JPH0225419A - 排尿障害治療剤 - Google Patents
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Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[発明の分野]
本発明は排尿障害治療剤、更に詳細には、キナルジン酸
アミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有
効成分として含有する排尿障害治療剤に関する。
アミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有
効成分として含有する排尿障害治療剤に関する。
[発明の背景]
従来、排尿収縮を抑制する作用を示すものとしては、塩
酸フラボキサート及び塩酸オキシブチニンが知られてお
り、排尿障害治療薬として使用されている。
酸フラボキサート及び塩酸オキシブチニンが知られてお
り、排尿障害治療薬として使用されている。
本発明者等は、上記のものとは全く構造の異なる、次の
一般式(1); (式中、R1及びR2は、それぞれ独立に炭素数1〜8
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、R1とR
2とが一緒になって隣接する窒素原子と共に5〜7員環
基を示し、各X及び各Yはそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数1〜6の低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそ
のアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸基若しく
はそのアミド若しくはエステルを示し、mは1〜3の整
数であり、nは1〜3の整数である)で表わされるキナ
ルジン酸アミド誘導体が、膀胱内圧高圧時に生ずる排尿
収縮を抑制する作用を有していることを見出し本発明を
完成した。
一般式(1); (式中、R1及びR2は、それぞれ独立に炭素数1〜8
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、R1とR
2とが一緒になって隣接する窒素原子と共に5〜7員環
基を示し、各X及び各Yはそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数1〜6の低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそ
のアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸基若しく
はそのアミド若しくはエステルを示し、mは1〜3の整
数であり、nは1〜3の整数である)で表わされるキナ
ルジン酸アミド誘導体が、膀胱内圧高圧時に生ずる排尿
収縮を抑制する作用を有していることを見出し本発明を
完成した。
[発明の目的]
本発明の目的は、新規な排尿障害治療剤を提供すること
にある。
にある。
[発明の要旨]
本発明は、一般式(I):
(式中、R1及びR2は、それぞわ独立に炭素数1〜8
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、RIとR
2とが一緒にな)て隣接する窒素原子と共に5〜7員環
基を示し、各X及び各Yはそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数1〜6の低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそ
のアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸基若しく
はそのアミド若しくはエステルを示し、mは1〜3の整
数であり、nは1〜3の整数である)で表わされるキナ
ルジン酸アミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得
る塩を有効成分として含有する排尿障害治療剤にある。
の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、RIとR
2とが一緒にな)て隣接する窒素原子と共に5〜7員環
基を示し、各X及び各Yはそれぞれ独立に水素原子、ハ
ロゲン原子、炭素数1〜6の低級アルキル基若しくは低
級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、ニト
ロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基
、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそ
のアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸基若しく
はそのアミド若しくはエステルを示し、mは1〜3の整
数であり、nは1〜3の整数である)で表わされるキナ
ルジン酸アミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得
る塩を有効成分として含有する排尿障害治療剤にある。
[発明の効果1
一般式(I)で表わされるキナルジン酸アミド誘導体は
、膀胱内圧高圧時に生ずる排尿収縮を抑制することがで
き、神経性排尿障害、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、神経
因性膀胱及び不安定膀胱などの疾患または状態における
排尿障害、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感などを改善す
ることができ、優ねた排尿障害治療剤である。
、膀胱内圧高圧時に生ずる排尿収縮を抑制することがで
き、神経性排尿障害、慢性前立腺炎、慢性膀胱炎、神経
因性膀胱及び不安定膀胱などの疾患または状態における
排尿障害、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感などを改善す
ることができ、優ねた排尿障害治療剤である。
[発明の詳細な記述]
本発明の排尿障害治療剤は、一般式(I);(式中、R
