 10
miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un
heteroátomo anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro
heteroátomos anulares independientemente) seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente
sustituido con al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos,
tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de
halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), hidroxilo,
ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6},
preferentemente alquilo C_{1}-C_{4}, tal como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo (opcionalmente
sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres,
sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, halógeno
tal como cloro, flúor, bromo o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo
C_{2}-C_{6}, preferentemente alquenilo
C_{2}-C_{4} (por ejemplo, etenilo,
prop-1-enilo,
prop-2-enilo,
but-1-enilo,
pent-1-enilo,
hex-1-enilo o
2-metil-pent-2-enilo),
alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4}, tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi (opcionalmente
sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de
halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo),
-S(O)_{n}-alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente
-S(O)_{n}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en los que n es 0, 1 ó 2 (por
ejemplo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo,
metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
preferentemente alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilamino (por
ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino,
n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino,
n-butilcarbonilamino,
n-pentil-carbonilamino o
n-hexilcarbonilamino), alquil
C_{1}-C_{6}-carboniloxi,
preferentemente alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi (por
ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi,
n-propil-carboniloxi,
isopropilcarboniloxi, n-butilcarboniloxi,
n-pentilcarboniloxi o
n-hexilcarboniloxi), fenilo, benciloxi,
-NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
Los ejemplos de sistemas anulares de 5 a 10
miembros, saturados o insaturados, que se pueden usar en G^{2},
que pueden ser monocíclicos o policíclicos (por ejemplo,
bicíclicos), en los que están condensados dos o más anillos,
incluyen uno o más (en cualquier combinación) de ciclopentilo,
ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo,
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo,
pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo,
isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo,
tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y piridinilo. Sistemas anulares preferidos
incluyen fenilo, indolilo, tienilo y piperidinilo.
R^{9} y R^{10} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4}, (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de hidroxilo, halógeno (por
ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi).
En una realización de la invención, G^{2}
representa un sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o
insaturado, que puede comprender un heteroátomo anular seleccionado
de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o
más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados
independientemente de ciano, halógeno tal como cloro, flúor, bromo
o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o
más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno, tal como
cloro, flúor, bromo o yodo),
-S(O)_{n}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en el que n es 0, 1 ó 2, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi,
fenilo, benciloxi, -NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
En otra realización, G^{2} representa un
sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o insaturado, que puede
comprender un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno y azufre
(por ejemplo, fenilo, indolilo, tienilo o piperidinilo), estando el
sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} y un grupo de fórmula
En una realización de la invención, M representa
un enlace, -O- o -C\equivC-. En una realización adicional, M
representa un enlace.
G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10
miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo
anular (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos anulares
independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo, cloro,
flúor, bromo o yodo), hidroxilo, ciano, nitro, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo (opcionalmente sustituido con uno o más,
por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados
independientemente de ciano, halógeno tal como cloro, flúor, bromo
o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo
C_{2}-C_{6}, preferentemente alquenilo
C_{2}-C_{4} (por ejemplo, etenilo,
prop-1-enilo,
prop-2-enilo,
but-1-enilo,
pent-1-enilo,
hex-1-enilo o
2-metil-pent-2-enilo),
alcoxi C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4}, tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi (opcionalmente
sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de
halógeno, tal como cloro, flúor, bromo o yodo),
-S(O)_{t}-alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente
-S(O)_{t}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en los que t es 0, 1 ó 2 (por
ejemplo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo,
metilsulfonilo o etilsulfonilo), alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilamino,
preferentemente alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilamino (por
ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino,
n-propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino,
n-butilcarbonilamino,
n-pentilcarbonilamino o
n-hexilcarbonilamino), alquil
C_{1}-C_{6}-carboniloxi,
preferentemente alquil
C_{1}-C_{4}-carboniloxi (por
ejemplo, metilcarboniloxi, etilcarboniloxi,
n-propilcarboniloxi,
isopropil-carboniloxi,
n-butilcarboniloxi,
n-pentilcarboniloxi o
n-hexilcarboniloxi), fenilo, benciloxi y
-NR^{11}R^{12}.
Los ejemplos de sistemas anulares de 5 a 10
miembros insaturados que se pueden usar en G^{3}, que pueden ser
monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, bicíclicos), en los que
están condensados dos o más anillos, incluyen uno o más (en
cualquier combinación) de ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo,
naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirazinilo,
tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo,
tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y
piridinilo. Sistemas anulares preferidos incluyen fenilo, tienilo,
naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo, pirrolilo,
furanilo, benzodioxolilo, quinolinilo y
2,3-dihidrobenzofuranilo.
R^{11} y R^{12} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo) opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de hidroxilo, halógeno (por
ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo) y alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferentemente alcoxi
C_{1}-C_{4} (por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi).
En una realización, G^{3} representa un
sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender
uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, fenilo, tienilo, naftilo,
benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo, pirrolilo, furanilo,
benzodioxolilo, quinolinilo y
2,3-dihidrobenzofuranilo), estando el sistema anular
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o
más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados
independientemente de ciano, halógeno tal como cloro, flúor, bromo
o yodo, hidroxilo y metoxi), alquenilo
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o
más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno tal como
cloro, flúor, bromo o yodo),
-S(O)_{t}-alquilo
C_{1}-C_{4}, en el que t es 0, 1 ó 2, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
alquil C_{1}-C_{4}-carboniloxi,
fenilo, benciloxi y -NR^{11}R^{12}. En otra realización,
G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado,
que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo,
fenilo, tienilo, naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo,
pirrolilo, furanilo, benzodioxolilo, quinolinilo y
2,3-dihidrobenzofuranilo), estando el sistema anular
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo
C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o
más, por ejemplo, uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados
independientemente de ciano y halógeno), alcoxi
C_{1}-C_{4} (opcionalmente sustituido con uno o
más, por ejemplo, uno, dos o tres, átomos de halógeno), alquil
C_{1}-C_{4}-tio, alquil
C_{1}-C_{4}-carbonilamino,
fenilo y benciloxi.
En aún otra realización, G^{3} representa un
sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender
uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno y azufre (por ejemplo, fenilo, tienilo, naftilo,
benzofuranilo, benzotienilo, piridinilo, pirrolilo, furanilo,
benzodioxolilo, quinolinilo y
2,3-dihidrobenzofuranilo), estando el sistema anular
opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, metilo,
cianometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metiltio,
metilcarbonilo (acetilo), metilcarbonilamino (acetilamino), fenilo y
benciloxi.
