NO20022847L - Nye substituerte tricykliske forbindelser - Google Patents

Nye substituerte tricykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO20022847L
NO20022847L NO20022847A NO20022847A NO20022847L NO 20022847 L NO20022847 L NO 20022847L NO 20022847 A NO20022847 A NO 20022847A NO 20022847 A NO20022847 A NO 20022847A NO 20022847 L NO20022847 L NO 20022847L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
atom
compound
lower alkyl
general formula
Prior art date
Application number
NO20022847A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20022847D0 (no
Inventor
Shiro Miyoshi
Kohei Ogawa
Original Assignee
Asahi Chemical Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asahi Chemical Ind filed Critical Asahi Chemical Ind
Publication of NO20022847D0 publication Critical patent/NO20022847D0/no
Publication of NO20022847L publication Critical patent/NO20022847L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/76—Dibenzothiophenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte tricykliske forbindelser og farmasøytiske sammensetninger som inneholder de substituerte tricykliske forbindelser.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Tidligere ble p-adrenoreceptorer klassifisert i to klasser, nemlig pi-adrenoreceptor og p2-adrenoreceptor, og man for-stod at en stimulering av pi induserer en hevet hjertehastighet og at en stimulering av 02 induserer en relaksa-sjon av glattmuskelvev, hvilket fører til et senket blod-trykk. Arch et al. klargjorde at det finnes en tredje receptor, ved å finne en forbindelse som har meget svak pl-
og p2-aktivitet og som fremmer lipolysen av fettceller ( Nature, 309, s. 163 (1984)). Deretter ble den primære struktur av den tredje receptor klarlagt (Emorine et al., Science, 245, s. 1118 (1989)), og den ble benevnt P3. Nylig har forbindelser som har p3-agonistaktivitet, vist seg å
være nyttige som legemiddel for å behandle og forebygge diabetes, fedme, hyperlipidemi, tarmsykdommer og depresjon ( Int. J. Obesity, 8 (Suppl. 1), s. 93 (1984); Nature, 309,
s. 163 (1984); USP 5,120,766; Brit. J. Pharmacol., 103, s. 1351 (1991); Eur. J. Pharmacol., 219, s. 193 (1992)).
Hittil er de følgende forbindelser blitt eksemplifisert som forbindelser i sammenheng med P3: forbindelsen (BRL 37344) som har den følgende strukturelle formel, beskrevet i EP 023385 og Drugs of the Future, 16, s. 797 (1991): forbindelsen (CL 316,243) som har den følgende strukturelle formel, beskrevet i EP 0455006 og J. Med. Chem., 35, s. 3081 (1992) :
og
forbindelsen som har den følgende strukturelle formel, beskrevet i WO 94/29290:
Videre beskriver EP 0659737 diverse forbindelser og beskriver spesielt som et eksempel i eksempel 1 av beskrivelsen en forbindelse som har den følgende strukturelle formel:
Imidlertid er den kjemiske struktur av de ovennevnte forbindelser klart forskjellig fra strukturen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I tillegg har forbindelsen som beskrives i EP 171702 og som har den følgende strukturelle formel:
vært kjent for å ha en hevende virkning på hjertehastig-heten, forsterkende virkning på myokardialsammentrekningen og antiobesitas-aktivitet. Imidlertid virker denne forbindelse på hjertet, og skiller seg fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i sin kjemiske struktur og i at førstnevnte har en sterk virkning på hjertet.
Videre er forbindelsen som beskrives i JP-A-55-53262 og JP-A-58-41860 og som har den følgende strukturelle formel: kjent for å ha a, (3-blokkerende aktivitet, nemlig virkningen å senke blodtrykket; og forbindelsen som beskrives i DE 2651572 og som har den følgende strukturelle formel: er kjent for å ha vasodilatorisk virkning. Imidlertid skiller disse forbindelser seg fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i sin kjemiske struktur og tenkte anvendelse.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Det har funnets et behov for et nytt og nyttig legemiddel for å behandle og forebygge (33-forbundne sykdommer, såsom diabetes, fedme og hyperlipidemi.
For å løse de ovennevnte problemer fremstilte foreliggende oppfinnere diverse forbindelser og undersøkte deres aktivitet. Som et resultat har foreliggende oppfinnere funnet at en ny tricyklisk forbindelse med den generelle formel (I) som vises nedenfor, har P3-agonistaktivitet og har hypoglycemisk virkning og lipolytisk virkning, og fullførte deretter foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører dermed forbindelser med den generelle formel (I):
eller et salt derav,
hvor
R<1>representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe;
R<2>representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe;
R<3>representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe,NR<4>R<4>', en nitrogruppe eller en cyanogruppe;
R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en valgfritt substituert lavere acylgruppe;
R<4>ogR<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller S02R<5>;
R<5>representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe;
W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og
<*>representerer et asymmetrisk karbonatom.
Innholdet i teksten av beskrivelsen i den japanske patent-søknad 11-356914, som foreliggende oppfinnelse krever prio-ritet fra, er innlemmet heri.
BESKRIVELSE AV FORETRUKNE UTFØRELSER AV OPPFINNELSEN
Anvendt heri kan "halogenatom" være et fluor-, klor-, brom-eller jodatom, hvor fluor-, klor- og bromatomer er foretrukne. I tillegg betyr "lavere alkylgruppe" et rettkjedet eller forgrenet mettet hydrokarbon som inneholder 1 til 4 karbonatomer, og omfatter metyl-, etyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl-, sec-butyl- og tert-butylgrupper. Videre betyr "lavere acylgruppe" en rettkjedet eller forgrenet acylgruppe som inneholder 1 til 6 karbonatomer, og omfatter formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobuty-ryl-, valeryl-, isovaleryl-, pivaloyl- og hexanoylgrupper.
R<1>er et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe, og foretrukne eksempler på dette omfatter hydrogen-, fluor-, klor- og bromatomer og hydroksylgrupper. R2 er en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, og bestemte eksempler på dette omfatter metyl-, etyl-, benzyl-, n-propyl-, i-propyl-, n-butyl-, i-butyl-, sec-butyl-og tert-butylgrupper, hvor metyl- og benzylgrupper er spesielt foretrukne.
R3 er OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, NR<4>R<4>', en nitrogruppe eller en cyanogruppe, hvor R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en valgfritt substituert lavere acylgruppe; og R4 og R<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller SO2R<5>, og R<5>representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe. Foretrukne eksempler på R<3>omfatter OR og NR<4>R<4>'. Foretrukne eksempler på R omfatter et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe og en valgfritt substituert lavere acylgruppe. Mer foretrukne eksempler på R<4>og R<4>' omfatter et hydrogenatom, en lavere acylgruppe og SO2R<5>.
W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom, hvor et sekundært nitrogenatom er foretrukket. Substituenten på den valgfritt substituerte lavere acylgruppe er ikke spesielt begrenset, så lenge den kan være en substituent for en lavere alkyl som vanligvis innlemmes i et handelstilgjengelig reagensmiddel. Foretrukne eksempler på slike substituenter omfatter en amino-gruppe som valgfritt kan være substituert med en lavere alkylgruppe, en hydroksylgruppe, en lavere alkoksygruppe eller lignende.
Begrepet "avgående gruppe" som nevnes i det følgende, betyr en fjernbar gruppe såsom et klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonsyreester såsom en mesyl- eller tosylgruppe.
I den generelle formel (I) ovenfor er<*>et asymmetrisk karbonatom, og forbindelsen med den generelle formel (I) kan foreligge i form av hvilken som helst av to enantiomerer, nemlig R-enantiomer og S-enantiomer. Ikke bare optisk rene isomerer, men også blandinger av de to isomerer i hvilket som helst blandeforhold omfattes av foreliggende oppfinnelse. I betraktning av uttrykket av den farmakologiske aktivitet, er en foretrukken konfigurasjon av det asymmetriske karbon<*>i etanolaminokjeden den absolutte konfigurasjon R. Med hensyn til det asymmetriske karbon<*>i N-[3-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksy-etyl]fenyl]metansulfonamid er R-hydroksystrukturen et spesielt foretrukket eksempel.
I henhold til foreliggende oppfinnelse kan diverse kombina-sjoner av substituenter utgjøre noen spesielt foretrukne klasser av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. R<1>, R<2>, R<3>,R4,R4',R<5>, R, W og<*>er som definert ovenfor, hvis intet annet er angitt.
Av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som representeres ved den generelle formel (I), eller salter derav,
nevnes forbindelser som har en kombinasjon av substituenter hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe; R<3>representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere
acylgruppe, NR<4>R<4>', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en valgfritt substituert lavere acylgruppe; R4 og R<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller SO2R5; og R<5>representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, som foretrukne eksempler.
I foreliggende oppfinnelse nevnes forbindelser med den generelle formel (I), eller salter derav, som har en kombinasjon av substituenter hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe; R<3>representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe,NR4R<4>', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller . en benzylgruppe; og R<4>og R<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, også som foretrukne eksempler .
I foreliggende oppfinnelse nevnes forbindelser med den generelle formel (I), eller salter derav, som har en kombinasjon av substituenter hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe; ogR<3>representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, NR<4>R<4>' eller en cyanogruppe, også som foretrukne eksempler.
I foreliggende oppfinnelse nevnes forbindelser med den generelle, formel (I) eller salter derav som har en kombinasjon av substituenter hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe; R<3>representerer OR, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe eller NR<4>R<4>'; og R representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, også som foretrukne eksempler.
I foreliggende oppfinnelse nevnes forbindelser med den generelle formel (I), eller salter derav, som har en kombinasjon av substituenter hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe; R<3>representerer OR; og R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en valgfritt substituert lavere acylgruppe, også som foretrukne eksempler.
I foreliggende oppfinnelse nevnes forbindelser med den generelle formel (I) eller salter derav som har en kombinasjon av substituenter hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe;R<3>representerer NR<4>R<4>'; og R4 og R<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller S02R<5>, også som foretrukne eksempler.
I foreliggende oppfinnelse nevnes forbindelser med den generelle formel (I) eller salter derav som har en kombinasjon av substituenter hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe; og R<3>representerer en hydroksylgruppe, også som foretrukne eksempler.
I tillegg kan de følgende forbindelser nevnes som bestemte forbindelser med den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.
(R)-N-[3-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[3-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
N-[3-[2- [2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[3-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[3-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[3-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[3-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[3-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[3-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[3-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; (S)-N-[3-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; N-[3-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; (R)-N-[3-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[3-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[3-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[3-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; .
(S)-N-[5-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2- (7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2- [2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R) -N- [5- [2- [2- (7-klor-9H-karbazol-2-yloksy) etylamino]
hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N-[5-[ 2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2- [2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid;
N-[5-[2-[2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid ;
(S)-N-[5-[2-[2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid;
N- [5-[2-[2-(7-trifluormet<y>l-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (S)-N- [5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-amino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid;
(R)-N-[5-[2-[2-(7-amino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-acetylamino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; og (R)-N-[5-[2-[2-(7-acetylamino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino] -1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan for eksempel fremstilles ved de følgende fremgangsmåter.
Fremstillingsmåte A
Fremstillingsmåte A er en fremgangsmåte som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (II): hvor R<1>' representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en beskyttet hydroksylgruppe, og<*>representerer et asymmetrisk karbonatom, med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe; R<3>' representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe,NR<4>R<4>', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en valgfritt substituert lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe;R<4>ogR<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydro genatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe, en amin-beskyttende gruppe eller S02R5; og R<5>representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV):
hvor A representerer et hydrogenatom, og R1 , R<3>, W, Y og<*>hver er som definert ovenfor; omdanne Y til en amin-beskyttende gruppe når Y er et hydrogenatom; redusere forbindelsen med den generelle formel (IV) hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (V): hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe, og A, R1 , R<3>W og<*>hver er som definert ovenfor; omsette forbindelsen med den generelle formel (V) med en forbindelse med den generelle formel (VI):
hvor R<2>representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, og X representerer en avgående gruppe hvor
den avgående gruppe betyr en fjernbar gruppe såsom et klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonsyreester såsom en mesyl- eller tosylgruppe, i nærvær av et alkali, for å gi en forbindelse med den generelle formel (VII):
hvor A,R1', R<2>, R<3>', W, Y og<*>hver er som definert ovenfor; og når minst én av R<1>', R<3>' og Y omfatter en beskyttende gruppe, samtidig eller sekvensielt avbeskytte dem for å gi en forbindelse med den generelle formel (I):
hvor R<1>representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe; R3 representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe,NR<4>R<4>', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en valgfritt substituert lavere acylgruppe; R<4>og R<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller S02R<5>; og R<2>,R<5>, W og<*>hver er som definert ovenfor.
Når R<1>' og/eller R3' omfatter en hydroksyl-beskyttende gruppe, er den hydroksyl-beskyttende gruppe ikke begrenset, så lenge den er vanlig brukt som hydroksyl-beskyttende gruppe. Foretrukne eksempler på lett og selektivt fjernbare hydroksyl-beskyttende grupper omfatter normalt en trialkyl-silylgruppe, en alkoksyalkylgruppe, en acylgruppe og lignende. Disse hydroksyl-beskyttende grupper kan innføres og fjernes ved en kjent metode som beskrives i publikasjoner som er anerkjent innen faget (for eksempel T.W. Greene, P.G.M. Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication). For eksempel kan en tert-butyldimetylsilylgruppe (TBDMS) innføres i alkoholen ved å behandle alkoholen med et silyleringsmiddel såsom tert-butyldimetylklorsilan eller tert-butyldimetylsilyltrifluor-metansulfonat i nærvær av en syreinnfanger. Mengden av silyleringsmidlet som skal tilsettes, er normalt ca. 1,0 til 1,5 mol for 1 mol alkohol. Normalt utføres denne omsetning fortrinnsvis i et inert medium. Det inerte medium kan være diklormetan, tetrahydrofuran, acetonitril, pyridin og lignende. N,N-Dimetylformamid er et eksempel på et foretrukket inert medium. Mengden av det inerte medium som skal brukes, kan være ca. 1 til 5 ml for 1 g alkohol. Syreinnfangeren kan være trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin og lignende. Syreinnfangeren kan fortrinnsvis være imidazol. Mengden av syreinnfangeren som skal tilsettes, kan normalt være ca. 1 til 3 mol for 1 mol alkohol. Normalt utføres denne omsetning fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 80°C, spesielt fra ca. 0°C til romtemperatur, i for eksempel 1 til 5 timer.
En benzyloksymetylgruppe (BOM) kan innføres i alkoholen ved å behandle alkoholen med klormetylbenzyleter i nærvær av en syreinnfanger. Mengden av klormetylbenzyleter som skal tilsettes, kan generalt være ca. 1,0 til 1,5 mol for 1 mol alkohol. Generalt utføres denne omsetning fortrinnsvis i et inert medium. Det inerte medium kan være tetrahydrofuran, acetonitril, N,N-dimetylformamid og lignende. Det inerte medium kan fortrinnsvis være diklormetan. Mengden av det inerte medium som skal brukes, kan være ca. 1 til 5 ml for 1 g alkohol. Syreinnfangeren kan være trietylamin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin og-lignende. Et eksempel på en foretrukken syreinnfanger er N,N-diisopropyletylamin. Mengden av syreinnfangeren som skal tilsettes, kan normalt være ca. 1 til 3 mol for 1 mol alkohol. Generelt utføres denne omsetning fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 80°C, spesielt fra ca. 0°C til romtemperatur, for eksempel i 1 til 5 timer.
I tillegg kan en acetylgruppe (Ac) innføres i alkoholen, for eksempel ved å behandle'alkoholen med et acetylerings-middel såsom eddiksyreanhydrid, acetylklorid eller lignende i nærvær av en syreinnfanger. Mengden av acetyleringsmidlet som skal tilsettes, kan generelt være ca. 1 til 3 mol for 1 mol alkohol. Normalt utføres denne omsetning fortrinnsvis i et inert medium. Eksempler på foretrukne inerte medier er tetrahydrofuran, acetonitril, diklormetan, pyridin og lignende. Mengden av det inerte-medium som skal brukes, kan være ca. 1 til 5 ml for 1 g alkohol. Eksempler på den foretrukne syreinnfanger er trietylamin, N,N-diisopropyletyl-amin, pyridin, N,N-dimetylaminopyridin og lignende. Mengden av syreinnfangeren som skal tilsettes, kan generelt være ca. 1 til 3 mol for 1 mol alkohol. Generelt utføres denne omsetning fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 80°C, spesielt fra ca. 0°C til romtemperatur, for eksempel i 1 til 5 timer.