1及びR2は、それぞれ独立に炭素数1〜8の直鎖又は
分岐鎖アルキル基を示すか、又は、R1とR2とが一緒
になって隣接する窒素原子と共に5〜7員環基を示し、
各X及び各Yはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子
、炭素数1〜6の低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基、アリール基、アリールオキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそのアミド若
しくはエステル、又は、スルホン酸基若しくはそのアミ
ド若しくはエステルを示し、mは1〜3の整数であり、
nは1〜3の整数である)で表わされるキナルジン酸ア
ミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有効
成分として含有することを特徴とする。
1及びR2は、それぞれ独立に炭素数1〜8の直鎖又は
分岐鎖アルキル基を示すか、又は、R1とR2とが一緒
になって隣接する窒素原子と共に5〜7員環基を示し、
各X及び各Yはそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子
、炭素数1〜6の低級アルキル基若しくは低級アルコキ
シ基、アリール基、アリールオキシ基、ニトロ基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、トリフル
オロメトキシ基、カルボキシル基若しくはそのアミド若
しくはエステル、又は、スルホン酸基若しくはそのアミ
ド若しくはエステルを示し、mは1〜3の整数であり、
nは1〜3の整数である)で表わされるキナルジン酸ア
ミド誘導体、又はその薬理学的に許容され得る塩を有効
成分として含有することを特徴とする。
一般式(1)で表わされるキナルジン酸アミド誘導体に
おいて、R1又はR2で示される炭素数1〜8の直鎖又
は分岐鎖アルキル基としては、メチル、エチル、n−プ
ロピル、n−ブチル、n−ベンチル、n−ヘキシル、n
−へブチル、n−オクチル、1−メチルエチル、1−メ
チルプロピル、2−メチルプロピル、1−メチルブチル
、2メチルブチル、3−メチルブチル、1−メチルペン
チル、4−メチルペンチル、1−メチルヘキシル、5−
メチルヘキシル、1−メチルへブチル、6−メチルへブ
チル、1.1−ジメチルプロピル、1−エチルブチル基
等が挙げらゎる。
おいて、R1又はR2で示される炭素数1〜8の直鎖又
は分岐鎖アルキル基としては、メチル、エチル、n−プ
ロピル、n−ブチル、n−ベンチル、n−ヘキシル、n
−へブチル、n−オクチル、1−メチルエチル、1−メ
チルプロピル、2−メチルプロピル、1−メチルブチル
、2メチルブチル、3−メチルブチル、1−メチルペン
チル、4−メチルペンチル、1−メチルヘキシル、5−
メチルヘキシル、1−メチルへブチル、6−メチルへブ
チル、1.1−ジメチルプロピル、1−エチルブチル基
等が挙げらゎる。
X又はYで示される基のうち、低級アルキル基としては
メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基
等が挙げられ、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、
エトキシ基、n−プロとルオキシ基等が挙げられ、また
ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子
が挙げられ、アリール基としてはフェニル基が挙げられ
、アリールオキシ基としてはフェノキシ基が挙げられ、
カルボン酸エステルとしてはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基等が挙げられ、スルホン酸エステル
としてはメトキシスルホニル、エトキシスルホニル基等
が挙げられる。X及びYは、それぞれ独立に1〜3個付
いていてもよく、X及びYがそれぞれ2個又は3個の場
合、X(又はY)が同じ原子又は基である必要はない。
メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基
等が挙げられ、低級アルコキシ基としてはメトキシ基、
エトキシ基、n−プロとルオキシ基等が挙げられ、また
ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子
が挙げられ、アリール基としてはフェニル基が挙げられ
、アリールオキシ基としてはフェノキシ基が挙げられ、
カルボン酸エステルとしてはメトキシカルボニル基、エ
トキシカルボニル基等が挙げられ、スルホン酸エステル
としてはメトキシスルホニル、エトキシスルホニル基等
が挙げられる。X及びYは、それぞれ独立に1〜3個付
いていてもよく、X及びYがそれぞれ2個又は3個の場
合、X(又はY)が同じ原子又は基である必要はない。
また、−数式(1)式の化合物には、光学異性体がある
が、その何れも本発明における誘導体に含まれるもので
ある。
が、その何れも本発明における誘導体に含まれるもので
ある。
数式(1)の化合物は、例えば特開昭61197558
号公報に記載された方法によって製造される。
号公報に記載された方法によって製造される。
即ち、−数式(1)の化合物は、下記反応式に従って、
化合物(II)と化合物(III)とを、通常のアミド
結合を生成する方法、例えば、酸ハライド法、混合酸無
水物法、酸無水物法、活性エステル法、縮合剤(例えば
、N、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、又は
、N−ヒドロキシコハク酸イミド若しくは1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール共存下N、N’ −ジシクロへキ
シルカルボジイミド)を用いる方法、或は縮合剤の不存
在下に加熱する方法などによりて、塩化メチレン、クロ
ロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンセン、
酢酸エチルなどの、反応に支障のない有機溶媒中又は無
溶媒中で縮合させることにより製造することができる。
化合物(II)と化合物(III)とを、通常のアミド
結合を生成する方法、例えば、酸ハライド法、混合酸無