Valores particulares para G^{2} incluyen las
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención:
- X representa -NH- o -N(CH_{3})-;
- Y representa NH;
- Z^{1} y Z^{2} representan ambos un átomo de oxígeno;
- R^{1} representa hidrógeno o metilo;
- R^{2} representa hidrógeno;
- R^{3} representa hidrógeno;
- L representa -C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(OH)-CH(CH_{3})-, -CH(OH)CH_{2}-, -CH(OCH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}, ciclopropileno, ciclopropilmetileno, o
- L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 9 miembros de G^{2} para formar un anillo;
- G^{2} representa un sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo de fórmula
- M representa un enlace, -O- o -C\equivC-; y
- G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, cianometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, fenilo y benciloxi.
Ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-fenil-ciclopropil)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Benciloxi-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metilsulfanil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-nitro-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilamino-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-naftalen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(3’,5’-Dicloro-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Benzofuran-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxi-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-[1,1’;4’,1'']terfenil-4-iletil)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianometil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-piridin-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(1H-pirrol-2-il)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-2-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida,
N-[2-(4-terc-Butilfenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)-1-metiletil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-2,3-Dihidro-1H-inden-2-il-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Metoxibifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Cianobifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxomidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Acetilbifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{(1S,2R)-2-[4’-(Acetilamino)bifenil-4-il]ciclopropil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxibifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-metil-N-(2-feniletil)-acetamida,
N-[1-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metosibifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[3’-(Acetilamino)bifenil-4-il]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluorobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Metoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-{2-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[5-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(6-Metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Ciano-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Clorofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Acetilfenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-(4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Cianofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metilfenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etil}-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-2-hidroxi-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-2-metoxietil]-2-(2,5-dioxoirnidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-metilacetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-feniletinil-piperidin-1-il)etil]-acetamida,
N-{2-[(4-Bromobencil)oxi]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)acetato
de
2-(1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetilo,
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de los
mismos.
Se apreciará que los sustituyentes particulares
y el número de sustituyentes en los compuestos de la invención se
seleccionan para evitar combinaciones estéricamente indeseables.
Cada compuesto ejemplificado representa un
aspecto particular e independiente de la invención.
Se apreciará que los compuestos según la
invención pueden contener uno o más átomos de carbono
asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos
centros asimétricos (centros quirales) en los compuestos según la
invención puede dar lugar a estereoisómeros, y en cada caso se
entiende que la invención se extiende a todos los mencionados
estereoisómeros, incluyendo enantiómeros y diastereómeros, y mezclas
que incluyen mezclas racémicas de los mismos. Los racematos se
pueden separar en formas individuales, ópticamente activas, usando
procedimientos conocidos (véase Advanced Organic Chemistry: 3ª
Edición: autor J March, p. 104-107), incluyendo,
por ejemplo, la formación de derivados diastereoméricos que tienen
especies auxiliares ópticamente activas convenientes, seguido de la
separación y posterior ruptura de la especie auxiliar.
Cuando existen centros ópticamente activos en
los compuestos de la invención, se describen todas las formas
individuales ópticamente activas y las combinaciones de éstas como
realizaciones específicas individuales de la invención, así como
sus racematos correspondientes.
Cuando existen tautómeros en los compuestos de
la invención, se describen todas las formas tautómeras individuales
y combinaciones de éstas como realizaciones específicas individuales
de la invención.
Los compuestos de la invención se pueden
proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.
Estos incluyen sales de adición de ácidos, tales como sales de
hidrocloruro, hidrobromuro, citrato, tosilato y maleato, y sales
formadas con ácido fosfórico y sulfúrico. En otro aspecto, las sales
adecuadas son sales de bases, tales como una sal de metal alcalino,
por ejemplo de sodio o de potasio, una sal de metal
alcalino-térreo, por ejemplo de calcio o magnesio,
o una sal de amina orgánica, por ejemplo trietilamina. Los ejemplos
de solvatos incluyen hidratos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como compuestos farmacéuticos. Como se dibujó previamente, los
compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasas, en
particular son inhibidores de MMP12, y pueden ser usados en el
tratamiento de enfermedades o patologías mediadas por MMP12, tales
como asma, rinitis, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas
(COPD), artritis (tales como artritis reumatoide y osteoartritis),
aterosclerosis y restenosis, cáncer, invasión y metástasis,
enfermedades que implican la destrucción de tejidos, pérdidas de
artroplastias de cadera, enfermedad periodontal, enfermedad
fibrótica, infarto y cardiopatía, fibrosis hepática y renal,
endometriosis, enfermedades relacionadas con el debilitamiento de la
matriz extracelular, insuficiencia cardíaca, aneurismas aórticos,
enfermedades relacionadas con el SNC, tales como enfermedad de
Alzheimer y esclerosis múltiple (MS), y trastornos
hematológicos.
Los compuestos de la invención muestran un
perfil de selectividad favorable. Aunque no se desea estar atados
por consideraciones teóricas, se cree que los compuestos de la
invención muestran inhibición selectiva de una cualquiera de las
indicaciones anteriores con relación a cualquier actividad
inhibidora de MMP1, y, a título de ejemplo no limitante, pueden
mostrar una selectividad de 100-1000 veces superior
a cualquier actividad inhibidora de MMP1.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, como se define aquí
anteriormente, para uso en terapia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o un solvato del mismo, como se define aquí anteriormente,
en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" también incluye
"profilaxis", excepto que existan indicaciones de lo
contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente"
se deberían de interpretar consiguientemente.
Para los usos terapéuticos mencionados
anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, con el modo de administración, con el
tratamiento deseado y con el trastorno indicado. La dosis diaria
del compuesto de fórmula (I)/sal/solvato (ingrediente activo) puede
estar en el intervalo desde 0,001 mg/kg hasta 75 mg/kg, en
particular desde 0,5 mg/kg hasta 30 mg/kg. Esta dosis diaria se
puede administrar en dosis divididas, según sea necesario.
Típicamente, las formas de dosificación
unitarias contendrán alrededor de 1 mg hasta 500 mg de un compuesto
de esta invención.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales
farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos se pueden
usar por sí mismos, pero generalmente se administrarán en forma de
una composición farmacéutica en la que el compuesto de fórmula
(I)/sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo del modo de administración, la
composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99%
en peso (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,10 a 70% en
peso, de ingrediente activo, y desde 1 hasta 99,95% en peso, más
preferiblemente desde 30 hasta 99,90% en peso, de un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, basándose todos
los porcentajes en peso en la composición total.
De este modo, la presente invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del
mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se define
aquí anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención se pueden administrar de manera estándar para la
enfermedad o patología que se desea tratar, por ejemplo mediante
administración oral, tópica, parenteral, bucal, nasal, vaginal o
rectal, o mediante inhalación. Para estos fines, los compuestos de
esta invención se pueden formular por medios conocidos en la
técnica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas,
disoluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, cremas,
ungüentos, geles, pulverizaciones nasales, supositorios, polvos
finamente divididos o aerosoles para inhalación, y, para uso
parenteral (incluyendo intravenoso, intramuscular o infusión), en
forma de disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles, o
emulsiones estériles.
