FI63741B - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya substituerade feoxipropanolaminer med hjaertselektiv beta-receptor blocke rade verkan - Google Patents

Analogifoerfarande foer framstaellning av nya substituerade feoxipropanolaminer med hjaertselektiv beta-receptor blocke rade verkan Download PDF

Info

Publication number
FI63741B
FI63741B FI1026/73A FI102673A FI63741B FI 63741 B FI63741 B FI 63741B FI 1026/73 A FI1026/73 A FI 1026/73A FI 102673 A FI102673 A FI 102673A FI 63741 B FI63741 B FI 63741B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenoxy
isopropylamino
formula
propanol
residue
Prior art date
Application number
FI1026/73A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI63741C (fi
Inventor
Peder Bernhard Berntsson
Arne Elof Braendstroem
Enar Ingemar Carlsson
Stig Aoke Ingemar Carlsson
Lars Ek
Benny Roger Samuelsson
Sven Erik Sjoestrand
Gert Christer Strandlund
Bengt Arne Hjalmar Aoblad
Original Assignee
Haessle Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Haessle Ab filed Critical Haessle Ab
Publication of FI63741B publication Critical patent/FI63741B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63741C publication Critical patent/FI63741C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

j i
ral m,KUULUTUSjULKAISU
( 1) UTLÄQGNINOSSKRIFT 6 3741 ^ " (51) Kv.lk.Vci.3 149/42 95^06* 12 5/065, SUOM I —FI N LAN D (21) P»t*nttlK«k.,TH«_ru.nt»rt*kn+n| 1026/73 (22) ΗΛ·η»Ι*ρ·Ιν« —An«eicnlfi|rf«f 03.01+.73 ^ ' (23) Alkupilvt—GHtigh«cad«f 03.01+.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvtt offsntkf 05.10 73 )a fklrtTlhallitu» (44) Nlhtivlkslpanon J| kuuLJulkslsun pvm. —
Patent-och rtfisteratyralMn ' ' Ansaksi. utiaed edi uti.»krifwn pubUnrad 29.0I+.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—»*g*rd priorkeC 0l+. 0U. 72
Ruotsi-Sverige(SE) 1+321/72 (71) AB Hassle, Fack, S-l+02 20 Göteborg 5, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Peder Bernhard Berntsson, Västra Frölunda, Arne Elof Brändström, Göteborg, Enar Ingemar Carlsson, Kungsbacka, Stig Äke Ingemar Carlsson, Mölnlycke, Lars Ek, Onsala, Benny Roger Samuelsson, Pixbo, Sven Erik Sjöstrand, Kungsbacka, Gert ChristerStrandlund, Mölndal, Bengt Arne Hjalmar Äblad, Göteborg, Ruotsi-Sverige(SE) (74) Berggren Oy Ab (54) Analogiamenetelmä uusien substituoitujen fenoksipropanoliamiinien valmistamiseksi, joilla on sydänselektiivinen /9-reseptoria estävä vaikutus - Analogiförfarande för framställning av nya substituerade fenoxipropa-nolaminer med hjärtselektiv β-receptor blockerande verkan
Esillä oleva keksintö koskee analogiameneteimaa uusien substituoitujen fenoksipropanoliamiinien valmistamiseksi, joilla on sydänselektiivinen β-reseptoria estävä vaikutus ja joilla on kaava I
Rj-V y---O-OHjOHOHCHj-NH-Rj (I) R3 jossa kaavassa on alempi alkyyli, R£ on alempialkoksialempial-kyyli, alempialkyylitioalempialkyyli, alempialkoksikarbonyyliami-noalempialkyyli tai alempialkoksialempialkoksi, ja R^ on halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkenyyli, alempi alkoksimetyyli tai alempi alkoksi.
Tässä selityksessä ymmärretään sanonnalla alempi jäännös erikoisesti sellaista, jossa on 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia,
Alemmassa alkyylissä R^ on pääasiallisesti 1-7 C-atomia ja edullisesti 1-4 C-atomia, ja se on suora tai pääasiallisesti 2 63741 haarautunut, erikoisesti haarautunut α-C-atomin kohdalla, ja on esim. sek.butyyli tai erikoisesti tert.butyyli tai ennen kaikkea isopropyyli.
Alemmassa alkoksialempialkyylissä R2 on alempialkoksiosan alempialkyyliosassa pääasiallisesti 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia, kuten iso- tai n-propyyli, suora tai haarautunut, missä hyvänsä kohdassa sitoutunut butyyli, pentyyli, heksyyli tai heptyyli, erikoisesti etyyli, ja ennen kaikkea metyyli.
Ryhmän R2 alempialkoksiosan sisältävässä alemmassa alkyyli-osassa on pääasiallisesti 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia, ja se on esim. haarautunut tai ennen kaikkea suora alempialkyleeni, jossa on edullisesti vähintään 2 C-atomia alkyleeniketjussa, erikoisesti 2-4 C-atomia alkyleeniketjussa, kuten etyleeni-1,2, propyleeni- 1,4 tai ennen kaikkea propyleeni-1,3·
Esimerkkinä alempialkoksialempialkyylistä voidaan mainita metoksimetyyli, 2-metoksietyyli, 2-etoksietyyli, 3-etoksi-n-propyyli, 4-metoksi-n-butyyli ja erikoisesti 3-metoksi-n-propyyli.
Alempialkyylitioalempialkyylillä R2 on alempialkyylitio-osan alempialkyyliosassa ja alempialkyyliosassa, johon alempialkyylitio-osa on kiinnittynyt, erikoisesti vastaava merkitys kuin alemmalla al-koksialempialkyylillä R2, ja se voi olla esim. metyylitiometyyli, 2-metyylitioetyyli, 2-etyylitioetyyli, 3-etyylitio-n-propyyli, 4-metyy-litio-n-butyyli ja erikoisesti 3-metyylitio-n-propyyli.
Alempialkoksikarbonyyliaminoalempialkyylillä R2 on alempialkoksiosan alempialkyyliosassaan erikoisesti alempialkoksialempial-kyylin R2 alempialkyyliosaa vastaava merkitys, ja sen alemmalla al-kyyliosalla, jossa on alempialkoksikarbonyyliamino-osa erikoisesti vastaava merkitys kuin se, joka on esitetty alempialkoksialempial-kyylin R? alempialkoksin sisältävlle älempialkyyliosalle, ja se voi olla esim. metoksikarbonyyliaminometyyli, etoksikarbonyyliamino-metyyli, 4-metoksikarbonyyliamino-n-butyyli, 2-etoksikarbonyyliamino-etyyli, 3-etoksikarbonyyli-amino-n-propyyli ja erikoisesti 2-metoksi-karbonyyliamino-etyyli ja 3-metoksikarbonyyliamino-n-propyyli.
Alempialkoksialempialkoksilla R2 on pääteasemassa olevan alempialkyyliosansa suhteen erikoisesti alempialkoksialempialkyylin R2 vastaavalle alempialkyyliosalle esitetty merkitys, ja molempien happiatomien välisellä alempialkyyliosalla erikoisesti se merkitys, joka on esitetty vastaavalle alempialkoksialempialkyylin R2 alemman alkoksin sisältävälle alemmalle alkyyliosalle, ja se voi olla esim. metoksi-metoksi, etoksimetoksi, 2-metoksi-etoksi, 1-metoksi-etoksi, 11 63741 3 4-metoksi-n-butoksi, 3-metoksi-n-butoksi ja erikoisesti 3-metoksi-n-propoksi.
Halogeeni R^ on esim. fluori, bromi ja erikoisesti kloori.
Alempialkyylissä on pääasiallisesti 1-7 C-atomia, ennenkaikkea 1-4 C-atomia, kuten iso- tai n-propyyli, suoriin tai haarautuneisiin ketjuihin mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli, pentyyli, heksyyli tai heptyyli, erikoisesti etyyli, ja ennen kaikkea metyyli.
Alempialkenyylissä R^ on esim. 2-7 C-atomia, ennenkaikkea 2-4 C-atomia, kuten vinyyli- 2-metyyli-vinyyli, metallyyli ja erikoisesti alkyyli.
Alempialkoksimetyylissä on alempialkoksiosan alempi-alkyyliosassa pääasiallisesti 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia, kuten etyyli, iso- tai n-propyyli ja erikoisesti metyyli, ja se on esimerkiksi etoksimetyyli ja varsinkin metoksimetyyli.
Alempialkoksissa R, or pääasiallisesti 1-7 C-atomia, edullisesti 1-4 C-atomia, ja se on esim. etoksi, iso- tai n-propoksi ja erikoisesti metoksi.
Näillä uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niinpä ne estävät kardiaalisten β-reseptorien vaikutuksen, kuten on osoittautunut määrättäessä antagonismi takykardiaan nähden, sen jälkeen kun laskimonsisäisesti on injektoitu 0,5 ^ug/kg d/l-iso-proterenolisulfaattia nukutetulle kissalle 0,002-2 mg/kg suuruisena laskimonsisäisenä annoksena, ja ne estävät myös β-resep-torien vaikutuksen verisuonissa, kuten on osoittautunut määrättäessä antagonismi verisuonien laajenemisen suhteen sen jälkeen, kun on injektoitu laskimonsisäisesti 0,5 /Ug/kg d/l-isoproterenolisul-faattia nukutetulle kissalle 3 mg/kg tai suurempana laskimonsisäisenä annoksena, ja estävät täten kardiaalisten β-reseptorien vaikutuksen, kuten osoittautuu takykardiamääräyksessä sen jälkeen, kun 0,005/Ug/ml dl-isoproterenolisulfaattia on lisätty erotettuun marsun sydämeen in vitro väkevyydessä 0,02-2 ^ug/ml.
Näitä yhdisteitä voidaan käyttää adrenergisten β-reseptoreja stimuloivien aineiden kardioselektiivisinä antagnonisina aineina, esim. käsiteltäessä sydämen rytmihäiriöitä ja angina pectorista.
Niitä voidaan käyttää myös arvokkaina välituotteina valmistettaessa muita hyödyllisiä yhdisteitä, erikoisesti farmaseuttisesti te- 63741 4 hokkaita yhdisteitä.
Erittäin edullisia ovat amiinit, joilla on kaava Ia R2a-(^ - 0-CH2CH0HCH2-NH-Rla (Ia)
V
jossa kaavassa R^a on alempi alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, R2& on alempialkoksialempialkyyli, jossa on 2-8 C-atomia, ja R^a on halogeeni, alempialkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, alempi alke-nyyli, jossa on 2-4 C-atomia, alempialkoksimetyyli, jossa on 2-5 C-atomia, alempi alkoksi, jossa on 1-4 C-atomia.
Kaavan Ia mukaisista yhdisteistä ovat erikoisesti sellaiset huomattavia, joissa R^a on tert.butyyli tai isopropyyli, R2a on metoksi-metyyli, 2-metoksietyyli, 3-metoksi-n-propyyli tai 4-metoksi-n-butyyli, ja R^a on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Erikoisesti on mainittava sellaiset kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa Rla on tert.butyyli tai isopropyyli, R2a on 2-metoksietyyli tai 3-metoksi-n-propyyli, ja R^a on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Tärkeitä ovat myös amiinit, joilla on kaava Ib R2b--0-CH2CH0HCH2-NH-Rlb (Ib) R3b jossa kaavassa R^ on alempi alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, R2b on alempialkyylitioalempialkyyli, jossa on 2-8 C-atomia, ja R^b on halogeeni, alempi alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, alempi alkenyyli, jossa on 2-4 C-atomia, alempialkoksimetyyli, jossa on 2-5 C-atomia,'alempialkoksi, jossa on 1-4 C-atomia. Yhdisteistä, joilla on kaava Ib, ovat erikoisesti sellaiset tärkeitä, joissa Rlb on tert.butyyli, isopropyyli, on metyylitiometyyli, 2- metyylitio-etyyli, 3-metyylitio-n-propyyli tai 4-metyylitio-n-butyyli, ja R^b on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Erikoisesti on mainittava sellaiset kaavan Ib mukaiset yhdisteet, joissa Rlb on tert.butyyli tai isopropyyli, R2b on 2-metyylitio-etyyli tai 3-metyylitio-n-propyyli, ja R^fe on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Tyypillisiä ovat pel">aiset am‘init, joilla on kaava To 63741 R2c-^ β-0-CH2CH0HCH2-NH-R1c (Ic) .R, 3c jossa kaavassa R^ on alempi alkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, R2c on alempialkoksikarbonyyliaminoalempialkyyli, jossa on 3-9 C-atomia, ja R, on halogeeni, alempialkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, alempi-alkenyyli, jossa on 2-4 C-atomia, alempialkoksimetyyli, jossa on aina 5 C-atomia tai alempialkoksi, jossa on 1-4 C-atomia.
Kaavan le mukaisista yhdisteistä ovat huomattavia erikoisesti sellaiset, joissa R^ on tetr.butyyli tai isopropyyli, R2c on metoksi-karbonyyliaminometyyli, 2-metoksikarbonyyliaminoetyyli, 3-metoksikar-bonyyliamino-n-propyyli tai 4-metoksikarbonyyliamino-n-butyyli, ja R^c on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Ennen kaikkea on huomattava sellaiset kaavan Ic mukaiset yhdisteet, joissa R^c on tert.butyyli tai isopropyyli, R2c on 2-metoksikarbonyyliaminoetyyli tai 3-metoksikarbonyyliamino-n-propyyli ja R^c on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Tyypillisiä ovat myös amiinit, joilla on kaava Id R2d-\-0-CH2CH0HCH2-NH-Rld (Id) jossa kaavassa Rld on alempialkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, R2d on alempialkoksialempialkoksi, jossa on 2-8 C-atomia, ja R^d on halogeeni, alempialkyyli, jossa on 1-4 C-atomia, alempialkenyyli, jossa on 2-4 C-atomia, alempialkoksimetyyli, jossa on 2-5 C-atomia tai alempialkoksi, jossa on 1-4 C-atomia.
Kaavan Id mukaisista yhdisteistä ovat erikoisesti huomattavia sellaiset, joissa Rld on tert.butyyli tai isopropyyli, R2d on metoksi-metoksi, 2-metoksietoksi, 3-metoksi-n-propoksi tai 4-metoksi-n-butoksi, ja R^d on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Aivan erikoisesti on mainittava sellaiset kaavan Id mukaiset yhdisteet, joissa Rld on tert.butyyli tai isopropyyli, R2d on 2-metoksietoksi, 3-metoksi-n-propoksi tai 4-metoksi-n-butoksi, ja R^d on kloori, bromi, metyyli, allyyli, metoksimetyyli tai metoksi.
Erikoisesti mainittakoon 1) l-/2-bromi-4-(2-metoksietyyli)-fenoksi7-2-hydroksi-3-iso-propyyliamino-propaani, 2) l-/2-kloori-4-(2-metoksietyyli)-fenoksi7-2-hydroksi-3-iso-propyyliamino-propaani, 3) l-/2-kloori-4-(2-metoksietyyli)-fenoksi7-2-hydroksi-3-tert.-butyyliamino-propaani, 6 63741 ^) 1-/2-bromi-4- (2-metoksietoksi)-fenoksi7-2-hydroksi-3-iso- propyyliamino-propaani, 5) l-/_2-metoksimetyyli-i4-(2-metoksietyyli)-fenoksi7-2-hydrok-si-3-isopropyyliamino-propaani, 6) l-/_2-bromi-4 - (2-metoksikarbonyyli-amino-etyyli )-fenoksi7- 2- hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani, 7) l-/_2-allyyli-^ - (2-metoksietoksi) - fenoksi_7-2-hydroksi-3-isopropyyliaminopropaani, tai 8) l-/_2-allyyli-4- (3-metoksi-n-propyyli)-fenoksi7-2-hydroksi- 3- isopropyyliamino-propaani, jotka salpaavat kardiaaliset 8-resep-torit, mikä ilmenee takykardian antagonismin määräyksessä sen jälkeen, kun on laskimonsisäisesti injektoitu 0,5 fig/kg d/ l-isopropterenoli-sulfaattia nukutetulle kissalle 0,03-1 mg/kg suuruisena laskimonsisäi-senä annoksena, ja salpaavat 8-reseptorit verisuonissa esim. määrättäessä antagonismi verisuonten laajenemisen suhteen injektoitaessa laskimonsisäisesti 0,5 /ug/kg d/1-isopropterenolisulfaattia nukutetulle kissalle laskimonsisäisenä annoksena 3 mg/kg tai enemmän, ja jotka salpaavat sydänvaltimon 8-reseptorit, kuten ilmenee määrättäessä taky-kardia sen jälkeen, kun on lisätty 0,005 mg/ml d/l-isoproterenolisul-faattia eristettyyn marsun sydämeen in vitro väkevyydessä 0,03 - 1 yug/ ml.
Näitä uusia yhdisteitä saadaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Niinpä voidaan esim. yhdiste, jolla on kaava II
Οχι -0-CH2-CH-CH2-Z (II) "^R3 jossa kaavassa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, on hydrok-syyliryhmä ja Z on reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä, tai X^ ja Z muodostavat yhdessä epoksiryhmän, saattaa reagoimaan sellaisen amiinin kanssa, jolla on kaava NH2-R]_, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä on erikoisesti johdettu voimakkaista epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista, ennen kaikkea halogeenivetyhapoista, kuten kloorivetyhaposta, bromivetyha-posta tai jodivetyhaposta, edelleen rikkihaposta tai voimakkaasta orgaanisesta sulfonihaposta, kuten voimakkaasta aromaattisesta sulfoni-haposta, esim. bentsolisulfonihaposta, 4-bromibentsolisulfonihaposta tai 4-tolueenisulfonihaposta, jotka on esteröity hydroksyyliryhmien kanssa. Täten on Z erikoisesti kloori, bromi tai jodi.
Il 7 63741 Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla. Käytettäessä lähtöaineena reaktiokykyistä esteriä, tapahtuu valmistus edullisesti emäksisen kondensaatioaineen ja/tai amiiniylimäärän läsnäollessa. Sopivia emäksisissä kondensaatioaineita ovat esim. alkalihydroksidi, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, alkalikarbonaatti, kuten kaliumkarbonaatti, ja alkalialkoholaatti, kuten natriummetylaatti, ka-liumetylaatti ja kaliumtert.butylaatti.
Edelleen voidaan kaavan III mukainen yhdiste R2—/ \-O-CH2CHOH0H2-NH2 (III) jossa kaavassa R2 ja tarkoittavat samaa kuin edellä, saattaa reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava Z-R^, jossa Z ja. R1 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla edullisesti emäksisen kondensaatioaineen ja/tai amiinin ylimäärän läsnäollessa. Sopivia emäksisiä kondensaatioaineita ovat esim. alkalialkoholaatti, erikoisesti natrium- tai kaliumalkoholaatti, tai myös alkalikarbonaatti, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti.