水物法、酸無水物法、活性エステル法、縮合剤(例えば
、N、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、又は
、N−ヒドロキシコハク酸イミド若しくは1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール共存下N、N’ −ジシクロへキ
シルカルボジイミド)を用いる方法、或は縮合剤の不存
在下に加熱する方法などによりて、塩化メチレン、クロ
ロホルム、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンセン、
酢酸エチルなどの、反応に支障のない有機溶媒中又は無
溶媒中で縮合させることにより製造することができる。
(n)
(III)
(I)
(式中、Zはハロゲン原子又は水酸基を示し、R’、R
2X、Y、m及びnは前記と同じ)本発明の排尿障害治
療剤の有効成分である一般式(1、)の化合物の代表的
化合物は、次のとおりである。
2X、Y、m及びnは前記と同じ)本発明の排尿障害治
療剤の有効成分である一般式(1、)の化合物の代表的
化合物は、次のとおりである。
化合物I
N−(3−ジメチルアミノ−1−フェニルプロピル)キ
ナルジン酸アミド 化合物2 N−(3−ジエチルアミノ−1−フェニルプロピル)キ
ナルジン酸アミド 化合物3 N−(1−フェニル−3−ジプロピルアミノプロピル)
キナルジン酸アミド 化合物4 N−(1−フェニル−3−ピロリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド 化合物5 N−(1−フェニル−3−ピロリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド 化合物6 N−[3−(ベルヒドロアゼピン−1−イル)1−フェ
ニルプロピル]キナルジン酸アミド化合物7 N−[1−(2−メチルフェニル)−3−ビベリジノブ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物8 N−[1−(3−メチルフェニル)−3−ピベリジノブ
口ビル]キナルジン酸アミド 化合物9 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−ピペリジノプ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物1O N−[1−(4−メトキシフェニル)−3−ビベリジノ
ブロビル]キナルジン酸アミド化合物11 N−[1−(4−クロロフェニル)−3−ピペリジノプ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物12 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
メチルキナルジン酸アミド 化合物13 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−6−
メチルキナルジン酸アミド 化合物14 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
クロルキナルジン酸アミド 化合物15 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
メトキシキナルジン酸アミド化合物16 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
ヒドロキシキナルジン酸アミド化合物17 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−8−
ヒドロキシキナルジン酸アミド化合物18 N〜(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−6−
クロル−4−メトキシキナルジン酸アミド 化合物19 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−6−
ニトロキナルジン酸アミド 化合物2O N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−3,
4−ジヒドロキシキナルジン酸アミド化合物2工 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
トリフルオロメチルキナルジン酸アミド 化合物22 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
トリフルオロメトキシキナルジン酸アミド 化合物23 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−3,
4−ジフェニルキナルジン酸アミド化合物24 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−ピロリジノプ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物25 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−(ベルヒドロ
アゼピン−1−イル)プロピル]キナルジン酸アミド 化合物26 N−(1−フェニル−3−ピロリジノプロピル)−4−
メチルキナルジン酸アミド 化合物27 N−[1−フェニル−3−(ベルヒドロアゼピン−1−
イル)プロピル]−4−クロルキナルジン酸アミド 化合物28 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−ピペリジノプ
ロビル]−6−メヂルキナルジン酸アミド 化合物29 N−(1〜フェニル−3−ピロリジノプロピル)−4−
クロルキナルジン酸アミド 化合物3O N−[1−(4−メトキシフェニル)−3−ピペリジノ
ブロビル]−4−クロルキナルジン酸アミド 一般式(I)で表わされるキナルジン酸アミド誘導体の
薬理学的に許容され得る塩としては、無機酸く例、塩酸
、硫酸、燐酸)又は有機酸く例、酢酸、プロピオン酸、
クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホ
ン酸)の酸付加塩が挙げられる。