Además de los compuestos de la presente
invención, la composición farmacéutica de esta invención puede
contener también, o se puede coadministrar (simultánea o
secuencialmente) con, uno o más agentes farmacológicos valiosos
para tratar una o más enfermedades o patologías citadas aquí
anteriormente, tal como el producto "Symbicort" (marca).
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se
define anteriormente, que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y en la que X, L y G^{2} son como
se definen en la fórmula (I), con un ácido carboxílico activado, de
fórmula
en la que Y, Z^{1}, Z^{2},
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I); y
opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato.
En el procedimiento, la reacción entre los
compuestos de fórmulas (III) y (IV) representa un acoplamiento
simple de amida o éster, bien conocido por los expertos en la
técnica. El ácido carboxílico de fórmula (IV) debe de estar
activado en cierta manera, por ejemplo como el haluro de ácido, el
anhídrido, la acilurea o el derivado de acilo de
N-hidroxisuccinimida. Para una descripción general
de la preparación de amidas y ésteres, véase, por ejemplo, Carey
F.A. y Sundberg, J., Advanced Organic Chemistry, 3ª Edición, p.
144-152, 1990.
Se apreciará por los expertos en la técnica que,
en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos
funcionales, tales como los grupos hidroxilo o amino en los
reactivos de partida o compuestos intermedios, pueden necesitar ser
protegidos por grupos protectores. De este modo, la preparación de
los compuestos de la invención puede implicar, en ciertas etapas,
la adición y eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y en
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de fórmulas (III) y (IV) están
comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o se
pueden preparar usando técnicas conocidas.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (IV), en
los que R^{1} representa un átomo de hidrógeno, Y representa NH,
y Z^{1} y Z^{2} representan ambos oxígeno, se pueden preparar
según el esquema de reacción a continuación:
Intermedio
1
Existen otros métodos para preparar compuestos
de fórmula (IV). Por ejemplo, son útiles un amplio intervalo de
\alpha-aminoácidos como sintones de
dioxo-imidazolidinas. Es bien sabido que las sales
del ácido ciánico, urea, o ácido tiociánico, junto con una sal de
amonio, reaccionan con \alpha-aminoácidos para
formar estos heterociclos (Anteunis, M.J.O.; Spiessens, L.; Witte,
M. De; Callens, R.; Reyniers, Bull. Soc. Chim. Belg. EN, 96,
6, 1987, 459-466; Dakin; Am. Chem. J., 44,
1910, 49; Haurowitz et al., J. Biol. Chem., 224,
1957).
Los diversos ácidos de
dioxo-imidazolidinas adecuados están comercialmente
disponibles o se describen en la bibliografía como se indica más
abajo (excepto que se establezca de otro modo, los números entre
paréntesis son los números de registro CAS):
Ácido
(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético
(5427-26-9,
26184-52-1,
26184-53-2,
67337-71-7);
Ácido
(3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético
(26972-46-3);
Ácido
(2,5-dioxo-4-fenil-imidazolidin-4-il)-acético
(62985-01-7);
Ácido
(4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acético
(número de registro beilstein 145446);
Ácido 4-imidazolidinacético,
4-(hidroximetil)-2,5-dioxo-,
(4R)-(9Cl) (391870-39-6);
Ácido 4-imidazolidinacético,
4-(4-clorofenil)-2,5-dioxo-
(9Cl) (250352-11-5);
Ácido 4-imidazolidinacético,
\alpha-metil-2,5-dioxo-
(9Cl) (184681-52-5);
Ácido
1,3-diazaspiro[4.4]nonano-6-carboxílico,
2,4-dioxo-, cis- (9Cl)
(147676-21-9);
Ácido
1,3-diazaspiro[4.5]decan-6-carboxílico,
2,4-dioxo- (7Cl, 8Cl)
(947-10-4);
Ácido 4,4-imidazolidindiacético,
2,5-dioxo- (8Cl, 9Cl)
(5624-17-9); y
Ácido 4-imidazolidinacético,
4-hidroxi-2,5-dioxo-
(9Cl) (78703-76-1).
La presente invención se explicará ahora
adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos
ilustrativos.
La RMN ^{1}H y la RMN ^{13}C se registraron
en un instrumento Varian unity Inova 400 MHz o un Varian
Mercury-VX 300 MHz. Como referencias internas, se usaron los
picos centrales de cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm),
dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm) o
metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,31 ppm). Los espectros de
masas de baja resolución se obtuvieron en un sistema de
LC-MS Agilent 100, equipado con una cámara de
ionización de APCI. La cromatografía en columna se llevó a cabo
usando gel de sílice (0,063-0,2 mm) (Merck). Excepto
que se establezca de otro modo, los materiales de partida estaban
comercialmente disponibles. Todos los disolventes y reactivos
comerciales tenían grado de laboratorio, y se usaron según se
recibieron.
- NMP:
- 1-metil-2-pirolidinona
- TFA:
- ácido trifluoroacético
- HOBT:
- 1-hidroxibenzotriazol
- PdCl_{2} (dppf):
- complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferrocen-paladio(II) con diclorometano
- THF:
- tetrahidrofurano
- BOC:
- terc-butoxicarbonilo
- EtOH:
- etanol
- EtOAc:
- acetato de etilo
- TLC:
- cromatografía de capa fina
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- PEG:
- polietilenglicol
Se disolvió
2-(4-bromo-fenil)-etilamina
(2 mmoles, 400 mg) en 4 ml de THF (seco, tamices moleculares), y se
añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo (1,2 eq., 2,4 mmoles,
520 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora antes de que se diluyese con 100 ml de acetato de
etilo, y se lavó con 100 ml de NaHCO_{3} sat. ac. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó
hasta sequedad. La amina protegida con BOC se disolvió en una
mezcla de 10 ml de tolueno, 2,5 ml de etanol y 2,5 ml de
Na_{2}CO_{3}/ac. 2 M. Se añadió PdCl_{2}(dppf) (0,03
eq., 50 mg) junto con un ácido borónico correspondiente (1,05 eq.,
2,1 mmoles). La disolución se desgasificó con nitrógeno, y la vasija
se cerró herméticamente antes de agitarla toda la noche a 80ºC. La
mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de tolueno y 50 ml de agua.
Después del mezclamiento, la capa orgánica se transfirió
directamente sobre una columna de sílice, y se purificó mediante
cromatografía (tolueno-acetato de etilo). Para
eliminar el grupo protector, el compuesto se agitó en una mezcla de
5 ml de HCl conc. en 10 ml de THF, durante 30 minutos. La disolución
se neutralizó con 1 M de NaOH/ac., y se extrajo con diclorometano
(2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. Las
aminas se usaron en la síntesis de amidas sin purificación
adicional.
Se mezclaron 600 \mul de una disolución 0,15 M
en NMP de ácido 5-hidantoinacético con 98 mg de
resina de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1,28 mmoles/g).