Edelleen voidaan yhdiste, jolla on kaava IV
R2-- OH (IV) R3
jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saattaa reagoimaan sellaisen yhdisteen kanssa, jolla on kaava V
il z-ch2-ch-ch2-nh-r1 (V) jossa kaavassa Z, X-^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Tämä reaktio suoritetaan tavanomaisella tavalla. Niissä tapauksissa, joissa reaktiokykyisiä estereitä käytetään lähtöaineena, voidaan kaavan IV mukaista yhdistettä käyttää sopivasti sen metalli-fenolaatin muodossa, kuten alkalifenolaattina, erikoisesti natrium-fenolaattina, tai työskennellään happoa sitovan aineen, erikoisesti kondensaatioaineen, läsnäollessa, joka voi muodostaa suolan kaavan IV mukaisen yhdisteen, kuten alkali-alkoholaatin kanssa.
Edelleen voidaan kaavan I mukaista yhdistettä vastaavasta yhdisteestä, jossa Rp R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja jossa on pois lohkaistava 8 63741 jäännös aminoryhmän typpiatomissa ja/tai hydroksyyliryhmässä, lohkaista pois tämä jäännös.
Tällaiset pois lohkaistavat jäännökset ovat erikoisesti soivo-lyysin, pelkistyksen, pyrolyysin tai käymisen avulla pois lohkaistavia jäännöksiä.
Solvolyysin avulla pois lohkaistavia jäännöksiä ovat erikoisesti hydrolyysin tai ammonolyysin avulla pois lohkaistavat jäännökset.
Hydrolyysin avulla pois lohkaistavia jäännöksiä ovat esim. asyylijäännökset, jotka esillä olevassa tapauksessa ovat funktionaa-lisesti muodostettuja karboksyyliryhmiä, esim. oksikarbonyylijäännök-siä, kuten alkoksikarbonyylijäännöksiä, esim. tert.-butoksikarbonyy-lijäännös tai etoksikarbonyylijäännös, aralkoksikarbonyylijäännöksiä, kuten fenyylialempialkoksikarbonyylijäännökset, esim. hiilibentsoksi-jäännös, halogeenikarbonyylijäännös, esim. kloorikarbonyylijäännös, edelleen aryylisulfonyylijäännökset, kuten toluolisulfonyyli- tai bromibentsolisulfonyylijäännökset, ja esillä olevassa tapauksessa halogenoidut, kuten fluoratut, alemmat alkanoyylijäännökset, esim. formyyli-, asetyyli- tai trifluoriasetyylijäännökset,tai bentsyyli-jäännös, tai myös syanoryhmät tai silyylijäännökset, kuten trimetyy-lisilyylijäännös.
Hydrolyysillä pois lohkaistavina jäännöksinä hydroksiryhrrissä tulevat kysymykseen mainitut määrätyt oksikarbonyylijäännökset ja alempialkanoyylijäännökset tai bentsoyylijäännökset.
Hydrolyysin avulla pois lohkaistavina jäännöksinä aminiryh-missä tulevat kysymykseen mainittujen jäännösten lisäksi myös kaksois-sidotut jäännökset, esim. alkylideeni- tai bentsylideenijäännökset, tai fosforylideenijäännökset, kuten trifenyylifosforylideeni-ryhmä, jolloin typpiatomi saa positiivisen latauksen.
Hydrolyysin avulla pois lohkaistavia jäännöksiä hydroksyyliryhmässä ja aminoryhmässä ovat sitäpaitsi kaksiarvoiset jäännökset, kuten esillä olevassa tapauksessa substituoitu metyleeni. Metyleeni-jäännösten substituentteina tulevat kysymykseen valinnaiset orgaaniset jäännökset, jolloin hydrolyyttisessä lohkaisemisessa ei ole tärkeätä se, mikä yhdiste on metyylijäännöksen substituenttina. Me-tyleenisubstituentteina tulevat kysymykseen esim. alifaattiset tai aromaattiset jäännökset, kuten alkyyli, esim. edellä mainitut, aryy-li, esim. fenyyli tai pyridyyli. Hydrolyysi voidaan toteuttaa tavanomaisella tavalla erikoisesti emäksisessä" tai edullisesti happamassa väliaineessa.
63741 9
Sellaisia yhdisteitä, joissa on hydrolyysin avulla pois lohkaistavia jäännöksiä, ovat esim. myös kaavan VI mukaiset yhdisteet h2-A— -o-ch2-ch-ch2 r3 o ,n-r, \γ/ 1 jossa kaavassa R^, R2 ja R-^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja Y on karbonyyli- tai tiokarbonyylijäännös.
Hydrolyysi toteutetaan tavanomaisella tavalla, esim. hydrolysoivan aineen läsnäollessa, esim. happamien aineiden, kuten esim. laimeiden mineraalihappojen, kuten rikki- tai halogeenivetyhapon, läsnäollessa, tai emäksisten aineiden, esim. alkalihydroksidien, kuten nat-riumhydroksidin, läsnäollessa, ja oksikarbonyylijäännökset, aryyli-3ulfonyylijäännökset ja syanoryhmät voidaan sopivasti lohkaista pois happamalla väliaineella, kuten halogeenivetyhapolla, erikoisesti bromi vetyhapolla. Erittäin sopivaa on tällöin lohkaisu käyttäen esim. laimeata bromivetyhappoa mahdollisesti seoksena etikkahapon kanssa. Syanoryhmät lohkaistaan pois erikoisesti bromivetyhapon avulla korotetussa lämpötilassa, kuten kiehuvassa bromivetyhapossa, käyttäen ’'bromisyaanimenetelmää" (v. Braun). Edelleen voidaan esim. tert.bu-toksikarbonyylijäännös lohkaista pois vedettömissä olosuhteissa käsittelemällä sopivilla hapoilla, kuten trifluorietikkahaDolla. Erikoisesti hydrolysoitaessa kaavan VI' mukaisia yhdisteitä käytetään sopivalla tavalla happamia väliaineita.
Ammonolyysin avulla pois lohkaistavia jäännöksiä ovat erikoisesti halogeenikarbonyylijäännökset, kuten kloorikarbonyylijäännökset. Ammonolyysi voidaan toteuttaa tavanomaisella tavalla, esim. amiinin avulla, joka sisältää vähintään yhden typpiatomiin sitoutuneen vety-atomin, kuten yhden mono- tai di-alempialkyyliamiinin, esim. metyyli-amiinin tai dimetyyliamiinin, tai erikoisesti ammoniakilla edullisesti korotetussa lämpötilassa. Ammoniakin sijasta voidaan käyttää sellaista ainetta, joka muodostaa ammoniakkia, esim. heksametyleenitetra-amii-nia.
Pelkistämisen avulla pois lohkaistavia jäännöksiä ovat esim. α-aryyli-alkyylijäännös, kuten bentsyylijäännös, tai a-aralkoksikarbo-nyylijäännös, kuten bentsyylioksikarbonyylijäännös, jotka tavanomaisella tavalla voidaan lohkaista pois vedyllä hajottamalla erikoisesti käyttäen katalyyttisesti aktivoitua vetyä, kuten vetyä hydrauskataly-saattoreiden, esim. Raney-nikkelin, läsnäollessa. Muita vedyn avulla 10 „ _ _ . _ 63741 pois lohkaistavia jäännöksiä ovat esim. 2-halogeeni-alkoksikarbonyy-lijäännökset, kuten 2,2,2-trikloorietoksi-karbonyylijäännös, tai 2-jodietoksi- tai 2,2,2-tribromietoksi-karbonyylijäännökset, jotka voidaan lohkaista pois tavanomaisella tavalla erikoisesti käyttäen pelkistystä metallien avulla (ns. juuri syntynyttä vetyä). Tätä juuri syntynyttä vetyä voidaan saada metallin tai metallilejeeringin, kuten amalgaamin, vaikuttaessa sellaiseen aineeseen, joka muodostaa vetyä, kuten karbonihappoihin, alkoholiin tai veteen, jolloin tulevat kysymykseen erikoisesti sinkki tai sinkkilejeeringit yhdessä etikkahapon kanssa. 2-halogeeni-alkoksikarbonyylijäännösten vedyllä hajottaminen voi tapahtua edelleen käyttäen kromi (II) yhdisteitä kuten kromi (II) kloridia tai kromi II-asetaattia. Pelkistämisen avulla pois lohkaistava jäännös voi olla myös aryylisulfonyyliryhmä, kuten toluolisulfo-nyyliryhmä, joka tavanomaisella tavalla voidaan lohkaista pelkistyksen avulla käyttäen juuri syntynyttä vetyä, ja käyttäen esim. alkali-metallia, kuten litiumia tai natriumia, juoksevassa ammoniakissa ja poislohkaiseminen voidaan erikoisesti suorittaa N-atomista. Pelkistystä suoritettaessa on tällöin pidettävä huolta siitä, että muihin pelkistäviin ryhmiin ei vaikuteta.
Pyrolyysin avulla pois lohkaistavia jäännöksiä, erikoisesti M-atomista pois lohkaistavia jäännöksiä, ovat esim. esillä olevassa tapauksessa substituoidut ja erikoisesti substituoimattomat karbamoyy-liryhmät. Sopivia substituentteja ovat esim. alempialkyyli tai aryy-lialempialkyyli, kuten metyyli tai bentsyyli, tai myös aryyli, kuten fenyyli. Kuivatislaus suoritetaan tavanomaisella tavalla, jolloin huomiota on mahdollisesti kiinnitettävä myös muihin lämpöherkkiin ryhmiin.
Käymisen avulla pois lohkaistavia jäännöksiä, erikoisesti N-atomista pois lohkaistavia jäännöksiä, ovat esim. esillä olevassa tapauksessa substituoidut, mutta erikoisesti kuitenkin substituoimattomat karbamoyyliryhmät. Sopivia substituentteja ovat esim. alempialkyyli tai aryylialempialkyyli, kuten metyyli tai bentsyyli, tai myös aryyli, kuten fenyyli. Käyminen toteutetaan tavanomaisella tavalla esim. ureaasi-entsyymillä tai soijapapu-uutteella lämpötilassa noin 20°C tai hieman korotetussa lämpötilassa.
Edelleen voidaan pelkistää kaavan VII tai VIII mukainen Schiffin emäs
/—V ?H
P-2-f y-0-CH2-CH-CH=N-R1 (VII)
II
63741 11 r2—-o-ch2-ch-ch2-n=r1' (Vili) ^*3
tai kaavaa VIII vastaava rengas-tautomeeri, jolla on kaava IX
R2-(/ \-o-ch2-ch-ch2 (IX)
R3 NH
R1 jossa kaavassa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1' H tarkoittaa samaa kuin R^ ja jolloin kaavojen VIII ja IX mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä yhdessä. Tämä pelkistys toteutetaan tavanomaisella tavalla esim. di-kevytmetallihydridillä, kuten natrium-boorihydridillä, litiumaluminiumhydridillä, sellaisella hydridillä kuin boraanilla, yhdessä muurahaishapon kanssa tai käyttäen katalyyttistä hydrausta, kuten vedyn avulla Raney-nikkelin läsnäollessa. Pelkistyksessä on pidettävä huolta siitä, etteivät muut pelkistyvät ryhmät reagoi.
Edelleen voidaan menetellä siten, että yhdisteessä, jolla on kaava XI
OH
x2-ff \-O-CHj-CH-CHj-NH-F^ (XI) R3 63741 12 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja X2 on jäännökseksi Rj, jolla on sama merkitys kuin edellä, muutettavissa oleva jäännös, muutetaan X2 P^ksi.
Jäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2 on esim. alempi-alkoksia lempialkyylijäännökseksi tai alempialkyylitioalempialkyyli-jäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2> kuten jäännös Z-^-alempialkyyli. Yhdiste XI, jossa on sellainen jäännös Zi-alempi alkyyli kuin X2, voidaan saattaa reagoimaan tavanomaisella tavalla yhdisteen alempi alkyyli-Z2 kanssa, jolloin toinen jäännöksistä Z-^ ja Zj on hydroksi tai merkapto, ja toinen Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Niinpä voidaan joko yhdiste, jolla on kaava XII
H-0(tai S)-aiempialkyyU-Q--O-0H2-CHOHCH2-HH-Rl (XII)
saattaa reagoimaan yhdisteen alempi alkyyli-Z kanssa, tai yhdiste, jolla on kaava XIII
Z-alempialkyyli-(/ _ O-CHjCHOHCHj-NH-Rj^ (XIII) ^R3 yhdisteen alempi alkyyli-0(S)H kanssa, jolloin R]_, R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, esim. siten kuin kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan amiinin NH2-R1 kanssa.
Jäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2 on esim. alempi-alkoksikarbonyyliaminoalempialkyylijäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2, kuten jäännös Z-alempialkyyli. Yhdiste XI, jossa on sellainen jäännös Z-alempialkyyli kuin X2 > voidaan tavanomaisella tavalla saattaa reagoimaan alempialkoksikarbonyyliaminon kanssa, jolloin Z tarkoittaa samaa kuin edellä. Niinpä yhdiste, jolla on kaava XIV
Z-alempialkyyli—--O-CH2-CHOHCH2-NH-R1 (XIV) R3 voidaan saattaa reagoimaan yhdisteen alempialkoksi-C0-NH2 kanssa, jolloin Ri, ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, esim. siten kuin on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin ΝΗ2“κι kanssa.
Jäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2 on esim. alempi-alkoksialempialkoksijäännökseksi R2 muutettavissa oleva jäännös X2, 63741 kuten jäännös Z^-alempialkyyli-O- tai hydroksyyliryhmä.
Yhdiste XI, jossa on tällainen jäännös Z^alempialkyyli-O, kuten X2, voidaan saattaa reagoimaan tavanomaisella tavalla yhdisteen alempialkyyli-Z2 kanssa, jolloin toinen jäännöksistä Z^ ja Z2 on hydroksi ja toinen Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Niinpä voidaan joko saattaa yhdiste, jolla on kaava XV
H0-alempialkyyli-0^', y— O-CJ^CHOHCI^-NH-R^ (XV) W^R3
reagoimaan yhdisteen alempialkyyli-Z kanssa, tai yhdiste, jolla on kaava XVI
Z-alempialkyyli-O-^""^— 0-CH2-CH0HCH2-NH-R1 (XVI) ^R3 yhdisteen alempialkyyli-OH kanssa, jolloin R^, R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla esim. siten kuin edellä on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin NH2~Ri kanssa.
Kaavan XI mukainen yhdiste, jossa on hydroksyyliryhmä jäännöksenä X2 voidaan saattaa reagoimaan tavanomaisella tavalla yhdisteen alempi alkoksialempialkyyli-Z^ kanssa, jolloin Z tarkoittaa samaa kuin edellä.
Niinpä voidaan kaavan XVII mukainen yhdiste no-^ ^-O-CH2CH0HCH2-NH-R1 (XVII) saattaa reagoimaan yhdisteen alempialkoksialempialkyyli-Z^^ kanssa, jossa R^, R^ ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä. Reaktio tapahtuu tavanomaisella tavalla, esim. siten kuin edellä on esitetty kaavan II mukaisen yhdisteen reagoidessa amiinin NH2-R^ kanssa. Edelleen voidaan menetellä siten, että kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa on oksoryhmä N-atomin lähellä sijaitsevassa C-atomissa, pelkistetään ok-soryhmä kahdeksi vetyatomiksi. Jäännös R2 on tällöin edullisesti erotettu alempialkoksikarbonyyliaminoalempialkyylistä.
Tällaisia yhdisteitä ovat esim. sellaiset, joilla on kaava
XVIII
14 63741
Ooh <j -0-CH2-CH-C-NH-H1 (XVIII) ^ R3 jossa kaavassa R^, ja tarkoittavat samaa kuin edellä.
Pelkistys voidaan toteuttaa edellä esitetyllä tavalla käyttäen metallihydridi-komplekseja, esim. litiumaluminiumhydridiä tai di-iso-butyylialuminiumhydridiä. Sopivassa tapauksessa työskennellään iner-tisessä liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa.
Saaduissa yhdisteissä voidaan tavanomaisella tavalla vaihdella substituentteja lopputuotteen puitteissa ja lisätä, lohkaista tai muuttaa saadut yhdisteet muiksi lopputuotteiksi tavanomaisella tavalla.
Niinpä voidaan tavanomaisella tavalla saada yhdisteitä suorittamalla katalyyttinen hydraus käyttäen C-C-kaksoissidosta tai C-C-kol-moissidosta, ja muuttaa tämä C-C-yksinkertaiseksi sidokseksi vedyn avulla hydrauskatalysaattorin. esim. platinan, palladiumin tai nikkelin, kuten Raney-nikkelin, läsnäollessa. Tällöin on otettava huomioon ettei vahingoiteta muita pelkistyviä ryhmiä.
Saaduissa yhdisteissä, jotkasisältävät C-C-kolmoissidoksen, voidaan nämä sitäpaitsi muuttaa C-C-kaksoissidoksiksi, ja käyttäen haluttua stereospesifisyyttä hydrata C-C-kis- tai C-C-trans-kaksois-sidokseksi. C-C-kolmoissidoksen hydraus C-C-kaksoissidokseksi voi tapahtua esim. hydraamalla 1 moolin avulla vetyä vähemmän aktiivisen hydrauskatalysaattorin, kuten raudan tai palladiumin, esim. Raney-raudan tai -palladiumin läsnäollessa bariumsulfaatilla, erikoisesti korotetussa lämpötilassa. Hydraus C-C-kis-kaksoissidokseksi voi tapahtua esim. käyttäen 1 moolia vetyä desaktivoidun katalysaattorin läsnäollessa, kuten käyttäen eläinhiilellä olevaa palladiumia ja kino-liinin läsnäollessa, kalsiumkarbonaatilla olevaa palladiumia lyijy-suolojen läsnäollessa, tai käyttäen myös Raney-nikkeliä. Hydraus C-C-trans-kaksoissidokseksi voi tapahtua esim. juoksevassa ammoniakissa olevan natriumin avulla, jolloin ottaen huomioon muut pelkistyvät ryhmät, käytetään lyhyitä reaktioaikoja eikä käytetä oelkistysaineen ylimäärää, jolloin mahdollisesti ammoniumhalogenidia, kuten esim. ammoniumkloridia, lisätään katalysaattoriksi.
Edellä mainitussa pelkistyksessä on tällöin pidettävä huolta siitä, että muut pelkistyvät ryhmät eivät pelkisty. Pelkistettäessä Raney-nikkelillä ja vedyllä täytyy erikoisesti pitää huolta siitä,
II
15 63741 että mahdollisesti esiintyvä aromaattiseen renkaaseen sitoutunut ha-logeeniatoni ei korvaudu vedyllä. Sitäpaitsi on kaikissa pelkistys-käsittelyissä, erikoisesti katalyyttista hydrausta käytettäessä, otettava huomioon tioeetteriryhmitys. Tällöin käytetään edullisesti rikin kestäviä katalysaattoreita, ja esillä olevassa takauksessa on vedyn kulutus laskettu tilavuuden perusteella ja käsittely keskeytetään sen jälkeen, kun laskettu määrä on kulunut hydrauksen aikana.