I tillegg, når Y, R4 og/eller R4' omfatter en amino-beskyttende gruppe, kan den amino-beskyttende gruppe for eksempel være en acylgruppe, en acyloksygruppe eller en lett fjernbar aralkylgruppe. Eksempler på den lett fjernbare aralkylgruppe omfatter en benzylgruppe, en substituert benzylgruppe, en naftylmetylgruppe, en substituert naftylmetylgruppe og lignende. Et spesielt foretrukket eksempel er en benzylgruppe. Aralkylgruppen som skal brukes, kan være en aralkylgruppe som har 7 til 16 karbonatomer. Bestemte eksempler på dette omfatter benzyl-, fenetyl-, 3-fenyl-propyl-, 4-fenylbutyl-, (1-naftyl)metyl-, 2-(1-naftyl)etyl- og 2-(2-naftyl)etylgrupper. Disse aralkylgrupper kan ha én eller flere egnede substituenter, såsom en alkylgruppe, alkoksygruppe og/eller et halogenatom i egnede posisjoner av fenyl- og naftylringen. Disse beskyttende grupper kan innføres ved en kjent metode som beskrives i de ovennevnte publikasjoner som er anerkjent innen faget.
Forbindelsene med den generelle formel (IV) er nye stoffer, og er karakteristiske for et viktig mellomprodukt ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I). En forbindelse med den generelle formel (IV) erholdes ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (II) med en forbindelse med den generelle formel (III) i et konvensjonelt medium, for eksempel i et organisk løsemiddel såsom dimetylsulfoksid, en lineær eller cyklisk eter, dimetylformamid, dimetylacetamid eller et alkoholsk løsemiddel, såsom 2-butanol.
Selv om forbindelsen med den generelle formel (II) og forbindelsen med den generelle formel (III) vanligvis brukes i en ekvimolar mengde, brukes sistnevnte fortrinnsvis i en overskuddsmengde. Omsetningstemperaturen kan velges egnet og kan generelt være en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for det valgte løsemiddel. Omsetningsvarigheten kan velges egnet avhengig av omsetningsbetingelsene, og omsetningen kan normalt være fullført når utbyttet er høyest. I tillegg finnes en rapport ( Tetra-hedron Letters, 27, s. 2451 (1986)) om at en tilsetning av trimetylsilylacetamid (TMSA), N,O-bis(trimetylsilyl)acet-amid, hexametyldisilazan (HMDS) eller bis(trimetylsilyl)-urea til reaksjonsblandingen kan avkorte omsetningsvarigheten og forbedre utbyttet. Dette kan med fordel brukes i foreliggende omsetning.
I tillegg er forbindelsene med den generelle formel (V) også nye stoffer, og er karakteristiske som et viktig mellomprodukt for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I). En forbindelse med den generelle formel (V) kan erholdes ved å redusere nitrogruppen av en forbindelse med den generelle, formel (IV) til amin (anilin) . Når Y i den generelle formel (IV) er et hydrogenatom, omdannes Y til en amin-beskyttende gruppe før en slik reduksjons-reaksjon. Reduksjonsreaksjonen kan utføres ved å hydrogenere forbindelsen i nærvær av platinoksid som katalysator i et løsemiddel såsom metanol, eller ved å redusere forbindelsen ved bruk av saltsyre i nærvær av jernpulver eller toverdig tinn.
I tillegg er forbindelsene med den generelle formel (VII) også et nytt stoff, og er karakteristisk som et viktig mellomprodukt for å fremstille en forbindelse med den generelle formel (I). En forbindelse med den generelle formel (VII) kan erholdes ved å sulfonere aminet (anilinet) i en forbindelse med den generelle formel (V) med en forbindelse med den generelle formel (VI), hvilket gir forskjellige substituenter som R<2>, i henhold til metoden som beskrives i C. Kaiser et al., J. Med. Chem. , 17, s. 49 (1974). Når R<1>', R<3>' og/eller Y omfatter amin-beskyttende grupper og/eller hydroksyl-beskyttende grupper, fjernes disse ved avbeskytt-elsesmetoden som skal beskrives i det følgende, for å gi en forbindelse med den generelle formel (I).
Den ovennevnte sulfoneringsreaksjon kan være en omsetning av en kjent eller handelstilgjengelig forbindelse med den generelle formel (VI) med en forbindelse med den generelle formel (V) i et løsemiddel såsom pyridin ved en temperatur fra iskjøling til romtemperatur. Avbeskyttelsesprosessene kan utføres sekvensielt eller samtidig. Fortrinnsvis kan den hydroksyl-beskyttende gruppe i R<1>' eller R3' fjernes først, fulgt av en fjerning av de amino-beskyttende grupper in Y og R3'. Avbeskyttelsesbetingelsene er som følger. En benzylgruppe som hydroksyl-beskyttende gruppe i R<1>' og R<3>' fjernes ved hydrogenolysereaksjon med en katalysator såsom palladium eller nikkel, i et løsemiddel såsom metanol. Alternativt fjernes en benzyl- eller metylgruppe som hydroksyl-beskyttende gruppe i R<1>' og R<3>' ved behandling med en Lewis-syre såsom bortribromid i et løsemiddel såsom metylenklorid. Videre fjernes en acetylgruppe som hydroksyl-beskyttende gruppe i R<1>' og R<3>' ved bruk av kjente esterhydrolyse-reaksjonsbetingelser. Et bestemt eksempel kan være en fremgangsmåte omfattende å oppvarme forbindelsen i nærvær av et alkali i et alkoholsk løsemiddel ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet. Videre kan en trietylsilylgruppe som hydroksyl-beskyttende gruppe i R<1>' og R<3>' fjernes ved å behandle forbindelsen med eddiksyre og 3 til 5 mol tetra-butylammoniumfluorid for 1 mol forbindelse i tetrahydrofuran ved romtemperatur i 0,5 til 5 timer. En benzylgruppe som amino-beskyttende gruppe i Y og R<3>' kan fjernes ved hydrogenolysereaksjon med en katalysator såsom palladium eller nikkel i et løsemiddel såsom metanol. Videre kan en acetylgruppe som amin-beskyttende gruppe i Y og R<3>' fjernes ved behandling med saltsyre i et løsemiddel såsom metanol ved romtemperatur, eller varmebehandling i nærvær av et alkali i et løsemiddel såsom vann eller metanol.
Forbindelsene med den generelle formel (II) er kjente stoffer. En racemisk modifikasjon derav kan for eksempel oppnås ved å oksidere en kjent tilsvarende styrenforbindelse med et oksidasjonsmiddel såsom m-klorperbenzosyre i et løse-middel såsom diklormetan ved en temperatur fra ca. 0°C til romtemperatur.
Alternativt kan en forbindelse med den generelle formel (II) erholdes ved å redusere en forbindelse med den generelle formel (VIII): hvor R<1>' er som definert ovenfor, og B representerer et klor-, brom- eller jodatom, i henhold til metoden som skal beskrives i det følgende, eller lignende, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IX):
hvor R<1>' og<*>hver er som definert ovenfor, A representerer et hydrogenatom, og B representerer et klor-, brom- eller j odatom;
når man skal erholde en forbindelse som har et jodatom som substituent B, erstatte klor- eller bromatomet med et jodatom; og deretter epoksidere forbindelsen med formel (IX) ved alkalibehandling. Dvs. at når konfigurasjonen<*>av hydroksylgruppen av en forbindelse med den generelle formel (IX) er racemisk, kan en forbindelse med den generelle formel (VIII) reduseres med et reduksjonsmiddel, såsom boran.
I tillegg, hvis det skal erholdes en optisk isomer med enten R-form eller S-form med hensyn til<*>i den generelle formel (IX), kan denne erholdes ved bruk av et kiralt hjelpemiddel, såsom et materiale som representeres ved den generelle formel (X):
Dvs. at den kan erholdes ved å redusere en forbindelse med den generelle formel (VIII) med boran i nærvær av det ovennevnte kirale hjelpemiddel. Den ovennevnte reduksjonsreak-sjon utføres fortrinnsvis i et løsemiddel, såsom tetra hydrofuran. En fremgangsmåte ved fremstilling av disse kirale hjelpemidler og omsetninger derav kan utføres i henhold til hva som beskrives av E.J. Corey et al., J. Org. Chem., 56, s. 442 (1991) .
Når det er nødvendig å erstatte klor- eller bromatomet med et jodatom etter reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (VIII) til en forbindelse med den generelle formel (IX), eksemplifiseres en fremgangsmåte ved oppvarming av den reduserte forbindelse med et joderings-middel såsom 3 til 10 mol natriumjodid for 1 mol brominert form i et løsemiddel såsom aceton ved tilbakeløpstempera-turen i 1 til 3 timer. Deretter epoksideres den således erholdte forbindelse i nærvær av et alkali såsom 1 til 2 ekvivalenter vandig natriumhydroksidoppløsning i et løse-middel såsom metanol ved en temperatur fra ca. 0°C til. romtemperatur, for å gi en forbindelse med den generelle formel (II). Når en forbindelse med den generelle formel (II) erholdes fra en forbindelse med den generelle formel (IX), bevares konfigurasjonen med hensyn til det asymmetriske karbon<*>. Dvs. at R-formen genererer R-formen, og S-formen genererer S-formen.
En forbindelse med den generelle formel (VIII), som er en kjent forbindelse, er handelstilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten som beskrives i for eksempel A.A. Larsen et al., J. Med. Chem., 10, s. 462
(1967) eller C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 1_7, s. 49
(1974) .
Forbindelsene med den generelle formel (III) er nye stoffer og er karakteristisk som viktig mellomprodukt for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I).
Forbindelsene med den generelle formel (III) erholdes ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (XI):
hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe, og X' representerer et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe, med en forbindelse med den generelle formel (XII):
hvor W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; R<3>' representerer OR', et
halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe,NR4R<4>', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en valgfritt substituert lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R<4>og R<4>' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe,
en amin-beskyttende gruppe eller S02R<5>; og R<5>representerer en lavere alkylgruppe eller benzylgruppe. Y, R<4>eller R<4>' er en amin-beskyttende gruppe, og er ikke begrenset, så lenge den er vanlig å bruke som amin-beskyttende gruppe. Eksempler på amin-beskyttende grupper omfatter en benzylgruppe, en benzyloksykarbonylgruppe, en substituert benzyloksykarbonylgruppe, en tert-butoksykarbonylgruppe, en trifluor-acetylgruppe eller lignende, som normalt er lett fjernbare.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (XI) med en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor X<1>
representerer et klor- eller bromatom, utføres for eksempel i nærvær av en base i et organisk løsemiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for det valgte løsemiddel. Slike løsemidler omfatter dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, diglym og tetrahydrofuran. Basen, såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, trietylamin, pyridin,
natriumhydrid, natriummetoksid eller lignende brukes fortrinnsvis i en mengde fra 1 til 10 mol for 1 mol forbindelse med formel (XII).
Når omsetningen fremskrir langsomt, kan en forbindelse med den generelle formel (III) hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe, fremstilles i henhold til fremgangsmåten som beskrives i Bull. Chem. Soc. Jpn., 55, s. 2504
(1982), eller en forbedret fremgangsmåte derav. En eksempelvis fremgangsmåte omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (XII) med 2 til 5 mol forbindelse med den generelle formel (XI) og 5 til 10 mol 40% kalium-fluorid/alumina for 1 mol forbindelse med den generelle formel (XII) i dimetylformamid eller acetonitril ved en temperatur fra romtemperatur til ca. 90°C. I henhold til den forbedrede fremgangsmåte tilsettes dessuten.0,1 til 0,5 ekvivalenter kaliumjodid til blandingen.
Videre gir en fjerning av den amin-beskyttende gruppe Y en aminforbindelse som representeres ved den generelle formel (III) hvor Y representerer et hydrogenatom. En benzylgruppe som beskyttende gruppe kan fjernes ved hydrogenolyse med palladium/karbon som katalysator i et løsemiddel såsom metanol eller ved behandling med hydrogenbromid/eddiksyre. Når den beskyttende gruppe Y er en acetyl- eller trifluor-acetylgruppe, gir behandling med et alkali i et løsemiddel såsom metanol en forbindelse med den generelle formel (III) hvor Y representerer et hydrogenatom.
Videre kan en forbindelse med den generelle formel (XI) hvor X' er en hydroksylgruppe fremstilles ved omsetning med en forbindelse med den generelle formel (XII) i henhold til Mitsunobus reaksjon. Dvs. at det eksemplifiseres en omsetning i nærvær av 1 til 10 ekvivalenter trifenylfosfin og 1 til 10 ekvivalenter dietylazodikarboksylat i et løsemiddel såsom tetrahydrofuran ved en temperatur fra ca. 0°C til romtemperatur.
En forbindelse med den generelle formel (XI) hvor X' er en hydroksylgruppe kan fremstilles ved å beskytte aminet i en handelstilgjengelig aminoalkohol med en amin-beskyttende gruppe Y. Hydroksylgruppen bromeres eller joderes deretter i henhold til en konvensjonell metode for å fremstille den tilsvarende bromerte form eller joderte form. En forbindelse med den generelle formel (XI) hvor Y er en benzylgruppe er å foretrekke fordi den lett kan erholdes ved å bromere en handelstilgjengelig benzylaminoetanol. Videre, hvis en aminobromert form er lett tilgjengelig, kan denne beskyttes med en amin-beskyttende gruppe Y for å gi en forbindelse med den ■ generelle formel (XI). En eksemplifisert fremgangsmåte omfatter å omsette et handelstilgjengelig 2-brometylaminhydrobromat med benzyloksykarbonylklorid i nærvær av trietylamin i metylenklorid med iskjøling.
I tillegg kan en forbindelse med den generelle formel (III) også erholdes ved den følgende fremgangsmåte. Nemlig kan en forbindelse med den generelle formel (III) erholdes ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (XII) med en forbindelse med den generelle formel (XIII): hvor Z representerer en avgående gruppe hvor den avgående gruppe betyr en fjernbar gruppe såsom et klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonsyreester såsom en mesyl- eller tosylgruppe, og X" representerer et halogenatom, for å gi en forbindelse med den generelle formel (XIV):
hvor W, Z og R<3>' hver er som definert ovenfor; og deretter erstatte Z med en forbindelse med den generelle formel
(XV) :
hvor Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (III) .
En forbindelse med den generelle formel (XII) hvor W er et sekundært nitrogenatom og R<3>' er noe annet enn hydroksyl, klor eller metyl, er en ny forbindelse og kan fremstilles ved den følgende fremgangsmåte. Nemlig kan en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor R3' er en hydroksylgruppe, fremstilles i henhold til fremgangsmåten som beskrives i S.P. Popri et al., Indian J. Chem. Sect. B, 14B, s. 371 (1976). Denne forbindelse kan omsettes med alkylhalogenid i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat for å gi en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor R<3>' is OR'. Videre kan en beskyttende gruppe innføres i henhold til metoden for innføring av en beskyttende gruppe som ble beskrevet ovenfor. Videre kan en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor R<3>' er et bromatom eller en cyanogruppe, fremstilles ved å avbeskytte en forbindelse som beskrives i R.R. Tidwell et al., Eur. J. Med. Chem., 32, s. 781 (1997) under konvensjonelle betingelser for å avbeskytte metyleter. Videre kan en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor R<3>' er et kloratom, fremstilles ved å avbeskytte en forbindelse som beskrives i S.P. Popri et al., J. Med. Chem., 16, s. 425 (1976), likeledes som beskrevet ovenfor. Videre kan en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor R3' er en lavere alkylgruppe, fremstilles ved å avbeskytte som beskrevet ovenfor, en forbindelse fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrives i R.S. Kapil et al., Indian J. Chem. Sect. B, 23B, s. 296
(1984). Alternativt kan en forbindelse med den generelle formel (XII) erholdes ved å koble en forbindelse med den generelle formel (XXVIII):
hvor R<6>representerer en hydroksyl-beskyttende gruppe, med en forbindelse med den generelle formel (XXIX): hvor X representerer en avgående gruppe, og R<3>' er som definert ovenfor, i henhold til Suzukis omsetning for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXX): hvorR<6>og R<3>' hver er som definert ovenfor; reduktivt cyklisere den således erholdte forbindelse med den generelle formel (XXX) for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXXI):
hvor R<6>og R<3>' hver er som definert ovenfor; og deretter avbeskytte gruppen R<6>.
En forbindelse med den generelle formel (XXVIII) og en forbindelse med den generelle formel (XXIX) er handels-tilgjengelige eller kan erholdes ved å tilføye en beskyttende gruppe til en handelstilgjengelig forbindelse. Suzukis omsetning kan utføres i henhold til fremgangsmåten som beskrives i Miyaura Norio, Suzuki Akira, Yuki Gosei Kagaku Kyoukaishi, 4 6, s. 848 (1988), eller fremgangsmåten som beskrives i C.W. Holzapfel et al., Heterocycles, 48, nr. 8, s. 1513-1518 (1998).