Se añadió a la mezcla 340 \mul de una disolución 0,3 M de HOBT en
NMP, y se sometió a un remolino durante 10 minutos antes de añadir
200 \mul de una disolución 0,3 M en NMP de la amina
correspondiente. Las mezclas de reacción se sometieron a remolino
toda la noche, a temperatura ambiente, en vasijas cerradas
herméticamente. La resina se eliminó por filtración, y la disolución
se evaporó hasta sequedad. Los productos se purificaron en una
columna C_{18} de HPLC semipreparativa (H_{2}O:CH_{3}CN,
tampón de TFA al 0,1%, gradiente de 10% hasta 95% de CH_{3}CN, 10
min.).
Las siguientes
2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-acetamidas
se prepararon según el procedimiento general A perfilado
anteriormente.
RMN ^{1}H (400 MHz
DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (1H, s); 8,07 (1H, t);
7,71-,7,65 (2H, m); 7,59-,7,55 (2H, m); 7,32-,7,24 (4H, m);
4,23-4,19 (1H, m); 3,35-3,26 (2H,
m); 2,75 (2H , t) 2,56-2,37(2H, m)
APCI-MS m/z: 356,4
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (1H, s); 8,07 (1H, t);
7,92-,7,84 (4H, m); 7,79 (1H, s); 7,69 (2H, d); 7,35 (2H, d); 4,21
(1H, t); 3,37-3,27 (2H, m); 2,78 (2H, t)
2,57-2,36 (2H, m)
APCI-MS m/z: 363,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 274,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 296,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 338,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 315,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 354,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 280,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 340,3; 342,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 330,3;
332,3[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 372,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 444,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 344,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 344,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 372,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 384,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 383,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 352,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 395,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 388,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 406,3; 408,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 352,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 378,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 368,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 414,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 380,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 394,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 377,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 339,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 327,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 328,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 328,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 268,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 318,4
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (1H, d); 7,88 (1H,
dd); 7,76 (1H, d); 7,33-7,31 (2H, m);
7,21-7,19 (2H, m); 4,19-4,16 (1H,
m); 3,94-3,88 (1H, m); 2,77-2,32
(4H, m); 0,99 (3H, dd)
APCI-MS m/z: 310,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,53 (1H, d); 7,95 (1H, t);
7,73 (1H, s); 7,33-7,25 (4H, m);
4,18-4,15 (1H, m); 3,39-3,22 (2H,
m); 2,54-2,37 (2H, m); 0,90-0,88
(2H, m); 0,76-0,73 (2H, m)
APCI-MS m/z: 322,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,54 (1H, d); 8,24 (1H, d);
7,82 (1H, s); 7,22-7,20 (2H, m);
7,16-7,13 (2H , m); 4,47-4,42 (1H,
m); 4,22-4,19 (1H, m); 3,19-3,12
(2H, m); 2,80-2,72 (2H, m);
2,54-2,36 (2H, m)
APCI-MS m/z: 274,2
[MH^{+}]
Se suspendieron acetoacetato de
terc-butilo (200 mg; 1,3 mmoles), KCN (165 mg; 2,5
mmoles) y (NH_{4})_{2}CO_{3} (605 mg; 6,3 mmoles) en
EtOH (2 ml) y H_{2}O (2 ml), en un tubo cerrado herméticamente. La
mezcla se calentó hasta 85-90ºC, y se obtuvo una
disolución; el calentamiento se continuó toda la noche. La
disolución ligeramente amarilla resultante se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, y se formó un precipitado. La mezcla se
neutralizó con 5% de NaHSO_{4} (ac.), y se diluyó con H_{2}O (30
ml). La suspensión se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para dar
el compuesto del título como un sólido incoloro. Se obtuvieron 210
mg (73% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO-D_{6}):
\delta 10,58 (1H, s), 7,91 (1H, s), 2,76 + 2,39 (1H cada uno,
ABq), 1,35 (9H, s), 1,23 (3H, s) ppm.
La desprotección dio el compuesto del
título.
Las siguientes
(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamidas
se prepararon acoplando la amina apropiada a ácido
(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acético
mediante el procedimiento general A anterior.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (1H, s); 7,94 (1H, t);
7,35 (1H, s); 7,35-7,31 (2H, m);
7,24-7,21 (2H, m); 3,21 (2H, q); 2,67 (2H, dd);
2,53-2,36 (2H, m); 1,21 (3H, s)
APCI-MS m/z: 310,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (1H, m);
7,89-7,86 (1H, m); 7,65-7,64 (1H,
m); 7,35-7,32 (2H, m); 7,24-7,22
(2H, m); 3,19-3,09 (2H, m);
2,87-2,77 (1H, m); 2,53-2,37 (2H,
m); 1,19 (3H, d); 1,14 (3H, d)
APCI-MS m/z: 324,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 377,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,42 (1H, s); 7,99 (1H, t);
7,97-7,65 (3H, m); 7,56 (2H, d);
7,30-7,24 (4H, m); 3,28-3,23 (2H,
m); 2,73-2,70 (2H, m); 2,54-2,39
(2H, m); 1,22 (3H, s)
APCI-MS m/z: 370,4
[MH^{+}]
Se disolvió
2-fenil-propilamina (1 g, 7,4
mmoles) en n-hexano (30 ml) y HBr/ac. (5 gotas)
junto con ZnBr sobre sílice (1,75 mmoles/g, 1 g). Se añadió
lentamente Br_{2} (14,8 mmoles, 900 \mul), y la suspensión se
agitó toda la noche. La suspensión se diluyó con acetato de etilo
(300 ml), y se lavó con 2 M de Na_{2}CO_{3} (300 ml). La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se secó hasta
sequedad. La purificación y la separación de regioisómeros se
realizó en una columna C_{18} de HPLC semipreparativa
(H_{2}O:CH_{3}CN, tampón de NH_{4}OAc al 1%, gradiente 10%
hasta 60% de CH_{3}CN, 30 min.). Rendimiento: 23%.
Se disolvió
2-(4-bromo-fenil)-propilamina
(18,7 mmoles, 4 g) en 50 ml de THF (seco, tamices moleculares), y
se añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo (1,2 eq., 23 mmoles,
5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora antes de que se diluyese con 300 ml de acetato de etilo, y se
lavó con 300 ml de NaHCO_{3} sat./ac. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
La amina protegida con BOC, obtenida en b)
anterior, se disolvió en una mezcla de 10 ml de tolueno, 2,5 ml de
etanol y 2,5 ml de Na_{2}CO_{3}/ac. 2 M. Se añadieron
PdCl_{2}(dppf) (0,03 eq., 50 mg) y ácido
4-fluorobencenoborónico (1,05 eq., 2,1 mmoles). La
disolución se desgasificó con nitrógeno, y la vasija se cerró
herméticamente antes de que se agitase toda la noche a 80ºC. La
mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de tolueno y 50 ml de agua.