Mainitut reaktiot voidaan esillä olevassa tapauksessa toteuttaa samanaikaisesti tai peräkkäisesti ja mielivaltaisessa järjestyksessä .
Edellä mainitut reaktiot suoritetaan tavallisella tavalla laimennus-, kondensaatio- ja/tai katalyyttisten aineiden läsnäollessa tai ilman niitä alennetussa, tavanomaisessa tai korotetussa lämpötilassa, mahdollisesti suljetussa astiassa.
Riippuen valmistusmenetelmistä ja lähtöaineista saadaan lopputuote vapaassa muodossa tai myös keksinnön mukaisesti sen happoadditio-suolan muodossa. Hiinpä voidaan saada esim. emäksisiä, neutraaleja tai seossuoloja mahdollisesti myös heminamono-, seskvi- tai polyhyd-raattia. Näiden uusien yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan muuttaa tunnetulla tavalla vapaiksi yhdisteiksi, esim. käyttäen emäksisiä aineita, kuten alkalia tai ioninvaihtajia. Toiselta puolen voivat saadut vapaat emäkset muodostaa suoloja orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa. Happoadditiosuolojen valmistamiseksi käytetään erikoisesti sellaisia happoja, jotka muodostavat sopivia terapeuttisesti käyttökelpoisia suoloja. Tällaisina happoina voidaan mainita esim: halo-geenivetyhapot, rikkihappo, fosforihappo, typpihappo, perkloorihappo, alifaattiset, alisykliset, aromaattiset tai heterosykliset hiili- tai sulfonihapot, kuten muurahais-, etikka-, propioni-, palorypäle-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, hydroksimaleiini- tai palorypälehappo, fenyylietikka-, bentsoe-, p-aminobentsoe-, antraniili-, p-hydroksibentsoe-, salisyyli- tai p-ami-nosalisyylihappo, embonihappo, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, hydroksietaanisulfoni-, etyleenisulfonihappo, halogeenibentsolisulfo-ni-, toluolisulfoni-, naftaliinisulfonihappo tai sulfaniilihappo, metioniini, tryptofaani, glysiini tai arginiini. Näitä tai muita näiden uusien yhdisteiden suoloja, kuten esim. pikraatteja, voidaan myös käyttää saatujen vapaiden emäksien puhdistamiseen muuttamalla nämä vapaat emäkset suoloiksi, erottamalla nämä, ja suoloista voidaan emäkset vapauttaa uudelleen. Johtuen rajoitetuista suhteista näiden uusien yhdisteiden välillä vapaassa muodossa ja niiden suolojen muodossa käsittävät edellä mainitut ja seuraavat vapaat yhdisteet tar- 63741 16 koituksenmukaisesti esillä olevassa tapauksessa myös vastaavat suolat. Mitä tulee keksintöön ja eri menetelmien toteuttamismuotoihin lähdetään jostain sellaisesta menetelmän vaiheesta, joka muodostaa välituotteen saadusta lähtöaineyhdisteestä, tai menetelmä keskeytetään jossain v
vaiheessa, tai reaktio-olosuhteissa muodostetaan tällöin lähtöaine, tai että reaktiokomponentti mahdollisesti esiintyy suolansa muodossa. Niinpä voidaan aldehydi, jolla on kaava XIX
r2—-0-CH2CH0HCH0 (XIX) jossa kaavassa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saattaa reagoimaan kaavan i^N-R^ mukaisen amiinin kanssa, jossa tarkoittaa samaa kuin edellä, sopivan pelkistysaineen läsnäollessa, joka voidaan saattaa reagoimaan jonkin edellä mainitun yhdisteen kanssa. Tällöin saadaan välituotteena kaavan VII mukainen yhdiste, joka pelkistetään sitten keksinnön mukaisesti.
Nämä uudet yhdisteet voivat esiintyä riippuen lähtöaineiden ja käsittelytapojen valinnasta optisina antipodeina tai rasemaatteinua, tai mikäli saadaan vähintään kaksi epäsymmetristä hiiliatomia, myös isomeeriseoksena (rasemaattiseos).
Saatu isomeeriseos (rasemaattiseos) voidaan aineosien fysikaa-liske mi allisten eroavaisuuksien johdosta jakaa tunnetulla tavalla molemmiksi stereoisomeerisiksi (dia-stereoisomeerisiksi) puhtaiksi rasemaateiksi esim. kromatograafisesti ja/tai käyttäen fraktiokiteyt-tämistä.
Saadut rasemaatit voidaan erottaa tunnetuilla menetelmillä, esim. kiteyttämällä, uudelleen optisesti aktiivisesta liuottimesta mikro-organismien avulla tai saattamalla reagoimaan raseemisen yhdisteen kanssa muodostetun optisesti aktiivisen hapon kanssa, ja erottaa tällä tavoin saatu suola esim. erilaisen liukoisuuden perusteella dia-stereoisomeereiksi, joista antipodit voidaan vapauttaa sopivan aineen avulla. Hyvin tavanomaisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. viinihapon D- ja L-muodot, Di-O-toloyyliviinihappo, omena-happo, mantelihappo, kamferisulfonihappo, tai kiinanhappo. Parhaiten erotetaan tehokkaampi näistä molemmista antipodeista.
Keksinnön mukaisen reaktion toteuttamiseksi käytetään sopivasti sellaisia lähtöaineita, jotka aikaansaavat erikoisesti alussa mainittuja lopputuoteryhmiä ja erikoisesti mainittuja tarkemmin kuvattuja tai esitettyjä lopputuotteita. Lähtötuotteet ovat tunnettuja, tai 63741 17 mikäli ne ovat uusia, saadaan niitä tunnettujen menetelmien avulla.
Kliinisessä käytössä annostellaan keksinnön mukaisia yhdisteitä tavallisesti oraalisesti, rektaalisesti tai injektoimalla sellaisten farmaseuttisten preparaattien muodossa, jotka sisältävät aktiivisen komponentin, joko vapaana emäksenä tai farmaseuttisesti sopivana, ei-myrkyllisenä happoadditiosuolana, esim. hydrokloridina, laktaattina, asetaattina, sulfamaattina tai sen kaltaisena, yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantaja-aineen kanssa. Näin ollen termit, jotka koskevat näitä uusia keksinnön mukaisia yhdisteitä joko yleisesti tai erikoisesti, sisältävät sekä vapaat amiiniemäkset että vapaiden emästen happoadditiosuolat, ellei se yhteys, jossa näitä termejä käytetään, esim. spesifisissä toteuttamisesimerkeissä, ole ristiriidassa tämän laajan käsitteen kanssa. Kantaja-aine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai juokseva laimennusaine tai kapseli. Nämä farmaseuttiset valmisteet muodostavat keksinnön erään toisen piirteen. Aktiivinen aine muodostaa tavallisesti 0,1-95 paino-# valmisteesta, erikoisesti 0,5~20 paino-# sellaisissa valmisteissa, jotka on tarkoitettu injektoitaviksi, ja 2-50 paino-# sellaisissa valmisteissa, jotka ovat sopivia suun kautta tapahtuvaa annostelua varten.
Sellaisten farmaseuttisesti sopivien valmisteiden aikaansaamiseksi, jotka sisältävät keksinnön mukaisen yhdisteen annosyksiköi-den muodossa suun kautta nauttimista varten, voidaan valittu yhdiste sekoittaa kiinteän jauhemaisen kantaja-aineen, esim. laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelysten, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen tai amylopektiinin, selluloosajohdannai-sen tai gelatiinin kanssa, ja voiteluaineen, kuten magnesiumstearaa-tin, kalsiumstearaatin, polyetyleeniglykolivahojen yms. kanssa, ja puristaa sitten yhteen tablettien muodostamiseksi. Päällystettyjä tabletteja haluttaessa voidaan edellä kuvatulla tavalla valmistetut sydänosat päällystää väkevöidyllä sokeriliuoksella, joka voi sisältää esim. arabikumia, gelatiinia, talkkia, titaanidioksidia yms. Tabletti voidaan vaihtoehtoisesti päällystää lakalla, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen liuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Väriaineita voidaan lisätä näihin päällysteisiin, jotta sellaiset tabletit voidaan erottaa helposti toisistaan, jotka sisältävät erilaisia aktiivisia aineita tai aktiivisen yhdisteen erilaisia määriä. Pehmeiden gelatiinikapselien (helmimäiset, suljetut kapselit) valmistamiseksi, jotka on muodostettu gelatiinista ja esim. glyserolista, tai sen kaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa kasvisöljyn kanssa. Kovat gela- 18 63741 tiinikapselit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeistetta yhdessä kiinteän, jauhemaisen kantaja-aineen, kuten laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen (kuten perunatärkkelyksen, mais-sitärkkelyksen tai amylopektiinin), selluloosajohdannaisen tai gelatiinin kanssa.
Annosyksiköitä rektaalista annostelua varten voidaan valmistaa sellaisten peräpuikkojen muodossa, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena neutraalin perusrasvan kanssa, tai voidaan valmistaa rektaa-likapseleita gelatiinista, jotka sisältävät aktiivisen aineen seoksena kasvisöljyn tai paraffiiniöljyn kanssa.
Juoksevat valmisteet suun kautta tapahtuvaa annostelua varten voivat esiintyä siirappien tai suspensioiden muodossa, esim. liuoksina, jotka sisältävät noin 0,2-20 paino-# aktiivista ainetta, jolloin muun osan muodostavat sokeri ja etanolin, veden, glyserolin ja propyleeniglykolin seos. Tällaiset juoksevat valmisteet voivat mahdollisesti sisältää väriaineita, makuaineita, sakkariinia ja karbok-simetyyliselluloosaa sakeuttamisaineena.
Liuoksia injektoimalla tapahtuvaa parenteraalista annostelua varten voidaan valmistaa vesiliuoksen muodossa käyttäen aktiivisen aineen vesiliukoista farmaseuttisesti sopivaa suolaa, edullisesti väkevyydessä noin 0,5*0,10 paino-#. Nämä liuokset voivat myös sisältää stabiloimisaineita ja/tai puskuroimisaineita, ja niitä voidaan sopivasti pitää kaupan erilaisina annosyksikköampulleina.
Farmaseuttisten tablettien valmistus peroraalista käyttöä varten tapahtuu seuraavaa menetelmää käyttäen: Käytetty kiinteä aine jauhetaan ja seulotaan määrättyyn osasten kokoon. Sideaine homogenoidaan ja liuotetaan määrättyyn liuotinai-nemäärään. Lääkeaine ja tarpeelliset apuaineet sekoitetaan jatkuvassa sekoittajassa sideaineliuoksen kanssa, ja sekoitetaan ja kostutetaan niin, että massassa oleva liuos tulee tasaisesti jaetuksi ilman, että määrätyt osat ylikostuvat. Liuotinmäärää säädetään tavallisesti siten, että massa saa sellaisen konsistenssin, joka muistuttaa kosteata lunta. Jauheseoksen kostuttaminen sideaineliuoksella aikaansaa sen, että osaset helposti pysyvät yhdessä aggregaattina, ja varsinainen rakeistuskäsittely tapahtuu siten, että massa puristetaan seulan lävitse, joka on ruostumatonta terästä olevan verkon muodossa ja jonka silmukan suuruus on noin 1 mm. Massa sovitetaan sitten ohuiksi kerroksiksi levylle ja kuivataan lämpökaapissa. Tämä kuivaaminen tapahtuu noin 10 tunnin kuluessa ja se on standardisoitava tarkasti, koska rakeisteen kosteuspitoisuus on erittäin tärkeä edelleen käsit-
II
63741 19 telyä varten ja tablettien ominaisuudet huomioonottaen. Kuivausta ns. leijukerroksessa voidaan myös käyttää esillä olevassa tapauksessa.
Tässä tapauksessa massaa ei soviteta levylle vaan täytetään sellaiseen säiliöön, jossa on verkkopohja. Kuivaamisen jälkeen rakeiste seulotaan niin, että aikaansaadaan tarkoitettu osasten suuruus. Määrätyissä olosuhteissa on jauhe seulottava pois rakeisteesta. Niin sanotussa loppuseikoituksessa lisätään hajotusaine, voiteluaine ja tarttumista estävä aine. Tämän sekoittamisen jälkeen massalla on oikea koostumus tablettien muodostamista varten. Puhdistettu tabletti-kone varustetaan määrätyllä meistien ja matriisien sarjalla. Rakeiste täytetään täyttösuppiloon koneessa, jonka jälkeen kokeillaan sopiva säätö tabletin paino ja puristusaste huomioonottaen. Tabletin paino on ratkaiseva annoksen suuruutta varten kussakin tabletissa ja lasketaan lähtien rakeisteen lääkeainepitoisuudesta. Puristusaste vaikuttaa tabletin suuruuteen, kestävyyteen ja sen kykyyn hajota vedessä. Erikoisesti mitä tulee molempiin jäljempänä mainittuihin ominaisuuksiin, merkitsee puristuspaineen valinta (0,5-5 t) jonkin verran tasapainon kannalta katsottuna. Kun oikea säätö on selvä alkaa tablettien valmistus mikä tapahtuu nopeudella noin 20 000 - 200 000 tablettia tunnissa. Tabletin puristus kestää eri pituisia aikoja ja riippuu annoksen suuruudesta. Tabletit vapautetaan niihin tarttuneesta jauheesta erikoislaitteessa ja varastoidaan tämän jälkeen hyvin suljetuissa pakkauksissa siksi, kunnes tavaran toimitus tapahtuu. Useat tabletit, erikoisesti sellaiset, jotka ovat karvaita tai kirpeitä, päällystetään päällysteellä. Tämä merkitsee sitä, että ne päällystetään sokerikerroksella tai jolloin muulla sopivalla päällysteellä. Tabletit pakataan tavallisesti koneellisesti sähköistä las-kulaitetta käyttäen. Erilaiset pakkaustyypit muodostuvat lasista tai muovipurkeista, mutta myös rasioista, putkista ja annosteluun sopivista erikoispakkauksista.
Aktiivisen aineen päivittäinen annos vaihtelee, riippuu annostelutavasta, mutta yleisenä ohjeena peroraalisessa annostelussa käytetään 100-^00 mg aktiivista ainetta vuorokaudessa ja intravenöötti-sessä annostelussa 5-20 mg vuorokaudessa.
Ruotsalaisesta patenttijulkaisusta 535 356 tunnetaan yhdisteitä, joilla on kaava
A —och2chohch2nhch(ch3)2 \h2OR
63741 20 jossa R on alkyyli, jossa on 1-4 hiiliatomia, ja joilla yhdisteillä on 3-reseptoria estävä vaikutus. Näitä yhdisteitä merkitään C:llä alla olevassa taulukossa 1, jossa verrataan näitä tämän keksinnön mukaisiin yhdisteisiin.
Lisäksi tunnetaan suomalaisen patenttijulkaisun 55 024 (=SE 354851) mukaan yhdisteitä, joilla on yleinen kaava “-O- OCI^CHOHCI^NHR1 jossa R1 on isopropyyli tai tert.-butyyli; A on suora tai haarau- 2 2 2 . 2 tunut alkyleeni; ja Z on -0R , -SR tai -NC00R , jossa R on suora • . 3 *3 tai haarautunut alkyyli,ja R on vety tai suora tai kieroutunut alkyyli. Näitä yhdisteitä merkitään B:llä taulukossa 1.
Vielä tunnetaan suomalaisen patentin 53 120 mukaisia yhdisteitä, joilla onkaava ...
. 1 . .2 jossa R on isopropyyli tai tert.-butyyli; R on karbamoyyli (HpNCO-), tai alkyylikarbamoyyli; A on metyleeni, etyleeni tai viny-d . . 3 leeni; ja R on vety, halogeeni, alkyyli, alkenyyli tai alkoksi. Näitä yhdisteitä merkitään A:11a taulukossa 1.
Yllä mainituilla yhdisteillä ja tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä tehtiin seuraavat tutkimukset.
Yhdisteet tutkittiin kissojen avulla mitä tuli sen ominaisvai-kutukseen sydänfrekvenssiin ja sen estovaikutukseen, sydänfrekvens-siin ja perifeerisiä verisuonia laajentavaan vaikutukseen, jolloin stimuloimiseen käytettiin isoprenaliinia.
Kissat, jotka painoivat välillä 1,8 ja 2,8 kg, nukutettiin 30 mg/kg:lla pentobarbitaalinatriumia ip. Kissoja oli esikäsitelty reserpiinillä 5 mg/kg im. noin 18 tuntia ennen koetta. Kokeen alussa suoritettiin bilateraalinen vagotomia.
Sydänfrekvenssi määrättiin Offner-kardiotakometrilla, jota ohjattiin EKG-impulssien avulla. Verisuonten.sisäinen keskiveren-paine määrättiin carotis-valtimosta. Perifeerinen vastus mitattiin kissan jalasta seuraavalla tavalla. Femoralis-valtimo avattiin nivusen kohdasta ja jalka puhkaistiin niin, että veri virtasi jatkuvasti valtimosta sigmamoottoripumpun vaikutuksesta. Virtausvastus (paine) jalassa rekisteröitiin venyvään lankaan perustuvalla n 63741 ilmaisimella, joka oli yhdistetl.y epäkeskeisesti pumppuun. Verenkierto tassussa estettiin nilkan ympäri sovitetun sidelangan avulla. Intravenööttisesti injektoitu iroprenaliini lisäsi sydän frekvenssiä ja pienensi perfuusiovastusta.
Määrättiin sellainen isoprenaliiniannos, joka aikaansai 70-80 % kronotrooppisesta maksimivaikutuksesta. Tämä annos (tavallisesti 0,1 ^ug/kg) toistettiin sitten 20 minuutin kuluttua. 10 minuuttia ennen jokaista prenaliini-injektiota annettiin kokeiltavia aineita intraveneettisesti 2 minuutin kuluessa, aluksi annos, jonka suuruus oli 0,01 mg/kg, ja jokainen seuraava annos nelinkertaistettiin. Sitten määrättiin koeyhdisteiden vaikutus. Annos, joka aikaansai 50 $:sen isoprenaliinivaikutuksen estymisen, laskettiin diagrammista, jossa salpausprosentti esitettiin annoksen logaritmin funktiona.