En forbindelse med den generelle formel (XXXI) kan fremstilles i henhold til fremgangsmåten som beskrives i J.I.G. Cadogan et al., J. Chem. Soc, 4831 (1965). Nemlig kan et karbazolderivat som representeres ved den generelle formel (XXXI), erholdes ved å oppvarme en forbindelse med den generelle formel (XXX) i nærvær av trialkylfosfitt eller trifenylfosfitt for å reduktivt cyklisere forbindelsen. Fosfittet som skal brukes, er fortrinnsvis trietylfosfitt. Det kan brukes i en mengde fra 2 til 10 ekvivalenter, fortrinnsvis 2 til 4 ekvivalenter. Omsetningstemperaturen kan være i området fra ca. 80°C til ca.. 180°C, fortrinnsvis fra ca. 130°C til ca. 170°C. Omsetningsvarigheten kan være 1 til 24 timer, fortrinnsvis 3 til 10 timer. Deretter kan R<6>selektivt avbeskyttes i henhold til en konvensjonell metode, for å gi en forbindelse med den generelle formel
(XII).
Videre kan en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor W er et oksygenatom, erholdes ved å fjerne metylgrup-pene i 3,7-dimetoksydibenzofuran som beskrives i P.O. Stransky et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, s. 1605
(1982) i henhold til en konvensjonell metode, og deretter gjenalkylere eller beskytte én av de avbeskyttede hydroksylgrupper. Videre kan en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor W er et svovelatom, erholdes ved å redusere 3,7-dihydroksydibenzotiofen-5,5-dioksid som beskrives i M.M. Joullie et al., J. Med. Chem., 21, s. 1084 (1978), med litiumaluminiumhydrid for å gi 3,7-dihydroksydibenzo-tiofen, fulgt av alkylering eller beskyttende behandling som beskrevet ovenfor. En ytterligere alternativ fremgangsmåte av fremstillingsmåte A kan være en fremgangsmåte som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (IX): hvor A representerer en hydroksyl-beskyttende gruppe, ogR<1>', B og<*>hver er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (III):
hvor Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe, og W og R<3>' hver er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV) hvor A representerer en hydroksyl-beskyttende gruppe, ogR<1>',R<3>', W, Y og<*>hver er som definert ovenfor; og behandle den således erholdte forbindelse i henhold til metoden som ble beskrevet ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (I).
Den beskyttende gruppe A kan innføres og fjernes i henhold til metoden som ble beskrevet ovenfor.
Alternativt kan fremstillingsmåte A være en fremgangsmåte som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (VIII): hvor R1 og B hver er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (III) hvor W, Y og R<3>' hver er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (XVI):
hvor R1 , W, Y og R<3>' hver er som definert ovenfor; redusere karbonylgruppen i henhold til metoden som ble beskrevet ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV) hvor A representerer et hydrogenatom; og behandle den således erholdte forbindelse i henhold til metoden som ble beskrevet ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (I).
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (VIII) med en forbindelse med den generelle formel (III) utføres fortrinnsvis i henhold til en fremgangsmåte som forbedrer fremgangsmåten som beskrives i A.A. Larsen et al., J. Med. Chem., 10, s. 462 (1967). Nemlig omfatter fremgangsmåten fortrinnsvis å omsette forbindelsene i fra-vær eller nærvær av et amin som syreinnfangende middel i et polart løsemiddel såsom acetonitril, dimetylformamid, dimetylacetamid eller dimetylsulfoksid, ved en temperatur fra iskjøling til ca. 60°C; suksessivt redusere karbonylgruppen med et reduksjonsmiddel såsom natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid ved en temperatur fra iskjøling til romtemperatur; og deretter fjerne de beskyttende grup per. En'optisk aktiv substans kan erholdes ved optisk adskillelse i henhold til metoden som skal beskrives i det følgende, eller ved asymmetrisk reduksjon med en hydrogendonerende forbindelse i nærvær av den ovennevnte katalysator eller en kjent asymmetrisk reduksjonskatalysator som beskrives i noen publikasjoner, såsom K. Achiwa et al., Chem. Pharm. Bull.,' 43, s. 748 (1995) og R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc, 118, s. 2521 (1996).
En alternativ fremgangsmåte av fremstillingsmåte A kan være en fremgangsmåte som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (XVII):
hvor R<1>' er som definert ovenfor, med en forbindelse med
den generelle formel (III), hvor Y representerer et hydrogenatom, og W og R<3>' hver er som definert ovenfor, fulgt av å redusere det dannede produkt for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV) hvor A og Y representerer et
hydrogenatom, og R<1>', R3' og W hver er som definert ovenfor; og om nødvendig, deretter beskytte A og Y ved en konvensjonell metode, redusere nitrogruppen likeledes ved en fremgangsmåte som beskrevet ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (V). Forbindelsen med den generelle formel (I) erholdes likeledes ved en fremgangsmåte som beskrevet ovenfor.
Denne omsetning utføres vanligvis i et medium i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel som kan redusere Schiffs base erholdt fra en kondensasjonsreaksjon, og kan samtidig redusere karbonylgruppen til en hydroksylgruppe. Eksempler på reduksjonsmidler omfatter natriumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, .litiumcyanoborhydrid og lignende. Mengden av fenylglyoksal som skal brukes, er 1 til 3 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol for 1 mol amin. Omsetningstemperaturen kan velges egnet og kan generelt være en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for løsemidlet som brukes. Omsetningsvarigheten kan velges egnet avhengig av omsetningsbetingelsene, og omsetningen kan normalt være fullført når utbyttet is maksimalt. En eksempelvis prosess utføres i et alkoholsk medium såsom metanol eller etanol i nærvær av natriumborhydrid, fortrinnsvis ved en lavere temperatur. En optisk aktiv substans erholdes ved optisk adskillelse i henhold til metoden som skal beskrives i det følgende.
En forbindelse med den generelle formel (XVII) kan lett erholdes ved å oksidere acetofenonforbindelser som har substituenten R<1>', med et oksidasjonsmiddel såsom selen-dioksid, i vann eller et organisk løsemiddel, som kan være en cyklisk eter såsom dioksan eller tetrahydrofuran. Alternativt kan forbindelsen fremstilles i henhold til fremgangsmåten som beskrives i J. Am. Chem. Soc., 79, s. 6562
(1957).
Videre kan en alternativ fremgangsmåte av fremstillingsmåte A være en fremgangsmåte som omfatter å omsette en aminforbindelse med den generelle formel (XVIII): hvor A representerer en hydroksyl-beskyttende gruppe, og R<1>og<*>hver er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (XIV):
hvor W, R<3>' og Z hver er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV) hvor Y representerer et hydrogenatom, A representerer en hydroksyl-beskyttende gruppe, ogR<1>',R<3>' og W er som definert ovenfor; og beskytte den således dannede amingruppe, og deretter fremstille en forbindelse med den generelle formel (I).
Koblingsreaksjonen med aminet utføres i et organisk løse-middel, og om nødvendig i nærvær av en protonmottaker såsom et tertiært amin (for eksempel trietylamin) for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV) hvor Y representerer et hydrogenatom. Den avgående gruppe betyr en gruppe som kan fjernes i omsetningen ovenfor, såsom et klor-, brom- eller jodatom eller en sulfonsyreester såsom en mesyl- eller tosylgruppe. Mengden av amin med den generelle formel (XVIII) som skal brukes, kan som et eksempel på omsetningsbetingelsene, være 1 til 10 mol for 1 mol forbindelse med den generelle formel (XIV).
Denne omsetning fremskrir langsomt og utføres derfor fortrinnsvis i en autoklav. Eksempler på løsemidlet som skal brukes, omfatter alkoholer såsom metanol, etanol og butanol, halogenert hydrokarbon såsom metylenklorid og kloroform, tetrahydrofuran, dioksan og lignende. Omsetningstemperaturen er generelt i området fra ca. 10°C til ca. 150°C, fortrinnsvis fra ca. 70°C til ca. 130°C. Omsetningsvarigheten er generelt 5 til 100 timer.
En forbindelse med den generelle formel (XVIII) kan for eksempel erholdes ved å hydrogenere en mandelnitrilforbin-delse som er substituert med R<1>', i nærvær av en katalysator såsom Raney-nikkel. Det substituerte mandelnitril kan erholdes som en racemisk forbindelse ved å omsette et substituert benzaldehyd med hydrogencyanid eller med natrium- cyanid og natriumhydrogensulfitt. Den således erholdte racemiske forbindelse kan lett adskilles i de tilsvarende optisk aktive isomerer ved dannelse av et salt av dia-stereomer med en egnet valgt optisk aktiv syre i henhold til en konvensjonell metode og teknikk. Videre kan en optisk aktivt forbindelse med den generelle formel (XVIII) erholdes ved å hydrolysere et optisk aktivt substituert mandelnitril for å gi en optisk aktiv karboksylsyre, og omsette den således erholdte karboksylsyre med ammoniakk i nærvær av et vanlig brukt kondensasjonsmiddel, fulgt av en reduksj onsreaksj on.
Fremstillingsmåte B
Videre omfatter en alternativ metode å omsette en forbindelse med den generelle formel (II) hvor R<1>' og<*>hver er som definert ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (XI), hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe og X' representerer en hydroksylgruppe, for å gi en dialkoholforbindelse med den generelle formel (XIX):
hvor R<1>', Y og<*>hver er som definert ovenfor; bromere den passende primære alkoholenhet; og suksessivt omsette den således erholdte forbindelse med en forbindelse med den generelle formel (XII) hvor W og R<3>' er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV), og deretter utføre omsetningen på lignende måte som i fremstillingsmåte A ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (I).
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel (II) med en forbindelse med den generelle formel (XI) hvor X' representerer en hydroksylgruppe, kan utføres i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i fremstillingsmåte A.
Den primære hydroksylgruppe av en forbindelse med den generelle formel (XIX) kan omdannes til et bromatom ved en bromeringsreaksjon med et kjent bromeringsmiddel såsom hydrogenbromid/eddiksyre, fosfortribromid, fosforpenta-bromid, tionylbromid, brom/trifenylfosfin, karbontetrabromid/trifenylfosfin eller N-bromsuksinimid/trifenylfosfin. For eksempel kan ca. 1 til 10 mol fosfortribromid omsettes for 1 mol av forbindelsen med den generelle formel (XIX). Generelt utføres denne omsetning fortrinnsvis i et inert medium. Det inerte medium kan være 1,2-dikloretan, karbontetraklorid eller lignende, hvor diklormetan er foretrukket. Mengden av det inerte medium som skal brukes, kan generelt .være ca. 1 til 10 ml for 1 g forbindelse med den generelle formel (XIX). Generelt kan denne omsetning fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra ca. -30°C til ca. 100°C, spesielt fra for eskempel ca. 0°C til ca. 50°C, fortrinnsvis i 1 til 5 timer.
Generelt utføres den påfølgende kondensasjonsreaksjon av den således bromerte forbindelse med den generelle formel (XIX) med en forbindelse med den generelle formel (XII) fortrinnsvis ved å omsette 1 til 5 mol forbindelse med den generelle formel (XII) for 1 mol bromert forbindelse med den generelle formel (XIX) under basiske betingelser. Det foretrekkes at de basiske betingelser oppnås ved å omsette et metallalkoksid erholdt fra et alkali såsom kaliumkarbonat, kaliumhydroksid, natriumhydroksid, natriumhydrid, kaliumhydrid, kalium-tert-butoksid eller lignende. Mengden metallalkoksid som skal brukes, kan generelt være ca. 1 til 3 mol for 1 mol bromert forbindelse med den generelle formel (XIX). Generelt utføres denne omsetning fortrinnsvis i et inert medium. Det inerte medium kan være aceton, 2-buta-non, tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksid, sulfolan eller lignende, hvor N,N-dimetylformamid foretrekkes. Mengden av det inerte medium som skal brukes, kan være ca. 1 til 10 ml for 1 g bromert form. Generelt kan denne omsetning fortrinnsvis utføres ved en temperatur fra for eksempel romtemperatur til ca. 100°C, fortrinnsvis i 3 til 10 timer.
Forbindelsene med den generelle formel (XIX) er nye stoffer og er nyttige som et viktig mellomprodukt for å erholde en forbindelse med den generelle formel (I).
En alternativ fremgangsmåte av fremstillingsmåte B kan være en fremgangsmåte omfattende å redusere nitrogruppen av en forbindelse med den generelle formel (XIX) for å gi en forbindelse med den generelle formel (XX):
hvor R<1>', Y og<*>hver er som definert ovenfor; omsette den således erholdte forbindelse med en forbindelse med den generelle formel (VI): hvor R2 representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, og X representerer en avgående gruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXI):
hvor R1 ,R<2>, Y og * hver er som definert ovenfor; sukses-• sivt omsette den således erholdte forbindelse med en for-
bindelse med den generelle formel (XII) hvor W og R<3>' er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (VII) hvor A representerer et hydrogenatom; og deretter samtidig eller sekvensielt fjerne de beskyttende grupper for å gi en forbindelse med den generelle formel
(I)
Reduksjonen av en forbindelse med den generelle formel (XIX) hvor Y er et hydrogenatom, kan utføres i henhold til den ovennevnte fremgangsmåte omfattende å først beskytte forbindelsen og deretter redusere nitrogruppen. Den således erholdte forbindelse med den generelle formel (XX) er et nytt stoff, og er et viktig mellomprodukt for å erholde en forbindelse med den generelle formel (I).
Sulfoneringen av aminet (anilinet) av en forbindelse med den generelle formel (XX) kan utføres i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet ovenfor. Den således erholdte forbindelse med den generelle formel (XXI) er også et nytt stoff, og er et viktig mellomprodukt for å erholde en forbindelse med den generelle formel (I). Forbindelsen med den generelle formel (XXI) underkastes deretter en kondensasjonsreaksjon med en forbindelse med den generelle formel (XII) på samme måte som beskrevet ovenfor, og deretter fjernes de beskyttende grupper av R<1>', Y og R<3>' samtidig eller sekvensielt for å gi en forbindelse med den generelle formel (I) .
Fremstillingsmåte C
En ytterligere alternativ fremgangsmåte omfatter å klorere en forbindelse med den generelle formel (XXII):
hvorR<1>' og R<2>hver er som definert ovenfor, og R<21>representerer en amin-beskyttende gruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXIII): hvor R<1>', R<2>ogR2<1>hver er som definert ovenfor; redusere den således erholdte forbindelse for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXIV): R21 , hvor R<1>', R<2>, R<21>og<*>hver er som definert ovenfor; underkaste den således erholdte forbindelse en alkalibehandling for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXV):
hvor R<1>', R<2>, R<21>og<*>hver er som definert ovenfor; omsette den således erholdte forbindelse med en forbindelse med den
generelle formel (III) hvor W, Y og R<3>' hver er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXVI):
hvorR1',R<2>, R3',R2<1>, W, Y og<*>hver er som definert ovenfor; og deretter samtidig eller sekvensielt fjerne de beskyttende grupper som foreligger i R<1>', R<3>', R<21>og Y, for å gi en forbindelse med den generelle formel (I).
En forbindelse med den generelle formel (XXII) kan fremstilles ved i henhold til metoden som ble beskrevet ovenfor, å innføre en amin-beskyttende gruppe R<21>i 4'-R<1>'-3'-metylsulfonylaminoacetofenon, som kan fremstilles ved en metode som beskrives i publikasjoner (for eksempel A.A. Larsen et al., J. Med. Chem., 10, s. 462 (1967); C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 7, s. 49 (1974); eller JP-A-9-249623 (WO 97/25311) .
Forbindelsene med den generelle formel (XXIII) er nye stoffer, og kan erholdes ved å klorere en forbindelse med den generelle formel (XXII) ovenfor. Kloreringsprosessen kan utføres ved bruk av et konvensjonelt brukt klorerings-middel. Forbindelsene med den generelle formel (XXIII) kan også fremstilles ved en metode som beskrives i publikasjoner (for eksempel D. Masilamani et al., J. Org. Chem., 4 6, s. 4486 (1981). Kloreringsmidlet kan for eksempel være sulfurylklorid. Dvs. at en forbindelse med den generelle formel (XXII) kan kloreres ved omsetning med sulfurylklorid i nærvær av metanol i et organisk løsemiddel såsom metylenklorid eller toluen.
Forbindelsene med den generelle formel (XXIV), som er nye og har relativt god krystallinitet, er karakteristiske som viktig mellomprodukt.