ナルジン酸アミド 化合物2 N−(3−ジエチルアミノ−1−フェニルプロピル)キ
ナルジン酸アミド 化合物3 N−(1−フェニル−3−ジプロピルアミノプロピル)
キナルジン酸アミド 化合物4 N−(1−フェニル−3−ピロリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド 化合物5 N−(1−フェニル−3−ピロリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド 化合物6 N−[3−(ベルヒドロアゼピン−1−イル)1−フェ
ニルプロピル]キナルジン酸アミド化合物7 N−[1−(2−メチルフェニル)−3−ビベリジノブ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物8 N−[1−(3−メチルフェニル)−3−ピベリジノブ
口ビル]キナルジン酸アミド 化合物9 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−ピペリジノプ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物1O N−[1−(4−メトキシフェニル)−3−ビベリジノ
ブロビル]キナルジン酸アミド化合物11 N−[1−(4−クロロフェニル)−3−ピペリジノプ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物12 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
メチルキナルジン酸アミド 化合物13 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−6−
メチルキナルジン酸アミド 化合物14 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
クロルキナルジン酸アミド 化合物15 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
メトキシキナルジン酸アミド化合物16 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
ヒドロキシキナルジン酸アミド化合物17 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−8−
ヒドロキシキナルジン酸アミド化合物18 N〜(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−6−
クロル−4−メトキシキナルジン酸アミド 化合物19 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−6−
ニトロキナルジン酸アミド 化合物2O N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−3,
4−ジヒドロキシキナルジン酸アミド化合物2工 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
トリフルオロメチルキナルジン酸アミド 化合物22 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−4−
トリフルオロメトキシキナルジン酸アミド 化合物23 N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)−3,
4−ジフェニルキナルジン酸アミド化合物24 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−ピロリジノプ
ロビル]キナルジン酸アミド 化合物25 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−(ベルヒドロ
アゼピン−1−イル)プロピル]キナルジン酸アミド 化合物26 N−(1−フェニル−3−ピロリジノプロピル)−4−
メチルキナルジン酸アミド 化合物27 N−[1−フェニル−3−(ベルヒドロアゼピン−1−
イル)プロピル]−4−クロルキナルジン酸アミド 化合物28 N−[1−(4−メチルフェニル)−3−ピペリジノプ
ロビル]−6−メヂルキナルジン酸アミド 化合物29 N−(1〜フェニル−3−ピロリジノプロピル)−4−
クロルキナルジン酸アミド 化合物3O N−[1−(4−メトキシフェニル)−3−ピペリジノ
ブロビル]−4−クロルキナルジン酸アミド 一般式(I)で表わされるキナルジン酸アミド誘導体の
薬理学的に許容され得る塩としては、無機酸く例、塩酸
、硫酸、燐酸)又は有機酸く例、酢酸、プロピオン酸、
クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、シュウ酸、メタンスルホ
ン酸)の酸付加塩が挙げられる。
本発明の排尿障害治療剤は、−数的な経口又は注射、坐
剤のような非経口投与により使用することができる。
剤のような非経口投与により使用することができる。
経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与
剤の剤型としては、注射剤、平割等が挙げられる。これ
らの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、ブ
ドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カル
ホキジメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合
剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、セ゛ラチ
ン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。
散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非経口投与
剤の剤型としては、注射剤、平割等が挙げられる。これ
らの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤としては、ブ
ドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カル
ホキジメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤とし
ては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合
剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、セ゛ラチ
ン、ポリビニルピロリドンなどが用いられる。
投与量は、通常成人において、活性成分である一般式(
I)の化合物を、注射剤で1日約0.1mg〜10mg
、経口投与で1日約1mg〜500mgであるが、年令
、症状等により増減することかできる。
I)の化合物を、注射剤で1日約0.1mg〜10mg
、経口投与で1日約1mg〜500mgであるが、年令
、症状等により増減することかできる。
次に参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明す
る。
る。
[参考例1]
(j)N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)
キナルジン酸アミド: 1−(3−アミノ−3−フェニルプロピル)ピペリジン
655mg (3,0ミリモル)及びトリエチルアミン
334mg (3,3ミリモル)のジクロロメタン(3
mJ2)の溶液に、水冷下、キナルジン酸クロリド57
5mg (3,0ミリモル)のジクロロメタン(6mu
)溶液を20分間で滴下した。滴下終了後、室温で3時
間攪拌し、エーテル(30rnJZ)を加えた。この反
応混合物を水て2回、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(シリカゲル6g、CHCl3及び
CHCl3/CH30H=50/1〜20/1)で精製
し、標題化合物を淡黄色結晶として1.06g(収率9
5%)得た。
キナルジン酸アミド: 1−(3−アミノ−3−フェニルプロピル)ピペリジン
655mg (3,0ミリモル)及びトリエチルアミン
334mg (3,3ミリモル)のジクロロメタン(3
mJ2)の溶液に、水冷下、キナルジン酸クロリド57
5mg (3,0ミリモル)のジクロロメタン(6mu
)溶液を20分間で滴下した。滴下終了後、室温で3時
間攪拌し、エーテル(30rnJZ)を加えた。この反
応混合物を水て2回、飽和食塩水で洗浄し、芒硝乾燥し
た後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ(シリカゲル6g、CHCl3及び
CHCl3/CH30H=50/1〜20/1)で精製
し、標題化合物を淡黄色結晶として1.06g(収率9
5%)得た。
mp 88〜90℃(70%エタノール)IRy(に
Br) cm−’ 3230.2930,2850,2780゜1665.
1560,1510,1485゜1445.142o、
1155,1145゜1115.1105,845,7
50゜695゜ N M R(CD C113) δ:1.30〜2
.62 (14H,m)5゜20〜5.54 (I
H,m) 7.04〜8.36 (11H,m)9.60
(IH,broad d)(ji)N−(1−フ
ェニル−3−ピペリジノプロビル)キナルジン酸アミド
・フマル酸塩:N−(1−フェニル−3−ピペリジノプ
ロビル)キナルジン酸アミド3.02g (8,1ミリ
モル)のエタノール(18mI!、)−アセトン(8m
u)溶液に、フマル酸0.939g (8,1ミリモル
)の熱エタノール(20mft、)溶液を加え、室温、
続いて水冷下で攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセ
トンで洗浄した後n〜ヘキサン(60mk)に懸濁し、
1,5時間加熱還流させ、結晶を濾取し、n−ヘキサン
で洗浄し、乾燥させて標題の化合物を白色結晶として3
.10g(収率78%)得た。
Br) cm−’ 3230.2930,2850,2780゜1665.
1560,1510,1485゜1445.142o、
1155,1145゜1115.1105,845,7
50゜695゜ N M R(CD C113) δ:1.30〜2
.62 (14H,m)5゜20〜5.54 (I
H,m) 7.04〜8.36 (11H,m)9.60
(IH,broad d)(ji)N−(1−フ
ェニル−3−ピペリジノプロビル)キナルジン酸アミド
・フマル酸塩:N−(1−フェニル−3−ピペリジノプ
ロビル)キナルジン酸アミド3.02g (8,1ミリ
モル)のエタノール(18mI!、)−アセトン(8m
u)溶液に、フマル酸0.939g (8,1ミリモル
)の熱エタノール(20mft、)溶液を加え、室温、
続いて水冷下で攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセ
トンで洗浄した後n〜ヘキサン(60mk)に懸濁し、
1,5時間加熱還流させ、結晶を濾取し、n−ヘキサン
で洗浄し、乾燥させて標題の化合物を白色結晶として3
.10g(収率78%)得た。
mp 164〜166℃
I RV (KBr) cm−’
3400.3250,2950,2870゜1710.
1670,1590,1515゜1490.1445,
1420,1350゜1300.1250,1190,
855゜780.770,70O N M R(CDCl3/CD、30D=6/] )
δ:1 、38〜2.06 (6H,m) 2.24〜3.24 (8H,m) 5.02〜5.32 (IH,m) 6.77 、 (2H,s)7.10〜8.
36 (11H,m) [参考例2] N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド・2塩酸塩: N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド2gをエタノール5mJ2に溶解し、IN
−塩酸/エタノール15m12を加え、減圧下にエタノ
ールを留去した。残漬を少量のエタノールで溶解し、減
圧で濃縮後、アセトン50mILを加え、室温で攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後減圧
下−夜乾燥させて、s題の化合物を白色結晶として1.