Stimuloiva vaikutus sydänfrekvenssiin, beta-salpausva:ikutus sydänfrekvenssiin, perifeerinen vastus verisuonissa kissoilla;
OH
2 f/ ^ I 1
R —(' >— OCH CH-CH?NH-R
v
Taulukko 1
Esim. Yhdiste ' Reserpinoitu kissa 12 3 R R R . Vaikutus-# β-sal vattu B-salv-.rvu sydänfrek- sydänfrek- perifeeri- venssivaiku- venssi, nen verotuksesta iso- ED™ mg/kg suonieri prenaliinia 5 vastus, käytettäessä ED^Q mg.'Kg 1 2 3 4 5 6 7 8 -CH(CH5)2 CHjOC^- · Br- 0 0,03 1,0 2 -CH(CH5)2 CEjOCgHjj- Cl- 0 0,1 3,0 3 -c(ch3)3 ch3oc2h^- Cl- 0 0,03 1,0 4 -CH(CH3)2 CHjOC^O- Br- 22 0,06 9 5 -CH(CH5)2 CHjOC^- ch3ochp 5 0,2 9 6 -CH(CH5)? CH3OCONHC2H,, Br- -0 0,3 3 7 -CIj(CH.7)2 CU,0r,?]\h0- CH2=CH-CH2- 3;l 0,09 3,8 8 -CH(0HJ2 CH^OCyig- Cl- 0 0,3 2,6 11 -CH(CH3)2 CHjOC^- CH2=CH-CH2- 0 0,1 0,8 13 -CH(CH3)2 CHjOOONHCgH^T Cl- 0 0,1 3,5 22 63741
Taulukko 1 (jatkuu)
Esim. Yhdiste Reserpioitu kissa R1 R2 R-^ Vaikutus-^ e-salvattu g-salvattu sydänfrek- sydänfrek- perifeeri-venssivaiku- venssi, nen verotuksesta iso- ED^g mg/kg suonien prenaliinia 3 vastus, käytettäessä ED^q mg/kg 14 -CH(CH3)2 CH3<XONHC2H1|- CH30- o 0,3 3 16 -CH(CH3)2 CH^C^- F- 0 0,2 1,0 17 -CH(CH3)2 CH3OC3H6- CH30- 0 0,4 5 18 -CH(CH3)2 CHjOCgH^- F- 0 0,05 2,7 19 -CH(CH3)2 CP^OCONHC^- Br- 0 0,1 1 -CH(CFU) ~ CHT0C0NHCHo- Br- 0 0,2 2,6 5 2 5 2 A 1 -CH(CH3)2 C^HgHNCOCHg- H 1 0,7 7,2 A 2 -CH(CHj~ CH-.HNCOCH-- CH,0- 0 0,1 3,7 5 2 3 2 3 B 1 -CH(CH3)2 CHjOCgH^- H 0 0,4 3 B 2 -CH(CHj0 C-Hc0CHo- H 0 0,4 6 5 2 2 3 2 B 3 -CH(CH3)2 CHjOCONHCgHij- H 0 0,4 19 c 1 -ch(ch3)2 h ch3och2- 0 0,04 0,07 C 2 -CH(CH3)2 H C^H9OCH2- 0 0,24 0,58
Kuten taulukosta 1 ilmenee, on keksinnön mukaiset yhdisteet tehokkaampia kuin ennestään tunnetut mitä tulee sydämen beta-resep-torien estovaikutukseen eli niillä on alempi sydänfrekvenssisalpa-uksen ED^g-arvo. Selektiviteetti oli oleellisesti sama eri yhdisteillä, kun selektiviteetti ilmaistaan verisuonien vastuksen ED^g- arvon ja sydänfrekvenssin ED^-arvon osamääränä.
3U
Yhdisteillä ja C2 ei taas ole kliinisesti hyväksyttävää se-lektiviteettia, vaikkakin ne ovat yhtä tehokkaita kuin keksinnön mukaiset yhdisteet.
Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevan keksinnön periaatteita ja sovellutusta. Lämpötilat on esitetty C-asteina.
Esimerkki 1 1,2-epoksi-3~/21-bromi-4 T-(β-metoksietyyli)-fenoksi7-propaania (20,5 g) sekoitettiin 25 ml:n kanssa isopropanolia ja 25 ml:n kanssa isopropyyliamiinia. Seosta kuumennettiin sitten kiehuvassa vesikyl-vyssä 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan sitten 11 2 3 63741 23 kuiviin ja jäännös liuotetaan eetteriin ja hydrokloridi saostuu lisättäessä kaasumaista eetterissä olevaa HClrää pH-arvossa 4-5. Uudel-leenkiteyttämisen jälkeen metyylietyyliketonista saadaan l-isopropyyliamino-3- /2 T -bromi-4' - (β-metoksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridia. Sp. 140°C. Ekvivalenttipaino: todettu 383, laskettu 383 Samalla tavoin kuin esimerkin 1 mukaisessa menetelmässä saadaan seuraavat yhdisteet hydroklorideina.
Esimerkki 2 l-isopropyyliamino-3-/2’-kloori-4’-(β-metoksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2. Sp. 140°C. Ekvivalenttipaino: todettu 338, laskettu 338. Esimerkki 3 1-tert.-butyyliamino-3-/2’-kloori-4'-(β-metoksietyyli)-fenok-si?-propanoli-2. Sp. 106°C. Ekvivalenttipaino: todettu 353, laskettu 352. Tetr.-butyyliamiinia käytettiin esimerkissä 1 käytetyn isopro-pyyliamiinin sijasta.
Esimerkki 4 l-isopropyyliamino-3_/2’-bromi-4’-(β-metoksietoksi)-fenoksi7-propanoli-2. Sp. 127°C. Ekvivalenttipaino: todettu 403, laskettu 399. Esimerkki 5 l-isopropyyliamino-3“/2 *-metoksimetyyli-4'-(β-metoksietyyli )-fenoksi7-propanoli-2. Yhdiste on emäsmuodossaan öljy, jonka taitekerroin on ngg = 1,5115.
Esimerkki 6 l-isopropyyliamino-3_/2'-bromi-4'-(β-metoksikarbonyyliamino-etyyli ,)-fenoksi7-propanoli-2. Sp. ll4°C. Ekvivalenttipaino: todettu 429, laskettu 426.
Esimerkki 7 l-isopropyyliamino-3-/2'-allyyli-4'-(β-metoksietoksi)-fenok-si/-propanoli-2. Sp. 95°C. Ekvivalenttipaino: todettu 356, laskettu 360.
Esimerkki 8 l-isopropyyliamino-3-/2'-kloori-4'-(β-metoksi-n-propyyli)-fenoksi7-propanoli-2. Sp. 120°C. Ekvivalenttipaino: todettu 353, laskettu 352.
Esimerkki 9 l-isopropyyliamino-3-/21-bromi-4’-(β-metoksipropyyli)-fenok-si7-propanoli-2. Sp. 130°C. Ekvivalenttipaino: todettu 400, laskettu 397.
Esimerkki 10 l-isopropyyliamino-3-/2’-metoksi-4'-metoksimetyylifenoksi7- 24 63741 propanoli-2. Sp. 112°C. Ekvivalenttipaino: todettu 313, laskettu 320.
Esimerkki 11 l-isopropyyliamino-3“/2 *-allyyli-4'-( β-metoksietyyli)-fenok-si7-propanoli-2. Sp. 86°C. Ekvivalenttipaino: todettu 346, laskettu 344.
Esimerkki 12 l-isopropyyliamino-3"/?'-propyyli-41-(0-metoksietyyli)-fenok-siT-propanoli-2. Sp. 90°C. EkvivaJenttipaino: todettu 347, laskettu 346 .
Esimerkin 1 mukaisen menetelmän mukaisesti lisäämättä HCl:ää saatiin seuraavat yhdisteet emäksinä.
Esimerkki 13 l-isopropyyliamino-3-£2’-kloori-4’-(0-metoksikarbonyyliamino-etyyli)-fenoksi7-propanoli-2. Sp. 96°C. Ekvivalenttipaino: todettu 342, laskettu 344.
Esimerkki 14 l-isopropyyliamino-3”/J»-metoksi-4’-(8-metoksikarbonyyliamino-etyyli)-fenoksi/-propanoli-2. Sp. 89°C. Ekvivalenttipaino: todettu 344, laskettu 340.
Esimerkki 15 l-isopropyyliamino-3~/2*-allyyli-4’-(p-metoksi-n-propyyli)-fenoksj7”Propanoli-2. Sp. : öljy. Ekvivalenttipaino: todettu 331, laskettu 321.
Esimerkki 16 l-isopropyyliamino-3~/2'-fluori-4 * -(0-metyylimerkaptoetyyli)-fenoksi7-propanoli-2xHCl. Sp. 99°C. Ekvivalenttipaino: todettu 338, laskettu 338.
Esimerkki 17 l-isopropyyliamino-3-/2'-metoksi-4’-($-metoksi-n-propyyli)-fenoksi/-propanoli-2xHCl. Sp. 90°C. Ekvivalenttipaino: todettu 327, laskettu 322.
Esimerkki 18 l-isopropyyliamino-3-λ?'-fluori-4 * -(β-metoksietyyli)-fenoksiZ-propanoli-2xHCl. Sp. 80°C. Ekvivalenttipaino: todettu 346, laskettu 348.
Esimerkki 19 l-isopropyyliamino-3-£?*-bromi-4’-(metoksikarbonyyliaminome-tyyli)-fenoksi7-propanoli-2xHCl. Sp. 175°C. Ekvivalenttipaino: todettu 415, laskettu 412.
II
63741 25
Esimerkki 20 (Menetelmä A) 18.7 g:an 2-kloori-4-(β-metoksietyyli)-fenolia lisättiin 200 ml epikloorihydriiniä ja 0,5 ml piperidiiniä, jonka jälkeen seosta kuumennettiin kiehuvalla vesihauteella 10 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin kloroformiin ja uutettiin 2-n HCl:llä. Kloroformifaasia ravistettiin P^Oin kanssa ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:an isopropanolia, johon lisättiin seos, jossa oli 50 ml isopropyyli-amiinia ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 2-n NaOH, jonka jälkeen se uutettiin eetterillä ja eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridikseen esimerkin 1 mukaisesti ja tämän hydrokloridi kiteytettiin uudelleen metyyli-etyyliketonista. Saatiin l-isopropyyliamino-3-/_2 '-kloori-*! '-(2--metoksietyyli)-fenoksi7-propanoli-2xHCl. Sp. l4o°C. Ekvivalentti-paino: todettu 339, laskettu 338.
Esimerkki 21 (Menetelmä A) 17.7 g /3-( 2-kloori-il-metoksietyylifenoksi )-2-hydroksipro-pyyli7-(metyyli)-sulfaattia liuotettiin 50 ml:aan isopropanolia, johon lisättiin 50 ml isopropyyliaminia. Saatua reaktioseosta palautuskeitettiin 7 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös tehtiin alkaaliseksi 2-n NaOH:11a, jonka jälkeen liuosta uutettiin eetterillä, eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin hydrokloridikseen esimerkin 1 mukaan. Tällöin saatiin l-isopropyyliamino-3(2-kloori-4-metoksietyyli- fenoksi)-propanoli-2xHCl. Sp. 1^0°C.
Esimerkki 22 (Menetelmä A) 20.8 g l-/2-kloori-4-metoksietyylifenoksi7-2-hydroksi-3-bentseeni-sulfonyylipropaani liuotettiin 50 ml:an isopropanolia, johon lisättiin 50 ml isopropyyliaminia. Saatua reaktioseosta palautuskeitettiin 11 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös tehtiin alkaaliseksi 2-n NaOH:11a, jonka jälkeen liuosta uutettiin eetterillä, eetterifaasi kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin hydrokloridikseen esimerkin 1 mukaan. Tällöin saatiin l-isopropyyliamino-3-(2-kloori-4-metoksietyyli-fenoksi)propanoli-2xHCl. Sp. 1^0°C.
Esimerkki 23 (Menetelmä B)
Liuos, jossa oli 2-kloori-4-(g-metoksietyyli)fenyyliglysi-dyylieetteriä (10 g) 100 ml:ssa etanolia kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla ja seosta kuumennettiin autoklaavissa kiehuvalla 26 63741 vesihauteella 4 tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, johon liuokseen johdettiin HCl-kaasua. Liuos suodatettiin kun hydrokloridi oli kiteytynyt ja kiteet liuotettiin 60 ml etanolia sekä tähän lisättiin 20 ml isopropyylijodidia ja 15 g kaliumkarbonaattia. Seosta kuumennettiin autoklaavissa 120°C:ssa 10 tunnin ajan, jonka jälkeen etanoli haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin 100 ml 2-n HC1 ja 100 ml eetteriä. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin alkaali-seksi 2-n NaOH:lla ja ekstrahoitiin etyyliasetaatilla. Etyyliase-taattifaasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla, jonka jälkeen hydrokloridi saostettiin kaasumaisella HCl:llä. Tällä tavalla saatiin 1- isopropyyliamino-3-_/2 '-kloori-4 ’ - ( $-metoks ie tyyli) f enoksi/ -pro-panoli-2:n hydrokloridi. Sp. liH°C. Ekvivalenttipaino: todettu 338, laskettu 338.
Esimerkki 2k (Menetelmä D)
Edellä mainittu koe toistettiin, mutta 1-isopropyyliamino--3~klooripropanoli-2:n sijasta käytettiin ekvivalenttista määrää N-bentsyyli-l-isopropyyliamino-3-klooripropanoli-2:ta. Tällöin saatiin N-bentsyyli-l-isopropyyliamino-3-72 ’ -bromi-^l1 - (2-metoksi-etoksi)-fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridi, joka liuotettiin etanoliin, johon oli lisätty Pd/C-katalysaattoria, ja hydrattiin siihen saakka, kunnes laskettu vetymäärä oli absorboitunut. Suodattamisen jälkeen haihdutettiin suodos kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Tällä tavalla saatiin 1-isopropyyli-amino-3-/2'-bromi'-(β-metoksietoksi)fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridi, jonka sulamispiste oli 128°C. Ekvivalenttipaino: todettu 398, laskettu 399·
Esimerkki 25 (Z=sulfaatti, menetelmä B)
Liuos, jossa on 2-kloori-3-(β-metoksietyyli)fenyyliglysi-dyylieetteriä (10 g) 100 ml:ssa etanolia kyllästettiin kaasumaisella ammoniakilla ja seosta lämmitettiin autoklaavissa kiehuvassa vesihauteessa ^ tunnin ajan. Tämän jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuokseen johdeta tiin HCl-kaasua. Tällöin hydrokloridi kiteytyi ja suodatettiin talteen ja liuotettiin 60 ml:aan etanolia, johon vielä lisättiin 7 g di-isopropyylisulfaattia ja 15 g kaliumkarbonaattia. Seosta lämmitettiin autoklaavissa 120°C:ssa 10 tunnin ajan, jonka jälkeen etanoli haihdutettiin pois ja jäännökseen lisättiin 100 ml 2-n HC1 ja 100 ml eetteriä. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin alkaaliseksi 2- n NaOH:lla ja ekstrahoitiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti- tl· 27 63741 faasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla, jonka jälkeen hydrokloridi saostettiin kaasumaisella HCl:lla. Tällä tavoin saatiin 1-isopro-pyyliamino-3-^2 •-kloori-^J ’-( β-metoksietyyli )fenoksi7-propanoli-2: n hydrokloridi. Sp. l4l°C. Ekvivalenttipaino: todettu 338, laskettu 338.
Esimerkki 26 (Menetelmä C) 1,2 g Na liuotettiin 50 ml:an alkoholia ja liuokseen lisättiin 12,4 g 2-bromi-4-(β-metoksietoksi)fenolia ja 7,6 g 1-isopro-pyyliamino-3-klooripropanoli-2:ta, jonka jälkeen seosta lämmitettiin autoklaavissa kiehuvassa vesihauteessa yön yli. Tämän jälkeen seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännökseen lisättiin 2-n HCl:ää ja uutettiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin alkaaliseksi 2-n NaOH:11a ja uutettiin eetterillä. Eetterifaasi kuivattiin kalium-karbonaatilla, jonka jälkeen hydrokloridi saostettiin HCl-kaasulla. Tällöin saatiin l-isopropyyliamino-3-/?’-bromi-4 ’-(β-metoksietoksi )--fenoksi7-propanoli-2:n hydrokloridi, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista. Sp. 127°C. Ekvivalenttipaino: todettu 401, laskettu 399·
Esimerkki 27 (Menetelmä E, kaava XX) 5 g 5-/.2 '-kloori-4 ’-(2"-metoksietoksi)fenoksimetyyli7-2,2-dimetyylioksatsolidiinia liuotettiin 50 ml:an metanolia. Liuos jäähdytettiin 0°C:een·. jonka jälkeen lisättiin 5 g natriumboori-hydridiä sitä mukaa kuin oksatsolidiinirengas avautui pelkistymisen seurauksena. Lämpötilan annettiin tämän jälkeen nousta huoneenlämpö-tilaan ja tunnin kuluttua lisättiin 150 ml vettä. Reaktioseosta käsiteltiin tämän jälkeen samalla tavoin kuin esimerkissä 28 alla. Esimerkki 28 (Menetelmä E)
Esimerkin 21 mukaan valmistettiin l-amino-3-/^?,-kloori-4*--(metoksietyyli)fenoksi7-propanoli-2:ta. Tätä yhdistettä liuotettiin 5 g 50 ml:an metanolia ja 10 ml:an asetonia, jolloin saatiin l-isopropyyli-imino-3-/.2 ' -kloori-4 ’-(metoksietoksi)fenoksi7-pro-panoli-2:ta. Liuosta jäähdytettiin 0°C:een ja tässä lämpötilassa lisättiin 5 g natriumboorihydridiä annoksittain, jolloin saatu iminoyhdiste pelkistyy. Tämän jälkeen lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan ja tunnin kuluttua lisättiin 150 ml vettä ja uutettiin eetterillä.Eetterifaasi kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridikseen. Tällä tavoin saatiin l-isopropyyliamino-3-/.2 ’-kloori-4 '-(β-metoksietyyli)fenoksi7--propanoli-2:n hydrokloridi, jonka sulamispiste oli 140°C. Ekvivalenttipaino: todettu 340, laskettu 338.
63741 28
Esimerkki 29 (Menetelmä E, kaava VIII) 5 g 2-hydroksi-3-/2 '-kloori-4T-(2"-metoksietoksi)fenoksi7--propyyli-imino-isopropaania liuotettiin 50 ml:an metanolia. Liuos jäähdytettiin 0°C:een, jonka jälkeen lisättiin 5 g natriumboori-hydridiä sitä mukaa kuin iminoyhdiste pelkistyi. Lämpötilan annettiin tämän jälkeen nousta huoneenlämpötilaan ja tunnin kuluttua lisättiin 150 ml vettä. Reaktioseosta käsiteltiin edelleen yllä mainitun esimerkin 28 mukaan.