Forbindelsene med den generelle formel (XXIV) kan erholdes ved å redusere en forbindelse med den generelle formel (XXIII) ovenfor med et kjent reduksjonsmiddel. Reduksjons-midlet kan være natriumborhydrid, boran, diisobutylalumi-niumhydrid eller lignende. En forbindelse med den generelle formel (XXIII) kan fortrinnsvis reduseres med et metall-hydrid såsom natriumborhydrid eller med hydrogen, i nærvær av en platingruppe-metallkatalysator såsom en palladium-katalysator. Mengden natriumborhydrid som skal tilsettes, kan generelt være ca. 1 til 3 mol for 1 mol forbindelse med den generelle formel (XXIII). Generelt utføres denne omsetning fortrinnsvis i en lavere alkohol. Den lavere alkohol kan være metanol, i-propanol eller lignende, hvor etanol foretrekkes. Mengden av lavere alkohol som skal brukes, kan generelt være ca. 1 til 5 ml for 1 g forbindelse med den generelle formel (XXIII). Når løseligheten er utilstrekke-lig, kan det foretrekkes å tilsette tetrahydrofuran som koløsemiddel, i en mengde fra ca. 1 til 5 ml for 1 g forbindelse med den generelle formel (XXIII). Generelt utføres denne omsetning fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. -20°C til ca. 50°C, spesielt fra ca. 0°C til romtemperatur, for eksempel i 1 til 5 timer.
Videre, hvis det skal fremstilles en optisk isomer med enten R-form eller S-form med hensyn til<*>i den generelle formel (XXIV), kan denne erholdes ved asymmetrisk reduksjon med en hydrogendonerende forbindelse i nærvær av en ovennevnt asymmetrisk reduksjonskatalysator.
Forbindelsene med den generelle formel (XXV) er nye stoffer med god krystallinitet. Forbindelsen, som kan renses ved rekrystallisasjon og kan brukes til å forbedre den optiske renhet, er et nyttig mellomprodukt. En forbindelse med den generelle formel (XXV) kan fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel (XXIV) ved en konvensjonell prosess. En eksempelvis prosess kan omfatte å omsette en forbindelse med den generelle formel (XXIV) i nærvær av 1 til 5 mol alkali for 1 mol forbindelse, i et løsemiddel såsom et alkoholsk løsemiddel (såsom metanol eller etanol) eller aceton, ved en temperatur fra romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen for løsemidlet som skal brukes. Eksempler på alkali omfatter natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksid og kaliumhydroksid.
En forbindelse med den generelle formel (XXVI) kan fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel (XXV) og en forbindelse med den generelle formel (III) i henhold til fremgangsmåten som ble beskrevet i fremstillingsmåte A. En forbindelse med den generelle formel (I) kan erholdes ved å underkaste en forbindelse med den generelle formel (XXVI) en ovennevnt avbeskyttelsesbehandling.
Fremstillingsmåte D
En ytterligere alternativ fremgangsmåte omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (XXV) med en forbindelse med den generelle formel (XI), hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe og X' representerer en hydroksylgruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (XXVII):
hvor R<1>', R<2>, R<21>, Y og<*>hver er som definert ovenfor; bromere den således erholdte forbindelse som beskrevet ovenfor, omsette den bromerte forbindelse med en forbindelse med den generelle formel (XII) for å gi en forbindelse med
den generelle formel (XXVI); og avbeskytte i henhold til fremstillingsmåte C for å gi en forbindelse med den generelle formel (I).
Diverse forbindelser som beskrives heri, kan renses, om nødvendig, og en slik rensing kan vanligvis utføres ved en kjent kromatografisk metode (kolonne, flashkolonne, tynn-sjikt eller høyytelses væskekromatografi) under henvisning til for eksempel Rf-verdiene som oppgis i foreliggende beskrivelsestekst.
Slik det ble nevnt ovenfor, kan en forbindelse med den generelle formel (I) eksistere i form av én av to optiske isomerer. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan gi både rene optiske isomerer og en racemisk blanding. Omsetningene ovenfor endrer ikke i det hele tatt stereo-kjemien omfattet i slike omsetninger.
Dermed kan en racemisk modifikasjon oppnås ved en fremgangsmåte utgående fra en forbindelse med den generelle
formel (VIII), (XVII) eller (XXII) som ikke inneholder noe asymmetrisk karbon, eller fra en forbindelse med den generelle formel (II), (IX), (XVIII), (XXVI) eller (XXV) som en racemisk forbindelse. Likeledes, utgående fra en optisk ren isomer av en forbindelse med den generelle formel (II),
(IX), (XVIII), (XXVI) eller (XXV),- for eksempel R-isomeren av den generelle' formel (II), erholdes kun R-isomer. Videre kan en ren isomer erholdes ved bruk av en optisk aktiv isomer av en forbindelse med den generelle formel (II), (IX), (XVIII), (XXVI) eller (XXV).
Når det erholdes en blanding av to enantiomerer (racemisk modifikasjon), kan denne adskilles optisk ved en egnet metode såsom en metode omfattende å fraksjonelt krystalli-sere enantiomerene som syreaddis.jonssalter med en optisk aktiv syre såsom kamfersulfonsyre, mandelsyre eller substituert mandelsyre. En slik fraksjonell krystallisasjon kan utføres ved bruk av et egnet løsemiddel, fortrinnsvis en lavere alkanol, såsom etanol, isopropanol eller en blanding derav.
Hvert par av enantiomerer kan adskilles i rene isomerer ved dannelse av et diastereomert salt, kromatografi ved bruk av en optisk aktiv kolonne eller på annen måte. Når ett av utgangsstoffene er optisk aktivt, kan den således erholdte blanding av diastereomerer adskilles til de rene isomerer på den ovennevnte måte. Isolasjon og rensing av en optisk aktiv isomer muliggjør en forbedret effisiens og oppløsning av bivirkninger takket være anvendelse av en mer aktiv isomer for å gi et foretrukket legemiddel.
Salter av en forbindelse med den generelle formel (I) kan være et kjent salt, og eksempler på dette omfatter hydroklorid, hydrobromat, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogen-fosfat, citrat, maleat, tartrat, fumarat, glukonat, metan-sulfonat og lignende, og syreaddisjonssalter med en optisk aktiv syre såsom kamfersulfonsyre, mandelsyre eller substituert mandelsyre. Av disse foretrekkes spesielt farmasøy-tisk akseptable salter.
Når en forbindelse med den generelle formel (I) omdannes til sitt salt, kan et syreaddisjonssalt av forbindelsen erholdes ved å løse opp forbindelsen i alkohol såsom metanol eller etanol til hvilken en likeverdig mengde til flere ganger mengden av syrekomponenten er blitt tilsatt. Syrekomponenten som skal brukes, kan være en farmasøytisk akseptabel mineralsyre eller organisk syre, såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, hydrogensulfat, dihydrogen-fosfat, sitronsyre, maleinsyre, vinsyre, fumarsyre, glukon-syre eller metansulfonsyre.
Tricykliske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav som ikke har noen påvisbare toksiske virkninger, er nyttige som legemiddel. For eksempel kan forbindelsene, som har (33-agonistakti-vitet, brukes om legemiddel for å behandle og forebygge (33- forbundne sykdommer. Begrepet "P3-forbundet sykdom" er et generisk begrep rettet mot sykdommer som kan lindres ved de agonistiske virkninger som medieres av p3-adrenoreceptor. Eksempler på P3-forbundne sykdommer omfatter diabetes, fedme, hyperlipidemi, tarmsykdommer (fortrinnsvis dyskinesi i mage-tarm-systemet eller ulcus) og depresjon. I henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter de foretrukne eksempler diabetes, fedme og hyperlipidemi. Dvs. at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige som legemiddel for å behandle og forebygge diabetes, ettersom de forventes å oppvise hypoglycemisk aktivitet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også nyttige som legemiddel for å behandle og forebygge hyperlipidemi og som legemiddel for å behandle fedme, ettersom de forventes å oppvise lipolytisk aktivitet.
Selve de tricykliske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og farmasøytisk akseptable salter derav som er erholdt på syntetisk måte, har P3-agonistiske virkninger, og slike som genereres som et resultat av en in vivo-metabolisme, har også den samme P3-agonistaktivitet. Derfor er forbindelser som genererer forbindelsene ifølge oppfinnelsen som et resultat av en in vivo-metabolisme, også nyttige som terapeutiske midler.
Et legemiddel ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fortrinnsvis i form av en farmasøytisk sammensetning ved å valgfritt tilsette en farmasøytisk akseptabel bærer til en virksom mengde av en tricyklisk forbindelse som representeres ved den generelle formel (I), eller et salt derav. Eksempler på farmasøytisk akseptable bærere omfatter eksi-pienser, bindemidler såsom karboksymetylcellulose, des-integrasjonsmidler, smørestoffer og hjelpestoffer.
Når en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse administreres til mennesker, kan den administreres oralt i form av tabletter, pulver, granuler, kapsler, sukkerbelagte tabletter, oppløsning, sirup eller lignende. Videre kan den administreres parenteralt i form av injeksjon eller lignende. Doseringen som administreres, vil variere avhengig av pasientens alder og vekt og sykdommens alvor. Den daglige dosering for en voksen er vanligvis 0,01 til 2000 mg, som administreres på én gang eller deles opp i flere doser og deretter administreres. Administrasjonsperioden kan variere mellom flere uker og flere måneder, og vanligvis brukes daglig medisinering. Imidlertid kan den daglige dosering og administrasjonsvarigheten økes eller minskes i forhold til de ovennevnte områder, avhengig av pasientens tilstand.
Eksempler
De følgende eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse nærmere, men skal ikke begrense den på noen måte.
Tynnsjiktskromatografien (TLC) som ble brukt, var "Pre-coated silica gel 60" F254(fremstilt av Merck) . Etter utvikling med kloroform/metanol (1:0 til 4:1), kloroform/- aceton (1:0 til 10:1) eller n-heksan/etylacetat (1:0 til 1:10), ble påvisningsprosessen utført med UV-bestråling (254 nm) og farging med ninhydrin. Rf-verdiene fra TLC vises på frie aminer. De organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat eller vannfritt natriumsulfat. Kiselgel-kolonnekromatografien ble utført på kiselgel 60 (230-400 mesh; fremstilt av Merck). Bestemmelsen av det kjernemagnetiske resonansspektrum (NMR) ble utført ved bruk av Gemini-300 (FT-NMR; fremstilt av Varian). Hvilket løse-middel som ble brukt, oppgis i hvert eksempel. Tetrametyl-silan ble brukt som intern standard, og NMR-dataen oppgis heri i 8 (ppm).
I denne sammenheng oppgis spaltningsmønstrene ved bruk av de følgende forkortelser.
s: singlett d: dublett
t: triplett q: kvartett
m: multiplett dd: dobbelt dublett br: bred singlett
Massespektret (MS) ble bestemt ved rask atombombardements-massespektrometri (FAB-MS) med JEOL-JMS-SX102.
Mellomprodukt 1
Fremstilling av 2- hydroksy- 7- trifluormetyl- 9H- karbazol
A. Fremstilling av N- acetyl- 2- brom- 5- trifluormetylanilin
2-Brom-5-trifluormetylanilin (5,04 g) ble tilsatt til pyridin (20 ml), som deretter ble avkjølt med is. Eddiksyreanhydrid (2 ml) ble tilsatt dråpevis, og den dannede blanding ble omrørt i 17 timer mens den langsomt fikk anta romtemperatur. Ytterligere eddiksyreanhydrid (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 80°C i 4 timer. Reaksjonsvæsken fikk igjen anta romtemperatur, og metylenklorid ble tilsatt. Den dannede blanding ble vasket med vandig 1 N saltsyre (to ganger), mettet natriumbikarbonat, vann og mettet saltvann. Det organiske sjikt ble tørket, og løse-midlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etanol for å gi tittelforbindelsen (3,42 g) som en hvit krystall.
Rf=0,61 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (CDC13) : 8,71 (1H, s), 7,64-7,67 (2H, m) , 7,21-7,26 (1H, m), 2,27 (3H, s);
Masse (m/e) : 283 (MH+) .
B. Fremstilling av N- acetyl- 2-( 4- metoksyfenyl)- 5-trifluormetylanilin
4-Metoksyfenylborsyre (6,35 g) ble løst opp i toluen (65 ml), og til dette tilsatte man en forbindelse (5,89 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mel-
lomprodukt 1). Tetrakistrifenylfosfinpalladium(0) (1,21 g) og kaliumkarbonat (17,33 g) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt ved 90°C i 3,5 timer. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur. Vandig 2 N saltsyre (200 ml) ble tilsatt, og reaksjonsvæsken ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vandig 1 N saltsyre og mettet saltvann, og tørket. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (4:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (5,89 g).
Rf=0,54 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (CDC13) : 8,66 (1H, br), 7, 23-7, 42 (5H, m), 7,03-7,07 (2H, m), 3,89 (3H, s), 2,05 (3H, s);
Masse (m/e) : 310 (MH+) .
C. Fremstilling av 2-( 4- metoksyfenyl)- 5- trifluormetylanilin hydroklorid
En forbindelse (5,80 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av mellomprodukt 1) ble suspendert i et blandet løsemiddel av etanol (50 ml) og konsentrert saltsyre (50 ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur, og etanolen i det blandede løsemiddel ble avdestillert under redusert trykk. En hvit suspensjon av residuet ble filtrert, og felningen ble tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (4,93 g).
Rf=0,76 (1:1 heksan/etylacetat);
<X>H-NMR (DMS0-d6): 8,45 (3H, br), 7,05-7,47 (7H, m), 3,82 (3H, s);
Masse (m/e) : 268 (MH+) .
D. Fremstilling av 2-( 4- metoksyfenyl)- 5- trifluormetylazo-benzen
En forbindelse (4,80 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn C av mellomprodukt 1) ble tilsatt til et blandet løsemiddel av vann (24 ml) og konsentrert saltsyre (8 ml), og den dannede blanding ble omrørt med iskjøling. En oppløsning av natriumnitritt (1,37 g) i vann (5 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 8 minutter, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. En oppløs-ning av natriumazid (1,17 g) i vann (5 ml) ble deretter tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, og blandingen ble omrørt i ytterligere 12 minutter. Metylenklorid (120 ml) ble tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket med vann og deretter tørket. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (9:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (3,50 g) .
Rf=0,84 (2:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (CDC13) : 7, 37-7, 45 (5H, m) , 6,97-7,00 (2H, m) , 3,86 (3H, s);
Masse (m/e) : 294 (MH+) .
E. Fremstilling av 2- metoksy- 7- trifluormetyl- 9H- karbazol
En forbindelse (3,4 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn D av mellomprodukt 1) ble løst opp i decalin (200 ml), som ble omrørt ved 200°C i 1,5 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsvæsken avkjølt til romtemperatur og ytterligere avkjølt med is. Den dannede felning ble samlet ved filtrering, vasket med heksan og deretter tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (1,84 g).
Rf=0,77 (1:1 heksan/etylacetat);
^-NMR (DMSO-d6) : 11,48 (1H, br), 8,20 (1H, d, J=8,4), 8,09 (1H, d, J=8,7), 7,74-7,75 (1H, m), 7,40-7,44 (1H, m), 7,06
(1H, d, J=2,4), 6,85 (1H, dd, J=8,7, 2,4), 3,87 (3H, s); Masse (m/e) : 266 (MH+) .
F. Fremstilling av 2- hydroksy- 7- trifluormetyl- 9H- karbazol
En forbindelse (1,79 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn E av mellomprodukt 1) ble blandet med pyri-dinhydroklorid (5 g), og den dannede blanding ble omrørt ved 230°C i 30 minutter. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur, og vann (100 ml) ble deretter tilsatt under omrøring for å felle en råkrystall. Felningen ble filtrert og vasket med etanol for å gi et råprodukt (1,64 g) av tittelforbindelsen. Dette råprodukt ble vasket med kloroform (50 ml) tre ganger og deretter med kloroform (10 ml). Det dannede faste stoff ble løst opp i THF (10 ml), og til dette tilsatte man vandig 1 N saltsyre (3 ml). Den dannede, blanding ble omrørt i noen få minutter og deretter helt i vann, som deretter ble omrørt kraftig. Felningen ble filtrert og tørket under vakuum ved 60°C for å gi tittelforbindelsen (500 mg).
Rf=0,51 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 11,31 (1H, br), 9,65 (1H, br), 8,13 (1H, d, J=8,l), 7,97 (1H, d, J=8,4), 7,67 (1H, d, J=0,6), 7,39 (1H, dd, J=8,l, 0,6), 6,88 (1H, d, J=l,8), 6,71 (1H, dd, J=8,4, 1,8);
Masse (m/e) : 252 (MH+) .