98g(収率82%)得た。
1670,1590,1515゜1490.1445,
1420,1350゜1300.1250,1190,
855゜780.770,70O N M R(CDCl3/CD、30D=6/] )
δ:1 、38〜2.06 (6H,m) 2.24〜3.24 (8H,m) 5.02〜5.32 (IH,m) 6.77 、 (2H,s)7.10〜8.
36 (11H,m) [参考例2] N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド・2塩酸塩: N−(1−フェニル−3−ピペリジノプロビル)キナル
ジン酸アミド2gをエタノール5mJ2に溶解し、IN
−塩酸/エタノール15m12を加え、減圧下にエタノ
ールを留去した。残漬を少量のエタノールで溶解し、減
圧で濃縮後、アセトン50mILを加え、室温で攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄した後減圧
下−夜乾燥させて、s題の化合物を白色結晶として1.
98g(収率82%)得た。
mp172〜177℃
IRy(にBr) cm−’
3425.2945,1680,1625゜1590.
1520,1445,1375゜1310.1215,
1150,1100゜950.845,760,700
,610゜N M R(CDCb/CD30D−6/1
) δ:1.4〜3.7 (14H,m) 5.1〜5.4 (18,m) 7.2〜8.5 (9H,m) 8.48 (IH,d、J=10Hz)8.92
(IH,d、J=10H2)[実施例1] 製剤例(錠剤) 1錠(100mg)中下記成分を含有する。
1520,1445,1375゜1310.1215,
1150,1100゜950.845,760,700
,610゜N M R(CDCb/CD30D−6/1
) δ:1.4〜3.7 (14H,m) 5.1〜5.4 (18,m) 7.2〜8.5 (9H,m) 8.48 (IH,d、J=10Hz)8.92
(IH,d、J=10H2)[実施例1] 製剤例(錠剤) 1錠(100mg)中下記成分を含有する。
有効成分 10mgラクトース
55mg結晶セルロース
20 m gカルボキシメチルセルロース カルシウム 10 m gヒドロキシプ
ロピル セルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg[実施例2] 製剤例(顆粒) 顆粒1g中中下記号を含有する。
55mg結晶セルロース
20 m gカルボキシメチルセルロース カルシウム 10 m gヒドロキシプ
ロピル セルロース 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg[実施例2] 製剤例(顆粒) 顆粒1g中中下記号を含有する。
有効成分 100mgラクトース
450mgトウモロコシデンプン
400mgヒドロキシプロピル セルロース 50mg本発明の排尿
障害治療剤の薬理効果について、下記試験方法による膀
胱の周期的排尿収縮に及ぼす効果を試験した。
450mgトウモロコシデンプン
400mgヒドロキシプロピル セルロース 50mg本発明の排尿
障害治療剤の薬理効果について、下記試験方法による膀
胱の周期的排尿収縮に及ぼす効果を試験した。
改獣方丑
W i s t a r型雄性ラットをウレタン・フロ
ラロース麻酔しく500mg/kg、somg/kg、
ip)、気管カニユーレを挿入し、ガラミンで非動化し
、人工呼吸器で呼吸を維持した。動脈血圧を右側総頚動
脈に挿入したカテーテルを介して連続的にモニターし、
収縮期圧を90mmHg以上に保った。また、直腸温を
サーミスターでモニターしながら37〜38℃に維持し
た。このように処置したラットの腹部を正中切開し、膀
胱を圧迫して排尿させたのち、膀胱底部に小孔を開け、
そこから内容積1〜2mJ2のコンドームラバー製バル
ーンを挿入した。このように処置したラットを準備し、
参考例1て合成した薬物(本発明の排尿障害治療剤の有
効成分)を生理食塩水に溶解し、2 m g / k
g又は3 m g / k gの投与量で右側大腿静脈
に挿入したカテーテルから約30〜60秒間かけて注入
することにより投与して、膀胱の周期的排尿収縮におよ
ぼす効果を調べた。
ラロース麻酔しく500mg/kg、somg/kg、
ip)、気管カニユーレを挿入し、ガラミンで非動化し
、人工呼吸器で呼吸を維持した。動脈血圧を右側総頚動
脈に挿入したカテーテルを介して連続的にモニターし、
収縮期圧を90mmHg以上に保った。また、直腸温を
サーミスターでモニターしながら37〜38℃に維持し
た。このように処置したラットの腹部を正中切開し、膀
胱を圧迫して排尿させたのち、膀胱底部に小孔を開け、
そこから内容積1〜2mJ2のコンドームラバー製バル
ーンを挿入した。このように処置したラットを準備し、
参考例1て合成した薬物(本発明の排尿障害治療剤の有
効成分)を生理食塩水に溶解し、2 m g / k
g又は3 m g / k gの投与量で右側大腿静脈