Esimerkki 30 (Menetelmä F) 7,2 g l-isopropyyliamino-3-./2’-kloori-4’-( β-kloorietyyli )--fenoksi7-propanoli-2 liuotettiin 25 mitan isopropanolia ja lisättiin 1,8 g metoksikarbonyyliamiinia, jonka jälkeen seosta kuumennettiin vesihauteella autoklaavissa 1,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen seosta uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muutettiin l-isopropyyliamino^-/?’-kloori-4 * --(β-metoksikarbonyyliaminoetyyli)fenoksi7-propanoli-2:n hydroklo-ridiksi. Sp. 97°C. Ekvivalenttipaino: todettu 340, laskettu 344. Esimerkki 31 (Menetelmä G) 18,7 g 2-kloori-4-(β-metoksietyyli)fenolia liuotettiin liuokseen, jossa oli 4,6 g natriumia ja 100 ml etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 12,5 g 2-hydroksi-3-'klooripropionihappoa ja saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Tämän jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännökseen lisättiin 100 ml 2-n HCl:ää ja uutettiin bentseenillä. Bentseenifaasia ravisteltiin natriumbikarbonaattiliuoksen kanssa, joka sitten tehtiin happamaksi 2-n HClrllä ja uutettiin bentseenillä. Haihduttamisen jälkeen saatiin 2-hydroksi-3-_/2 T-kloori-4 ’-((3-metoksietyyli)fenoksi7--propionihappo, josta valmistettiin N-isopropyyliamidi liuottamalla happo tetrahydrofuraaniin ja lisäämällä tähän seokseen iso-propyyliamiinia ja disykloheksyylidikarbodi-imidiä ja lämmittämällä 40°C:ssa 5 tuntia. Suodatuksen jälkeen liuokseen lisättiin 5 g litiumalumiinihydridiä ja palautusjäähdytettiin sekoituksella yön yli. Käsittely tunnettujen menetelmien mukaan antoi 1-isopro-pyyliamino-3-72 ’ -kloori-4 ’ - ( β-metoksietyyli )f enoksi/7-propanoli-2: n hydrokloridin. Sp. 140°C. Ekvivalenttipaino: todettu 337, laskettu 338.
63741 29
Esimerkki 32 (Menetelmä F) l-isopropyyliamino-3-(2'-bromi-4’-(B-tosyylioksietyyli-fenoksi)-2-propanolihydrokloridia liuotettiin metanoliin ja lisättiin 50 ml 30 $:sta natriummetoksidia metanolissa ja 30 ml dimetyyliformamidia. Seosta keitettiin 12 tunnin ajan, jonka jälkeen liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös lietettiin veteen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformifaasi pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jännös, joka oli esimerkin 1 mukainen yhdiste emäsmuodossa muutettiin hydrokloridikseen liuottamalla se eetteriin ja viemällä tähän eetteriliuokseen HCl-kaasua. Tuotteen sulamispiste oli 140°C.
30 63741
Föreliggande uppfinning avser analogiförfarande för fram-ställning av nya substituerade fenoxipropanolaminer med hjärt-selektiv 3-receptorblockerande verkan enligt formeln I
r2 —V_^-o-ch2chohch2-nh-r1 (I) R3 där R^ är lägre alkyl, R2 är lägrealkoxilägrealkyl, lägrealkyltio-lägrealkyl, lägrealkoxikarbonylaminolägrealkyl eller lägrealkoxi-lägrealkoxi och R^ är halogen, lägre alkyl, lägre alkenyl, lägre alkoximetyl eller lägre alkoxi.
I denna beskrivning skall med lägre rest förstäs speciellt en sadan med 1-7 C-atomer, företrädesvis 1-4 C-atomer.
Lägre alkyl R^ har huvudsakligen 1-7 C-atomer och företrädesvis 1-4 C-atomer och är rak eller huvudsakligen grenad, speciellt grenad vid a-C-atomen och är t.ex. sek.butyl eller speciellt tert.-butyl eller framför allt isopropyl.
Lägre alkoxilägrealkyl R2 har i lägrealkyldelen av lägre-alkoxidelen huvudsakligen 1-7 C-atomer, företrädesvis 1-4 C-atomer, som iso- eller n-propyl, rät eller grenad, i godtycklig ställning bunden butyl, pentyl, hexyl eller heptyl, särskilt etyl och framför allt metyl.
Den lägrealkoxidelen bärande lägre alkyldelen av gruppen R2 har huvudsakligen 1-7 C-atomer, företrädesvis 1-4 C-atomer och är t.ex. grenad eller framför allt en rät lägrealkylen med företrädesvis minst 2 C-atomer i alkylenkedjan, i synnerhet med 2-4 C-atomer i alkylenkedjan, som etylen-1,2, propylen-1,4 eller framför allt propylen-1,3.
Som exempel pä lägrealkoxilägrealkyl kan nämnas metoximetyl, 2- metoxietyl, 2-etoxietyl, 3-etoxi-n-propyl, 4-metoxi-n-butyl och i synnerhet 3-metoxi-n-propyl.
Lägrealkyltiolägrealkyl R2 har i lägrealkyldelen av lägre-alkyltiodelen och i lägrealkyldelen, som bär lägrealkyltiodelen, i synnerhet motsvarande betydelse som för lägre alkoxilägrealkyl R2 och är t.ex. metyltiometyl, 2-metyltioetyl, 2-etyltioetyl, 3- etyltio-n-propyl, 4-metyltio-n-butyl och i synnerhet 3-metyltio--n-propyl.
Lägrealkoxikarbonylaminolägrealkyl R2 har i sin lägrealkyl-del av lägrealkoxidelen i synnerhet för motsvarande lägrealkyldel av lägrealkoxilägrealkyl R2 angivna betydelse och har i sin lägre
II
63741 31 alkyldel som bär lägrealkoxikarbonylaminodelen, i synnerhet mot-svarande betydelse som för den lägre alkoxibärande lägrealkyldelen av lägrealkoxilägrealkyl R2 angivna betydelse ooh är t.ex. metoxi-karbonylaminometyl, etoxikarbonylaminometyl, 4-metoxikarbonylamino--n-butyl, 2-etoxikarbonylaminoetyl, 3-etoxikarbonyl-amino-n-propyl och speciellt 2-metoxikarbonylamino-etyl och 3-metoxikarbonylamino--n-propyl.
Lägrealkoxilägrealkoxi R2 har i sin lägrealkyldel i ändställ-ning speciellt den för motsvarande lägre alkyldel av lägrealkoxilägrealkyl R2 angivna betydelsen och i lägrealkyldelen mellan de tvä syreatomerna speciellt den för motsvarande lägrealkoxibärande lägrealkyldelen av lägrealkoxilägrealkyl R2 angivna betydelsen och är t.ex. metoxi-metoxi, etoximetoxi, 2-metoxi-etoxi, 1-metoxi-etoxi, 4-metoxi-n-butoxi, 3-metoxi-n-butoxi och särskilt 3-metoxi-n-propoxi.
Halogen R^ är t.ex. fluor, broxn och särskilt klor.
Lägrealkyl R^ har huvudsakligen 1-7 C-atomer, framför allt 1- 4 C-atomer, som iso- eller n-propyl, raka eller grenade kedjor i godtycklig ställning bunden butyl, pentyl, hexyl eller heptyl, särskilt etyl och framför allt metyl.
Lägrealkenyl R^ har exempelvis 2-7 C-atomer, framför allt 2- 4 C-atomer, som vinyl, 2-metyl-vinyl, metallyl och särskilt alkyl.
Lägrealkoximetyl R^ har i lägrealkyldelen av lägrealkoxidelen huvudsakligen 1-7 C-atomer, företrädesvis 1-4 C-atomer, som etyl, iso- eller n-propyl och särskilt metyl och är t.ex. etoximetyl och särskilt metoximetyl.
Lägrealkoxi R^ har huvudsakligen 1-7 C-atomer, företrädesvis 1-4 c-atomer och är t.ex. etoxi, iso- eller n-propoxi och särskilt metoxi.
De nya föreningarna besitter värdefulla farmakologiska egen-skaper. Sälunda blockerar de kardiala β-receptorer, som visar sig vid bestämningen av antagonismen tili takykardi efter intravenös injektion av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat tili en sövd katt vid en intravenös dos av 0,002 tili 2 mg/kg , sälunda blockerar de vaskulära β-receptorerna, som visar sig vid bestämningen av antagonismen till vasodilation efter intravenös injektion av 0,5 ^ug/kg d/l-isoproterenolsulfat tili sövd katt vid intravenös dos av 3 mg/kg eller mer, och sälunda blockerar de kardiala β-receptorer, som visar sig vid bestämning av takykardi efter tillsats av 0,005 ^ug/ml dl-isoproterenolsulfat tili isolerat marsvinshjärta in vitro vid en koncentration av 0,02 tili 2 yug/ml.
32 63741
De nya föreningarna kan användas som kardioselektiva anta-gonister av adrenerga B-receptor-stimulerare t.ex. vid behandling av arrytmier och angina pectoris. Man kan ocksä använda de som värdefulla mellanprodukter för framställning av andra nyttiga substanser, speciellt farmaceutiskt verksamma föreningar.
Speciellt framträdande är aminer enligt formel Ia R2a_^ ^-0-CH2CH0HCH2-NH-Rla (Ia) ^R3a där R^a är lägre alkyl med 1-4 C-atomer, R2a är lägrealkoxilägre-alkyl med 2-8 C-atomer och R^a är halogen, lägrealkyl med 1-4 C-atomer, lägre alkenyl med 2-4 C-atomer, lägrealkoximetyl med 2-5 C-atomer, lägre alkoxi med 1-4 C-atomer.
Av föreningen enligt formel Ia är i synnerhet sädana fram-hällna väri R^a är tert.butyl eller isopropyl, R2a metoxi-metyl, 2- metoxietyl, 3-metoxi-n-propyl eller 4-metoxi-n-butyl och R^a är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
I ali synnerhet skall omnämnas föreningarna enligt formel Ia där R^a är tert.butyl eller isopropyl, R2a 2-metoxietyl eller 3- metoxi-n-propyl och R^a är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
Framträdande är ocksä aminer enligt formel Ib R2b-^ -0-CH2CH0HCH2-NH-Rlb (Ib) R3b där R^b är lägre alkyl med 1-4 C-atomer, R2b är lägrealkyltiolägre-alkyl med 2-8 C-atomer och R^b är halogen, lägre alkyl med 1-4 C-atomer, lägre alkenyl med 2-4 C-atomer, lägrealkoximetyl med 2- 5 C-atomer, lägrealkoxi med 1-4 C-atomer. Av föreningarna enligt formel Ib är i synnerhet sädana framhällna väri R^b är tert.butyl, isopropyl, R2b är metyltiometyl, 2-metyltio-etyl, 3-metyltio-n--propyl eller 4-metyltio-n-butyl och R3b är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
I ali synnerhet skall omnämnas föreningarna enligt formel Ib där Rlb är tert.butyl eller isopropyl, R2b är 2-metyltioetyl eller 3- metyltio-n-propyl och R3b är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
Utmärkande är aminer enligt formel Ie
A
li 63741 33 R2c-/ \-0-CH2CH0HCH2-NH-R1c (Ic) R3c där R^c är lägrealkyl med 1-4 C-atomer, R2c är lägrealkoxikarbonyl-aminolägrealkyl med 3-9 C-atomer och R2c är halogen, lägrealkyl med 1-4 C-atomer, lägrealkenyl med 2-4 C-atomer, lägrealkoximetyl med 2-5 C-atomer, lägrealkoxi med 1-4 C-atomer.
Av föreningarna enligt formel Ic är i synnerhet sädana fram-hällna väri R^c är tert.butyl eller isopropyl, R2c är metoxikarbo-nylaminometyl, 2-metoxikarbonylaminoetyl, 3-metoxikarbonylamino-n--propyl eller 4-metoxikarbonylamino-n-butyl, och R2c är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
I all synnerhet skall omnäxnnas föreningarna enligt formel Ic där R^c är tert.butyl eller isopropyl, R2c är 2-metoxikarbonylamino-etyl eller 3-metoxikarbonylamino-n-propyl och R2c är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
Utmärkande är ocksä aminer enligt formel Id R2d_^ ^-0-CH2CHOHCH2-NH-Rld (Id) X*3d där R^ är lägrealkyl med 1-4 C-atomer, R^ är lägrealkoxilägre-alkoxi med 2-8 C-atomer och R^ är halogen, lägrealkyl med 1-4 C-atomer, lägrealkenyl med 2-4 C-atomer, lägrealkoximetyl med 2-5 C-atomer eller lägrealkoxi med 1-4 C-atomer.
Av föreningarna enligt formel Id är i synnerhet sädana fram-hällna, där R1(j är tert.butyl eller isopropyl, R2<^ är metoximetoxi, 2- metoxietoxi, 3-metoxi-n-propoxi eller 4-metoxi-n-butoxi och R^£ är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
Alldeles särskilt skall omnämnas föreningarna enligt formel Id, där Rj^ är tert.butyl eller isopropyl, R2(j Mr 2-metoxi-etoxi, 3- metoxi-n-propoxi eller 4-metoxi-n-butoxi och R^ är klor, brom, metyl, allyl, metoximetyl eller metoxi.
Särskilt mä omnämnas 1) l-/2-brom-4-(2-metoxietyl)-fenoxi7-2-hydroxi-3-isopropyl-amino-propan, 2) l-/2-klor-4-(2-metoxietyl)-fenoxi/-2-hydroxi-3-isopropyl-amino-propan, 34 63741 3) l-/2-klor-4-(2-metoxietyl)-fenoxi/-2-hydroxi-3-tert-butyl-amino-propan, 4) l-/2-brom-4- (2-metoxietoxi) -fenoxi7-2-hydroxi-3-isopropyl-amino-propan, 5) l-/2-metoximetyl-4- (2-metoxietyl) -fenoxi7~2-hydroxi-3--isopropylamino-propan, 6) l-/2-brom-4-(2-metoxikarbonyl-amino-etyl)-fenoxi7-2-hydroxi--3-isopropylamino-propan, 7) l-/2-allyl-4-(2-metoxietoxi)-fenoxi7~2-hydroxi-3-isopro-pylaminopropan eller 8) l-/2-allyl-4-(3-metoxi-n-propyl)-fenoxi7 -2-hydroxi-3-iso-propylamino-propan, som blockerar de kardiala 8-receptorerna som visar sig vid bestämning av antagonismen av takykardi efter intra-venös injektion av 0,5 ^ug/kg d/l-isoprotorenolsulfat tili en sövd katt vid en intravenös dos frän 0,03 till 1 mg/kg, som blockerar de vaskulära 8-receptorerna som vid bestämning av vasodilationens antagonism vid intravenös injektion av 0,5 yug/kg d/l-isoproterenol-sulfat tili den sövda kätten vid en intravenös dos frän 3 mg/kg och mer och som blockerar de kardioala β-receptorerna, som visar sig vid bestämning av takykardi efter tillsats av 0,005 mg/ml d/l-iso-proterenolsulfat tili ett isolerat marsvinshjärta in vitro vid en koncentration frän 0,03 till 1 yug/ml.
De nya föreningarna erhälls enligt i och för sig kända metoder. Sä kan man t.ex. omsätta en förening enligt formel II
Χχ R~-V \-0-CH9-CH-CH7-Z (II) R3 där R2 och R^ har ovan angiven betydelse, X^ stär för en hydroxyl-grupp och Z stär för en reaktionsbenägen, förestrad hydroxylgrupp eller X^ och Z tillsammans bildar en epoxigrupp, omsätts med en amin med formeln NH2~ri där R^ har samma betydelse som ovan.
En reaktionsbenägen, förestrad hydroxylgrupp är i synnerhet av starka oorganiska eller organiska syror, framför allt en halo-genvätesyra, som klorvätesyra, bromvätesyra eller jodvätesyra, vidare svavelsyra eller en stark organisk sulfonsyra, som en stark aromatisk sulfonsyra, exempelvis bensolsulfonsyra, 4-brombensol-sulfonsyra eller 4-toluensulfonsyra, förestrade hydroxylgrupper. Sälunda stär Z speciellt för klor, brom eller jod.
Denna omsättning genomförs pä vanligt sätt. Vid användning av en reaktiv ester som utgängsmaterial sker framställningen före-
II
35 63741 trädesvis i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel och/eller med ett överskott av amin. Lämpliga basiska kondensationsmedel är t.ex. alkalihydroxid, som natrium- eller kaliumhydroxid, alkali-karbonat, som kaliumkarbonat, och alkalialkoholat, som natrium-metylat, kaliummetylat och kaliumtert.butylat.
Vidare kan man omsätta en förening enligt formel III
R9 f n-0-CH9CH0HCH9-NH9 (III) där R2 och R^ har samma betydelse som ovan, med en förening med formel Z-R^ där Z och R^ har samma betydelse som ovan.
Denna omsättning genomförs pä vanligt sätt, företrädesvis i närvaro av ett basiskt kondensationsmedel och/eller med överskott av en amin. Lämpliga basiska kondensationsmedel är exempelvis alkalialkoholat, särskilt natrium- eller kalium-alkoholat, eller ocksä alkalikarbonat som natrium eller kaliumkarbonat.
Vidare kan man omsätta en förening enligt formel IV
R3
där R2 och R^ har samma betydelse som ovan med en förening enligt formel V
Z-CH2-CH-CH2-NH-R1 (V) där Z, och R^ har samma betydelse som ovan.
Denna omsättning genomförs pä sedvanligt sätt. I de fall reaktiva estrar används som utgängsmaterial kan föreningen enligt formel IV lämpligen användas i form av dess metall-fenolat, som alkalifenolat särskilt natrium-fenolat eller arbetar man i närvaro av ett syrabindande medel speciellt ett kondensationsmedel vilket kan bilda ett sait med föreningen enligt formel IV, som ett alkalialkoholat.
Vidare kan man i en förening motsvarande föreningen enligt formel I, där R^, R2 och R^ har samma betydelse som ovan och vilken uppvisar en avspaltbar rest vid kväveatomen vid aminogruppen och/ eller vid hydroxylgruppen avspalta denna rest.
36 63741
Dylika avspaltbara rester är i synnerhet genom solvolys, reduktion, pyrolys eller fermentation avspaltbara rester.
Genom solvolys avspaltbara rester är i synnerhet genom hyd-rolys eller ammonolys avspaltbara rester.
Genom hydrolys avspaltbara rester är exempelvis acylrest, som i förekommande fall är funktionellt uppbyggda karboxylgrupper, exempelvis oxikarbonylrester som alkoxikarbonylrester t.ex. tert.-butoxikarbonylrest eller etoxikarbonylrest, aralkoxikarbonylrester som fenyllägrealkoxikarbonylrester t.ex. en karbonbensoxirest, halogenkarbonylrest t.ex. klorkarbonylrest, ytterligare arylsulfo-nylrester, som toluolsulfonyl- eller brombensolsulfonylrester, och i förekommande fall halogenerade, som fluorerade, lägre alkanoyl-rester t.ex. formyl-, acetyl- eller trifluoracetylrest, eller en bensoylrest, eller ocksä cyanogrupper eller silylrester som tri-metylsilylrest.