Eksempel 1
Fremstilling av 2-( 7- trifluormetyl- 9H- karbazol- 2- yloksy)-etylaminhydrobromat
A. Fremstilling av N- benzyloksykarbonyl- 2-( 7- trifluormetyl- 9H- karbazol- 2- yloksy) etylamin
N-benzyloksykarbonyl-2-brometylamin (645 mg), kaliumkarbonat (1,36 g) og en forbindelse (496 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn F av mellomprodukt 1) ble til satt til DMF (7 ml). Den dannede blanding ble omrørt ved 60°C i 17 timer. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann. Det felte produkt ble filtrert, vasket med eter og tørket for å gi tittelforbindelsen (307 mg). Videre ble filtratet ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjikt ble vasket sekvensielt med en vandig 2 N natriumhydroksidoppløsning og vann, og tørket. Løsemid-let ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (100:0 til 99:1 kloroform/metanol). Residuet ble omkrystallisert fra kloroform/etanol for å gi tittelforbindelsen (92 mg)(Samlet mengde: 399 mg).
Rf=0,62 (10:1 kloroform/metanol);
XH-NMR(DMSO-dg) : 11,48 (1H, br), 8,21 (1H, d, J=8,l), 8,09 (1H, d, J=8,7), 7,75 (1H, s), 7,51-7,57 (1H, m), 7,42 (1H, d, J=7,2), 7,30-7,37 (5H, m), 7,07 (1H, s), 6,85 (1H, d, J=8,7), 5,05 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=5,7), 3,41-3,50 (2H, m) ;
Masse (m/e) : 429 (MH+) .
B. Fremstilling av 2-( 7- trifluormetyl- 9H- karbazol- 2-yloksy)- etylaminhydrobromat
En forbindelse (392 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av eksempel 1) ble løst opp i en 30% hydrobromsyre/eddiksyre-oppløsning (1,8 ml). Den dannede reaksjonsvæske ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Dietyleter (10 ml) ble tilsatt. Reaksjonsvæsken ble omrørt i 20 minutter og deretter filtrert. Det dannede faste stoff ble vasket to ganger med dietyleter (5 ml) og tørket under redusert trykk ved 40°C i 2 timer for å gi tittelforbindelsen (312 mg).
1H-NMR(DMSO-d6) : 11,56 (1H, br), 8,24 (1H, d, J=8,00), 8,15 (1H, d, J=8,5), 8,05 (3H, br), 7,78 (1H, s), 7,44 (1H, d, J=8,2), 7,13 (1H, d, J=2,2), 7,93 (1H, dd, J=8,8, 2,2),
4,29 (2H, t, J=4,9), 3,30 (2H, t, J=4,9);
Masse (m/e) : 295 (MH+) .
Mellomprodukt 2
Fremstilling av 7- ben2yloksy- 2- hydroksy- 9H- karbazol
A. Fremstilling av 2, 7- dihydroksy- 9H- karbazol
2,7-Dimetoksy-9H-karbazol (1,94 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten som beskrives i M.H. Litt et al., Macromole-cules, 18, s. 1388 (1985)) ble blandet med pyridinhydro-klorid (6,39 g), og den dannede blanding ble omrørt ved 232°C i 20 minutter. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur. Vann ble tilsatt til blandingen for å felle et råprodukt, som deretter ble vasket med vann og tørket under redusert trykk ved 60°C for å gi tittelforbindelsen . (1,50 g) •
Rf=0,27 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (CDC13) : 10,61 (1H, br), 9,13 (2H, s), 7,64 (2H, d, J=8,3), 6,71 (2H, d, J=2,0), 6,53 (2H, dd, J=8,3, 2,0); Masse (m/e) : 199 (M+) .
B. Fremstilling av 2- benzyloksy- 7- hydroksy- 9H- karbazol
Kaliumkarbonat (832,7 mg) ble tilsatt til en forbindelse (1,00 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 2) oppløst i DMF (50 ml). Reaksjonsvæsken ble avkjølt til 0°C, og en oppløsning av benzylbromid (944,8 mg) i DMF (5mL) ble tilsatt dråpevis fra en dryppe-trakt i løpet av 5 minutter. Dryppetrakten ble vasket med DMF (2,5 ml; to ganger) og deretter omrørt ved 0°C i 3 timer. Etter inaktivering av reaksjonsblandingen med en vandig 2 N natriumhydroksidoppløsning, ble det organiske sjikt vasket tre ganger med heksan. Vandig 6 N saltsyre ble tilsatt til det vandige sjikt for å gi en vandig oppløsning (pH 3), som deretter ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og deretter tørket. Etter avdestillering av løsemidlet under redusert trykk, ble residuet renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (100:0 til 1:2 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (138,1 mg). I tillegg isolerte man 80% av utgangsstoffet.
Rf=0,71 (1:2 heksan/etylacetat).;
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 10,74 (1H, br), 9,17 (1H, br), 7,71 (1H, d, J=8,6), 7,65 (1H, d, J=8,3), 7,24-7,43 (5H, m), 6,88 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=8,6), 6,69 (1H, s), 6,51 (1H, d, J=8,3), 5,09 (2H,s);
Masse (m/e) : 289 (M+) .
Mellomprodukt 3
Fremstilling av ( R)- 1-[ 3-( N- benzyl- N- metylsulfonylamino)-fenyl] oksiran
A. Fremstilling av 3'-( N- benzyl- N- metylsulfonylamino)-acetofenon
Kaliumkarbonat (884 g), benzylbromid (254 ml) og natriumjodid (176 g) ble tilsatt til en oppløsning av 3'-(metyl-sulfonylamino)acetofenon (227 g; fremstilt ved fremgangsmåten som beskrives av A.A. Larsen et al., J. Med. Chem.,
10, s. 462 (1967) eller C. Kaiser et al., J. Med. Chem., 7, s. 4 9 (1974) eller ved fremgangsmåten som beskrives i JP-A-9-249623 (W097/25311)) i dimetylformamid (2,14 1). Den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12,2 timer.
Reaksjonsvæsken ble helt i vann (10 1) og omrørt i 1 time. Det felte brune faste stoff ble' samlet ved filtrering og oppløst i etylacetat (2 1). Den dannede oppløsning ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble løst opp i varmt toluen. Det uoppløselige materiale ble deretter avfiltrert for å gi filtratet 1. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (8 1), tørket, inndampet og slått sammen med filtratet 1. Blandingen ble inndampet og krys-tallisert fra toluen (500 ml) og heptan (150 ml). Det felte faste stoff ble samlet ved filtrering, vasket tre ganger med heptan (300 ml) og deretter tørket under redusert trykk ved romtemperatur for å gi tittelforbindelsen (281 g) som et lysegult fast stoff.
Rf=0,32 (1:1 heksan/etylacetat);
<:>H-NMR (CDCI3) : 7,82-7,86 (2H, m), 7, 38-7, 48 (2H, m), 7,24-7,27 (5H, m), 4,89 (2H, s), 2,98 (3H, s), 2,55 (3H,s); Masse (m/e) : 304 (MH+) .
B. Fremstilling av 2- klor- l-[ 3-( N- benzyl- N- metylsulfonyl-amino) fenyl] etanon
En oppløsning av sulfurylklorid (0,46 ml) i metylenklorid (3,3 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av en forbindelse (1 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 3) i metylenklorid .(1,65 ml) og metanol (0,53 ml) ved romtemperatur i løpet av 1 time. Etter fullført reaksjon, ble vann (10 ml) tilsatt, og sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket tre ganger med en vandig 0,1 N natriumhydroksidoppløsning (10 ml), tørket og inndampet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (2:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (987 mg) som et farge-løst fast stoff.
Rf=0,48 (1:1 heksan/etylacetat);
<X>H-NMR (CDCI3) : 7,82-7, 85 (2H, m), 7, 43-7, 54 (2H, m), 7,21-7,31 (5H, m), 4,89 (2H, s), 4,62 (2H, s), 2,99 (3H, s); Masse (m/e) : 338 (MH+) .
C. Fremstilling av ( R)- 2- klor- l-[ 3-( N- benzyl- N- metyl-sulf onylamino) fenyl] etanol
[ (S,S)-N-(s.-toluensulfonyl)-1,2-difenyletylendiamin] (s.-kymen)/ruthenium-kompleks (63,6 mg; fremstilt i henhold til metoden beskrevet av R. Noyori et al., J. Am. Chem. Soc, 118, s. 2521 (1996)) ble tilsatt til en oppløsning av en forbindelse (3,38 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten
fra trinn B av mellomprodukt 3) i en maursyre/trietylamin-oppløsning (5 ml; 5:2 maursyre/trietylamin-kompleks; fremstilt av FLUKA) og tetrahydrofuran (5 ml). Den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter fullført reaksjon, ble etylacetat (30 ml) og vann (30 ml) tilsatt til reaksjonsvæsken, som deretter ble omrørt kraftig. Sjiktene ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann (30 ml) og deretter tørket. Etter avdestillering av løsemidlet under redusert trykk, ble residuet renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (3:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (3,51 g).
Rf=0,40 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (CDC13) : 7,20-7, 36 (9H, m), 4, 82-4 , 86 (3H, m), 3,64 (1H, dd, J=ll,3, 3,5), 3,52 (1H, dd, J=ll,3, 8,2), 2,95 (3H, s), 2,77 (1H, d, J=3,3);
Masse (m/e) : 340 (MH+) ;
HPLC: Retensjonstid (R-form: 62,9 min (S-form: 67,7 min)); Kolonne: CHIRALCEL™ OD-RH (fremstilt av Daicel; 4,6 mm ID X 150 mm);
Løsemiddel: 75:25 0,1 M KPF6/acetonitril;
Strømningshastighet: 0,5 ml/min;
Påvisningsbølgelengde: 254 nm;
Temperatur: 40°C.
D. Fremstilling av ( R)- 1-[ 3-( N- benzyl- N- metylsulfonyl-amino) fenyl] oksiran
Kaliumkarbonat (1,23 g) ble tilsatt til en oppløsning av en forbindelse (1,52 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn C av mellomprodukt 3) i aceton (15,2 ml). Den dannede blanding ble omrørt ved tilbakeløpstemperaturen i 5 timer og avkjølt til romtemperatur. Etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) ble deretter tilsatt, og sjiktene ble separert. Det vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet slått sammen med det organiske sjikt som ble adskilt ovenfor, ble tørket, og løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgel- kolonnekromatografi (3:1 heksan/etylacetat) for å gi tit-telf orbindelsen (700 mg), som ble rekrystallisert fra meta-hol.
Rf=0,47 (1:1 heksan/etylacetat);
<X>H-NMR (CDC13) : 7,16-7,32 (9H, m) , 4, 79-4, 90 (2H, m) , 3,80 (1H, dd, J=4,l, 2,5), 3,12 (1H, dd, J=5,5, 4,1), 2,94 (3H, s), 2,67 (1H, dd, J=5,5, 2,5);
■Masse (m/e) : 304 (MH+) ;
HPLC: Retensjonstid (R-form: 92,9 min (S-form: 100,1 min))
■Kolonne: CHIRALCEL™ OB-H (fremstilt av Daicel; 4,6 mm ID X 250 mm);
Løsemiddel: 9:1 heksan/etanol;
Strømningshastighet: 0,5 ml/min;
Påvisningsbølgelengde: 254 nm;
Temperatur: 40°C.
" Eksempel 2
Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- hydroksy- 9H- karbazol- 2-yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfonamid-' hydroklorid
A. Fremstilling av ( R)- N- benzyl- N-[ 3-[ 2-( N'- benzy1- 2-hydroksyetylamino)- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfonamid
En forbindelse (1,99 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn D av mellomprodukt 3) ble løst opp i N-benzyletanolamin (3,01 g) , som deretter ble oppvarmet ved 100°C i 1 time under omrøring. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur og renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (100:0 til 50:1 kloroform/metanol) for å gi tittelforbindelsen (3,41 g).
Rf=0,35(19:1 kloroform/metanol);
^.H-NMR (CDCI3) : 7,10-7,37 (14H, m) , 4,82 (2H, s), 4,61 (1H, dd, J=9,3, 3,9), 3,83 (1H, d, J=13,5), 3, 54-3,72 (3H, m) , 2,91 (3H, s), 2, 76-2,86 (1H, m) , 2,61-2,71 (2H, m), 2,55
(1H, dd, J=13,5, 9,3);
Masse (m/e) : 454 (M+) .
B. Fremstilling av ( R)- N- benzyl- N-[ 3-[ 2-( N'- benzyl- 2-brometylamino)- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfonamid
En forbindelse (998,2 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av eksempel 2) ble løst opp i metylenklorid (22 ml), som deretter ble avkjølt til -15°C. Trifenylfosfin (576,1 mg) oppløst i metylenklorid (5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 minutter. Den dannede blanding ble omrørt i 10 minutter, og deretter ble N-brom-suksinimid (391,1 mg) tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter, og reaksjonsblandingen ble inaktivert med metanol. Etter avdestillering av løsemidlet under redusert trykk, ble residuet renset ved kis.elgel-kolonnekromatografi (100:0 til 3:2 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (749,0 mg).
Rf=0,66 (2:1 heksan/etylacetat);
<*>H-NMR (CDC13) : 7,13-7,39 (14H, m), 4,82 (2H, s), 4,59 (1H, dd, J=10,4, 3,3), 3,57-3,86 (2H, m), 3,38-3,42 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,85-3,09 (2H, m), 2,66-2,71 (1H, m), 2,40-2,4 8 (1H, m);
Masse (m/e) : 518 (MH+) .
C. Fremstilling av ( R)- N- benzyl- N-[ 3-[ 2-[ N'- benzyl- 2-( 7-benzyloksy- 9H- karbazol- 2- yloksy) etylamino]- 1- hydroksy-etyl] fenyl] metansulfonamid
En forbindelse (100,2 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av mellomprodukt 2) ble løst opp i THF (1,7 ml), og en vandig 2 N natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt. Til denne reaksjonsvæske tilsatte man en opp-løsning av en forbindelse (457,2 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av eksempel 2) i THF (1,7 ml). Den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsvæsken ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, og det organiske sjikt ble deretter vasket med mettet saltvann og tørket. Etter avdestillering av løsemid-let under redusert trykk, ble residuet renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (1:1 heksan/etylacetat) for å gi tit-telf orbindelsen (205,8 mg).
Rf=0,34 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (CDC13) : 8,07 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,2), 7,82 (1H, d, J=8,6), 7,09-7,64 (19H, m), 6,96 (1H, d, J=2,0), 6,90 (1H, dd, J=8,2, 2,0), 6,89 (1H, d, J=2,3), 6,80 (1H, dd, J=8,6, 2,3), 5,15 (2H, s), 4,79 (1H, s), 4,67 (1H, dd, J=9,9, 3,3), 4,1 (2H, ddd, J=10,6, 9,9, 3,3), 3,96 (1H, d, J=13,5), 3,69 (1H, d, J=13,5), 3,08 (1H, m), 3,00 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,82 (1H, dd, J=12,9, 3,3), 2,60 (1H, dd, J=12,9, 10,2);
Masse (m/e) : 726 (MH+) .
D. Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- hydroksy- 9H- karba-2ol- 2- yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metan-sulfonamidhydroklorid
En forbindelse (100,2 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn C av eksempel 2) ble løst opp i et blandet løsemiddel av metanol (2,3 ml), THF (2,3 ml) og eddiksyre (0,1 ml) under en argonatmosfære, og 20% palla-diumhydroksid/karbon (49,2 mg) ble deretter tilsatt. Etter å ha erstattet argonstrømmen med hydrogengass, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne 20% palladiumhydrok-sid/karbonet, og residuet ble deretter vasket med varm metanol. Vaskevannene ble slått sammen med filtratet, og løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble løst opp i et blandet løsemiddel av metanol (4,6 ml) og eddiksyre (0,1 ml) under en argonatmosfære igjen, og 20% palladiumhydroksid/karbon (100,2 mg) ble deretter tilsatt. Etter at atmosfæren var blitt erstattet med hydrogengass, ble den dannede blanding omrørt ved romtemperatur i 75 minutter og deretter omrørt ved 50°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne 20% palladi-umhydroksid/karbon, og residuet ble deretter vasket med varm metanol. Vaskevannene ble slått sammen med filtratet, og løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk. Til residuet tilsatte man en 4 N saltsyre/l,4-dioksan-oppløs-ning (10 ml). Den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og etylacetat ble deretter tilsatt til blandingen for å felle et råprodukt, som deretter ble filtrert og vasket med etylacetat. Løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (46,6 mg).