Después de mezclar, la capa orgánica se transfirió directamente
sobre una columna de sílice, y se purificó mediante cromatografía
(tolueno-acetato de etilo).
Para eliminar el grupo protector, el compuesto
obtenido en c) anterior se agitó en una mezcla de 5 ml de HCl conc.
en 10 ml de THF, durante 30 minutos. La disolución se neutralizó con
NaOH/ac. 1 M, y se extrajo con diclorometano (2x). Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron
y se evaporaron hasta sequedad.
Se mezclaron 600 \mul de una disolución 0,15 M
en NMP de ácido 5-hidantoinacético con 98 mg de
resina de carbodiimida unida a poliestireno (carga: 1,28 mmoles/g).
A la mezcla se añadieron 340 \mul de una disolución 0,3 M de HOBT
en NMP, y se sometió a remolino durante 10 minutos, antes de que se
añadiesen 200 \mul de una disolución 0,3 M en NMP de
2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-propilamina.
La mezcla de reacción se sometió a remolino toda la noche, a
temperatura ambiente, en una vasija cerrada herméticamente. La
resina se eliminó por filtración, y la disolución se evaporó hasta
sequedad. El producto se purificó en una columna C_{18} de HPLC
semipreparativa (H_{2}O:CH_{3}CN, tampón de TFA al 0,1%,
gradiente de 10% a 95% de CH_{3}CN, 10 min.).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),
7,76 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,32 - 7,25 (m, 4H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 20,7,
6,3 Hz, 2H), 2,92 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,57 - 2,35 (m, 2H), 1,21
(d, J = 7,1 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 370,2
[MH^{+}]
Los siguientes compuestos se prepararon según
los métodos análogos del Ejemplo 42 anterior.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,18 (dd, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz,
2H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 2H), 6,99
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,79 - 2,73 (m, 1H), 2,56 - 2,46
(m, 1H), 2,37 (d, J= 15,2 Hz, 1H), 1,90 (dt, J= 6,1, 3,1 Hz, 1H),
1,23 (s, 3H), 1,17 - 1,09 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 394,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 389,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
8,20 (dd, J = 7,3, 4,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (dd, J
= 8,3, 3,1 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 7,4, 4,0 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H),
2,56 - 2,35 (m, 2H), 1,95 (tq, J = 6,2, 3,2 Hz, 1H), 1,23 (s, 3H),
1,22 - 1,13 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 406,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 421,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,43 (s, 1H), 7,95 - 7,85
(m, 5H), 7,67 (dd, J = 14,2, 8,5 Hz, 3H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,7
Hz, 2H), 1,19 (s, 3H), 1,21 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 3,20 (sextete, J =
6,8 Hz, 2H), 2,94 - 2,87 (m, H), 2,54 - 2,39 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 391,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (s, 1H), 8,07 (t, J =
5,5 Hz,1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,16 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 4,24 -
4,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,34 - 3,26 (m, 2H), 2,75 (t, J = 7,3
Hz, 2H), 2,57 - 2,37 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 368,2
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,41 (s, 1H), 7,92 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69 - 7,62
(m, 4H), 7,34 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,5 Hz, 2H),
2,89 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,20 (d, J = 4,1 Hz,
3H), 2,53 (s, 3H), 2,51 - 2,38 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 405,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 276,2
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 296,1
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 292,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 396,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 382,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 409,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 394,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 394,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 408,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 377,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 377,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 384,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 398,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 383,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 396,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 394,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 436,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 412,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 403,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 391,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 394,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 380,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 407,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 392,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 392,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 406,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 375,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 375,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 382,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 396,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 381,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 394,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 392,4
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 410,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 384,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 410,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 396,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 422,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 391,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 398,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 412,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 397,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 410,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 408,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 450,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 426,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 417,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 382,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 408,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 394,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 421,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 406,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 406,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 420,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 389,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 389,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 396,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 410,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 395,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 408,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 406,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 448,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 424,5
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 403,5
[MH^{+}]
Se disolvió
2-(4-hidroxifenil)-etilamina (36,5
mmoles, 5 g) en 100 ml de THF (seco, tamices moleculares), y se
añadió lentamente dicarbonato de
di-terc-butilo (1,2 eq., 43,8
mmoles, 9,5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora antes de que se diluyese con 700 ml de
acetato de etilo, y se lavó con 500 ml de NaHCO_{3} sat./ac. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó hasta sequedad.
Se disolvieron 0,5 mmoles de la amina protegida
con BOC, obtenida en a) anterior, en diclorometano (5 ml) junto con
acetato de cobre (II) (0,5 mmoles, 90 mg), tamices moleculares 4 Å
en polvo (aprox. 100 mg) y ácido
4-(trifluorometil)bencenoborónico (1 mmol). Después de agitar
la mezcla de reacción toda la noche a temperatura ambiente, la
suspensión se filtró y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida.
El grupo BOC se eliminó agitando el compuesto,
obtenido en b) anterior, en ácido clorhídrico/THF (0,5 ml de HCl
conc./1,5 ml de THF) durante 2 horas a temperatura ambiente, antes
de hacerlo básico añadiendo 10,5 ml de NaOH/ac. 1 M. La amina libre
se extrajo con 3 x 10 ml de diclorometano, que se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
Rendimiento: 0,32 mmoles (62%).
El compuesto del título se preparó mediante un
método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,05 (t, J =
5,6 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 20,1, 8,5 Hz, 4H), 4,20 (dd, J = 6,2, 4,8
Hz, 1H), 3,29 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,57 -
2,36 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 422,3
[MH^{+}]
Los siguientes compuestos se prepararon según
los métodos análogos del Ejemplo 114 anterior.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,54 (s, 1H), 8,01 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,97 - 6,91
(m, 4H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H),
3,72 (s, 3H), 3,22 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
2,55 - 2,33 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 384,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,04 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,07 (td, J = 6,4, 4,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz,
2H), 4,20 (dd, J = 6,1, 4,7 Hz, 1H), 3,27 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,71
(t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 - 2,35 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 438,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,04 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 12,4, 3,5 Hz, 2H), 7,24
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 4H), 4,20 (dd, J = 6,1, 4,7 Hz,
1H), 3,26 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 -
2,34 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 388,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,05 (t, J =
5,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 4H), 4,22 - 4,19 (m, 1H), 3,33 -
3,24 (m, 2H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,58 - 2,35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 396,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 355,3
[MH^{+}]
APCI-MS m/z: 385,1
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (s, 1H), 8,05 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,30 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 4,20 (dd, J = 6,1, 4,8 Hz,
1H), 3,28 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,56 -
2,36 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 379,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,55 (s, 1H), 8,03 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 4H), 6,89 (d, J = 8,2
Hz, 4H), 4,20 (dd, J = 6,0, 4,5 Hz, 1H), 3,25 (q, J = 6,8 Hz, 2H),
2,68 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,56 - 2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 368,3
[MH^{+}]
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,53 (s, 1H), 8,02 (t, J =
5,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 4H), 7,02 (tt, J = 4,5,
2,3 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 6,0, 4,7 Hz,
1H), 3,24 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,54 -
2,33 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 372,3
[MH^{+}]
Se suspendió
4-fenil-(\alpha-bromoacetofenona),
8,25 g (0,030 moles), en metanol (150 ml). Se añadió borohidruro de
sodio (3,80 g; 0,10 moles) en porciones para dar una reacción
exotérmica y una mezcla de reacción homogénea. Después de 20 horas,
se añadió agua (600 ml), y la mezcla se extrajo con diclorometano
(500 ml). La fase orgánica se evaporó para dar 7,25 g de producto
bruto. El análisis de RMN mostró principalmente una mezcla 1:1 de
epóxido y un bromoalcohol vecinal.