に挿入したカテーテルから約30〜60秒間かけて注入
することにより投与して、膀胱の周期的排尿収縮におよ
ぼす効果を調べた。
各ラットの排尿収縮は膀胱内圧の上昇として現れるので
、上記バルーンに連結した外径0.65〜1.0mmの
カテーテルを通して、膀胱内圧を圧トランスデユーサ−
により測定し、その経時変化をポリグラフに連続記録し
た。測定結果を添付した第1図のB(2mg/kg投与
)及びC(3m g / k g投与)に示す。
、上記バルーンに連結した外径0.65〜1.0mmの
カテーテルを通して、膀胱内圧を圧トランスデユーサ−
により測定し、その経時変化をポリグラフに連続記録し
た。測定結果を添付した第1図のB(2mg/kg投与
)及びC(3m g / k g投与)に示す。
同様にして、公知の排尿障害治療剤である塩酸フラボキ
サートを3 m g / k g投与した測定結果も第
1図のDに示す。
サートを3 m g / k g投与した測定結果も第
1図のDに示す。
[排尿収縮抑制効果の評価]
本発明の薬物を投与していない場合(第1図のA)には
、膀胱内圧を150mmH2O以上に高めると、周期的
かつ振幅の大きな排尿収縮が出現した。これに対して、
本発明の薬物を投与した場合には、第1図のB及びCに
示されるように、公知の排尿障害剤(第1図のD)と同
程度に排尿収縮が抑制された。
、膀胱内圧を150mmH2O以上に高めると、周期的
かつ振幅の大きな排尿収縮が出現した。これに対して、
本発明の薬物を投与した場合には、第1図のB及びCに
示されるように、公知の排尿障害剤(第1図のD)と同
程度に排尿収縮が抑制された。
従って、本発明の薬物は、排尿収縮を抑制するために有
効であることが明らかである。
効であることが明らかである。
第1図は、排尿収縮抑制効果の試験において、本発明の
排尿障害治療剤の有効成分及び塩酸フラボキサートを投
与したラットの膀胱内圧の変化を経時的に連続記録した
グラフである。 特許出願人 日本ケミファ株式会社
排尿障害治療剤の有効成分及び塩酸フラボキサートを投
与したラットの膀胱内圧の変化を経時的に連続記録した
グラフである。 特許出願人 日本ケミファ株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式( I ); ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中、R^1及びR^2は、それぞれ独立に炭素数1
〜8の直鎖又は分岐鎖アルキル基を示すか、又は、R^
1とR^2とが一緒になって隣接する窒素原子と共に5
〜7員環基を示し、各X及び各Yはそれぞれ独立に水素
原子、ハロゲン原子、炭素数1〜6の低級アルキル基若
しくは低級アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ
基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、トリフルオロ
メチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシル基若
しくはそのアミド若しくはエステル、又は、スルホン酸
基若しくはそのアミド若しくはエステルを示し、mは1
〜3の整数であり、nは1〜3の整数である)で表わさ
れるキナルジン酸アミド誘導体、又はその薬理学的に許
容され得る塩を有効成分として含有する排尿障害治療剤
。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17424988A JPH0225419A (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | 排尿障害治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP17424988A JPH0225419A (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | 排尿障害治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0225419A true JPH0225419A (ja) | 1990-01-26 |
Family
ID=15975325
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP17424988A Pending JPH0225419A (ja) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | 排尿障害治療剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0225419A (ja) |
-
1988
- 1988-07-12 JP JP17424988A patent/JPH0225419A/ja active Pending
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