Rf=0,8 (4:1 kloroform/metanol (fri form));
<:>H-NMR (DMSO-d6) : 10,92 (1H, br), 9,87 (1H, s), 9,33 (1H, s), 8,80-9,27 (2H, br), 7,81 (1H, d, J=8,6), 7,63 (1H, d, J=8,6), 7,36 (1H, t, J=7,9), 7,31 (1H, s), 7,15 (2H, t, J=7,6), 6,94 (1H, d, J=2,0), 6,79 (1H, d, J=2,3), 6,76 (1H, dd, J=8,6, 2,0), 6,59 (1H, dd, J=8,6, 2,3), 6,27 (1H, d, J=3,3), 5,01 (1H, dd, J=10,2, 3,3), 4,36 (2H, m), 3,46 (2H, m) , 3,00-3,34 (2H, m), 3,00 (3H, s);
Masse (m/e) : 456 (MH+) .
Eksemplene 3 til 5
Lignende omsetninger som i eksempel 2 ble utført for å fremstille forbindelser som har kombinasjonene av R<1>, R<2>, R<3>og W som oppgis i tabell 1 omfattet i den generelle formel (I) •
Eksempel 3:
Fremstilling av ( R)- N-[ 2- klor- 5-[ 2-[ 2-( 7- hydroksy- 9H- karbazol- 2- yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfon-amidhydroklorid
Rf=0,06 (90:9:1 kloroform/metanol/28% vandig ammoniakk (fri form));
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 10,90 (1H, br), 9,55 (1H, s), 9,33 (1H, br), 9,12 (1H, br), 8,98 (1H, br), 7,82 (1H, d, J=8,2), 7,74 (1H, d, J=8,5), 7,56 (1H, d, J=8,2), 7,53 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=8,2), 6,94 (1H, s), 6,79 (1H, s), 6,77 (1H, d, J=8,8), 6,59 (1H, d, J=8,2), 6,36 (1H, br), 5,04 (1H, d, J=9,6), 4,36 (2H, m), 3,40-3,50 (2H,m), 3,00-3,40 (2H, m), 3,06 (3H, s);
Masse (m/e) : 490 (MH+) .
Mellomprodukt 4
Fremstilling av 7- fluor- 2- hydroksy- 9H- karbazol
A. Fremstilling av 5- fluor- 2-( 4- metoksyfenyl) nitrobenzen
2-Brom-5-fluornitrobenzen (5,0 g) ble løst opp i toluen (45 ml). Tetrakistrifenylfosfinpalladium(0) (787 mg) og en vandig kaliumkarbonatoppløsning (22,5 ml) som var blitt justert til 2 M, ble tilsatt. 4-Metoksyfenylborsyre (3,8 g) og etanol (20 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt ved 90°C i 23 timer. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur og ytterligere avkjølt med is. En vandig 30% hydrogenperoksidoppløsning (1,25 ml) ble gradvis tilsatt dråpevis. Den dannede blanding fikk igjen anta romtemperatur og ble deretter omrørt i 1 time. Blandingen ble ekstrahert med diisopropyleter, og det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket. Løsemidlet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (49:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (4,67 g).
Rf=0,50 (3:1 heksan/etylacetat);
<X>H-NMR (DMSO-d6): 7,96 (1H, dd, J=8,5, 2,5), 7,57-7,68 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 6,99-7,04 (2H, m), 3,80 (3H, s); Masse (m/e) : 248 (MH+) .
B. Fremstilling av 7- fluor- 2- metoksy- 9H- karbazol
En forbindelse (4,67 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 4) ble tilsatt til trietylfosfitt (10 ml), og den dannede blanding ble omrørt ved 160°C i 7,5 timer. Etter fullført reaksjon, ble reaksjons blandingen avkjølt til romtemperatur og ytterligere avkjølt med is. En vandig 7,5% hydrogenperoksidoppløsning (40 ml) ble gradvis tilsatt dråpevis. Den felte krystall ble deretter samlet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (3,49 g).
Rf=0,29 (3:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMS0-d6) : 11,22 (1H, br), 7,99 (1H, d, J=8,l), 7,94 (1H, d, J=8,l), 7,18-7,22 (1H, m), 6,90-6,97 (2H, m), 6,76-6,80 (1H, m), 3,83 (3H, s);
Masse (m/e) : 216 (MH+) .
C. Fremstilling av 7- fluor- 2- hydroksy- 9H- karbazol
En forbindelse (1,93 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av.mellomprodukt 4) ble omsatt med pyri-dinhydroklorid (10,4 g) under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn F av mellomprodukt 1, for å gi tittelforbindelsen (1,36 g).
Rf=0,80 (9:1 kloroform/metanol);
<X>H-NMR (DMSO-de) : 11,05 (1H, br), 9,40 (1H, s), 7,90 (1H, dd, J=8,5, 5,6), 7,82 (1H, d, J=8,5), 7,13 (1H, dd, J=10,2, 2,2), 6,86-6,93 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=2,2), 6,63 (1H, dd, J=8,5, 2,2);
Masse (m/e) : 202 (MH+) .
Eksempel 6
Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- fluor- 9H- karbazol- 2-yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfonamid-hydroklorid
A. Fremstilling av ( R)- N- benzyl- N-[ 3-[ 2-[ N'- benzyl- 2-( 7-fluor- 9H- karbazol- 2- yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl]-fenyl] metansulfonamid
En forbindelse (1,40 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av eksempel 2) ble løst opp i metylen klorid (25 ml). Karbontetrabromid (1,24 g) og trifenylfosfin (1,24 g) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn B av eksempel 2. Det således erholdte råprodukt ble ikke renset, men ble deretter løst opp i' THF (25 ml). En forbindelse (500 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn C av mellomprodukt 4) og en vandig 1 N natriumhydroksidoppløsning ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn C av eksempel 2, for å gi tittelforbindelsen (1,11 g).
Rf=0,4 9 (9:1 kloroform/metanol);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 11,19 (1H, br), 7,98 (1H, dd, J=8,5, 5,8), 7,93 (1H, d, J=8,5), 7,15-7,35 (15H, m) , 6,90-6,97 (2H, m), 6,73 (1H, dd, J=8,5, 2,3), 5,13 (1H, d, J=3,6), 4,81 (2H, s), 4,67 (1H, br), 3,96-3,99 (2H, m), 3,75 (2H, s), 3,04 (3H, s), 2,86-2,93 (2H, m), 2,65-2,70 (2H, m); Masse (m/e) : 639 (MH+) .
B. Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- fluor- 9H- karbazol- 2-yloksy)- etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfon-amidhydroklorid
En forbindelse (300 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av eksempel 6) ble løst opp i etanol (20 ml) under en argonatmosfære, og 20% palladiumhydroksid/- karbon (60 mg) ble deretter tilsatt. Etter at argonstrømmen var blitt erstattet med hydrogengass, ble den dannede blanding omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn D av eksempel 2, for å gi tittelforbindelsen (228 mg).
Rf=0,13 (9:1 kloroform/metanol (fri form));
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 11,33 (1H, br), 9,86 (1H, s), 8,90-9,20 (1H, br), 8,00 (2H, d, J=8,2), 7,31-7,39 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J=10,0, 2,3), 7,15 (2H, t, J=7,l), 7,04 (1H, d, J=l,9), 6,92-6,99 (1H, m), 6,87 (1H, s), 6,27 (1H, br), 5,00 (1H, br), 4,39 (2H, s), 3,40-3, 50 (2H, m) , 3,25-3,35 (1H, m) , 3,03-3,15 (1H, m), 3,00 (3H, s);
Masse (m/e) : 459 (MH+) .
Mellomprodukt 5
Fremstilling av 2- hydroksy- 7- metoksy- 9H- karbazol
A. Fremstilling av 5- benzyloksy- 2- bromnitrobenzen
2-Brom-5-hydroksynitrobenzen (1,0 g) ble løst opp i aceton (50 ml). Kaliumkarbonat (3,5 g) og benzylbromid (1,2 ml)
ble tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter fullført reaksjon, ble vann
(100 ml) tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket. Løsemidlet ble deretter avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (19:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (1,42 g).
Rf=0,38 (9:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 7,79 (1H, d, J=9,l), 7,74 (1H, d, J=3,0), 7,35-7,48 (5H, m), 7,28 (1H, dd, J=9,l, 3,0), 5,20 (2H, s); Masse (m/e) : 309 (MH+) .
B. Fremstilling av 5- benzyloksy- 2-( 4- metoksyfenyl) nitrobenzen
En forbindelse (1,0 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 5) ble løst opp i toluen (20 ml). Tetrakistrifenylfosfinpalladium(0) (115 mg) og en vandig kaliumkarbonatoppløsning (3,3 ml) som var blitt justert til 2 M, ble tilsatt. 4-Metoksyfenylborsyre (1,0 g) og etanol (5 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn A av mellomprodukt 4. Det således erholdte råprodukt ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (9:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (250 mg).
Rf=0,49 (3:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6): 7,59 (1H, d, J=2, 5), 7, 30-7,50 (7H, m) , 7,22 (2H, d, J=8,8), 6,99 (2H, d, J=8,8), 5,24 (2H, s), 3,79 (3H, s);
Masse (m/e) : 336 (MH+) .
C. Fremstilling av 2- benzyloksy- 7- metoksy- 9H- karbazol
En forbindelse (250 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av mellomprodukt 5) ble omsatt med trietylfosfitt (3 ml) under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn B av mellomprodukt 4, for å gi tittelforbindelsen (142 mg).
Rf=0,24 (3:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 10,98 (1H, br), 7,85 (2H, dd, J=8,7, 2.1) , 7,33-7,51 (5H, m), 7,00 (1H, d, J=2,2), 6,92 (1H, d, J=2,2), 6,81 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 6,72 (1H, dd, J=8,5, 2.2) , 5,17 (2H, s), 3,81 (3H,s);
Masse (m/e) : 304 (MH+) .
D. Fremstilling av 2- hydroksy- 7- metoksy- 9H- karbazol
En forbindelse (142 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn C av mellomprodukt 5) ble løst opp i et blandet løsemiddel av THF (25 ml) og etanol (15 ml) under en argonatmosfære, og 20% palladiumhydroksid/karbon (70 mg) ble deretter tilsatt. Etter at argonstrømmen var blitt erstattet med hydrogengass, ble den dannede blanding omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne 20% palladiumhydroksid/karbon, og residuet ble deretter vasket med THF. Vaskevannene ble slått sammen med filtratet, og løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (100 mg).
Rf=0,12 (3:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 10,79 (1H, br), 9,23 (1H, s), 7,77 (1H,
d, J=8,5), 7,72 (1H, d, J=8,5), 6,87 (1H, d, J=2,2), 6,76
(1H, d, J=l,7), 6,68 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 6,57 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 3,80 (3H, s);
Masse (m/e) : 214 (MH+) .
Eksempel 7
Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- metoksy- 9H- karbazol- 2-yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfonamid-hydroklorid
A. Fremstilling av ( R)- N- benzyl- N-[ 3-[ 2-[ N'- benzyl- 2-( 7-metoksy- 9H- karbazol- 2- yloksy) etylamino]- 1- hydroksy-etyl] fenyl] metansulfonamid
En forbindelse (43 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn D av mellomprodukt 5) ble løst opp i N,N-dimetylacetamid (2 ml), og kaliumkarbonat (83 mg) ble deretter tilsatt. En oppløsning av en forbindelse (0,19 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av eksempel 2) i N,N-dimetylacetamid (2 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. Vann (25 ml) ble tilsatt, og reaksjonsvæsken ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltvann og tørket. Etter avdestillering av løsemidlet, ble residuet renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (19:1 kloroform/metanol) og deretter renset påny ved kiselgel-kolonnekromatografi (1:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (118 mg).
Rf=0,61 (9:1 kloroform/metanol);
<1>H-NMR (CDC13) : 8,10 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=l,7), 7,82
(1H, d, J=l,7), 7,18-7,36 (13H, m), 6,92 (1H, d, J=2,2), 6,91 (1H, d, J=2,8), 6,84 (1H, d, J=2,2), 6,83 (1H, dd, J=3,0, 2,2), 6,79 (1H, d, J=2,2), 4,67 (1H, dd, J=10,2, 3,3), 4,10 (2H, m), 3,96 (1H, d, J=14,0), 3,89 (3H, s), 3,70 (1H, d, J=13,7), 2,96-3,16 (2H, m), 2,90 (3H, s), 2,58-2,86 (2H, m);
Masse (m/e) : 650 (MH+) .
B. Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- metoksy- 9H- karbazol-2- yloksy)- etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfon-amidhydroklorid
En forbindelse (100 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av eksempel 7) ble løst opp i et blandet løsemiddel av metanol (3 ml) og eddiksyre (0,1 ml) under en argonatmosfære, og 20% palladiumhydroksid/karbon (100 mg) ble deretter tilsatt. Etter å ha erstattet argonstrømmen med hydrogengass, ble blandingen omrørt ved 55°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne 20% palladi-umhydroksid/karbon, og residuet ble deretter vasket med varm metanol. Vaskevannene ble slått sammen med filtratet. Etter tilsetning av en 0,5 N saltsyre/etanol-oppløsning (0,4 ml), ble løsemidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (68 mg).
Rf=0,12 (90:9:1 kloroform/metanol/28% vandig ammoniakk (fri form));
<X>H-NMR (DMSO-d6) : 11,07 (1H, s), 9,85 (1H, s), 9,30-9,60 (2H, br), 7,89 (1H, d, J=6,9), 7,86 (1H, d, J=6,6), 7,37 (1H, d, J=7,7), 7,31 (1H, s), 7,10-7,30 (2H, m), 7,00 (1H, d, J=2,2), 6,94 (1H, d, J=2,2), 6,79 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 6,72 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 6,27 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,37 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,00 (3H, s); Masse (m/e) : 470 (MH+) .
Mellomprodukt 6
Fremstilling av 7- acetamido- 2- hydroksy- 9H- karbazol
A. Fremstilling av 2-( 4- aminofenyl)- 5- benzyloksynitro-benzen
En forbindelse (1,42 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 5) ble løst opp i toluen (20 ml). Tetrakistrifenylfosfinpalladium(0) (580 mg) og en vandig kaliumkarbonatoppløsning (5 ml) som var blitt jus tert til 2 M, ble tilsatt. 4-(4,4,5,5-Tetrametyl-l,3,2-dioksaboran-2-yl)anilin (1,41 g) og etanol (5 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn A av mellomprodukt 4, for å gi tittelforbindelsen (1,37 g).
Rf=0,63 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 7,32-7,51 (8H, m), 6,93 (2H, d, J=8,4), 6,59 (2H, d, J=8,4), 5,29 (2H, s), 5,21 (2H, s);
Masse (m/e) : 321 (MH+) .
B. Fremstilling av 2-( 4- acetamidofenyl)- 5-benzyloksynitrobenzen
En forbindelse (1,37 g; fremstilt i henhold til fremgangs-.måten fra trinn A av mellomprodukt 6) ble løst opp i metylenklorid (20 ml), og trietylamin (3 ml) og N,N-dimetyl-aminopyridin (52 mg) ble deretter tilsatt. Til den dannede blanding ble eddiksyreanhydrid (1 ml) langsomt tilsatt dråpevis med iskjøling. Blandingen fikk gradvis igjen anta romtemperatur under omrøring i løpet av 5 timer. Ytterligere eddiksyreanhydrid (0,5 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i 25 timer. Etter fullført reaksjon, ble løsemidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (1:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (947 mg).
Rf=0,55 (etylacetat);
<X>H-NMR (DMSO-d6): 10,05 (1H, s) , 7,62 (2H, d, J=8,4), 7,36-7,50 (8H, m), 7,21 (2H, d, J=8,4), 5,24 (2H, s), 2,09 (3H, s) ;
Masse (m/e) : 363 (MH+) .
C. Fremstilling av 7- acetamido- 2- benzyloksy- 9H- karbazol
En forbindelse (947 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av mellomprodukt 6) og trietylfosfitt (7 ml) ble omsatt slik det ble beskrevet i trinn B av mellomprodukt 4, for å gi tittelforbindelsen (270 mg).
Rf=0,42 (etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6): 11,04 (1H, br), 9,97 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,86 (2H, dd, J=8,4, 5,4), 7,33-7,51 (5H, m), 7,13 (1H, dd, J=8,4, 1,8), 6,99 (1H, d, J=2,2), 6,82 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 5,18 (2H, s), 2,07 (3H, s);
Masse (m/e) : 331 (MH+) .
D. Fremstilling av 7- acetamido- 2- hydroksy- 9H- karbazol
En forbindelse (270 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn C av mellomprodukt 6) ble løst opp i et blandet løsemiddel av THF (25 ml) og etanol (15 ml) under en argonatmosfære, og deretter omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn D av mellomprodukt 5, for å gi tittelforbindelsen (200 mg).