La mezcla de productos obtenida en a) anterior
se disolvió en THF (aprox. 100 ml), y se añadió un gran exceso de
amoniaco concentrado y etanol, para dar un sistema homogéneo. El
análisis mediante TLC, tras 4 horas, mostró sólo materiales de
partida. Un ligero incremento de la temperatura dio una mejora
pequeña, y la mezcla se calentó finalmente hasta 70ºC en una vasija
cerrada herméticamente, durante 20 horas. El análisis mediante TLC
mostró la ausencia de materiales de partida, y el análisis mediante
RMN mostró una mezcla compleja de productos. Los disolventes se
evaporaron, y se añadió diclorometano (150 ml) para dar un
precipitado. La mezcla se filtró, y el sólido, alrededor de 3,8 g,
y el filtrado se analizaron con TLC y RMN. Los análisis mostraron
mezclas de productos, pero, posiblemente, con un producto esperado
en la fase sólida. Se purificó una muestra del sólido (1,04 g)
mediante cromatografía en gel de sílice (200 ml), usando como
eluyente diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (90 + 10 + 1).
La evaporación de las fracciones puras dio 0,62 g del compuesto del
subtítulo.
El compuesto del título se preparó mediante un
método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,57 (s, 1H), 8,10 (q, J =
5,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,64 (t, J = 8,5 Hz, 4H), 7,45 (q, J =
7,7 Hz, 4H), 7,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,66 (t, J =
3,7 Hz, 1H), 4,26 - 4,17 (m, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,59 (dt, J
= 15,5, 3,5 Hz, 1H), 2,52 - 2,39 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 336,3
[MH^{+}]
Se disolvió
4-vinil-bifenilo, 1,70 g (9,4
mmoles), en metanol (10 ml) y diclorometano (15 ml). Se añadió
bromo, 0,48 ml, (9,4 mmoles), disuelto en metanol (10 ml), durante
30 minutos, y el análisis mediante TLC mostró que la reacción
estaba terminada. La mezcla se diluyó con diclorometano, y se añadió
a una disolución acuosa de hidrogenosulfito de sodio, y la mezcla
se agitó. La fase diclorometánica se lavó con hidrogenocarbonato
sódico acuoso y con agua, y se evaporó para dar 2,81 g de producto.
El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(200 ml), con heptano/acetato de etilo (95 + 5), para dar 1,00 g
(39%) de
4-(2-bromo-1-metoxi-etil)-bifenilo
puro. El
4-(2-bromo-1-metoxi-etil)-bifenilo,
1,00 g (3,64 mmoles), se disolvió en etanol (20 ml), y se añadió a
un gran exceso de amoniaco concentrado (20 ml). La mezcla se calentó
hasta 100ºC en una vasija cerrada herméticamente, durante 16 horas,
y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (180 ml), con
diclorometano seguido de diclorometano/metanol/amoniaco concentrado
(90 + 10 + 1), dio 0,47 g (61%) del compuesto del subtítulo.
El compuesto del título se preparó mediante un
método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (s, 1H), 8,16 (d, J =
5,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 4H), 7,47
(t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 4,29 (dt, J = 7,8, 5,0 Hz,
1H), 4,23 - 4,19 (m, 1H), 3,19 (s, 3H),
2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H).
2,61 - 2,53 (m, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 368,2
[MH^{+}]
Se añadió 4-fenilfenetilamina,
0,48 g (2,4 mmoles), a un exceso de formiato de metilo (5 ml), y se
añadió diclorometano (5 ml) para mejorar la solubilidad. La mezcla
de reacción heterogénea se puso a reflujo para dar una disolución
en 20 horas. El análisis mediante RMN de una muestra mostró la
conversión casi completa en N-formilamina. La
mezcla de reacción se evaporó para dar 0,47 g (87%). El compuesto de
formilo, 0,47 g (2,09 mmoles), se disolvió en THF, y se añadieron
2,1 ml de 1,0 M de hidruro de litio y aluminio (2,1 mmoles) en THF.
El análisis mediante TLC, después de 20 horas, mostró sólo material
de partida, y se añadieron 2 ml (2 mmoles) de disolución de hidruro
de litio y aluminio. El análisis después de 1 hora mostró material
de partida, y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1,5 horas,
se formó un precipitado, el material de partida se consumió, y se
añadió tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se paralizó mediante
adición sucesiva de agua (0,15 g), hidróxido sódico acuoso al 15%
(0,15 g) y agua (0,45 g). La mezcla se filtró y se evaporó para dar
0,33 g de producto bruto. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice (100 ml), usando como eluyente
diclorometano/metanol/amoniaco concentrado (90 + 10 + 1). La
evaporación de las fracciones puras dio 78 mg (18%) del compuesto
del subtítulo.
El compuesto del título se preparó mediante un
método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
APCI-MS m/z: 352,3
[MH^{+}]
Se disolvieron
N-BOC-4-etinilpiperidina,
0,5 g (2,40 mmoles), y yodobenceno, 0,29 ml (2,64 mmoles), en
trietilamina (9 ml), y se hizo pasar argón a su través durante unos
pocos minutos. Se añadieron yoduro de cobre (I), 0,087 g (0,5
mmoles), y dicloruro de bis[trifenilfosfina]paladio,
0,070 g (0,1 mmol), y la mezcla se calentó hasta 82ºC en una vasija
cerrada herméticamente, durante 17 horas. El análisis mediante TLC
indicó que la reacción estaba terminada. La trietilamina se
evaporó, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (75 ml), usando como eluyente heptano/acetato de etilo (4 +
1). La evaporación de las fracciones puras dio 0,497 g (73%) de
N-BOC-4-(feniletinil)piperidina.
La piperidina protegida, 0,497 g (1,74 mmoles), se disolvió en
diclorometano, y se añadió ácido trifluoroacético (1 ml). La
reacción se completó en 20 horas, y la mezcla se evaporó para dar
un aceite. El análisis mediante RMN mostró trifluoroacetato de
amonio puro, contaminado con ácido trifluoroacético. El producto se
disolvió en diclorometano, y se extrajo con hidrogenocarbonato de
sodio acuoso y con agua. La evaporación del disolvente dio 0,284 g
(88%) del compuesto del subtítulo.