Som genom hydrolys avspaltbara rester vid hydroxigruppen kommer av de omnämnda speciellt oxikarbonylresterna och lägrealka-noylresterna eller bensoylresterna ifräga.
Som genom hydrolys avspaltbara rester vid aminogruppen kommer förutom de omnämnda ocksä dubbelbundna rester ifräga t.ex. en alkyliden- eller en bensylidenrest eller en fosforylidengrupp som trifenylfosforylidengruppen varvid kväveatomen sedan erhäller en positiv laddning.
Genom hydrolys avspaltbara rester vid hydroxylgruppen och vid aminogruppen är dessutom tvävärdiga rester som i förekommande fall substituerat metylen. Som substituenter tili metylenresten kommer valfria organiska rester ifräga, varvid det inte spelar nägon roll vid hydrolytisk avspaltning vilken förening som är sub-stituenten tili metylenresten. Som metylensubstituent kommer ifräga t.ex. alifatiska eller aromatiska rester som alkyl t.ex. som nämnts ovan, aryl, t.ex. fenyl eller pyridyl. Hydrolysen kan genomföras pä vanligt sätt, i synnerhet i en basisk eller företrädesvis i ett surt medium.
Föreningar med genom hydrolys avspaltbara rester är exempelvis ocksä föreningen enligt formel VI
R2_Q_-- o-ch2-ch-CH2 R3 0 N-R,
Nr/ 1 n 63741 37 där R^, R2och R^ har samma betydelse som ovan och Y star för en karbonyl- eller tiokarbonylrest.
Hydrolysen genomförs pä vanligt sätt, t.ex. i närvaro av hydrolyserande medel exempelvis i närvaro av sura medel som t.ex. utspädda mineralsyror, som svavelsyra eller halogenvätesyra, eller i närvaro av basiska medel t.ex. aikaiihydroxider som natrium-hydroxid, oxikarbonylrester, arylsulfonylrester och cyanogrupper kan pä gynnsamt sätt avspaltas medelst sura medel, som medelst halogenvätesyra i synnerhet bromvätesyra. Särskilt lämplig därför är t.ex. avspaltning med utspädd bromvätesyra, eventuellt i blandning med ättiksyra. Cyanogrupper avspaltas i synnerhet medelst bromvätesyra vid förhöjd temperatur, säsom i kokande bromvätesyra, enligt "bromcyanmetoden" (v. Braun). Vidare kan t.ex. en tert.butoxi-karbonylrest avspaltas under vattenfria betingelser genom behand-ling med en lämplig syra, som trifluorättiksyra. I synnerhet vid hydrolys av föreningar enligt formel VI använder man pä lämpligt sätt sura medel.
Genom ammonolys avspaltbara rester är i synnerhet halogen-karbonylrester, som klorkarbonylrester. Ammonolysen kan genomföras pä vanligt sätt t.ex. medelst en amin innehällande minst en tili kväveatomen bunden väteatom, som en mono- eller di-lägrealkylamin t.ex. metylamin eller dimetylamin, eller speciellt med ammoniak, företrädesvis vid förhöjd temperatur. I stället för ammoniak kan man använda ett medel som avger ammoniak som hexametylentetra-amin.
Gencm reduktion avspaltbara rester är exempelvis α-arylalkylrest, san bensylrest eller a-aralkoxikarbonylrester san bensyloxikarbonylrester, san pä vanligt sätt kan avspaltas genom hydrogenolys, speciellt genom katalytiskt päverkat väte, som medelst väte i närvaro av en hyd-reringskatalysator, exempelvis Raney-nickel. Ytterligare genom hydrogenolys avspaltbara rester är exempelvis 2-halogen-alkoxikar-bonylrester som 2,2,2-trikloretoxi-karbonylrest eller 2-jodetoxi-eller 2,2,2-tribrometoxi-karbonylrest, som kan avspaltas pä vanligt sätt i synnerhet genom metallisk reduktion (s.k. nascerande väte). Nascerande väte kan erhällas genom inverkan av metall eller metall-legeringar, som amalgam, pä medel som frambringar väte som karbon-syror, alkohol eller vatten, varvid i synnerhet zink eller zink-legeringar tillsammans med ättiksyra komrner ifräga. Hydrogenolys av 2-halogen-alkoxikarbonylrester kan vidare ske genom krom (II) föreningar som krom (II) klorid eller krom II -acetat. En genom reduktion avspaltbar rest kan ocksä vara en arylsulfonylgrupp, säsom 38 63741 en toluolsulfonylgrupp som pä vanligt sätt genom reduktion kan av-spaltas med nascerande väte t.ex. medelst en alkalimetall, som litium eller natrium i flytande ammoniak och i synnerhet kan av-spaltas frän en N-atom. Vid genomförandet av reduktionen mäste man därvid beakta att andra reducerande grupper inte angrips.
Genom pyrolys avspaltbara rester i synnerhet avspaltbara rester frän N-atomen är t.ex. i förekommande fall substituerade i synnerhet dock osubstituerade karbamoylgrupper. Lampiiga substi-tuenter är t.ex. lägrealkyl eller aryllägrealkyl, som metyl eller bensyl eller ocksä aryl, som fenyl. Pyrolysen genomförs pä vanligt sätt, varvid eventuellt hänsyn mäste tas för andra termiskt känsliga grupper.
Genom fermentering avspaltbara rester, i synnerhet avspaltbara rester frän N-atomen är t.ex. i förekommande fall substituerade, men speciellt dock osubstituerade karbamoylgrupper. Lämpliga substituenter är t.ex. lägrealkyl eller aryllägrealkyl, som metyl eller bensyl eller ocksä aryl, som fenyl. Fermentationen genomförs pä vanligt sätt t.ex. genom enzymet urease eller sojabönextrakt vid ca 20°C eller svagt förhöjd temperatur.
Vidare kan man reducera en Schiffs bas enligt formel Yli eller Vili
/-\ ?H
r2—f y-o-ch2-ch-ch=n-r1 (vii) ^^R3
-\ 0H
r2-F S-0-CH2-CH-CH2-N=R1' (Vili) R3
eller en tili formel VIII motsvarande ring-tautomer av formel IX
R0-(/ \-0-CH0-CH-CH0
I I
3 O /NH
R1 där R^, R2 och R3 har samma betydelse som ovan och R^'H är samma som R1 och varvid föreningarna enligt formlerna VIII och IX ocksä kan föreligga tillsammans. Denna reduktion genomförs pä vanligt sätt
(I
63741 39 exempelvis med en di-lättmetallhydrid, som natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, med en hydrid, som boran med myrsyra eller genom katalytisk hydrering, som med väte i närvaro av Raney-nickel. Vid reduktionen mäste beaktas att andra reducerbara grupper inte angrips.
Vidare kan man förfara sa, att man i en förening enligt formel XI
O0H
-0-CH2-iH-CH2-NH-R1 (XI) där R1 och R3 har samma betydelse som ovan och där X2 är en i en rest R2 med samma betydelse som ovan överförbar rest, överför X2 1 R2 *
En i R2 överförbar rest X2 är t.ex. en i en lägrealkoxi-lägrealkylrest eller lägrealkyltiolägrealkylrest R2 överförbar rest X2, sasorn en rest Z^-lägrealkyl. En förening XI med en sadan rest Z^-lägre alkyl som X2 kan omsättas pa vanligt sätt med en förening av lägre alkyl-Z2, varvid en av resterna och Z2 är hydroxi eller mercapto och den andra Z med samma betydelse som ovan. Sä kan man antingen omsätta en förening enligt formel XII
H-0 (eller S) -lägrealkyl_[f \_O-CH^-CHOHCH^-NH-R.
(XII) R3
med en förening av lägre alkyl-Z eller en förening enligt formel XIII
z-lägrealkyl-\-0-CH2CH0HCH2-NH-R1 (XIII) med en förening av lägre alkyl-0(S)H varvid R^, och Z har samma betydelse som ovan. Omsättningen sker pä vanligt sätt t.ex. för omsättningen för en förening som angivits enligt formel II med en amin NH2-R^.
En i R2 överförbar rest X2 är t.ex. en i en lägrealkoxikarbo-nylaminolägrealkylrest R3 överförbar rest X2, säsom en rest Z-lägrealkyl. En förening XI med en sadan rest Z-lägrealkyl som X2 kan pä vanligt sätt omsättas med en lägre alkoxikarbonylamino varvid Z
40 63741
har samma betydelse som ovan. Sälunda kan man omsätta en förening enligt formel XIV
Z-lägrealkyl—ft \-0-CH2“CH0HCH2-NH-R^ (XIV) med en förening lägrealkoxi-CO-NH2, varvid R^, R^ och Z har samma betydelse som ovan. Omsättningen sker pä vanligt sätt t.ex. vad som anförts för omsättningen av en förening enligt formel II med en amin NH2~R^.
En i R2 överförbar rest X2 är t.ex. en i en lägrealkoxilägre-alkoxirest R2 överförbar rest X2, säsom en rest Z^-lägrealkyl-O-eller en hydroxylgrupp.
En förening XI med en sädan rest Z^-lägrealkyl-O- som X2 kan omsättas pä vanligt sätt med en förening lägrealkyl-Z2, varvid en rest Z^ och Z2 är hydroxi och den andra Z har samma betydelse som ovan.
Sälunda kan man antingen omsätta en förening enligt formel XV
HO-lägrealkyl-O-/ \-0-CH2CH0HCH2-NH-R1 (XV) ^R3
med en förening lägrealkyl-Z eller en förening enligt formel XVI
Z-lägrealkyl-0—ft S-0-CH2-CH0HCH2-NH-R1 (XVI) ^R3 med en förening av lägrealkyl-OH, varvid R^, och Z har samma betydelse som ovan. Omsättningen sker pä vanligt sätt, t.ex. för den angivna omsättningen enligt föreningen enligt formel II med en amin NH2~R^.
En förening enligt formel XI med en hydroxylgrupp säsom rest X2 kan omsättas pä vanligt sätt med en förening av lägre alkoxilägrealkyl-Z^, varvid Z har samma betydelse som ovan.
Sälunda kan man omsätta en förening enligt formel XVII
HO-ft \-0-CH,CH0HCH,-NH-R. (XVII) H,
II
63741 41 med en förening lägrealkoxilägrealkyl-Z^ varvid och Z har sanuna betydelse som ovan. Omsättningen sker pä vanligt sätt t.ex. som anförts för omsättningen av en förening enligt formel II med en amin NH2-R^. Vidare kan man gä tillväga pä sä sätt/ att man i en med formel I överensstämmande förening som bär en oxogrupp vid en N-atom närbelägen C-atom, reducerar oxogruppen tili tvä väte-atomer. Företrädesvis är därvid resten R2 skild frän lägrealkoxi-karbonylaminolägrealkyl.
Dylika föreningar är t.ex. sädana enligt formel XVIII
OH 0 r2—& \-o-ch2-ch-c-nh-r1 (XVIII) där R^, R2 och R^ har samma betydelse som ovan.
Reduktionen kan genomföras enligt ovanstäende sätt med komplexa metallhydrider t.ex. litiumaluminiumhydrid eller diisobutyl-aluminiumhydrid. Pä lämpligt sätt arbetar man i ett inert lösnings-medel, som en eter t.ex. dietyleter eller tetrahydrofuran.
Frän de erhällna föreningarna kan man pä vanligt sätt variera substituenterna inom ramen för slutprodukten och införa, avspalta eller överföra erhällna föreningar i andra slutprodukter pä vanligt sätt.
Sälunda kan man pä vanligt sätt erhälla föreningar genom katalytisk hydrering med en C-C-dubbelbindning eller C-C-trippel-bindning och som överförs tili en C-C-enkelbindning medelst väte i närvaro av en hydreringskatalysator, exempelvis platina, palladium eller nickel som Raney-nickel. Därvid mäste beaktas att andra reducerbara grupper inte angrips.
Av de erhällna föreningarna, vilka innehäller en C-C-trippel-bindning kan dessa dessutom överföras tili en C-C-dubbelbindning och med önskad stereospecifikt hydreras tili en C-C-cis-eller C-C-trans-dubbelbindning. Hydreringen av en C-C-trippelbindning tili en C-C-dubbelbindning kan exempelvis ske genom hydrering med en mol väte i närvaro av mindre aktiv hydreringskatalysator som järn eller palladium exempelvis Raney-järn eller palladium med bariumsulfat, i synnerhet vid förhöjd temperatur. Hydreringen tili en C-C-cis-dubbelbindning kan ske exempelvis mellan en mol väte i närvaro av en desaktiverad katalysator, som palladium pä djurkol och i närvaro av kinolin, palladium pä kalciumkarbonat i närvaro av blysalter eller ocksä Raney-nickel. Hydreringen tili en C-C-transdubbelbindning kan ske exempelvis medelst natrium i flytande 42 63741 ammoniak varvid med hänsyn till andra reducerbara grupper, korta reaktionstider används och att inget överskott av reduktionsmedel används, varvid eventuellt en ammoniumhalogenid som t.ex. ammonium-klorid tillsätts som katalysator.
Vid den ovannämnda reduktionen mäste man därvid ta hänsyn till att inte ytterligare reducerbara grupper blir angripna. Vid reduktion med Raney-nickel och väte mäste man i synnerhet ta hänsyn till att en eventuell förefintlig - vid den aromatiska ringen bundna halogenatomen - inte blir ersatt med väte. Dessutom mäste man vid alla reduktioner, särskilt vid katalytiska hydreringar ta hänsyn till tioetergruppering. Företrädesvis används svavelfasta katalysatorer och i förekommande fall är väteupptagandet volymet-riskt beräknat och avbryts efter upptagandet av den beräknade mängden vid hydreringen.
Den omnämnda reaktionen kan i förekommande fall genomföras samtidigt eller efter varandra och i valfri ordningsföljd.
Den ovannämnda reaktionen genomförs pä vanligt sätt i närvaro eller fränyaro av förtunningskondensations- och/eller katalytiska medel, vid sänkt, vanlig eller förhöjd temperatur, eventuellt genom-förd i slutna kärl.
Beroende pä tillverkningsbetingelserna och utgängsmaterialet erhäller man slutprodukten i fri form eller i den ävensä enligt uppfinningen inbegripna formen av dess syraadditionssalt. Sälunda kan exempelvis erhällas basiska, neutrala eller blandsalt eventuellt ocksä heminamono, sesqui eller polyhydrat. Syraadditionssalterna av de nya föreningarna kan överföras pä känt sätt i fria föreningar t.ex. med basiska medel som alkalier eller jonbytare. A andra sidan kan de erhällna fria baserna bilda salter med organiska eller oorganiska syror. För framställning av syraadditionssalter används särskilt sädana syror som bildar passande terapeutiskt användbara salter. Som sädana syror kan exempelvis nämnas: halogenvätesyror, svavelsyra, fosforsyra, salpetersyra, perklorsyra, alifatiska, alicykliska, aromatiska eller heterocykliska koi- eller sulfonsyror, som myr-, ättik-, propion, bärnstens-, glykol-, mjölk-, äppel-, vin-, citron-, askorbin-, malein-, hydroximalein- eller pyrodruvsyra, fenylättik-, bensoe-, p-aminobensoe-, antranil-, p-hydroxibensoe-, salicyl- eller p-aminosalicylsyra, embonsyra, metansulfon, etan-sulfon, hydroxietansulfon, etylensulfonsyra, halogenbensolsulfon-, toluolsulfon-, naftalinsulfonsyra eller sulfanilsyra; metionin, tryptofan, lysin eller arginin. Dessa eller andra salter av de nya
II
43 63741
föreningarna som t.ex. pikrater, kan ocksä tjäna som rening av de erhällna fria baserna i det man överför de fria baserna tili salter, dessa avskiljs och ur salterna kan baserna äter frigöras. Pa grund av den begränsade relationen mellan de nya föreningarna i fri form och i form av dess salter är av de ovanstaende och efterföljande inbegripna fria föreningar genomtänkta och ändamalsenliga i före-kommande fall även inbegripna motsvarande salter. Vad beträffar uppfinningen och de olika förfarandenas utföringsformer utgär man fran ett av förfaringsstegen som bildar mellanprodukt frän den erhallna utgängsföreningen, eller att förfarandet avbryts vid nägot steg eller att man under reaktionsbetingelserna därvid bildar ett utgängsämne eller att en reaktionskomponent föreligger eventuellt i form av dess sait. Sälunda kan man omsätta en aldehyd enligt formel XIX
R9-K Ί-O-CH-CHOHCHO (XIX) R3 där 1*2 och har samma betydelse som avan, med en amin enligt for-meln ^N-R^ där har samma betydelse som ovan, i närvaro av ett lämpligt reduktionsmedel, som kan omsättas med nägon av de ovan nämnda. Därvid erhälls som mellanprodukt en förening enligt formel VII, vilken sedan blir reducerad i överensstämmelse med uppfinningen.
De nya föreningarna kan föreligga med hänsyn tili vai av utgängsämnen och arbetssätt, som optiska antipoder eller racemat eller,sävida man erhäller minst tvä asymmetriska kolatomer ocksä föreligger som isomerblandning (raceraatblandning).
Erhällna isomerblandning (racematblandning) kan pä grund av fysikalisk-kemiska olikheter i beständsdelarna pä känt sätt upp-delas i de bäda stereoisomera (dia-steriomera) rena racematen exem-pelvis genom kromatografisk och/eller fraktionerad kristallisation.
Erhällna racemat läter sig isoleras efter kända metoder, exempelvis genom omkristallisation ur ett optiskt aktivt lösnings-medel, med hjälp av mikroorganismer eller genom omsättning med en, med den racemiska föreningen bildad optisk aktiv syra och avskilt av pä detta sätt erhällna saltet t.ex. pä grund av dess olika löslighet, i dia-steriomererna, ur vilka antipoderna kan fri-läggas genom inverkan av lämpliga medel. Särskilt vanliga optiskt aktiva syror är t.ex. D-och L-formerna av vinsyra, Di-O-toloylvin-syra, äppelsyra, mandelsyra, kamfersulfonsyra eller kinasyra.
44 63741 Bäst isolerar man den verksammare av de bäda antipoderna.
För genomförande av reaktionen enligt uppfinningen använder man lämpligen sädana utgängsmaterial som för tili de inledningsvis särskilt omnämnda grupper av slutprodukter och särskilt tili de nämnda speciellt beskrivna eller framhävda slutprodukterna. Ut-gängsprodukterna är kända eller om de är nya erhälls genom kända metoder.