Rf=0,12 (3:1 heksan/etylacetat);
<X>H-NMR (DMSO-d6): 10,85 (1H, br), 9,93 (1H, s), 9,29 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=8,4), 7,74 (1H, d, J=8,4), 7,10 (1H, d, J=8,4), 6,75 (1H, s), 6,58 (1H, dd, J=8,4, 2,2), 2,06 (3H,s);
Masse (m/e) : 241 (MH+) .
Eksempel 8
Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- acetamido- 9H- karbazol- 2-yloksy)- etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfonamid-hydroklorid
A. Fremstilling av ( R)- N- benzyl- N-[ 3-[ 2-[ N'- benzyl- 2-( 7-acetamid- 9H- karbazol- 2- yloksy) etylamino]- 1- hydroksy-etyl] fenyl] metansulfonamid
En forbindelse (120 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn D av mellomprodukt 6) ble løst opp i N,N-dimetylacetamid (5 ml), og kaliumkarbonat (207 mg) ble der etter tilsatt. Til denne reaksjonsvæske tilsatte man en oppløsning av en forbindelse (0,55 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av eksempel 2) i N,N-dimetylacetamid (5 ml). Den dannede blanding ble omrørt ved romtemperatur i fire dager. Reaksjonsvæsken ble ekstrahert fire ganger med etylacetat, og det organiske sjikt ble deretter vasket med mettet saltvann og tørket. Etter avdestillering av løsemidlet under redusert trykk, ble residuet renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (40:1 kloroform/- metanol) og deretter rerenset ved kiselgel-kolonnekromatografi (1:1 til 0:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (170 mg).
Rf=0,38 (9:1 kloroform/metanol);
^-NMR (CDC13) : 8,27 (1H, s), 8,02 (1H, d, J=l,7), 7,85
(1H, s), 7,82 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,18-7,34 (13H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 6,94 (1H, dd, J=8,2, 1,9), 6,89 (1H, d, J=2,2), 6,81 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 4,78 (2H, d, J=l,l), 4,66 (1H, dd, J=10,2, 3,3), 4,08 (2H, m), 3,95 (1H, d, J=13,5), 3,69 (1H, d, J=13,7), 2,95-3,15 (2H, m), 2,89 (3H, s), 2,82 (1H, dd, J=12,9, 3,3), 2,60 (1H, dd, J=12,9, 10,4), 2,21 (3H, s);
Masse (m/e) : 677 (MH+) .
B. Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- acetamido- 9H- karbazol- 2- yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyljmetan-sulfonamidhydroklorid
En forbindelse (150 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av eksempel 8) ble løst opp i et blandet løsemiddel av metanol (4,5 ml) og eddiksyre (0,15 ml) under en argonatmosfære, og 20% palladiumhydroksid/karbon (150 mg) ble deretter tilsatt. Etter at argonstrømmen var blitt erstattet med hydrogengass, ble den dannede blanding omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter omrørt ved 50°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne 20% palladiumhydroksid/karbon, og residuet ble deretter vasket med varm metanol. Vaskevannene ble slått sam men med filtratet. Etter tilsetning av en 0,5 N saltsyre/etanol-oppløsning (0,5 ml), ble løsemidlet avdestillert under redusert trykk. Residuet ble tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (88 mg).
Rf=0,26 (4:1 kloroform/metanol (fri form));
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 11,13 (1H, br), 10,03 (1H, s), 9,86 (1H, s), 9,11 (1H, br), 8,93 (1H, br), 8,01 (1H, d, J=l,4), 7,90 (1H, d, J=8,5), 7,87 (1H, d, J=9,9), 7,36 (1H, d, J=8,0), 7,31 (1H, s), 7,1-7,2 (3H, m), 6,98 (1H, d, J=2,2), 6,80 (1H, dd,J=8,5, 2,2), 6,26 (1H, br), 5,00 (1H, d, J=9,6), 4,38 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,20-3,40 (1H, m), 3,00-3,20 (1H, m), 3,00 (3H, s), 2,08 (3H, s);
Masse (m/e) : 497 (MH+) .
Eksempel 9
Fremstilling av ( R)- N-[ 3-[ 2-[ 2-( 7- amino- 9H- karbazol- 2-yloksy) etylamino]- 1- hydroksyetyl] fenyl] metansulfonamid-dihydroklorid
En forbindelse (45 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av eksempel 8) ble løst opp i et blandet løsemiddel av metanol (5 ml) og vandig 1 N saltsyre (5 ml) under en argonatmosfære. Den dannede reaksjonsvæske ble omrørt over natten ved 75°C. Reaksjonsvæsken ble inndampet under redusert trykk, og den felte krystall ble samlet ved filtrering. Krystallen ble tørket under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (19 mg).
Rf=0,24 (4:1 kloroform/metanol (fri form));
<1>H-NMR (DMSC-d6) : 11,49 (1H, br), 9,90-10, 30 (3H, br), 9,86 (1H, s), 9,22 (1H, br), 8,98 (1H, br), 8,07 (1H, d, J=8,5), 8,03 (1H, d, J=8,8), 7,45 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,1-7,2 (3H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 6,87 (1H, dd, J=8,8, 2,2), 6,27 (1H, br), 5,01 (1H, d, J=10,2), 4,41 (2H, m), 3,20-3,50 (3H, m) , 3, 00-3,20 (1H, m), 3,00 (3H, s);
Masse (m/e) : 455 (MH+) .
Mellomprodukt 7
Fremstilling av 2- hydroksy- 7- pivaloyloksy- 9H- karbazol
A. Fremstilling av 2- brom- 5- pivaloyloksynitrobenzen
2-Brom-5-hydroksynitrobenzen (2,8 g) ble tilsatt til pyridin (50 ml), og den dannede blanding ble avkjølt med is. Pivaloylklorid (5,2 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen fikk igjen langsomt anta romtemperatur under omrøring i løpet av 3 timer. Reaksjonen ble fullført, og løsemidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kiselgel-kolonnekromatografi (1:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (4,4 g).
Rf=0,72 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6): 7,99 (1H, d, J=2,8), 7,97 (1H, d, J=8,8), 7,46 (1H, dd, J=8,8, 2,8), 1,32 (9H, s) ;
Masse (m/e) : 303 (MH+) .
B. Fremstilling av 2-( 4- benzyloksyfenyl)- 5- pivaloyloksynitrobenzen
En forbindelse (500 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 7) ble løst opp i toluen (20 ml). Til den dannede reaksjonsvæske tilsatte man tetrakistrifenylfosfinpalladium(0) (60 mg) og en vandig natrium-karbonatoppløsning (2 ml) som var blitt justert til 2 M. 4-Benzyloksyfenylborsyre (821 mg) og etanol (5 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn A av mellomprodukt 4, for å gi tittelforbindelsen (710 mg).
Rf=0,59 (9:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6): 7,85 (1H, d, J=2,5), 7,35-7,60 (7H, m) , 7,29 (2H, dd, J=6,6, 2,2), 7,10 (2H, dd, J=6,6, 2,2), 5,15 (2H, s), 1,34 (9H, s);
Masse (m/e) : 406 (MH+) .
C. Fremstilling av 2- benzyloksy- 7- pivaloyloksy- 9H- karbazol
En forbindelse (710 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av mellomprodukt 7) og trietylfosfitt (1 ml) ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn B av mellomprodukt 4, for å gi tittelforbindelsen (261 mg).
Rf=0,34 (3:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 11,18 (1H, br), 7,89 (2H, dd, J=8,5, 3,6), 7,34-7,52 (5H, m), 7,09 (2H, dd, J=14,4, 2,2), 6,87 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 6,81 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 5,20 (2H, s), 1,33 (9H, s);
Masse (m/e) : 374 (MH+) .
D. Fremstilling av 2- hydroksy- 7- pivaloyloksy- 9H- karbazol
En forbindelse (261 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn C av mellomprodukt 7) ble løst opp i et blandet løsemiddel av THF (5 ml) og etanol (10 ml) under en argonatmosfære og omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn D av mellomprodukt 5, for å gi tittelforbindelsen (213 mg).
Rf=0,10 (3:1 heksan/etylacetat);
<X>H-NMR (DMSO-de) : 11,00 (1H, br), 9,40 (1H, s) , 7,90 (1H,
d, J=8,2), 7,84 (1H, d, J=8,2), 7,06 (1H, d, J=2,2), 6,82 (1H, d, J=2,2), 6,77 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 6,63 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 1,33 (9H, s);
Masse (m/e) : 284 (MH+) .
Mellomprodukt 8
Fremstilling av 2- hydroksy- 7- brom- 9H- karbazol
A. Fremstilling av 5- benzyloksy- 2-( 4- bromfenyl) nitrobenzen
En forbindelse (1,0 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 5) ble løst opp i toluen (40 ml). Til den dannede reaksjonsvæske tilsatte man [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]palladium(II) (73 mg) og en vandig natriumkarbonatoppløsning (3,3 ml) som var blitt justert til 2 M. 4-Bromfenylborsyre (3,3 g) og etanol (5 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn A av mellomprodukt 4, for å gi tittelforbindelsen (1,2 g).
Rf=0,52 (3:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6): 7, 83-7, 39 (12H, m) , 5,27 (2H, s);
Masse (m/e) : 385 (MH+) .
B. Fremstilling av 2- benzyloksy- 7- brom- 9H- karbazol
En forbindelse (1,2 g; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn A av mellomprodukt 8) og trietylfosfitt (3,5 ml) ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn B av mellomprodukt 4, for å gi tittelforbindelsen (113 mg).
Rf=0,51 (3:1 heksan/etylacetat);
<*>H-NMR (DMSO-d6) : 11,22 (1H, br), 8,07 (1H, d, J=8,2), 8,01 (1H, d, J=8,2), 7,30-7,85 (7H, m), 7,07 (1H, d, J=2,2), 6,88 (1H, dd, J=8,2, 2,2), 5,21 (2H, s);
Masse (m/e) : 353 (MH+) .
C. Fremstilling av 2- hydroksy- 7- brom- 9H- karbazol
En forbindelse (10 mg; fremstilt i henhold til fremgangsmåten fra trinn B av mellomprodukt 8) ble løst opp i et blandet løsemiddel av THF (5 ml) og etanol (2 ml) under en argonatmosfære, og 20% palladiumhydroksid/karbon (5 mg) ble deretter tilsatt. Etter at argonstrømmen var blitt erstattet med hydrogengass, ble den dannede blanding omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn D av mellomprodukt 5, for å gi tittelforbindelsen (6 mg).
Rf=0,13 (3:1 heksan/etylacetat);
■"■H-NMR (DMSO-d6) : 11,04 (1H, br), 9,38 (1H, s), 8,00 (1H,
d, J=8,5), 7,88 (1H, d, J=8,5), 7,81 (1H, d, J=8,5), 7,60-7,75 (1H, m), 6,83 (1H, d, J=2,2), 6,64 (1H, dd, J=8,5, 2,2) ;
Masse (m/e) : 263 (MH+) .
Mellomprodukt 9
Fremstilling av 7- cyano- 2- hydroksy- 9H- karbazol
A. Fremstilling av 2- benzyloksy- 7- cyano- 9H- karbazol
Forbindelsen (734 mg) som ble fremstilt i trinn B av mellomprodukt 8, ble løst opp i dimetylformamid. Kobbercyanid (606 mg) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt ved 160°C i 22,5 timer. Reaksjonsvæsken ble avkjølt til romtemperatur og tilsatt til isvann (100 ml). Den felte krystall ble samlet ved filtrering og suspendert i vann (60 ml). Etylendiamin (5 ml) og etylacetat (100 ml) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omrørt i 30 minutter. Den dannede oppløsning ble ekstrahert med etylacetat, og det organiske sjikt ble vasket med en vandig natriumcyanid-oppløsning (1 mol/l), vann og saltvann, og tørket. Løsemid-let ble deretter avdestillert under redusert trykk, og residuet ble renset ved preparativ TLC (3:1 heksan/etylacetat) for å gi tittelforbindelsen (140 mg).
Rf=0,30 (3:1 heksan/etylacetat);
<X>H-NMR (DMSO-de) : 11,60 (1H, br), 8,19 (1H, d, J=8,5), 8,12 (1H, d, J=8,5), 7,88-7,98 (2H, m), 7,32-7,52 (5H, m), 7,13
(1H, d, J=2,2), 6,95 (1H, dd, J=8,5, 2,2), 5,23 (2H, s); Masse (m/e) : 299 (MH+) .
B. Fremstilling av 7- cyano- 2- hydroksy- 9H- karbazol
Forbindelsen (10 mg) som ble fremstilt i trinn A av mellomprodukt 9, ble løst opp i et blandet løsemiddel av etanol (1 ml) og THF (1 ml). Palladiumhydroksid/karbon (5 mg) ble tilsatt, og den dannede blanding ble omsatt under reaksjonsbetingelser som lignet hva som ble oppgitt i trinn D av mellomprodukt 5, for å gi tittelforbindelsen (6 mg).
Rf=0,43 (1:1 heksan/etylacetat);
<1>H-NMR (DMSO-d6) : 11,41 (1H, br), 9,76 (1H, br), 8,12 (1H, d, J=8,0), 7,99 (1H, d, J=8,5), 7,83 (1H, br), 7,43-7,47 (1H, m), 6,87 (1H, br), 6,70-6,74 (1H, m);
Masse (m/e) : 207 (MH~) .
Eksemplene 10 til 30
Hver forbindelse som hadde en kombinasjon av R<1>, R<2>,R<3>og W som oppgis i tabell 2 og som er omfattet innen forbindelsene med den generelle formel (I), ble fremstilt ved en omsetning som lignet eksempel 2, ved bruk av mellomproduk-tene 1 til 9.
Testeksempel 1
Humant [ 33- agonist- aktiviteter
Agonistaktiviteter mot humant 03 ble bestemt ved bruk av CHO-celler (kinesisk hamster-ovarie) som var blitt transfi-sert med pcDNA3 (fremstilt av Invitrogen) i hvilket man hadde innføyd humant 03-gen. Humant p3-fragment ble først erholdt fra humant fettvev-cDNA (fremstilt av Clonetech) ved PCR, ved bruk av primeren av 03 (Krief et al., J. Clin. Invest., 91, s. 344 (1993)). Det således erholdte 03-frag-ment ble brukt som probe for å erholde hellengdes humant J33-gen fra en human genomsamling (fremstilt av Clonetech) . De ovennevnte celler ble dyrket i et Ham F-12-medium supplementert med 10% føtalt bovint serum (fremstilt av Dainippon Pharmaceutical), 400 ug/ml geneticin (Gibco BRL), 100 U/ml penicillin og 100 ug/ml streptomycin. Etter at disse celler (5*10<5>) var blitt plassert i en 6-brønners plate og dyrket i 24 timer, fikk de stå på et serumfritt Ham F-12-medium i 2 timer. Forbindelsen ble først oppløst i DMSO, gjentatte ganger fortynnet ti ganger med Ham F-12 supplementert med 1 mM isobutylmetylxantin og 1 mM askor-binsyre til en endelig konsentrasjon fra IO"<5>til IO"<12>M, og deretter tilføyd til cellene.
Etter dyrking av cellene i 30 minutter, ble mediet fjernet, fulgt av en tilsetning av 0,5 ml vandig 1 N natriumhydrok-sidoppløsning. Mediet fikk stå i 20 minutter, og deretter ble 0,5 ml vandig 1 N eddiksyreoppløsning tilsatt til mediet. Mediet ble omrørt og sentrifugert, fulgt av en kvantifisering av cAMP med cAMP EIA-sett (fremstilt av Cay-man). Isoproterenol ble ervervet fra RBI (Research Bio-chemicals International).
Forbindelsen fra eksempel 2 oppviste humant p3-agonistakti-vitet i betraktning av en ED50-verdi på 0,8 nM og en egen-aktivitet på 82% for Isoproterenol. Likeledes oppviste forbindelsene fra eksemplene 3, 8, 9 og 10 humant p3-agonist-aktivitet med henholdsvis 1,5 nM (75%), 0,35 nM (47%), 1,0 nM (102%) og 2,4 nM (112%). Forbindelsene fra de andre eksempler oppviste også humant p3-agonistaktivitet.
Testeksempel 2
Virkning på hjertet
Hjertet ble skåret ut fra et hannlig marsvin som veide 180-250 g, for å fremstille en prøve av høyre atrium. Prøven ble stabilisert i et organbad fylt med en Krebs-oppløsning som var blitt beluftet med en blandet gass av 5% C02/95%
02. Hver forbindelse ifølge oppfinnelsen som ble fremstilt i eksemplene, ble tilsatt til Krebs-oppløsningen. Automa-
tisiteten ble bestemt ved bruk av en isometrisk omformer (NIHON KOHDEN TB-611T) forbundet med en polygraf (NIHON KOHDEN MR-6000). Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviste høyere ED50-verdier for automatisiteten sam-menlignet med ED50-verdiene for 03, og forventes derfor å ha selektive virkninger og å knapt indusere noen hevet hjertehastighet. Dvs. at forbindelsene ifølge oppfinnelsen forventes å ha få bivirkninger.