Se disolvió 4-(feniletinil)piperidina
(0,5 mmoles, 92 mg) en acetonitrilo (4 Å secos, 4 ml) junto con
bromoetilftalimida (0,5 mmoles, 128 mg) y K_{2}CO_{3} (2
mmoles, 276 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
3 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con
HCl/ac. (1 M, 50 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El grupo
protector se eliminó mediante agitación del compuesto en metilamina
(33% en etanol, 5 ml), durante otras 3 horas. La mezcla se evaporó,
se diluyó con acetato de etilo (50 ml), y se lavó con NaOH (1 M, 50
ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se usó sin purificación
adicional.
El compuesto del título se preparó mediante un
método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
9,96 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 66,3,
28,1Hz, 5H), 4,35 (s, 1H), 3,82 - 1,88 (m, 15H).
APCI-MS m/z: 369,3
[MH^{+}]
Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite, 0,613
g, 15 mmoles) en pequeñas porciones, durante 5 minutos, a una
disolución de
N-(2-hidroxietil)-carbamato de
terc-butilo (1,771 g, 10,99 mmoles), bromuro de
4-bromobencilo (2,676 g, 10,708 mmoles) en
dimetilformamida (50 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente en argón. La mezcla se repartió entre agua
(250 ml), acetato de etilo (50 ml) y heptano (50 ml). La fase
orgánica se lavó dos veces con agua (30 ml). La evaporación dio
3,13 g de un aceite claro. El aceite se agitó en HCl 2,5 M en
acetato de etilo (50 ml), durante 2 horas. La filtración y el lavado
con acetato de etilo dieron el compuesto del subtítulo (2,256 g,
98,1% de rendimiento). RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (3H, bs); 7,55 (2H,
d); 7,36 (2H, d); 4,51 (2H, s); 3,64 (2H, t); 2,99 (2H, t).
APCI-MS m/z: 229,9; 231,9
[MH^{+}]
El compuesto del título se preparó mediante un
método análogo al descrito en el Ejemplo 42e).
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,56 (1H, s); 8,08 (1H, t);
7,81 (1H, s); 7,54 (1H, d); 7,30 (1H, d); 4,45 (2H, s); 4,20 (1H,
m); 3,25 (2H, q); 2,50 (2H, p); 2,50 (2H, m).
APCI-MS m/z: 370; 372
[MH^{+}]
Se agitaron en dimetilformamida (5,0 ml) a 50ºC
durante 3 horas ácido hidantoinacético (109 mg, 0,69 mmoles),
2-bromo-4’-fenilacetofenona (191 mg,
0,69 mmoles) y
N-etil-diisopropilamina (120 \mul,
0,70 mmoles). La evaporación y la cromatografía sobre sílice
(diclorometano/metanol: 100/3) dieron 123 mg del compuesto del
título, con un 50,1% de rendimiento. RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,68 (1H, s); 8,06 (2H,
d); 7,90 (1H, s); 7,87 (2H, d); 7,77 (2H, d);
7,55-7,42 (3H, m); 5,55 (2H, d); 4,32 (1H, dt); 2,90
(2H, d).
APCI-MS m/z: 353,1
[NM^{+}]
El dominio catalítico de MMP12 humana
recombinante se puede expresar y purificar de acuerdo con lo
descrito por Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression
and Purification, 20:152. La enzima purificada se puede usar
para monitorizar inhibidores de la actividad según lo siguente: la
MMP12 (concentración final de 50 ng/ml) se incuba durante 60
minutos a temperatura ambiente en tampón de ensayo
("Tris-HCl" (marca) 0,1M, pH 7,3, que contiene
NaCl 0,1M, 20 mM de CaCl_{2}, 0,020 mM de ZnCl y detergente
"Brij 35" (marca) al 0,05% (p/v)) usando el sustrato sintético
Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH_{2},
en presencia (5 concentraciones) o ausencia de inhibidores. La
actividad se determina midiendo la fluorescencia a \lambdaex 320
nm y \lambdaem 405 nm. El porcentaje de inhibición se calcula
según lo siguente: % de inhibición es igual a la
[Fluorescencia_{más \ inhibidor} -
Fluorescencia_{fondo}] dividido entre la
[Fluorescencia_{menos \ inhibidor}
-Fluorescencia_{fondo}].
Por Ejemplo, la siguiente tabla muestra las
cifras de IC_{50} para una selección representativa de compuestos
según la invención cuando se ensayan en el ensayo de enzima de
MMP12.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo
en la
que
- X representa un átomo de oxígeno o un grupo NR^{4};
- Y representa NH;
- Z^{1} y Z^{2} representan cada uno un átomo de oxígeno;
- Cualquier R^{1} representa hidrógeno o un grupo seleccionado de alquilo C_{1}-C_{6} y un sistema anular de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, carboxilo, -NR^{5}R^{6}, -CONR^{7}R^{8}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, -S(O)_{m}-alquilo C_{1}-C_{6}, en el que m es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{6}-sulfonilamino, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilamino, benciloxi y un anillo de 5 a 6 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el anillo, a su vez, opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), carboxilo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo e hidroxialquilo C_{1}-C_{6},
- R^{2} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, y
- R^{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6},
- o
- R^{1} y R^{2}, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{3} es tal como se define anteriormente,
- o
- R^{2} y R^{3}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros saturado, que comprende opcionalmente un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y R^{1} es tal como se define anteriormente;
- R^{4} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
- L representa -CH_{2}C(O)- o -C(O)CH_{2}-, o
- L representa un grupo alquileno C_{2}-C_{6} o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente interrumpido o terminado por al menos un resto seleccionado de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), o L representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6}, un grupo metil-cicloalquileno C_{3}-C_{6} o un grupo cicloalquil C_{3}-C_{6}-metileno, estando cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4} y haloalcoxi C_{1}-C_{4}, o
- L representa una cadena de alcano C_{3}-C_{4}-triilo, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un anillo;
- G^{2} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{n}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que n es 0, 1 ó 2, alquilo C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi, -NR^{9}R^{10} y un grupo de fórmula
- R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6};
- M representa un enlace o -O-, -S-, -C\equivC-, -CH_{2}O- o -OCH_{2}-;
- G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender al menos un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, alquilo C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más ciano, halógeno, hidroxilo y metoxi), alquenilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno), -S(O)_{t}-alquilo C_{1}-C_{6} en el que t es 0, 1 ó 2, alquil C_{1}-C_{6}-carbonilamino, alquil C_{1}-C_{6}-carboniloxi, fenilo, benciloxi y -NR^{11}R^{12}; y
- R^{11} y R^{12} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, halógeno y alcoxi C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X representa un grupo NR^{4}.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el
que R^{4} representa hidrógeno.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que L representa un grupo
alquileno C_{2}-C_{4} opcionalmente
interrumpido o terminado por uno o dos restos seleccionados
independientemente de O, NH, S, SO, SO_{2} y C(O), o L
representa un grupo cicloalquileno C_{3}-C_{6},
un grupo metil-cicloalquileno
C_{3}-C_{6} o un grupo cicloalquil
C_{3}-C_{6}-metileno, estando
cada uno de los grupos citados opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y haloalcoxi
C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que L representa una cadena de alcano
C_{3}-C_{4}-triilo, cuyos
extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el
sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} para formar un
anillo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que el sistema anular de 5 a 10 miembros de G^{2} es fenilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que, en G^{2}, el sistema anular de
5 a 10 miembros, saturado o insaturado, se selecciona de
ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo,
naftilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, tetrahidropiranilo,
pirazolilo, pirazinilo, tiazolidinilo, indanilo, tienilo,
isoxazolilo, piridazinilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo,
tiazolilo, indolilo, imidazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo y piridinilo.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que, en G^{3}, el sistema
anular de 5 a 10 miembros insaturado se selecciona de
ciclopentenilo, ciclohexenilo, fenilo, naftilo, benzofuranilo,
benzotienilo, benzodioxolilo, quinolinilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, pirazolilo, pirazinilo,
tiazolidinilo, indanilo, tienilo, isoxazolilo, piridazinilo,
tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo y
piridinilo.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, en el que:
- X representa -NH- o -N(CH_{3})-;
- Y representa NH;
- Z^{1} y Z^{2} representan ambos un átomo de oxígeno;