Vid klinisk användning administreras föreningarna enligt föreliggande uppfinning vanligen oralt, rektalt eller genom injektion i form av farmaceutiska preparat innehällande den aktiva komponenten antingen som fri bas eller som ett farmaceutiskt accepta-belt, icke-toxiskt syraadditionssalt, t.ex. som hydroklorid, laktat, acetat, sulfamat eller liknande i förening med en farmaceutiskt acceptabel bärare. Följaktligen avses termer som hänför sig tili de nya föreningarna enligt uppfinningen antingen generiskt eller specifikt, inkludera bäde de fria aminbaserna som syraadditions-salterna av de fria baserna om inte det sammanhang, i vilka sädana termer anyänds, t.ex. i de specif ikä ut för ingsexemplen, ej stämmer med det vida begreppet. Bäraren kan vara ett fast,halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en kapsel. Dessa farmaceutiska beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Vanligtvis utgör den aktiva substansen mellan 0,1 och 95 vikt-% av beredningen, mer speciellt mellan 0,5 och 20 vikt-% för beredningar avsedda för injektion och mellan 2 och 50 vikt-% för beredningar lämpliga för oral administrering.
För att framställa farmaceutiska beredningar innehSllande en förening enligt uppfinningen i form av doseringsenheter för oral appiicering kan den utvalda föreningen blandas med en fast pulver-forrnig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkel-ser s&som potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin, cellu-losaderivat eller gelatin och ett smörjmedel sctsom magnesiumstearat, kalciumstearat, polyetylenglykolvaxer och liknande och sedan samman-pressas tili bildning av tabletter. Om överdragna tabletter önskas, kan kärnorna framställda som ovan beskrivits överdras med koncentre-rad sockerlösning, som kan inneh&lla t.ex. gummi arabicum, gelatin, talk, titandioxid och liknande. Alternativt kan tabletten täckas med ett lack, som har lösts i ett lättflyktigt organiskt lösnings-medel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan sättas tili dessa beläggningar för att lätt skilja mellan tabletter, som innehäller olika aktiva substanser, eller olika mängder av den aktiva föreningen. För framställning av mjuka gelatinkapslar
II
63741 45 (pärlformade slutna kapslar ) bestäende av gelatin och exempelvis glycerol eller liknande slutna kapslar kan den aktiva substansen blandas med en vegetabilisk olja. Härda gelatinkapslar kan inne-hälla granulat av den aktiva substansen i förening med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (säsom potatisstärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin.
Doseringsenheter för rektal administrering kan framställas i form av suppositorier innehällande den aktiva substansen i bland-ning med en neutral fettbas, eller rektalkapslar av gelatin innehällande den aktiva substansen i blandning med vegetabilisk olja eller paraffinolja.
Flytande beredningar för oral administrering kan föreligga i form av sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar innehällande fran omkring 0,2 vikt-% tili omkring 20 vikt-% av den aktiva substansen, varvid resten utgörs av socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol och propylenglykol. Eventuellt kan sädana flytande beredningar innehälla färgämnen, smakämnen, sackarin och karboxi-metylcellulosa som förtjockningsmedel.
Lösningar för parenteral administrering genom injicering kan framställas i vattenlösning av ett vattenlösligt farmaceutiskt acceptabelt sait av den aktiva substansen, företrädesvis i en koncentration frän omkring 0,5 vikt-% tili omkring 0,10 vikt-%.
Dessa lösningar kan ocksä innehälla stabiliseringsmedel och/eller buffringsmedel och kan lämpligen tillhandahällas i olika doserings-enhetsampu11er.
Framställning av farmaceutiska tabletter för peroralt bruk, sker enligt följande förfarande:
Den ingäende fasta substansen mals eller siktas tili en bestämd partikelstorlek. Bindemedlet homogeniseras och uppsluts i en bestämd lösningsmedelmängd. Läkemedelsubstansen och erforderliga hjälpsubstanser blir blandade under oupphörlig och ständig blandning med bindemedellösningen och blandad och fuktad sä, att lös-ningen i massan blir jämnt fördelad utan att vissa delar överfuktas. Lösningsmedelmängden blir vanligtvis sä avpassad, att massan er-hcUler en konsistens som erinrar om fuktig snö. Befuktningen av pulverblandningen med bindemedellösningen gör att partiklarna lätt halier ihop tili aggregat och den egentliga granuleringsprocessen sker pä det sättet, att massan pressas genom en sikt i form av ett nät av rostfritt stäl och med en maskstorlek av ca 1 mm. Massan läggs sedan i tunna lager pä en plät för att torkas i värmeskäp.
46 63741
Denna torkning sker under ca 10 timmar och mäste standardiseras noga, da fukthalten i granulatet är av största betydelse för den vidare processen och för tabletternas egenskaper. Torkning i s.k. fluidiserat tillständ kan i förekoiranande fall coksä användas. I detta fall blir massan inte lagd pä plät utan fylld i en behällare med nätbotten. Efter torkningen siktas granulatet, sä att den till-tänkta partikelstorleken erhälls. Under vissa förhällanden mäste pulver bortsiktas frän granulatet. X den s.k. slutblandningen inblandas sprängmedel, glidmedel och antiadhesionsmedel. Efter denna blandning skall massan ha den riktiga sammansättningen för tabletteringen. Den rengjorda tablettmaskinen förses med en be-stämd sats av stansar och matriser. Granulatet ifylls i en ifyll-ningstratt pä maskinen varefter den lämpliga inställningen för tablettvikt och komprimeringsgrad utprovas. Tablettvikten är utslags-givande för dosens storlek i varje tablett och beräknas med utgängs-punkt frän granulatets halt av läkemedel. Komprimeringsgraden pä-verkar tablettens storlek, hällbarhet och dess förmäga att sprängas sönder i vatten. Speciellt med avseende till de bäda senare egen-skaperna betyder valet av komprimeringstryck (0,5-5 t) nägot av en balansgäng. Da den riktiga inställningen är klar, börjar framställ-ningen av tabletter vilket sker med en hastighet av ca 20 000 tili 200 000 tabletter per timme. Tablettpressningen tar olika tid i anspräk och beror pä satsens storlek. Tabletterna befrias frän vidhäftande pulver i speciell apparatur och dessa lagras därefter i väl förslutna förpackningar tills leveransen sker. Mänga tabletter speciellt sädana som är sträva eller beska överdras med ett över-drag. Detta betyder att dessa överdras med ett sockerskikt eller nägot annat passande överdrag. Tabletterna förpackas vanligen av maskiner med elektroniskt räkneverk. De olika förpackningstyperna bestär av glas eller plastburkar, men ocksä askar, rör och dose-ringsanpassande specialförpackningar.
Den dagliga dosen av aktiv substans varierar, är betingad av administreringsslaget men som allmän riktlinje är vid peroral administrering 100-400 mg aktiv substans per dag och vid intra-venös administrering 5-20 mg per dag.
Genom den svenska patentskriften 335 356 känner man före-ningar med formeln ^-OCH2CHOHCH2NHCH (CH3) 2
NCH2OR
II
63741 47 väri R är alkyl med 1-4 kolatomer, vilka föreningar besitter β-receptorblockerande effekt. Dessa föreningar betecknas med C i tabellen 1 nedan, väri de jämförs med föreningar enligt före-liggande uppfinning.
Vidare känner man genom den finska patentskriften 55 024 (=SE 354 851) föreningar med den allmänna formeln Z-A-^-OCHjCHOHC^NHR1 väri R^ är isopropyl eller tert.-butyl; A är en rak eller grenad 2 2 2 2 alkylen; och Z är -OR , -SR eller -NCOOR , väri R är rak eller
13 R
3 grenad alkyl, och R är väte eller rak eller grenad alkyl. Dessa föreningar betecknas med B i tabellen 1.
Vidare känner man genom det finska patentet 53 120 föreningar med formeln R2A-(f \-OCH-CHOHCH^NHR1 1 2 van R ar isopropyl eller tert.-butyl; R är karbamoyl (H2NC0-) , eller alkylkarbamoyl; A är metylen, etylen eller vinylen; och 3 R är väte, halogen, alkyl, alkenyl eller alkoxi. Dessa föreningar betecknas med A i tabellen 1.
Försök med ovan nämnda föreningar och med föreningar enligt föreliggande uppfinning gjordes i enlighet med redogörelsen nedan.
Föreningarna undersöktes pä katt beträffande dess egeneffekt pä hjärtfrekvensen och dess blockerande effekt pk hjärtfrekvens och vasodilatoreffekt pa perifera kärl vid stimulering med iso-prenalin.
Katter vägande mellan 1,8 och 2,8 kg sövdes med 30 mg/kg pentobarbital natrium i.p. Katterna hade förbehandlats med reser-pin, 5 mg/kg i.m. omkring 18 timmar före experimentet. Bilateral vagotomi utfördes vid början av experimentet.
Hjärtfrekvensen registrerades med en Offner kardiotachometer som styrdes av impulser frkn EKG. Det intraarteriella medelblod-trycket registrerades frän en carotisartär. Det perifera motständet mättes i ett av kattens ben pk följande sätt. Femoralisartären öppnades i ljumsken och benet perfunderades med konstant flöde med blodet frän artären med en sigmamotorpump. Strömningsmotständet 48 63741 (trycket) i benet registrerades med en trädtöjningsgivare an-sluten distalt om pumpen. Cirkulationen i tassen avstängdes genora en ligatur runt vristen. Intravenöst injicerat isoprenalin ökade hjärtfrekvensen och minskade perfusionsmotständet.
En isoprenalindos som gav 70-80 % av det maximala kronotropa svaret bestämdes. Denna dos (vanligen 0,1 yug/kg) upprepades sedan med 20 minuters intervall. 10 minuter före varje isoprenalin-injektion administrerades de testade substanserna intravenöst under 2 minuter med början med en dos av 0,01 mg/kg och med en fyrfaldig ökning vid varje följande dos. Egeneffekten av testsub-stanserna bestämdes. Den dos som framkallade 50 % blockad av iso-prenalinsvaren beräknades frän diagram där procent blockad plottades mot logaritmen för dosen.
Egenstimulerande effekt pS. hjärtfrekvensen, betablockerande aktivitet pä hjärtfrekvens, vaskulärt perifert motständ hos katt;
-v 0H
R2-6 \-OCHjCH-CHjNH-R1
Nl3
Tabell 1
Ex. Förening Reserpiniserad katt R1 R2 R3 Egeneffekt g-blockad β-blockad % av hjärt- hjärt- perifert frekvens- frekvens vaskulärt svaret för motständ isoprenalin ED^g mgAg ED^g mg/kg
II
-CH(CH3)2 CH3OC2H4- Br- 0 0,03 1,0 2 -CH(CH3)2 CH3OC2H4- Cl- 0 0,1 3,0 3 -C(CH3)3 CH3OC2H4- Cl- 0 0,03 1,0 4 -CH(CH3)2 CH30C2H40- Br- 22 0,06 9 5 -CH(CH3)2 CH3OC2H4- CH3OCH2 5 0,2 5 6 -CH(CH3)2 CH3OOONHC2H4- Br- 0 0,3 3 7 -CH(CH3)2 CH30C2H4O- CH2=CH-CH2- 34 0,05 3,8 8 -CH(CH3)2 CH3OC3H6- Cl- 0 0,3 2,6 li -ch(ch3)2 ch3oc2h4- ch2=ch-ch2- 0 0,1 0,8 13 -CH(CH3)2 CHjOCONHC^- Cl- 0 0,1 3,5 14 -CH(CH3)2 CH3OOONHC2H4- CH30- 0 0,3 3 16 -CH(CH3)2 CH3SC2H4- F- 0 0,2 1,0 63741 49
Tabell 1 (forts.)
Ex. Pörening Reserpiniserad katt 12 β R R R Egeneffekt β-blockad β-blockad % av hjärt- hjärt- perifert frekvens- frekvens vaskulärt svaret för motständ isoprenalin ED5Q rngAg ED^q rng/kg 17 -σκσί3)2 ch3oc3h6- ch3o- o 0,4 5 18 -CH(CH3)2 CH3OC2H4- F- 0 0,05 2,7 19 -CH(CH3)2 O^OCONHC^- Br- 0 0,1 1 -CH(CH3)2 CH3OC!ONHCH2- Br- 0 0,2 2,6 A 1 -CH(CH3)2 C4H9HNOOCH2- Η 1 0,7 7,2 A 2 -CH(CH3)2 CH3HNOOCH2- CH30 0 0,1 3,7 B 1 -CH(CH3)2 CH3OC2H4- H 0 0,4 3 B 2 -CH(CH3)2 C^gOCH^ H 0 0,4 6 B 3 -CH(CH3)2 CH3OCONHC2H4- H 0 0,4 19 C 1 -CH(CH3)2 H CH3OCH2- 0 0,04 0,07 C 2 -CH(CH3)2 H C^OCHj- 0 0,24 0,58
Som framgär av tabell 1 är föreningarna enligt föreliggande uppfinning mer potenta än de tidigare kända vad avser beta-receptor-blockad i hjärta, dvs. de har ett lägre ED^Q-värde för hjärtfrek-vensblockad. Selektiviteten var i huvudsak lika mellan de olika föreningarna, da selektiviteten uttrycks som kvoten mellan ED^q vaskulärt motständ och ED^q hjärtfrekvens.
Föreningarna och C2 besitter däremot ingen selektivitet som är kliniskt acceptabel, även om de är ungefär lika potenta som föreningarna enligt föreliggande uppfinning.
Följande exempel illustrerar principen och tillämpningen av föreliggande uppfinning. Temperaturen har angivits i grader C.
Exempel 1 1,2-epoxi-3-/2 ' -brom-4 ' - (β-metoxietyl) -fenox£7~propan (20,5 g) blandas med 25 ml isopropanol och 25 ml isopropylamin. Blandningen upphettas sedan pä kokande vattenbad i 3 timmar under äterflöde. Därefter blir reaktionsblandningen indunstad tili torr-het och äterstoden löses i eter och hydrokloriden utfaller vid tillsats av en lösning av gasformigt HC1 i eter vid pH 4-5. Efter omkristallisering ur metyletylketon erhälls hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/2'-brom-4(β-metoxietyl)-fenoxi7~propanol-2.
50 63741
Smältpunkt 140°C. Ekvivalentvikt: funnen 383; beräknad 383.
I överensstämmelse med exempel 1 beskrivna metod erhälls följande föreningar som hydroklorider.
Exempel 2 l-isopropylamino-3-/2'-klor-4'-(β-metoxietyl)-fenoxi7-pro-panol-2. Smältpunkt 140°C. Ekvivalentvikt: funnen 338, beräknad 338. Exempel 3 1-tert.-butylamino-3-/21-klor-4'-(8-metoxietyl)-fenoxi7“Pro“ panol-2. Smältpunkt 106°C. Ekvivalentvikt: funnen 353, beräknad 352. Tert.-butylamin användes i stället för isopropylamin i exempel 1. Exempel 4 l-isopropylamino-3-/2'-brom-4'-(β-metoxietoxi)-fenoxi7-pro-panol-2. Smältpunkt 127°C. Ekvivalentvikt: funnen 403, beräknad 399. Exempel 5 l-isopropylamino-3-/2'-metoximetyl-41 -(β-metoxietyl)-fenoxi7“ -propanol-2. Föreningen är som bas en oija med brytningsindex n°0 = 1,5115.
Exempel 6 l-isopropylamino-3-/2'-brom-4' -(β-metoxikarbonylaminoetyl)--fenoxi7-ptopanol-2. Smältpunkt 114°C. Ekvivalentvikt: funnen 429, beräknad 426.
Exempel 7 l-isopropylamino-3-/2'-allyl-4(β-metoxietoxi)-fenoxi7~ -propanol-2. Smältpunkt 95°C. Ekvivalentvikt: funnen 356, beräknad 360.
Exempel 8 l-isopropylamino-3-/21-klor-4'-(β-metoxi-n-propyl)-fenoxi/--propanol-2. Smältpunkt 120°C. Ekvivalentvikt: funnen 353, beräknad 352.
Exempel 9 l-isopropylamino-3-/21-brom-4'-(β-metoxipropyl)-fenoxi/-pro-panol-2. Smältpunkt 130°C. Ekvivalentvikt: funnen 400, beräknad 397. Exempel 10 l-isopropylamino-3-/2 ' ’-metoxi-4 ' -metoximetylfenox^-pro-panol-2. Smältpunkt 112°C. Ekvivalentvikt; funnen 313, beräknad 320. Exempel 11 l-isopropylamino-3-/21-allyl-41 -(β-metoxietyl)-fenoxi/-pro-panol-2. Smältpunkt 86°C. Ekvivalentvikt: funnen 346, beräknad 344. Exempel 12 l-isopropylamino-3-/2'-propyl-4'-(β-metoxietyl)-fenoxi/” -propanol-2. Smältpunkt 90°C. Ekvivalentvikt: funnen 347, beräknad 346.
Il 63741 51 I överensstämmelse med exempel 1 beskrivna metod utan till-sats av HCl, erhälls följande föreningar som baser.
Exempel 13 l-isopropylamino-3-/2'-klor-4'- (β-metoxikarbonylaminoetyl)--fenoxi/-propanol-2. Smältpunkt 96°C. Ekvivalentvikt: funnen 342, beräknad 344.
Exempel 14 l-isopropylamino-3-/2'-metoxi-4'-(β-metoxikarbonylaminoetyl)-fenoxiy-propanol-2. Smältpunkt: 89°C. Ekvivalentvikt: funnen 344, beräknad 340.
Exempel 15 l-isopropylamino-3-/2'-allyl-4'- (β-metoxi-n-propyl)-fenoxi7--propanol-2. Smältpunkt: olja. Ekvivalentvikt: funnen 331, beräknad 321.
Exempel 16 l-isopropylamino-3-/2'-fluor-4'-(β-metylmerkaptoetyl)--fenoxi7-propanol-2xHCl· Smältpunkt 99°C. Ekvivalentvikt: funnen 338, beräknad 338.
Exempel 17 l-isopropylamino-3-/2 '-metoxi-4 '- (β-metoxi-n-propyl) -fenoxi.7” -propanol-2xHCl. Smältpunkt 90°C. Ekvivalentvikt: funnen 327, beräknad 322.
Exempel 18 l-isopropylamino-3-72 '-fluor-4 ' - (β-metoxietyl) -fenoxi.7-pro-panol-2xHCl. Smältpunkt 80°C. Ekvivalentvikt: funnen 346, beräknad 348.
Exempel 19 l-isopropylamino-3-/2'-brom-4'-(metoxikarbonylaminometyl)--fenox_i/-propanol-2xHCl. Smältpunkt 175°C. Ekvivalentvikt: funnen 415, beräknad 412.