Testeksempel 3
Farmakologisk virkning på en transgen mus som uttrykker humant 03
Ettersom 03 er artspesifikt (Strosberg et al., Trends Pharmacol . Sei., 17, s. 373 (1996); Strosberg et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toksicol., 37, s. 421 (1997)), er farmakologiske tester ved bruk av en transgen mus som uttrykker humant 03, mer virksomme enn tester på normale mus eller rotter. For eksempel fremstilte Ito et al. en erstatningsmus som uttrykker humant 03 i sitt brune fett, ved å innføre humant 03-gen i en mus hvis muse-03-gen var blitt utslått ( Diabetes, £7, s. 1464 (1998)). Humant 03-gen kan også uttrykkes i en normal mus istedenfor ekspresjon av humant 03 i en slik mus med utslått gen. I tillegg kan en farmakologisk virkning av en forbindelse på tilstanden av en sykdom også demonstreres ved bruk av en obes og diabetisk mus med humant 03-gen, som er en avkom dannet ved å krysse den transgene mus med en genetisk obes og diabetisk mus såsom ob/ob, db/db eller agouti-mus. For eksempel kan humant 03-gen uttrykkes i et vev som uttrykker muse-03-gen, ved å koble muse-03-promoter oppstrøms for det humane 03-gen som ble brukt i testeksempel 1. Fremgangsmåten til Hogan et al. ( A Laboratory Manual, 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY) kan fremstille en transgen mus som uttrykker humant 03. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bedømmes med denne modell for å finne aktiviteten på humant 03 når forbindelsene administreres oralt.
Testeksempel 4
Toksisitetstest
Hver forbindelse ifølge oppfinnelsen som ble fremstilt i eksemplene, ble oralt administrert til 6 uker gamle hann-lige mus (CHARLES RIVER JAPAN) i konsentrasjonen 100 mg/kg, og ingen av dyrene døde. Denne test viste at forbindelsene ifølge oppfinnelsen har lav toksisitet.
Alle publikasjonene, patentene og patentsøknadene som site-res i foreliggende beskrivelse, innlemmes i sin helhet heri ved henvisning.
Industriell nytte
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er nye forbindelser som har en aktivitet på humant 03. Forbindelsene, som har høy aktivitet på humant 03, antas å ha klinisk nyttige fysikalske egenskaper. Derfor er en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse nyttig som farmasøytisk sammensetning for å behandle og forebygge 03-forbundne sykdommer,
såsom diabetes, fedme og hyperlipidemi.

Claims (20)

1. Forbindelse med den generelle formel (I):
eller et salt derav, hvor R <1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe; R2 representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe ; R3 representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe,NR<4>R<4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en valgfritt substituert lavere acylgruppe; R4 ogR<4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller SO2 R <5> ; R5 representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom.
2. Forbindelse ifølge krav 1 som har den generelle formel (I), hvor R <1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe; R <2> representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe; R <3> representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe,NR<4>R<4> , en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe;R<4> ogR<4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom, eller et salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 som har den generelle formel (I), hvor R <3> representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, NR<4> R <4> ' eller en cyanogruppe, eller et salt derav.
4. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 som har den generelle formel (I), hvor R <1> representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe; og R3 representerer OR, eller et salt derav.
5. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 3 som har den generelle formel (I), hvor R <1> representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe; og R3 representerer NR <4> R <4> ', eller et salt derav.
6. Forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 som har den generelle formel (I), hvor R <1> representerer et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en hydroksylgruppe; og R3 representerer en hydroksylgruppe, eller et salt derav.
7. Forbindelse ifølge et av kravene 4 til 6, som er valgt fra gruppen omfattende: (R)-N-[3-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]- 1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; (S) -N-[3-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]- 1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; N-[3-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1- hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]- 1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid;
(S)-N-[5- [2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]- 1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1- hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R) -N- [5- [2- [2- (7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloks.y) etylamino] - 1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]- 1-hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; N- [5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1- hydroksyetyl]-2-bromfenyl]metansulfonamid; (R) -N- [5- ['2- [2- (7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy) etylamino] - 1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (S)-N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]- 1-hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; N-[5-[2-[2-(7-hydroksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1- hydroksyetyl]-2-hydroksyfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-amino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1- hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-amino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamino]-1- hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; (R)-N-[5-[2-[2-(7-acetylamino-9H-karbazol-2-yloksy)etyl amino] -1-hydroksyetyl]fenyl]metansulfonamid; og (R)-N-[5-[2-[2-(7-acetylamino-9H-karbazol-2-yloksy)etyl amino] -1-hydroksyetyl]-2-klorfenyl]metansulfonamid; eller et salt derav.
8. Legemiddel omfattende en forbindelse i henhold til krav 1 eller et salt derav som aktiv ingrediens.
'9. Legemiddel ifølge krav 8, hvor legemidlet er for behandling eller forebygging av diabetes, fedme eller hyperlipidemi.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) eller et salt derav, som omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (II):
hvor R <1> ' representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en beskyttet hydroksylgruppe, og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom, med en forbindelse med den generelle formel (III):
hvor W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe; R <3> ' representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, NR <4> R <4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en valgfritt substituert lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R <4> og R <4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe, en amin-beskyttende gruppe eller SO2 R <5> ; og R <5> representerer en lavere alkylgruppe eller en benzyl gruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV) :
hvor A representerer et hydrogenatom, og W,R<1> ', Y,R<3> ' og * hver er som definert ovenfor; omdanne Y til en amin-beskyttende gruppe når Y er et hydrogenatom; redusere forbindelsen med den generelle- formel (IV) hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe, for å gi en forbindelse med den generelle formel (V):
hvor Y representerer en amin-beskyttende gruppe, og W, R <1> ', A, R3' og <*> hver er som definert ovenfor; omsette forbindelsen med den generelle formel (V) med en forbindelse med den generelle formel (VI):
hvor R2 representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, og X representerer en avgående gruppe, i nærvær av et alkali, for å gi en forbindelse med den generelle formel (VII):
hvor A representerer et hydrogenatom, og W,R<1> ', Y,R<2> ,R<3> ' og *' hver er som definert ovenfor; og når minst én av R <1> ', R3' og Y omfatter en beskyttende gruppe, samtidig eller sekvensielt fjerne de beskyttende grupper for å gi en forbindelse med den generelle formel (I) •
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, hvor forbindelsen med den generelle formel (I) er en forbindelse med den generelle formel (I) hvor R <1> representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe, R <2> representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, R <3> representerer OR, et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, NR <4> R <4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe, R representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, R4 ogR<4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe, W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom, og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom eller et salt derav; og hvor R3' i den generelle formel (III), (IV), (V) og (VII) representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, NR <4> R <4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe hvor R' representerer en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe, og R <4> og R <4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en amin-beskyttende gruppe.
12. Forbindelse med den generelle formel (III):
eller et salt derav, hvor W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe; R <3> ' representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, NR <4> R <4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en valgfritt substituert lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R4 ogR<4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe, en amin-beskyttende gruppe eller S02 R <5> ; og R <5> representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe.
13. Forbindelse ifølge krav 12 som har den generelle formel (III), hvor R3' representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, NR <4> R <4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R <4> og R <4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en amin-beskyttende gruppe; og W representerer et oksygenatom,.et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; eller et salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 12, som er valgt fra gruppen omfattende: 2-(7-fluor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; 2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; 2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; 2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; 2-(7-benzyloksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; 2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; 2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; 2-(7-acetylamino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-fluor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-klor-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-brom-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-metoksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-benzyloksy-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-trifluormetyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-metyl-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; N-benzyl-2-(7-cyano-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; og N-benzyl-2-(7-acetylamino-9H-karbazol-2-yloksy)etylamin; eller et salt derav.
15. Forbindelse med den generelle formel (IV):
eller et salt derav, hvor A representerer et hydrogenatom eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R <1> ' representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en beskyttet hydroksylgruppe; Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe; R <3> ' representerer OR <1> , et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, NR <4> R <4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en valgfritt substituert lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R<4> ogR<4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe, en amin-beskyttende gruppe eller S02 R <5> ; R <5> representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom.
16. Forbindelse ifølge krav 15 som har den generelle formel (IV), hvor R <3> ' representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe,NR<4>R<4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R <4> og R <4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en amin-beskyttende gruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom; eller et salt derav.
17. Forbindelse med den generelle formel (V):
eller et salt derav, hvor A representerer et hydrogenatom eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R1 representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en beskyttet hydroksylgruppe; Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe; R <3> ' representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe,NR<4>R<4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en valgfritt substituert lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R4 ogR<4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe, en amin-beskyttende gruppe eller S02 R <5> ; R5 representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom.
18. Forbindelse ifølge krav 17 som har den generelle formel (V), hvor R3' representerer OR', et halogenatom, en trif luormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, NR <4> R <4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R4 og R <4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en amin-beskyttende gruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom; eller et salt derav.
19. Forbindelse med den generelle formel (VII):
eller et salt derav, hvor A representerer et hydrogenatom eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R <1> ' representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en beskyttet hydroksylgruppe; Y representerer et hydrogenatom eller en amin-beskyttende gruppe; R <3> ' representerer OR', et halogenatom, en trifluormetylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe,NR<4>R<4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en valgfritt substituert lavere acylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R4 og R <4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere acylgruppe, en benzylgruppe, en amin-beskyttende gruppe eller S02 R <5> ; R <5> representerer en lavere alkylgruppe eller en benzylgruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom.
20. Forbindelse ifølge krav 19 som har den generelle formel (VII), hvor R <3> ' representerer OR', et halogenatom, en trif luormetylgruppe, en lavere alkylgruppe,NR<4>R<4> ', en nitrogruppe eller en cyanogruppe; R' representerer en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en hydroksyl-beskyttende gruppe; R <4> og R <4> ' kan være like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en benzylgruppe eller en amin-beskyttende gruppe; W representerer et oksygenatom, et sekundært nitrogenatom (NH) eller et svovelatom; og <*> representerer et asymmetrisk karbonatom; eller et salt derav.
NO20022847A 1999-12-16 2002-06-14 Nye substituerte tricykliske forbindelser NO20022847L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35691499 1999-12-16
PCT/JP2000/008816 WO2001044187A1 (fr) 1999-12-16 2000-12-13 Nouveaux composes tricycliques substitues

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20022847D0 NO20022847D0 (no) 2002-06-14
NO20022847L true NO20022847L (no) 2002-08-14

Family

ID=18451407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022847A NO20022847L (no) 1999-12-16 2002-06-14 Nye substituerte tricykliske forbindelser

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20030040538A1 (no)
EP (1) EP1238973A4 (no)
KR (1) KR20020069215A (no)
CN (1) CN1423637A (no)
AU (1) AU1888501A (no)
CA (1) CA2394778A1 (no)
NO (1) NO20022847L (no)
WO (1) WO2001044187A1 (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861444B2 (en) 2000-04-28 2005-03-01 Asahi Kasei Pharma Corporation Bicyclic compounds
JPWO2002074306A1 (ja) * 2001-03-19 2004-07-08 旭化成ファーマ株式会社 脂肪肝治療薬
ES2309200T3 (es) * 2001-10-25 2008-12-16 Asahi Kasei Pharma Corporation Compuesto biciclico.
FR2840304B1 (fr) 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2007533753A (ja) * 2004-04-23 2007-11-22 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド インドール誘導体及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
CA2628168A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Syngenta Participations Ag Process for the production of biphenyls
US20100130579A1 (en) * 2006-10-23 2010-05-27 Georgetown University Cancer therapy
BRPI0917411A2 (pt) 2008-08-15 2015-12-01 Univ Georgetown composto de dansil-carbazol, método para tratamento de câncer em um sujeito, método para reduzir atividade de mentiltransferase de dna em uma célula, método para aumentar expressão da associação de dominio da familia 1a(rassf1a) em uma célula, métodos de identificação de célula, método de determinação se uma ou mais células de um sujeito são células cancerosas, composição farmacêutica e kit.
EP2351742A4 (en) * 2008-10-09 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corp indazole
JPWO2010041569A1 (ja) 2008-10-09 2012-03-08 旭化成ファーマ株式会社 インダゾール化合物
US20100222404A1 (en) * 2008-11-04 2010-09-02 Asahi Kasei Pharma Corporation Indazole derivative dihydrochloride
US20100173829A1 (en) * 2008-11-07 2010-07-08 Aston University Glycoproteins Having Lipid Mobilizing Properties and Therapeutic Uses Thereof
TWI601714B (zh) * 2012-05-11 2017-10-11 重植治療公司 隱花色素調節劑之含咔唑磺醯胺類
US11053255B2 (en) 2015-06-22 2021-07-06 Georgetown University Synthesis of mahanine and related compounds
US10173978B2 (en) * 2015-08-05 2019-01-08 Georgetown University Small molecule androgen receptor inhibitors and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816457A (en) * 1980-12-23 1989-03-28 Baldwin John J Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
DE3612831A1 (de) * 1986-04-16 1987-10-22 Basf Ag 1,4-cyclohexandiamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
GB8926083D0 (en) * 1989-11-17 1990-01-10 Ici Plc Therapeutic agents
US5061727A (en) * 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NZ265692A (en) * 1993-06-14 1997-02-24 Pfizer Indole- and benzofuran- containing hydroxyamines and analogs; pharmaceutical compositions
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
ES2208772T3 (es) * 1996-01-10 2004-06-16 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nuevos compuestos triciclicos y compuestos farmaceuticos que contienen los mismos.
ES2149742T1 (es) * 1997-07-03 2000-11-16 Asahi Chemical Ind Nuevos compuestos triciclicos que tienen anillos saturados y composiciones medicinales que contienen los mismos.
CA2355079A1 (en) * 1998-12-15 2000-06-22 Shiro Miyoshi Novel heterocyclic compounds and drug compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
CA2394778A1 (en) 2002-06-14
EP1238973A4 (en) 2003-01-22
WO2001044187A1 (fr) 2001-06-21
KR20020069215A (ko) 2002-08-29
AU1888501A (en) 2001-06-25
US20030040538A1 (en) 2003-02-27
EP1238973A1 (en) 2002-09-11
CN1423637A (zh) 2003-06-11
NO20022847D0 (no) 2002-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6861444B2 (en) Bicyclic compounds
US6545053B1 (en) Tricyclic compounds and drug compositions containing same
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
NO20022847L (no) Nye substituerte tricykliske forbindelser
NO326106B1 (no) Mustarinagonister, farmasoytiske sammensetninger som inneholder slike, samt anvendelse derav ved behandling av en sykdomstilstand
NO340728B1 (no) Kjemiske forbindelser, fremstilling av disse, farmasøytiske preparater omfattende disse samt slike forbindelser for anvendelse i behandling av sykdommer
CA2341525A1 (en) Indoline derivatives as 5-ht2b and/or 5-ht2c receptor ligands
US6172099B1 (en) Tricyclic compounds having saturated rings and medicinal compositions containing the same
KR20070121028A (ko) 치환된 아미노알킬- 및 아미도알킬-벤조피란 유도체
JP4492848B2 (ja) ２環性化合物
US20050197343A1 (en) Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-d3 ligands for the treatment of cns diseases
NO176603B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 8-substituert-2-aminotetraliner
CN110240559A (zh) 2-（2，2-二芳基乙烯基）环胺衍生物及其制备方法
WO2023246836A1 (zh) 一种新颖五元杂环取代的苯乙烯衍生物及其制备方法和应用
EP1142883A1 (en) Novel heterocyclic compounds and drug compositions containing the same
EP0375560B1 (fr) Aryloxypropanolaminotétralines, un procédé pour leur préparation et composés pharmaceutiques les contenant
KR100595963B1 (ko) 인덴 유도체 및 이의 제조방법
US20220112185A1 (en) Novel phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
JPH0347165A (ja) ピロールカルボン酸誘導体
WO2001083453A1 (fr) Nouveaux composes tricycliques substitues
WO1994006785A1 (fr) Nouveau derive d&#39;acide sulfonique et son usage medicinal
WO1998043953A1 (en) Naphthalenesulphonic or carboxylic acids and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
NZ753053A (en) Phenyl propionic acid derivatives and uses thereof
CN110981786A (zh) 2-芳乙烯基-环胺衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application