- R^{1} representa hidrógeno o metilo;
- R^{2} representa hidrógeno;
- R^{3} representa hidrógeno;
- L representa -C(O)CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}-, -CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(OH)-CH(CH_{3})-, -CH(OH)CH_{2}-, -CH(OCH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}, ciclopropileno, ciclopropilmetileno, o
- L representa una cadena de alcanotriilo C_{3}, cuyos extremos están unidos a átomos de carbono anulares adyacentes en el sistema anular de 5 a 9 miembros de G^{2} para formar un anillo;
- G^{2} representa un sistema anular de 5 a 9 miembros, saturado o insaturado, que puede comprender un heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y un grupo de fórmula
- M representa un enlace, -O- o -C\equivC-; y
- G^{3} representa un sistema anular de 5 a 10 miembros, insaturado, que puede comprender uno o dos heteroátomos anulares seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el sistema anular opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, cloro, ciano, nitro, metilo, cianometilo, trifluorometilo, metoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilcarbonilo, metilcarbonilamino, fenilo y benciloxi.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que
se selecciona del grupo que consiste en:
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-bifenil-4-il)-etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-fenil-ciclopropil)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(7-metil-1H-indol-3-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fenoxifenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(2,4-Diclorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Benciloxi-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-tiofen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Cloro-bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metilsulfanil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-nitro-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilamino-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-naftalen-2-il-fenil)etil]-acetamida,
N-[2-(3’,5’-Dicloro-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metil-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4-Benzofuran-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxi-bifenil-4-il)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-[1,1’;4’,1'']terfenil-4-iletil)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Benzo[b]tiofen-2-il-fenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianometil-bifenil-4-il)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-piridin-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(1H-pirrol-2-il)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-3-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-furan-2-il-fenil)etil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-tiofen-2-il-etil)-acetamida,
N-[2-(4-terc-Butilfenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)-1-metiletil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-{[1-(4-Clorofenil)ciclopropil]metil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-2,3-Dihidro-1H-inden-2-il-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4-Clorofenil)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-1,1’-bifenil-4-il)etil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-1,1’-bifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Metoxibifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Cianobifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxomidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[(1S,2R)-2-(4’-Acetilbifenil-4-il)ciclopropil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{(1S,2R)-2-[4’-(Acetilamino)bifenil-4-il]ciclopropil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metoxibifenil-4-il)etil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-metil-N-(2-feniletil)-acetamida,
N-[1-(4-Clorofenil)etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-hidroxi-1-metil-2-feniletil)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(3’-metosibifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[3’-(Acetilamino)bifenil-4-il]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Acetilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(6-metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4’-metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[2-(4’-Ciano-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(3-metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluorobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1,3-Benzodioxol-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Metoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(1-Benzotien-2-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(3’-Cianobifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Fluoro-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(metiltio)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-{2-[4-(6-Metoxipiridin-3-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(4’-Metoxi-3’-metilbifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)fenil]propil}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[3’-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]propil}-acetamida,
N-[2-(3’,4’-Dimetoxibifenil-4-il)propil]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-quinolin-3-ilfenil)propil]-acetamida,
N-[5-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1,3-Benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Metoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{5-[3-(Acetilamino)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Acetilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(1-Benzotien-2-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(3-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Cianofenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Fluoro-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(metiltio)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(6-Metoxipiridin-3-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Metoxi-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(2,3-Dihidro-1-benzofuran-5-il)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(4-Metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-{5-[3-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidro-1H-inden-2-il}-acetamida,
N-[5-(3,4-Dimetoxifenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[5-(4-Ciano-3-metilfenil)-2,3-dihidro-1H-inden-2-il]-2-(4-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metoxifenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-{4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Clorofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Acetilfenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(piridin-3-iloxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-(2-(4-[(6-metoxipiridin-3-il)oxi]fenil}etil)-acetamida,
N-{2-[4-(4-Cianofenoxi)fenil]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-metilfenoxi)fenil]etil}-acetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-{2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]etil}-acetamida,
N-(2-Bifenil-4-il-2-hidroxi-etil)-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-2-metoxietil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
N-[2-(1,1’-Bifenil-4-il)-etil]-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-N-metilacetamida,
2-(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)-N-[2-(4-feniletinil-piperidin-1-il)etil]-acetamida,
N-{2-[(4-Bromobencil)oxi]etil}-2-(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)-acetamida,
(2,5-Dioxoimidazolidin-4-il)acetato
de
2-(1,1’-bifenil-4-il)-2-oxoetilo,
y sales farmacéuticamente
aceptables y solvatos de los
mismos.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable y
solvato del mismo según la reivindicación 1, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
y en la que X, L y G^{2} son como
se definen en la fórmula (I), con un ácido carboxílico activado, de
fórmula
en la que Y, Z^{1}, Z^{2},
R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se definen en la fórmula (I); y
opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable o
solvato.
12. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable
o solvato del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 10, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
13. Un procedimiento para la preparación de una
composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende
mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato del mismo, según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en terapia.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad
obstructiva de las vías respiratorias.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que la
enfermedad obstructiva de las vías respiratorias es asma o
enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad o
patología mediada por MMP12.
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