Exempel 20 (Metod A) 18,7 g 2-klor-4-(β-metoxietyl)-fenol försattes med 200 ml epiklorhydrin och 0,5 ml piperidin varefter blandningen värmdes pä kokande vattenbad i 10 timmar. Därefter evaporerades lösnings-medlet under reducerat tryck och äterstoden löstes i kloroform och extraherades med 2-n HCl. Kloroformfasen skakades med H2O och in-dunstades. Äterstoden löstes i 50 ml isopropylalkohol, försattes med 50 ml isopropylamin och blandningen äterloppskokades i 10 timmar. Därefter evaporerades lösningsmedlet och äterstoden försattes med 2-n NaOH, samt extraherades med eter. Eterfasen torkades och in- 52 63741 dunstades varefter äterstoden överfördes till hydroklorid enligt exempel 1 vilken omkristalliserades ur metyletylketon. Pä detta sätt erhölls l-isopropylamino-3-/2 1-klor-4'- (β-metoxietyl)-fenoxi/--propanol-2xHCl. Smältpunkt: 140°C. Ekvivalentvikt: funnen 339, beräknad 338.
Exempel 21 (Metod A) 17.7 g /3-(2-klor-4-metoxietylfenoxi)-2-hydroxipropyl7“ (metyl)-sulfat löstes i 50 ml isopropanol vartill sattes 50 ml isopropylamin. Den resulterande reaktionsblandningen äterlopps-kokades i 7 timmar. Lösningsmedlet indunstades och äterstoden gjordes alkalisk med 2-n NaOH varpä lösningen extraherades med eter, eterfasen torkades och indunstades. Aterstoden överfördes i dess hydroklorid i enlighet med exempel 1. Därvid erhölls l-isopropylamino-3-(2-klor-4-metoxietylfenoxi)-propanol-2xHCl. Smältpunkt 140°C.
Exempel 22 (Metod A) 20.8 g l-/2-klor-4-metoxietylfenoxi7-2-hydroxi-3-bensen-sulfonylpropan löstes i 50 ml isopropanol, vartill sattes 50 ml isopropylamin. Den resulterande reaktionsblandningen aterlopps-kokades i 11 timmar. Lösningsmedlet indunstades och aterstoden gjordes alkalisk med 2-n NaOH varpä lösningen extraherades med eter, eterfasen torkades och indunstades. Aterstoden överfördes i dess hydroklorid i enlighet med exempel 1. Därvid erhölls l-isopropylamino-3- (2-klor-4-metoxietylfenoxi)propanol-2xHCl. Smältpunkt 140°C.
Exempel 23 (Metod B)
En lösning av 2-klor-4-(β-metoxietyl)fenylglycidyleter (10 g) i 100 ml etanol mättades med gasformig ammoniak och bland-ningen värmdes i autoklav pä kokande vattenbad i 4 timmar. Därefter evaporerades lösningsmedlet och aterstoden löstes i etylacetat och HCl-gas inleddes. Därvid kristalliserade hydrokloriden som filt-rerades av och löstes i 60 ml etanol samt försattes med 20 ml isopropyljodid och 15 g kaliumkarbonat. Blandningen värmdes i autoklav vid 120°C i 10 timmar varefter etanolen evaporerades av och äterstoden försattes med 100 ml 2-n HC1 och 100 ml eter. Vatten-fasen fränskildes och gjordes alkalisk med 2-n NaOH och extraherades med etylacetat. Etylacetatfasen torkades med kaliumkarbonat varefter hydrokloriden utfälldes med gasformig HC1. Pä detta sätt erhölls hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/2'-klor-4'-(β-metoxietyl)--fenoxi/propanol-2. Smältpunkt 141°C. Ekvivalentvikt: funnen 338, beräknad 338.
ti 63741 53
Exempel 24 (Metod D) Föregäende försök upprepades, varvid l-isopropylamino-3--klorpropanol-2 utbyttes mot ekvivalent mängd N-bensyl-l-iso--propylamino-3-klorporpanol-2. Därvid erhölls hydrokloriden av N-bensyl-l-isopropylamino-3-/2'-brom-4'-(β-betoxietoxi)fenoxi7“ -propanol-2, som löstes i alkohol, försattes med Pd/C och hydrera-des tills beräknad mängd H2 upptagits. Efter filtrering evaporera-des till torrhet och äterstoden omkristalliserades ur etylacetat.
Pä detta sätt erhölls hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/2’-brom--4'-(β-metoxietoxi)fenoxi7-propanol-2 med smältpunkt 128°C. Ekvivalentvikt: funnen 398, beräknad 399.
Exempel 25 (Z = sulfat, metod B)
En lösning av 2-klor-4-(β-metoxietyl)fenylglycidyleter (10 g) i 100 ml etanol mättades med gasformig ammoniak och bland-ningen värmdes i autoklav pi kokande vattenbad i 4 timmar. Där-efter evaporerades lösningsmedlet och äterstoden löstes i etylacetat och HCl-gas inleddes. Därvid kristalliserade hydrokloriden som filtrerades av och löstes i 60 ml etanol samt försattes med 7 g diisopropylsulfat och 15 g kaliumkarbonat. Blandningen värmdes i autoklav vid 120°C i 10 timmar varefter etanolen evaporerades av och äterstoden försattes med 100 ml 2-n HCl och 100 ml eter. Vattenfasen fränskildes och gjordes alkalisk med 2-n NaOH och extraherades med etylacetat. Etylacetatfasen torkades med kaliumkarbonat, varefter hydrokloriden utfälldes med gasformig HCl. Pä detta sätt erhölls hydrokloriden av l-isopropylamino-S-Zl'-klor--4'-(β-metoxietyl)fenoxi7-propanol-2. Smältpunkt 141°C. Ekvivalentvikt: funnen 338, beräknad 338.
Exempel 26 (Metod C) 1,2 g Na löstes i 50 ml alkohol och lösningen försattes med 12,4 g 2-brom-4-(β-metoxietoxi)fenol och 7,6 g 1-isopropylamino--3-klorpropanol-2, varefter blandningen värmdes i autoklav pä kokande vattenbad över natten. Därefter filtrerades blandningen och filtratet evaporerades till torrhet. Äterstoden försattes med 2-n HCl och extraherades med eter. Vattenfasen gjordes alkalisk med 2-n NaOH och extraherades med eter. Eterfasen torkades med kaliumkarbonat varefter hydrokloriden fälldes med HCl-gas. Därvid erhölls hydrokloriden av l-isopropylamino-3-/2'-brom-4'-(β-metoxietoxi) f enoxi/-propanol-2 , som omkristalliserades ur etylacetat. Smältpunkt 127°C. Ekvivalentvikt: funnen 401, beräknad 399.
54 63741
Exempel 27 (Metod E, formel IX) 5 g 5-/2'-klor-4'-(2"-metoxietoxi)fenoximety1/-2,2-dimetyl-oxazolidin löstes i 50 ml metanol. Lösningen kyIdes till 0°C, varpS tillsattes efterhand 5 g natriumborhydrid i det att oxazoli-dinyl-ringen öppnades genom reduktion. Temperaturen fick därefter stiga till rumstemperatur och efter 1 timme tillsattes 150 ml H20. Reaktionsblandningen upparbetades därefter i enlighet med exempel 28 nedan.
Exempel 28 (Metod E) I enlighet med exempel 21 ovan framställdes l-amino-3-/—2'--klor-4'-(metoxietyl)fenoxi7-propanol-2. 5 g av denna förening löstes i 50 ml metanol och 10 ml aceton, varvid erhölls 1-isopropyl imino-3-/2'-klor-4'-(metoxietoxi)fenoxi7-propanol-2. Lösningen kyldes till 0°C och vid denna temperatur tillsattes 5 g natriumborhydrid portionsvis, varvid den erhällna iminoföreningen redu-ceras. Därefter fick temperaturen stiga till rumstemperatur och efter 1 timme tillsattes 150 ml H20 och extraherades med eter. Eterfasen torkades over kaliumkarbonat och evaporerades. Ater-stoden överfördes till hydroklorid. Pa detta sätt erhölls 1-isopro-pylamino-3-/2'-klor-4 * -(8-metoxietyl)fenoxi7-propanol-2 hydroklorid med smältpunkt 140°C. Ekvivalentvikt: funnen 340, beräknad 338. Exempel 29 (Metod e, formel VIII) 5 g 2-hydroxi-3-/2 ' -klor-4 '-(2"-metoxietoxi) fenoxi7“propyl-iminoisopropan löstes i 50 ml metanol. Lösningen kyldes till 0°C varpä tillsattes efter hand 5 g natriumborhydrid i det att iminoföreningen reducerades. Temperaturen fick därefter stiga till rumstemperatur och efter 1 timme tillsattes 150 ml H20. Reaktionsblandningen upparbetades därefter i enlighet med exempel 28 ovan.
Exempel 30 (Metod F) 7,2 g l-isopropylamino-3-/?'-klor-41- (8-kloretyl)fenoxi/--propanol-2 löstes i 25 ml isopropanol och försattes med 1,8 g metoxikarbonylamin, varefter blandningen upphettades i en autoklav pä vattenbad under 1,5 timme. Därefter extraherades blandningen med metylenklorid, torkades och indunstades. Aterstoden överfördes till hydrokloriden av l-isopropylamino-3-(2,-klor-4'-(8'-metoxikarbo-nylaminoetyl)fenoxi/-propanol-2. Smältpunkt 97°C. Ekvivalentvikt: funnen: 340, beräknad 344.
II: 63741 55
Exempel 31 (Metod G) 18,7 g 2-klor-4-(β-metoxietyl)fenol löstes i en lösning av 4,6 g Na i 100 ml etanol. Lösningen försattes med 12,5 g 2-hydroxi--3-klorpropionsyra samt äterloppskokades i 3 timmar. Därefter eva-porerades lösningsmedlet och äterstoden försattes med 100 ml 2-n HC1 och extraherades med bensen. Bensenfasen skakades med natriumbikar-bonatlösning, som sedan surgjordes med 2-n HC1 och extraherades med bensen. Efter evaporering erhölls 2-hydroxi-3-/2 '-klor-4 '- (β-metoxi-etyl)fenoxi7-propionsyra ur vilken N-isopropylamiden framställdes genom att syran löstes i tetrahydrofuran och försattes med isopro-pylamin och dicyklohexyldikarbodiimid och värmdes vid 40°C i 5 timmar. Efter filtrering försattes lösningen med 5 g litiumaluminiumhydrid och äterloppskokades over natt under omrörning. Efter upparbetning enligt kända metoder och överföring till hydroklorid erhölls 1-iso-propylamino-3/2'-klor-4'-(β-metoxietyl)-fenoxi/-propanol-2 med smältpunkt 140°C. Ekvivalentvikt: funnen 337, beräknad 338.
Exempel 32 (Metod F) l-isopropylamino-3-(2'-brom-4(8-tosyloxietylfenoxi)-2-propanolhydroklorid löstes i metanol och 50 ml 30%:ig natriummetoxid i metanol och 30 ml dimetylformamid tillsattes. Blandningen kokades i 12 timmar, varefter lösningsmedlet avdunstades. Äterstoden upp-slammades i vatten och extraherades med kloroform. Kloroformfasen tvättades med vatten, torkades över natriumsulfat och indunstades till torrhet. Äterstoden, som omfattar basen av den enligt exempel 1 framställda föreningen omvandlades till sin hydroklorid genom upplösning i eter och införande av HCl-gas i eterlösningen. Smältpunkt 140°C.

Claims (3)

  1. 63741 56
FI1026/73A 1972-04-04 1973-04-03 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya substituerade feoxipropanolaminer med hjaertselektiv beta-receptor blocke rade verkan FI63741C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE432172 1972-04-04
SE7204321A SE384853B (sv) 1972-04-04 1972-04-04 Forfarande for framstellning av nya aminer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI63741B true FI63741B (fi) 1983-04-29
FI63741C FI63741C (fi) 1983-08-10

Family

ID=20263926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI1026/73A FI63741C (fi) 1972-04-04 1973-04-03 Analogifoerfarande foer framstaellning av nya substituerade feoxipropanolaminer med hjaertselektiv beta-receptor blocke rade verkan

Country Status (19)

Country Link
US (1) US3996382A (fi)
JP (1) JPS5924971B2 (fi)
AR (1) AR204982A1 (fi)
AT (1) AT321276B (fi)
BE (1) BE797414A (fi)
BR (1) BR7302430D0 (fi)
CA (1) CA1017755A (fi)
CH (3) CH587222A5 (fi)
DE (1) DE2316727C3 (fi)
ES (3) ES413316A1 (fi)
FI (1) FI63741C (fi)
FR (1) FR2179069B1 (fi)
GB (1) GB1421824A (fi)
IE (1) IE38302B1 (fi)
NL (1) NL7304606A (fi)
NO (1) NO139167C (fi)
SE (1) SE384853B (fi)
SU (1) SU533336A3 (fi)
ZA (1) ZA732119B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU169464B (fi) * 1974-02-20 1976-11-28
IL48309A (en) * 1974-10-25 1980-01-31 Robins Co Inc A H 1-aryloxy-4-amino-2-butanols and pharmaceutical compositions containing them
JPS5337126A (en) * 1976-09-17 1978-04-06 Nishida Marine Boiler Obtaining method of nickel from low grade nickel ore
JPS55161036A (en) * 1979-06-05 1980-12-15 Ooeyama Nickel Kk Nickel oxide ore smelting method
ZW9881A1 (en) * 1980-06-02 1981-12-23 Hoffmann La Roche Substituted phenoxyaminopropanol derivatives
FR2497194B1 (fr) * 1980-08-07 1985-06-14 Sandoz Sa Nouveaux composes phenoliques
CH643527A5 (en) * 1980-10-24 1984-06-15 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of 1-alkylamino-3-(4-(2-lower alkoxy-ethyl)phenoxy)-2-propanols
DE3125636A1 (de) * 1981-06-30 1983-01-13 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 1-(p-2-isopropoxyethoxymethyl-phenoxy)-3-isopropylamino-propan-2-ol zur senkung des augeninnendrucks und ophtalmikum, enthalten diese verbindung
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
US4959390A (en) * 1988-12-15 1990-09-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polyhydroxybenzyloxypropanolamines
US5064827A (en) * 1988-12-15 1991-11-12 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Polyhydroxybenzyloxpropanolamines
KR100489649B1 (ko) * 1998-04-14 2005-09-02 삼성정밀화학 주식회사 (s)-3-치환-2-히드록시프로필아민의제조방법
KR100469947B1 (ko) * 1998-04-14 2005-04-08 삼성정밀화학 주식회사 키랄(s)-3-아미노-1,2-프로판디올의제조방법
KR100469946B1 (ko) * 1998-04-14 2005-05-17 삼성정밀화학 주식회사 키랄(s)-2,3-치환-1-프로필아민유도체의제조방법
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) * 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3459782A (en) * 1963-08-26 1969-08-05 Boehringer Sohn Ingelheim 1-substituted phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes
CH477400A (de) * 1964-09-10 1969-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Amine
NL6504268A (fi) * 1965-04-03 1966-10-04
FR1547605A (fr) * 1967-09-27 1968-11-29 Amp Inc Connecteurs pour fusibles en cartouches
NL163775C (nl) * 1967-12-18 1980-10-15 Boehringer Sohn Ingelheim Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten met beta-receptoren blokkerende werking, alsmede werkwijze ter bereiding van 1-(cyaanfenoxy)-2-hydroxy-3-(sec.alkylamino) propaanderivaten.
US3740444A (en) * 1968-01-25 1973-06-19 Boehringer Sohn Ingelheim Therapeutic compositions and method
GB1285038A (en) * 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3639634A (en) * 1969-03-06 1972-02-01 Dow Chemical Co Cardiac antiarrhythmic method and composition employing alkylamino-alkoxyhalophenol compounds
JPS4943947B1 (fi) * 1970-04-03 1974-11-25
SE372762B (fi) * 1969-05-21 1975-01-13 Haessle Ab
SE354851B (fi) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
JPS5146113B2 (fi) * 1972-09-01 1976-12-07

Also Published As

Publication number Publication date
DE2316727A1 (de) 1974-01-10
ES439803A1 (es) 1977-04-16
IE38302B1 (en) 1978-02-15
NO139167B (no) 1978-10-09
AT321276B (de) 1975-03-25
IE38302L (en) 1973-10-04
CH587222A5 (fi) 1977-04-29
US3996382A (en) 1976-12-07
SE384853B (sv) 1976-05-24
CA1017755A (en) 1977-09-20
BE797414A (fr) 1973-07-16
CH587225A5 (fi) 1977-04-29
ES413316A1 (es) 1976-06-01
FR2179069A1 (fi) 1973-11-16
CH587224A5 (fi) 1977-04-29
JPS4913129A (fi) 1974-02-05
SU533336A3 (ru) 1976-10-25
FR2179069B1 (fi) 1976-04-09
DE2316727B2 (de) 1978-06-22
NO139167C (no) 1979-01-17
NL7304606A (fi) 1973-10-08
ZA732119B (en) 1974-01-30
ES439804A1 (es) 1977-04-16
FI63741C (fi) 1983-08-10
BR7302430D0 (pt) 1974-02-07
GB1421824A (en) 1976-01-21
AR204982A1 (es) 1976-03-31
JPS5924971B2 (ja) 1984-06-13
DE2316727C3 (de) 1979-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI63741B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av nya substituerade feoxipropanolaminer med hjaertselektiv beta-receptor blocke rade verkan
AU706752B2 (en) Inhibitors of influenza virus neuraminidase and methods of making and using the same
EP0011609B1 (en) Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease
EP2123271A1 (en) Drug for treatment of influenza
FI63745B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer
RU2587668C2 (ru) Производное замещенного циннамамида, способ его получения и применения
US10786476B2 (en) Combination therapy
JPS6146453B2 (fi)
NO140628B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme aminer
JP6952911B2 (ja) ２−（αヒドロキシペンチル）安息香酸の有機アミンエステル誘導体薬物
Tullar et al. Esters of N-tert-butylarterenol. Long-acting new bronchodilators with reduced cardiac effects
NO144773B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer
NO792113L (no) Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse
JPS6213952B2 (fi)
CS239948B2 (en) Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine
CN111138449B (zh) 双靶向erk1和erk5抑制剂的制备及其抗肿瘤应用
EP2132183A1 (en) Lisofylline analogs and methods for use
US4145442A (en) Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases
HU177638B (en) Process for producing 3-bracket-2-phenoxy-ethyl-amino-bracket-1-phenoxy-propanoles
PT93576B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de fenilaminoetanol com actividade broncospasmolitica e de composicoes farmaceuticas que os contem
JP2021505573A (ja) ベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト
CN117430614B (zh) 一种异喹啉类衍生物及其合成方法和应用
US4035420A (en) Substituted ureido alkylene phenoxy propanolamines
IE42131B1 (en) New aryloxy n-aralkyl propanolamines,their preparation andpharmaceutical compositions containing them
JPS6236005B2 (fi)